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CN101048403B - 杂环的抗病毒化合物 - Google Patents

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CN101048403B CN2005800360576A CN200580036057A CN101048403B CN 101048403 B CN101048403 B CN 101048403B CN 2005800360576 A CN2005800360576 A CN 2005800360576A CN 200580036057 A CN200580036057 A CN 200580036057A CN 101048403 B CN101048403 B CN 101048403B
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Abstract

具有式I并且其中A、m和R1如本文定义的化合物是丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂。也公开了用于治疗由HCV介导的疾病以及用来抑制肝炎病毒复制的组合物和方法。也公开了用于制备化合物(I)的方法以及方法中所用的合成中间体。

Description

杂环的抗病毒化合物
本发明提供了为RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的非核苷化合物及其某些衍生物。这些化合物为RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并对治疗RNA依赖性的RNA病毒感染有用。它们作为丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、作为HCV复制的抑制剂以及对于治疗丙型肝炎感染尤其有用。
本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的非核苷衍生物。具体而言，本发明涉及作为亚基因组HCV RNA复制抑制剂的杂环化合物的用途和包含该类化合物的药物组合物。
在全世界，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.2000 32：98-112)。感染了HCV的患者有恶化为肝硬化以及随后的肝细胞癌的风险，因此，HCV是肝移植的主要指征。
已经将HCV分类为黄病毒科(flaviviridae)的成员，其中所述黄病毒科包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和肝炎病毒属(hapaceiviruses)，其中所述肝炎病毒属包括丙型肝炎病毒(Rice，C.M.，Flaviviridae：The viruses and their replication.在Fields Virology一书中，编辑：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，Pa.，第30章931-959，1996)。HCV为包含有大约9.4kb正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短的3’UTR组成。5’UTR是HCV基因组最高度保守的部分，并且对多蛋白翻译的起始和控制很重要。
HCV的遗传分析鉴定出六个DNA序列趋异超过30％的主要基因型。已经区分了30个以上的亚型。在美国，大约70％的感染个体具有1a和1b型感染。在亚洲，1b型是最普遍的亚型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics inLiver Disease 1999 3：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸地是，1型感染比2型或3型基因型感染更加耐受治疗(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。
病毒的结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV也编码两种蛋白酶：由NS2-NS3区域编码的锌依赖性金属蛋白酶和NS3区域中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶对于将前体多蛋白在其特定区域切割成为成熟肽是必需的。非结构蛋白5羧基端的一半NS5B包含RNA依赖性RNA聚合酶。剩余的非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5氨基端的一半)的功能依然未知。认为大多数由HCV RNA基因组编码的非结构蛋白与RNA复制有关。
目前，仅有有限数量经批准的疗法可以用来治疗HCV感染。下列文献综述了用来治疗HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的新的以及现有的治疗方法：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，199919：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，1999年10月，80-85、G.Lake-Bakaar，Currentand Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease，Curr.Drug Targ.Infect Dis.2003 3(3)：247-253、P.Hoffmann等人，Recentpatents on experimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents 200313(11)：1707-1723、M.P.Walker等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C，Exp.Opin.investing.Drugs 200312(8)：1269-1280、S.-L.Tan等人，Hepatitis CTherapeutics：Current Status and Emerging Strategies，Nature Rev.DrugDiscov.2002 1：867-881、J.Z.Wu和Z.Hong，Targeting NS5BRNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.20033(3)：207-219。
利巴伟林(Ribavirin)(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺；
Figure G2005800360576D00021
)是合成的、非干扰素诱导的、广谱的抗病毒核苷类似物。利巴伟林具有体外抵抗几种DNA和RNA病毒其中包括黄病毒科(Gary L.Davis.Gastroenterology 2000 118：S104-S114)的活性。虽然在单一疗法中，利巴伟林将40％患者的血清氨基转移酶水平降低为正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴伟林也表现出显著毒性，并且已知为诱导贫血。维拉米定(Viramidine)是在肝细胞中转变为利巴伟林的前体药物。
干扰素(IFN)可以用来治疗慢性肝炎已经将近十年。IFN是免疫细胞应答病毒感染产生的糖蛋白。公认干扰素有两种不同类型：1型包括几种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由受感染细胞产生，并且保护临近细胞免于从头感染。IFN抑制许多病毒包括HCV的病毒复制，并且当其单独用来治疗丙型肝炎感染时，IFN将血清HCV-RNA抑制至不能检测的水平。此外，IFN常态化血清氨基转移酶的水平。不幸地是，IFN的效果是短期的。停止治疗将导致70％的复发率，并且只有10-15％呈现持久的、具正常血清丙氨酸转移酶水平的病毒学反应。(Davis，Luke-Bakaar，见上文)
早期IFN疗法的一个限制是蛋白质很快从血液中清除。IFN与聚乙二醇(PEG)的化学衍生作用产生具相当程度改进的药物代谢动力学性质的蛋白质。
Figure G2005800360576D00031
是干扰素α-2a和40KD分枝的单甲氧基PEG的缀合物，而
Figure G2005800360576D00032
是干扰素α-2b和12KD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.200224(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，2001 72：217-224)。
用利巴伟林和干扰素-α联合治疗HCV是当前对HCV的最佳疗法。联合利巴伟林和PEG-IFN(见下文)在54-56％的患者中产生持久的病毒反应。对于2型和3三型HCV，SVR接近80％(Walker，见上文)。不幸地是，联合疗法也产生副作用，这给临床提出了挑战。抑郁、感冒样症状和皮肤反应伴随着皮下施用的IFN-α，而溶血性贫血则伴随着利巴伟林的持续治疗。
现在，已经鉴定出许多进行抗HCV疗法的药物研发的潜在分子靶点，其中包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶对于单链、正义的RNA基因组复制是绝对必需的。这个酶已经引起药用化学家的极大兴趣。
核苷抑制剂可以作为链终止剂或者作为干扰核苷酸与聚合酶结合的竞争性抑制剂起作用。为了起链终止剂的作用，核苷类似物必须由细胞摄入，并在体内转变为三磷酸盐来竞争聚合酶的核苷酸结合位点。这种向三磷酸盐的转变通常由向任意核苷传递额外结构限制的细胞激酶介导。此外，这将对核苷作为HCV复制抑制剂的直接评估限制在基于细胞的测定。
已经证明，HIV逆转录酶的非核苷变构抑制剂单独、与核苷抑制剂组合以及与蛋白酶抑制剂组合是有效的疗法。某些种类的非核苷HCV NS5B抑制剂已有描述，并且当前处于研发的不同阶段，其中包括：苯并咪唑(H.Hashimoto等人WO 01/47833，H.Hashimoto等人WO 03/000254，P.L.Beaulieu等人WO 03/020240A2；P.L.Beaulieu等人US 6,448,281B1；P.L.Beaulieu等人WO 03/007945A1)、吲哚(P.L.Beaulieu等人WO03/0010141A2)、苯并噻二嗪，例如1，(D.Dhanak等人WO 01/85172A1；D.Dhanak等人WO 03/037262A2；K.J.Duffy等人WO03/099801A1，D.Chai等人WO 2004052312，D.Chai等人WO2004052313，D.Chai等人WO02/098424，J.K.Pratt等人WO 2004/041818A1；J.K.Pratt等人WO2004/087577A1)、噻吩，例如2，(C.K.Chan等人WO 02/100851A2)、苯并噻吩(D.C.Young和T.R.Bailey WO 00/18231)、β-酮基丙酮酸(S.Attamura等人US 6,492,423B1，A.Attamura等人WO 00/06529)、嘧啶(C.Gardelli等人WO 02/06246A1)、嘧啶二酮(T.R.Bailey和D.C.YoungWO 00/13708)、三嗪(K.-H.Chung等人WO 02/079187A1)、绕丹宁衍生物(T.R.Bailey和D.C.Young WO 00/10573，J.C.Jean等人WO01/77091A2)、2，4-二氧代吡喃(R.A.Love等人EP 256628A2)、苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人J.Biol.Chem.2003 278：2489-2495)。
Figure G2005800360576D00051
本发明的目的之一是(i)根据式I的化合物及其可药用盐。
其中：
A选自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7和A-8；
X为CH或N；
Y为H、碱金属或NH4 +；
X6为-O-、-NR6-或者X6不存在；
R1在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基(heteroalkoxy)、羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-X5C(＝O)R9、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-CO2R6，X4NRaRb、硝基和氰基，其中所述任选取代的苯基是用1至3个独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3卤代烷基、羟基、卤素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代。
R2独立地选自C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、吡啶甲基、咪唑啉基甲基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基(heteroalkyl)和苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3卤代烷基、羟基、卤素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代；
R3在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、卤素；
R4为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基或者苯基-C1-4烷基，其中所述苯基任选独立地用1至3个R3基团取代；
R5为羟基、C1-6烷氧基、-NRaRb、苯基或者C1-6杂烷氧基；
R6为氢或者C1-6烷基；
R7为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRaRb、-NR6(CH2)p-苯基、-NHBoc、C1-6杂烷基、-X2(CH2)oCOR5、任选取代的异噁唑、苯基或者苯基-C1-3烷基，其中所述苯基以及所述异噁唑各自任选地用1至3个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基进行独立取代；
R8为R6或C1-6酰基；
R9为C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、NRaRb或OR4，其中所述R4不是氢，且所述苯基任选地用1至3个R3基团取代；
R10为苯基或者吡啶基，其中所述苯基和所述吡啶基任选地用1至3个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代；
Ra和Rb(i)独立地为氢、C1-6烷基或C1-6杂烷基，或者(ii)一起为(CH2)q、-(CH2)2OC(＝O)-或(CH2)2X3(CH2)2；
Ra′和Rb′(i)独立地为氢、C1-6烷基或C1-6杂烷基，或者(ii)Ra为-SO2R4、-SO2NRaRb或-COR9且Rb为氢，或者(iii)Ra′和Rb′一起为(CH2)q、或(CH2)2X3(CH2)2；
X1为O、S(O)p、C(＝O)或NR6；
X2为NR6或键；
X3为-O-、C＝O或者NR8；
X4为X1或者键；
X5为NR6或者O；
m和n独立地为0-3；
o和r独立地为1-6；
p为0-2；
q为4-7；
本发明更多的目的是：(ii)根据(i)的如式I定义的化合物
其中：
A选自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-7和A-8；
R1为卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-NHCOO-C1-6烷基、-NHCONH-C1-6烷基、-CH2NH2、CH2O-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-苄基、-O(CH2)rCONRa′Rb′、-NR6SO2R7；
R2为C1-6烷基、吡啶基甲基、C3-7环烷基-C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
R3为C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
R4为C1-6烷基或C3-7环烷基；
X为CH或N；
Y为H、碱金属或NH4 +；
m为0-3；
n为0-2；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、-NRaRb、
Figure G2005800360576D00081
Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
Ra′和Rb′独立地为氢或C1-6烷基；
r为1-3；
(iii).根据(i)或(ii)的如下式定义的化合物
Figure G2005800360576D00082
其中
R1为卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-NHCOO-C1-6烷基、-NHCONH-C1-6烷基、-CH2NH2、CH2O-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-苄基、-O(CH2)rCONRa′Rb′、-NR6SO2R7；
R2为C1-6烷基、吡啶基甲基、C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
R3为C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
X为CH或N；
Y为H、碱金属或NH4 +；
m为0-3；
n为0-2；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、-NRaRb、
Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
Ra′和Rb′独立地为氢或C1-6烷基；
r为1-3；
(iv).根据(iii)的化合物，
其中
R1为H、6-氯、溴代、7-NO2、6-CN、6-CH2NH2、7-OH、7-OBn、7-OCH2CONH2、7-NH2、7-NHAc、7-NHSO2Me、7-NHSO2-n-Pr、7-OMe、7-OCH2CO2Me、7-NHSO2Et、7-NHSO2-c-C3H5、7-OCH2CONMe2、7-N(Me)SO2Me、
Figure G2005800360576D00092
7-NHSO2Ph、7-NHC(＝O)NHMe、7-O(CH2)2CONH2、-NHSO2NH2、-OCH2CONHMe、-NHSO2-n-C3H9、7-NHSO2-c-C3H5-NHSO2CH2Ph、
Figure G2005800360576D00093
7-NHSO2-i-Pr、7-NHSO2-n-C4H9、7-NHSO2NMe2、7-NHSO2NH-Boc、
Figure G2005800360576D00094
7-CH2OMe；
R2为甲基、异戊基、-(CH2)2-c-C3H5、-CH2-o-C6H4F、-CH2-p-C6H4F、3，4-二-F-C6H3CH2、3，4-二-F-C6H3CH2、3-CN-C6H4CH2、CH2-(4-F-3-Me-C6H3)、吡啶-3-基甲基(
Figure G2005800360576D00101
-3-ylmethyl)、吡啶-2-基-甲基(pyridin-2-yl-methyl)、-CH2-c-C6H11、CH2-(3，4-二-F-C6H3)或CH2-(4-F-3-CF3-C6H3)，
R3为H、6-F、6-Cl、6-Me、6-OMe或6，7-二-F；
X为CH或N；
Y为H或Na。
(v).根据(i)的如下式定义的化合物
Figure G2005800360576D00102
其中
R1氨基或-NHSO2-C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立选自卤素的基团取代；
R6为H或C1-6烷基；
Y为H、碱金属或NH4 +；并且
m为0-3。
(vi).根据(v)的化合物，
其中
R1氨基或7-NHSO2Me；
R2-CH2-p-C6H4F；
R6为H、甲基或乙基；并且
Y为H；
(vii).根据(i)的如下式定义的化合物
Figure G2005800360576D00111
其中
R1为-NHSO2-C1-6烷基；
R2为苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立选自卤素的基团取代；
Y为H、碱金属或NH4 +；并且
m为0-3。
(viii).根据(vii)的化合物，
其中
R1为7-NHSO2Me；
R2为-CH2-p-C6H4F；并且
Y为H；
(ix).根据(i)的如下式定义的化合物
Figure G2005800360576D00112
其中
R1为-NHSO2-C1-6烷基、硝基、氨基或-NHSO2NH2；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素的基团取代；
R4为C1-6烷基或C3-7环烷基；并且
m为0-3。
(x).根据(ix)的化合物，
其中
R1为H、7-NHSO2Me、7-NO2、7-NH2或者7-NHSO2NH2；
R2为(CH2)2CMe2、CH2Ph、-CH2-p-C6H4F、4-F-3-Me-C6H3CH2-、4-F-3-MeO-C6H3CH2-、4-F-3-Cl-C6H3CH2-或-(CH2)2-c-C3H5；
R4为叔丁基、c-C6H11、CHMe(Et)或CH2CHMe2。
(xi).根据(i)的如下式定义的化合物
Figure G2005800360576D00121
其中
R1为H；
R2为苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立选自卤素的基团取代；
R4为C1-6烷基；
m为0至3。
(xii).根据(xi)的化合物，其中
R1为H；
R2-CH2-p-C6H4F；
R4为叔丁基。
(xiii).根据(i)的如下式定义的化合物
其中
R1为H；
R2为C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
m为0-3；并且
n为0-3.
(xiv).根据(xiii)的化合物，其中
R1为H；
R2为(CH2)2CMe2；
R3为H；并且
R6为甲基；
(xv).根据(i)的如下式定义的化合物
其中
R1为H或卤素；
R2为苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个独立选自卤素的基团取代；
R3为H或卤素；并且
R6为H或C1-6烷基。
(xvi).根据(xv)的化合物，其中
R1为H或氯；
R2为-CH2-p-C6H4F；
R3为H或氟；并且
R6为H或甲基；
(xvii).根据(i)至(xvi)中任意一项所述的化合物，其中所述化合物为
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
6-氯-3-(1，1-二氧代1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
6-氯-1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
3-(6-氯-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，钠盐；
1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，钠盐；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮，钠盐；
1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(6-氰基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(6-氨甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(7-苯甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
2-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酰胺；
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-乙酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐；
1-(3，4-二氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
1-(3，4-二氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，钠盐；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，钠盐；
3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-苄腈；
3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-苄腈，钠盐；
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐；
丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺，钠盐；
6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯；
乙磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
环丙磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
2-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-苯磺酰胺；
1-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-3-甲基-脲；
3-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-丙酰胺；
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺；
吡咯烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-65)；
2-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺；
乙磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉--3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-[3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(4-氟代苄基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
丙烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-[3-(6-氟-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；
N-[3-(1-环己基甲基-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
环丙磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-C-苯基-甲磺酰胺；
2-氧代-噁唑烷-3-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(4-氟代苄基)-4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氯-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
丙烷-2-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
丁烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(4-氟代苄基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺；
1-{3-[1-(4-氟代苄基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-3，3-二甲基-磺酰胺；
N-{3-[6，7-二氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-[3-(6-氟-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；与三氟乙酸复合；
N-{3-[7-氯-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-3-(7-甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
5-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-7-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
N-{3-[7-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[7-(4-氟代苄基)-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氢吡咯-2-酮；
(S)-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氢吡咯-2-酮；
(S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氢吡咯-2-酮；
(S)-1-苄基-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢吡咯-2-酮；
(S)-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮；
(S)-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮；盐；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺基氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1，5-二氢吡咯-2-酮；
(S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺；
(S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-5-叔丁基-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-2-(4-氟代苄基)-5-羟基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；
N-{3-[4-(4-氟代苄基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；和
N-{3-[2-乙基-7-(4-氟代苄基)-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺.
(xviii).根据(i)-(xvii)中任意一项所述的化合物，用作药物。
(xix).根据(i)-(xvii)中任意一项所述的化合物的用途，用于制备治疗由丙型肝炎病毒(HCV)病毒引起的疾病的药物。
(xx).药物组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的根据(i)-(xvii)中任意一项所述的化合物。
(xxi).制备根据(i)-中任意一项所述的化合物的方法，其中A为A-1、A-2或A-7，包括下列步骤：
(i)在足以将V转变为相应的共轭碱Va的条件下，将任选取代的(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸烷基酯与pKb大得足够夺取质子的碱接触；
(ii)将Va与任选地环稠合的3-取代的-3H-[1，3]-噁嗪-2，6-二酮VI在足以导致与Va缩合并环化的条件下接触，从而产生VII。
Figure G2005800360576D00212
(xxii).制备根据(i)所述的化合物的方法，其中A为A-3，包括下列步骤：
(i)在足以促进酰胺键形成的条件下，将任选取代的(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸衍生物V(其中R为OH、Cl、O-C1-6烷基)与氨基酸酯VIII(其中R″为C1-6烷基，并且R1、R2和R4如权利要求1定义)接触；
Figure G2005800360576D00213
(ii)在足以将IX转变为相应共轭碱并诱导分子内环化的条件下，将IX与pKb足以从连接至噻嗪环的亚甲基上夺取质子的碱接触，从而产生X。
Figure G2005800360576D00221
在本发明的一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中A、X、X1-X6、R1-R10、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明另一实施方案中，提供了提供了式I的化合物及其可药用盐，其中A为A-1、A-2、A-3或A-4；X为N、CH或CR3；X6不存在；R1在每种情况下选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、任选取代的苯基-C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X5C(＝O)R9、-X4(CH2)rNRaRb、-CONRaRb、硝基和氰基，其中所述任选取代的苯基用1至3个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、卤素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代；R2为C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、任选取代的苯基-C1-3烷基、环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者C1-6杂烷基；R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、-NRaRb、C1-6酰氨基、-NR6SO2R7、氰基或者硝基；R4为C1-6烷基、C3-7环烷基或者苯基，用1至3个R3基团独立地任选取代；R5为羟基、烷氧基、氨基、-NRaRb或者C1-6杂烷氧基；R6为氢或者C1-3烷基；R7为C1-6烷基、-NRaRb、C1-6杂烷基、-X2(CH2)oCOR5、芳基C1-3烷基或者苯基，其中所述苯基任选地用1至3个在每种情况下独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或者氰基的基团取代；R8为R6或C1-6酰基；R9为C1-6烷基、NH2、NR6R7、OH或OR7；Ra和Rb独立地为(i)氢、C1-6烷基或者C1-6杂烷基、或者(ii)共同为(CH2)q或(CH2)2X3(CH2)2；X1为O、S(O)p或NR6；X2为NR6或者键；X3为-O-、C＝O或者NR8；X4为X1或者键；X5为NR6或者O；m和n独立地为0-3；o为1-6；p为0-2；q为4-7；r为0-6。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1、A-5或A-7；X6不存在；每种情况中的R1在每种情况下独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、苯甲氧基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-C1-3烷基氨基-C3-7环烷基磺酰基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷氨基-C1-3烷基、苯基磺酰基氨基、苄基磺酰基氨基、3，5-二甲基-4-异噁唑-4-基-磺酰基-氨基、-OCH2CONRcRd或者O(CH2)2CONRcRd(其中Rc和Rd独立地为氢或者C1-3烷基)、-OCH2CO2Rc(其中Rc如上文所述)、-NHCONRcRd、-NHCO2 tBu或NHSO2NReRf(其中Re和Rf独立地为氢、C1-3烷基或CO2-t-Boc，或者Re和Rf共同为(CH2)4和(CH2)2OC(＝O))；R2为C1-6烷基、C1-3烷基-C3-7环烷基、吡啶基甲基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基任选地用1至3个独立选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；每种情况中的R3在每种情况下独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；并且m和n独立地为0-2。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X、X1-X6、R1-R3、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X为CH；X1为O；X6不存在；每种情况中的R1独立地为羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；每种情况中的R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X为CH；X1为O；X6不存在；每种情况中的R1独立地为-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、硝基、NRaRb、卤素或者羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；每种情况中的R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X为CH；X1为O；X6不存在；m为0或2，并在位置7和/或8进行取代；每种情况中的R1独立地为-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、卤素、硝基或者羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；每种情况中的R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X为CH；X1为O；X6不存在；m为0或2，并且在位置7和/或8进行取代；每种情况中的R1独立地为X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、硝基、-NRaRb、卤素或者羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；每种情况中的R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X为CH；X1为O；X6不存在；m为0，并在位置7进行取代；R1为-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、卤素、硝基或者羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；每种情况中的R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X为CH；X1为O；X6不存在；m为0，并在位置7进行取代；R1为-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、X4(CH2)rNRaRb、-X5C(＝O)R9、硝基、NRaRb、卤素或者羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；每种情况中的R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-1；X为CH；X1为O；X6不存在；m为1，并在位置7进行取代；R1为-NR6SO2R7、硝基、NRaRb；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；每种情况中的R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-3；X1-X6、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′Rb′、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-3；每种情况中的R1独立地选自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6COR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、卤素、硝基和羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1为O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-3；每种情况中的R1独立地选自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6COR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、卤素、硝基和羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；R4为C1-6烷基或者C3-7环烷基；X6不存在；X1为O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-3；m为0或2，并在位置7和/或8进行取代；每种情况中的R1独立地选自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、卤素、硝基或羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1为O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-3；m为1或2，并在位置7和/或8进行取代；每种情况中的R1独立地选自-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、NRaRb、硝基、卤素或羟基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1为O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-3；m为1，在位置7进行取代；R1为-NR6SO2R7、NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1为O；X2-X5、R6-R9、Ra、Rb、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-2；R10为用1-3个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRaRb、氰基和硝基的取代基进行任选取代的苯基；X1-X6、R1、R2、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-2；每种情况中的R1独立地选自-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRaRb、-X5C(＝O)R9、NRaRb、硝基、卤素和羟基；R2为C1-6烷基、苯基-C1-4烷基或者C3-7环烷基-C1-4烷基；R10为用1-3个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRaRb、氰基和硝基的取代基进行任选取代的苯基；X1为O，而X6不存在；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-4；并且X1-X5、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-4；每种情况中的R1独立地选自-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、卤素和羟基；R2为C1-6烷基、苯基-C1-4烷基或者C3-7环烷基-C1-4烷基；X1为O；并且X2-X5、R4-R9、Ra、Rb、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-5；并且X1-X6、R1-R3、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-5；每种情况中的R1独立地选自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、卤素、硝基和羟基；R2为C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-4烷基或者C3-7环烷基-C1-4烷基；R3为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；X1为O；X6不存在；并且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-6；并且X1-X5、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或A-8；并且X1-X5、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或A-8；并且X1为O；X6不存在；每种情况中的R1独立地选自羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或A-8；X1为O；X6不存在；每种情况中的R1独立地选自羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或者A-8；X1为O；X6不存在；m为0或2，并在位置7和/或8进行取代；每种情况中的R1独立地选自羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或A-8；X1为O；X6不存在；m为0或2，并在位置7和/或8进行取代；每种情况中的R1独立地选自羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或A-8；X1为O；X6不存在；m为1，并在位置7进行取代；R1为羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或A-8；X1为O；X6不存在；m为1，并在位置7进行取代；R1为羟基、卤素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I的化合物，其中A为A-7或A-8；X1为O；X6不存在；m为1，并在位置7进行取代；R1为-NR6SO2R7、-NRaRb或者硝基；R2为C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或者任选取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定义。
本文所用短语“一种”物质(entity)指的是一种或多种该物质；例如一种化合物指的是一种或多种化合物或者至少一种化合物。诸如此类，术语“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文可以交换使用。
短语“如上文定义的”指的是发明概述中对每个基团提供的第一定义。
本文所用术语“任选的”或“任选地”表示所述事件或情况可以发生或者不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生和不发生的情况。例如，“任选取代的苯基”表示苯基可以发生或者不发生取代，并且该描述包含未发生取代的苯基和发生取代的苯基。
考虑的是，本文所述定义可以进行附加来形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
本发明的化合物可以在与杂环支架相连的取代基上具有产生对映体或非对映体的不对称中心。无论本发明化合物为混合物或者纯或基本纯的形式，考虑所有的立体异构体。根据本发明的化合物的定义既包含分离的旋光异构体对映物也包含其包括外消旋形式的混合物。纯旋光异构体可以通过立体特异合成或者通过用物理方法使外消旋形式拆分来制备，例如非对映体盐的分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或者通过手性柱层析进行的分离。
本文所用术语“烷基”表示包含1-18个碳原子的无分支或者有分支的链烃残基。术语“低级烷基”表示包含1-6个碳原子的无分支或有分支的链烃残基。代表性的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。
如在“苯基烷基”“羟烷基”中，当术语“烷基”紧随另一术语用作后缀时，这旨在表示如上文定义的烷基用1-2种选自其它已明确命名的基团的取代基进行取代。因此，例如，“苯基烷基”指的是具有1-2个苯基取代基的烷基，并因此包括苄基、苯乙基和联苯。“烷基氨基烷基”为具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基”包括2-羟乙基、2-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-(羟甲基)、3-羟丙基等。因此，如本文所用，术语“羟烷基”用来定义下文定义的杂烷基的子集。
除非另外说明，否则本文所用术语“烯基”表示1-6个碳原子的二价饱和线性烃基团或3-8个碳原子的具分支的饱和二价烃基团。烯基基团的实例包括但不限于甲叉、乙烯、丙烯、2-甲基-丙烯、丁烯和2-乙基丁烯。
本文所用术语“酰氨基”表示式-NHC(＝O)R的基团，其中R为氢或如文中定义的低级烷基。
本文所用术语“烷基磺酰基氨基”、“环烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”表示式-NR′S(＝O)2R的基团，其中R分别为烷基、环烷基或芳基，R′为氢或C1-3烷基，并且烷基、环烷基和芳基如文中定义。
本文所用术语“卤代烷基”表示如上文定义的无分支或分支的链烷基基团，其中1、2、3个或者更多氢原子用卤素进行取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基和2，2，2-三氟乙基。
本文所用术语“环烷基”表示包含3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
本文所用术语“环烷基烷基”指的是基团R′R″-，其中R′为如本文定义的环烷基基团，而R″为如本文定义的亚烷基基团，并理解为环烷基烷基部分的连接点在亚烷基基团上。环烷基烷基基团的实例包括但不限于：环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基指的是其中R′为如本文定义的C3-7环烷基、并且R″为如本文定义的C1-3亚烷基的基团R′R″。
本文所用术语“烯基”表示未经取代或经取代的、具有2-18个碳原子、优选2-4个碳原子、并且具有1或2个烯属双键、优选1个烯属双键的烃链基团。实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所用术语“炔基”表示未经取代的、具有2-18个碳原子、优选2-4个碳原子、并且具有1个或者可能的话具有两个三键的烃链基团。实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所用术语“烷氧基”表示未经取代的无分支或分支的链烷氧基，其中“烷基”部分如上文定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其异构体。本文所用“低级烷氧基”表示具如前文定义的“低级烷基”基团的烷氧基。
本文所用术语“烷硫基”或“硫代烷基”表示无分支或分支的链(烷基)S-基团，其中“烷基”部分如上文定义。实例为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基或者叔丁硫基。
本文所用术语“烷氧基烷基”表示如上文定义的、与上文定义的烷基结合的烷氧基基团。实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基和丙氧基戊基，包括其异构体。
本文所用术语“羟烷基”表示如上文定义的无分支或分支的链烷基，其中1、2、3个或者更多氢原子用羟基进行取代。实例为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、羟基异丙基、羟丁基等。
本文所用术语“杂烷基”表示如本文定义的烷基基团，其中1、2或3个氢原子用独立选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)的取代基进行取代，具有下列含义即杂烷基基团的连接点通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，而当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基或烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨乙基、3-氨丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
本文所用术语“杂烷氧基”表示-O-(杂烷基)基团，其中杂烷基为本文定义。本文所用“C1-10杂烷氧基”指的是其中杂烷基为C1-10的-O-(杂烷基)。代表性实例包括但不限于2-二甲基氨基乙氧基和3-亚磺酰氨基-1-丙氧基。
本文所用术语“芳基”表示任选取代的包含碳和氢原子的单环或多环芳基。适当芳基的实例包括但不限于苯基和萘基(例如1-萘基或2-萘基)。适当的芳基取代基实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳氧基、环烷基、酰基、酰氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基和氰基。术语“(het)芳基”或“(杂)芳基”指的是芳基或杂芳基。
本文所用术语“芳基杂烷基”表示其中R′为本文定义的芳基基团、并且R″为杂烯基基团的基团R′R″-。杂烯基基团为如本文定义的其中1、2或3个氢原子用独立选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd的取代基进行取代的烯基基团，其中所述Ra-Rd同对杂烷基的定义。
本文所用术语“磺酰胺”指的是硫酸二酰胺、RRNSO2NR′R′，其中R和R′独立进行选择。因此，Et-NH-SO2-NH-Me可以称为N-乙基-N′-甲磺酰胺或1-乙基-3-甲磺酰胺。
本文所用术语吡啶基甲基和咪唑啉基甲基分别指的是取代基(i)和(ii)。
Figure G2005800360576D00331
本文所用术语“靛红酸酐”指的是式(iii)的化合物3H-[1，3]噁嗪-2，6-二酮，其中位置4和5任选地与芳基或杂芳基环稠合。
本文所用术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示基团R′R″-，其中R′为如本文定义的芳基基团，而R″为如本文定义的具如下含义即芳基烷基部分的连接点在烯基基团上的烯基基团。芳基烷基基团的实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯丙基。
本文所用术语“芳氧基”表示O-芳基基团，其中芳基同上文定义。芳氧基基团可以不进行取代或者用1或2个适当的取代基进行取代。术语“苯氧基”指的是其中芳基部分为苯环的芳氧基基团。
本文所用术语“芳基-烷氧基”表示如本文定义的其中1个氢原子用任选取代的芳基取代基进行取代的烷氧基基团，其中所述芳基如本文定义。
本文所用术语“酰基”(“烷基羰基”)表示式C(＝O)R的基团，其中R为氢、包含1-7个碳原子的未分支或分支的烷基或者苯基基团。
术语卤素代表氟、氯、溴或碘，优选氟、氯、溴。
本文所用术语“联合”涉及通过在同一时间或在不同时间同时或相继地施用药物来在治疗方案中施用多种药物。
本文所用术语“化学衍生的干扰素”指的是共价连接于改变干扰素物理和/或药物代谢动力学性质的多聚体的干扰素分子。该类多聚体的非限制性例子包括聚烯基氧化物均聚物例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物(条件是保留了嵌段共聚物的水溶性)。本领域技术人员知道许多连接多聚体和干扰素的方法(例如，见A.Kozlowski和J.M.Harris J.Control.Release 200172(1-3)：217-24)。本专利中考虑的经化学衍生的IFNα的非限制性例子包括聚乙二醇干扰素-α-2a和聚乙二醇干扰素-α-2b
Figure G2005800360576D00342
式I的化合物呈现互变异构现象。互变异构化合物存在两种或多种可相互转变的种类。质子移变的互变异构体来自于共价键合的氢原子在两个原子之间迁移。互变异构体通常平衡存在，而且尝试分离单独的互变异构体通常产生化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学性质。例如，在许多脂族醛和酮例如乙醛中，酮形式占主体；而在酚中，烯醇形式占主体。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇
Figure G2005800360576D00343
酰胺/亚氨基酸
Figure G2005800360576D00344
Figure G2005800360576D00345
和脒
Figure G2005800360576D00346
互变异构体。后两组在杂芳基和杂环中尤其常见，并且本发明包含化合物的所有互变异构形式。噻嗪环I能够呈现为互变异构体Ia，并且杂环基A1-A6能呈现为互变异构的酮形式。
Figure G2005800360576D00347
A为CH2CO2R并且R为烷基的式I化合物可以呈现为对应(iv)的其它互变异构形式，并且任何谈及这些互变异构形式之一时是指任意一种可相互转变的互变异构形式都存在。
本文所用术语“溶剂合物”表示本发明的化合物或其盐，进一步包括通过非共价的分子间力结合的化学计量的或非化学计量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的并且/或者可以痕量施用于人。
本文所用术语“水合物”表示本发明的化合物或其盐，进一步包括通过非共价的分子间力结合的化学计量的或非化学计量的水。
本文所用术语“笼形物”表示晶格形式的本发明化合物或其盐，其中所述晶格含有包嵌分子(例如，溶剂或水)嵌合其中的空间(例如通道)。
本申请中使用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-二-异丁酰腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、大气(Atm)、高压液相色谱(HPLC)、9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或Boc酸酐(BOC2O)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苄基(Bn)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、三氟化二乙氨基硫(DAST)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苄叉丙酮(Dba)、N-羧基酐(NCA)、N-甲基-吗啉(NMM)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)、磅每平方英寸(psi)、二乙基异丙胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、室温(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸或CF3SO2-(Tf)、二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双(二苯基膦)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、薄层层析(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅烷基胺锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。当与烷基部分一起使用时，包括字首的常规命名法如正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新具有它们习惯上的意义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，牛津)。
本发明的化合物可以通过多种下文给出和描述的示例性合成反应方案中所述的方法来制备。制备这些化合物的原材料和试剂通常从商品供销商例如Aldrich化学药品有限公司获得，或者通过本领域技术人员已知的方法、参照参考例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Wiley&Sons：纽约，卷1-21、R.C.LaRock，Comprehensive OrganicTransformations，第二版Wiley-VCH，New York 1999、ComprehensiveOrganic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)vol.1-9 Pergamon，牛津，1991、Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，牛津1984，vol.1-9、Comprehensive HeterocyclicChemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，牛津1996，vol.1-11以及Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，卷1-40中给出的方法制备。下列合成反应方案仅仅是一些可以用来合成本发明化合物的方法的示例，并且可以对这些合成反应方案进行多种改变，而且本领域技术人员能识别参照本申请公开而进行的改变。
若要求的话，那么合成反应方案的原材料和中间体可以用常规技术进行分离和纯化，其中所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等等。所述材料可以使用常规方法进行分析，其中包括物理常数，并且包括但不限于质谱分析法、核磁共振波谱学和红外光谱学。
除非特别说明与之相反，否则本文所述反应优选在惰性环境中、大气压下、介于大约-78℃至大约150℃、更加优选大约0℃至大约125℃、并且最优选和最方便地在大约室温(或周围温度)即大约20℃的反应温度下进行。本领域技术人员不用进行大量实验即能够确定对每种转化最适的反应条件。
虽然下列方案通常描述特定化合物，但反应条件为示例性的，并可轻易适用于其它反应物。也已知备选条件。下列实施例中的反应顺序并不用来限制本发明如权利要求中给出的范围。
下表提供了本发明包含的并在本发明范围之内的代表性化合物的实例。提供下列这些实例和制备物来使本领域技术人员能够更加清楚地理解和操作本发明。它们不应当被认为是本发明范围的限制，而仅仅为其示例和代表。
一般而言，本申请所用命名法基于产生IUPAC系统命名法的BeilsteinInstitute计算机系统AUTONOMTM v.4.0。当所述结构和该结构给出的名字之间存在差异时，认为所述结构更重要。
方案1
Figure G2005800360576D00371
G.M.Coppola(Synth.Commun.198515(2)：135-139)报道了通过用芳基乙酸酯缩合靛红酸酐来制备4-羟基-1-烷基-3-芳基-1H-喹啉-2-酮。本发明的3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮化合物3(见表1)如方案1所述通过用(取代的)靛红酸酐5缩合任选取代的乙基[1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-(3E)-亚基]-乙酸酯4制备。在所述方案中除乙酯外的酯可交换使用。乙基(1，1-二氧代-1，4-二氢-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸酯4通过烷化和环化2-氨基苯硫醇(6)和乙基3-氯代乙酰乙酸酯(7)提供乙基[4H-苯并[1，4]噻嗪-(3E)-亚基]-乙酸酯(8)来制备。硫醇和胺的烷化任选地在具有烷化剂例如烷基3-氯乙酰乙酸酯的溶剂或溶剂混合物例如DCM、DMF、PhH、甲苯、氯苯、THF、PhH/THF、二噁烷、MeCN或环丁砜中、任选存在有机叔碱或存在无机碱、方便地在介于0-150℃之间的温度、优选介于0-100℃之间的温度进行。中间体氨基酮环化提供8。保护胺、将硫化物氧化成相应的砜、并用标准方法脱保护来提供4。邻氨基硫代吡啶(M.H.Norman等人，J.Med.Chem.1996，39(24)：4692-4703)提供相应的化合物，其中噻嗪稠合至吡啶部分。实施例20和21中描述了2-氨基-噻吩-3-硫醇的实例。
N-取代的靛红酸酐通过烷化靛红酸酐或用光气或光气等价物环化N-取代的邻氨基苯甲酸获得。N-取代的邻氨基苯甲酸可以通过用胺置换或偶联2-氯苯甲酸或者通过还原性胺化邻氨基苯甲酸(G.E.Hardtmann等人，J.Heterocyclic Chem.197512：565)制备。芳基取代的靛红酸已商品化，或者可以从取代的邻氨基苯甲酸衍生物制备。用于制备X为氮的式I-A-1化合物的1H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以通过已知方法(见，例如G.M.Coppola等人，J.Het.Chem.198522：193-206，或D.J.LaCount和D.J.Dewsbury，Synthesis 1982972)制备。
本发明的一些实施方案在苯并[1，4]噻嗪基基团上进行取代。实施例7提供了向邻亚苯基部分的位置5、6、7或8引入含氮的官能团的方法。在与方案1中所述的那些合成步骤平行的合成步骤中加入引入4-硝基取代基的步骤。本领域技术人员理解取代的氨基-苯硫醇可以从多种用于制备本发明化合物的前体获得。
乙基(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸(27d)是尤其多用途的合成中间体，其可以通过三步顺序从27a(实施例7)制备，其中所述三步顺序包括保护噻嗪环中包含的仲氨基、氧化硫原子和对所得砜脱保护。实施例1的步骤2-4中描述了该顺序的实例。
用来制备本发明化合物的步骤顺序存在很大的灵活性。例如，实施例7中所述的顺序在噻嗪和羟基醛诺酮环之间形成连接之前引入氨基-甲磺酰胺取代基。连接也可以用噻嗪27d引入来提供硝基取代的化合物，其中所述硝基取代的化合物是通过还原硝基并进一步加工所得胺(例如，烷化、酰化、磺酰化和迈克尔加成，见例如实施例20)生产本发明化合物的多用途进程中间体。
同样地，实施例6阐述了本发明7-羟基化合物的制备。这个顺序从简单的经取代苯胺着手，并经2-氯-2λ4-苯并[1，2，3]二噻唑19引入必需的硫醇，其中所述2-氯-2λ4-苯并[1，2，3]二噻唑19在碱性还原条件下片段化以提供邻氨基硫醇，并不经进一步分离而环化。反应同样地提供了向1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基部分引入一个或多个取代基的总体途径。通过烷化氧原子进一步加工羟基提供了本发明的其它化合物。
Figure G2005800360576D00391
Figure G2005800360576D00411
Figure G2005800360576D00421
Figure G2005800360576D00432
本发明的4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮(I-A-3；表2)可以通过2-(烷基-(杂)芳基-乙酰氨基)-链烷酯(alkanoic ester)经碱催化的分子内环化来制备。环化已经用于固相合成1，5-二氢-4-羟基-5-(1-甲基丙基)-2H-吡咯-2-酮(tetramic acid)(J.Matthews和R.A.Rivero，J.Org.Chem.199863(14)：4808-4810)。酰胺12通过用N-取代的α-氨基酸酯缩合4a或4b制备。本领域技术人员理解，在α位置具不同取代的氨基酸非常容易获得，并且可以用来制备本发明范畴内的化合物。
方案2
Figure G2005800360576D00441
11b的酰化通过标准方法进行。该酰化作用可以在诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、THF、二噁烷、苯、甲苯、MeCN、DMF、含水氢氧化钠溶液或环丁砜的溶剂中、任选存在无机碱或有机碱、在介于-20-200℃的温度、但优选介于-10-160℃的温度下方便地用相应的酰卤化物或酸酐进行。一般的有机碱例如叔胺包括但不限于TEA、吡啶。一般的无机碱包括但不限于K2CO3和NaHCO3。
然而，酰化也可以在存在酸激活剂或脱水剂例如存在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯甲硅烷、氯化氢、硫酸、甲烷磺酸、对甲基苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、DCC、DCC/HOBt或HOBt、N，N′-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/NMM、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/DIPEA、N，N′-亚硫酰二咪唑或Ph3P/CCl4时、在介于-20-200℃的温度、但优选介于-10-160℃的温度下与游离酸进行。
N-取代可用通过烷化或还原性烷化引入。这些方法在N-取代基的选择和引入上提供了显著的灵活性。还原性胺化作用优选通过在存在复杂的金属氢化物例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酸基硼氢化钠或硼烷/吡啶时、方便地在pH1-7、任选在存在促进形成中间体亚胺的脱水剂例如分子筛或Ti(IV)(O-i-Pr)4时、在环境温度下组合胺和羰基化合物来进行。备选地，在存在氢或氢化催化剂时、例如存在钯/碳时、在1-5巴的氢压下、优选介于20℃至所用溶剂沸点之间的温度下形成亚胺。在反应期间用常规保护基团保护反应基团、反应之后再通过常规方法切去所述保护基团，这也是有利的。还原性胺化的方法已有综述：R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction of C＝N to CHNH by MetalHydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8，I.Fleming(Ed)Pergamon，牛津1991pp.47-54。
叔丁醇钠诱导12分子内环化，从而产生4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氢吡咯-2-酮(13)。虽然此处用叔丁醇钠示例性说明环化作用，但多种强碱包括叔丁醇钾、二异丙基酰胺锂(以及其它二烷基酰胺锂)、六甲基二硅氮烷锂和氢化钠可以互换使用。反应通常在醚溶剂例如THF、二噁烷或DME中进行。醇溶剂中的醇钠或醇钾也可以用于环化。反应可以在-70-60℃之间完成。
Figure G2005800360576D00461
本发明的吡啶酮化合物(15，表3)通过用1，3-噁嗪-2，5-二酮14缩合2来制备，这类似于用靛红酸酐起始制备4-羟基-1-烷基-3-芳基-1H-喹啉-2-酮。E.M.Beccalli等人J.Org.Chem.1987 52(15)：3426-3434；TetrahedronLett.1986 27(5)：627-630和J.H.MacMillan和S.S.Washburn J.Het.Chem.1975 12：1215-1220描述了噁嗪二酮的合成。
Figure G2005800360576D00462
Figure G2005800360576D00471
本发明的异喹啉化合物(表4)如方案3所述制备。制备中的关键步骤是缩合邻取代的甲磺酰苯胺34和烷基-(4-(芳)烷基)-4-甲氧基异喹啉-3-羧酸酯33以及随后分子间缩合所得氨基酮以提供4H-苯并[1，4]噻嗪1，1-二氧化物环。砜的去质子化用非质子溶剂中的烷基锂完成。醚溶剂例如THF、二乙醚、DME和二噁烷通常用于这个目的；然而，也可以互换使用其它能溶解锂化砜、但不与烷基锂反应的溶剂。除了烷基锂外，也可以使用其它非亲核性二烷基酰胺碱，例如二异丙基酰胺锂和六甲基二硅烷基胺锂、氢化钠和氢化钾。
方案3
Figure G2005800360576D00472
必需的烷基-(4-(芳)烷基)-4-甲氧基异喹啉-3-羧酸酯前体可以自适当取代的4-羟基-3-甲酯基-1(2H)-异喹啉酮(31)制备。异喹啉酮可以通过邻苯二甲酰亚氨基乙酸的Gabriel-Colman重排(Gabriel和Colman，Chem Ber.1902 35：2421；L.R.Caswell和P.C.Atkinson；J.Heterocyclic Chem.19663：328-332；W.Gensler，Isoquinoline in Heterocyclic Compounds，R.C.Elderfield，John Wiley&Sons编辑，NY 1952，pp.376-379)制备。1-氧代-1，2-二氢-异喹啉部分的氯化用POCl3或PCl5易于实现。将酚保护成烷基醚通过在存在能够使酚脱质子化的碱时用烷化剂处理酚轻易地实现。卤代烷、二烷基硫酸盐和醇的磺酸酯是常用的烷化剂，而碱金属盐例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3、碱土金属醇盐或氢化物是常规碱。甲醚的脱保护用保持在0℃的CH2Cl2中的三溴化硼完成。本领域已知许多针对烷化和脱烷化的备选保护基团和方法，并且所述备选保护基团和方法可以用来制备本发明的化合物。T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley&Sons，New York 1999中描述了脱保护的试剂和方法。
利用钯催化的偶联实现在位置1引入取代基(方案3；步骤3)。有机锌卤化物或二烷基锌与卤代芳烃和芳基三氟甲磺酸的Negishi偶联是一种将烷基连接至芳烃非常有效的方法。反应用钯Pd(0)催化，并且钯优选连接于包括Pd(dppf)Cl2P和d(dppe)Cl2在内的双基配位体。(J.M.HerbertTetrahedron Lett.200445：817-819)。一般地，反应在惰性的非质子溶剂中进行，并且常规醚溶剂包括二噁烷、DME和THF都是合适的。反应通常在提高的温度下进行。
剂量和施用
本发明的化合物可以制剂成非常多的口服剂量形式和载体。口服可以是片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或悬浮液形式。当通过其它给药途径施用时，本发明的化合物也是有效的，其中所述其它给药途径包括其它给药途径中的连续(静脉内滴注)、局部经肠胃外的、肌内的、静脉内的、皮下的、经皮肤的(其可包含渗透增强剂)、口含的、经鼻腔的吸入和栓剂服法。优选的给药方式为通常使用方便的可以根据痛苦程度和患者对活性成分的反应进行调整的每日剂量方案的口服。
本发明的化合物及其可药用盐可以与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起放置成为药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，具有或不具有额外的活性化合物或成分，并且单位剂量形式可以包含与所用预期日剂量范围同量的任意合适有效量的活性成分。药物组合物可以采用固体例如片剂或填充的胶囊、半固体、粉末、持续释放的制剂，或者液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或口服用途的填充胶囊，或者用于直肠或阴道给药的栓剂形式，或者肠胃外用途的无菌注射溶液。一般的制剂包含大约5％至大约95％的活性化合物(W/W)。术语“制剂”或“剂量形式”旨在既包括活性化合物的固体制剂也包括活性化合物的液体制剂，并且本领域技术人员理解，活性成分可以根据靶器官或组织和预期剂量以及药物动力学参数而在不同制剂中存在。
本文所用术语“赋形剂”指的是在制备药物组合物中有用的、通常安全、无毒并且既非生物学上不期望也非其它方面不期望的化合物，并且包括在兽医用途以及人药物用途上都可接受的赋形剂。本文所用术语“赋形剂”既包括一种也包括多于一种的此类赋形剂。
活性成分的“可药用盐”形式最初也可以对活性成分赋予非盐形式没有的期望的药物代谢动力学性质，并且甚至可能积极地影响活性成分在其体内治疗活性方面的药物代谢动力学。名词化合物的“可药用盐”表示可药用并且具有亲本化合物预期药理学活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或者与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的酸加成盐；或者(2)当亲本化合物中的酸性质子用金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子置换或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基芳糖胺等配位形成的盐。应当理解的是，所有谈及的可药用盐都包括同一酸加成盐如本文定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可以起稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或装胶囊材料作用的物质。在粉剂中，载体通常为细微分开的固体，其是含细微分开的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以适当比例与具必需的结合能力的载体混合，并压制成预期形状和大小。合适载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分外，固体形式制剂还可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲液、人造和天然的增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适合口服，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液和水悬浮液的液体制剂。这些包括旨在使用前不久才转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如含水丙二醇溶液中制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过在水中溶解活性成分并加入适当的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水悬浮液可以通过在含粘性物质例如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的助悬剂的水中分散经细微分开的活性成分来制备。
可将本发明的化合物制剂为用于肠胃外给药(例如通过注射，例如大丸剂注射或连续输注)，并且可以在安瓿剂、预装注射器、小体积输注容器或含添加的防腐剂的多剂量容器中以单位剂量形式出现。组合物可以采取诸如悬浮液、溶液或油中乳剂或含水载体例如含水聚乙二醇溶液中乳液的形式。油的或非水的载体(carrier)、稀释剂、溶剂或运载体(vehicle)的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制试剂，例如保存、湿润、乳化或悬浮、稳定和/或分散用的试剂。备选地，活性成分可以是通过将无菌固体进行无菌分离或者通过自溶液冷冻干燥而获得的粉末形式，用于在使用前用适当的载体例如无菌无热原的水构建成溶液。
可将本发明的化合物制剂为用于表皮的局部给药，制剂成软膏、乳剂或洗剂，或者制剂成透皮贴剂。软膏和乳剂可以例如用含水的或油基质加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来制剂。洗剂可以用含水的或油基质制剂，并且一般也包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合在口腔中局部应用的制剂包括在香料基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性成分的糖锭剂、在诸如明胶和丙三醇或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可以将本发明的化合物制剂为用作栓剂施用。首先熔化低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂，并将活性成分例如通过搅拌进行均匀分散。然后将熔化的匀质混合物倾倒进入合适大小的模具，随后冷却并凝固。
可将本发明的化合物制剂为用于阴道给药。除了活性成分外，还包含本领域已知的适当载体如阴道栓剂、塞剂、乳剂、凝胶剂、糊剂、发泡剂或喷雾剂。
可将本发明的化合物制剂为用于鼻腔给药。溶液或悬浮液通过常规方法例如用滴管、移液管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况中，这可通过患者施用合适的预设体积的溶液或悬浮液来完成。在喷雾器的情况中，这例如通过计量雾化喷雾泵来完成。
可将本发明的化合物制剂为用于气溶胶施用，尤其是向呼吸道给药以及包括鼻内给药。化合物通常具有小的颗粒大小，例如5微米的等级或更小。该颗粒大小可通过本领域已知的方法例如通过微粉化获得。活性成分由含有适当推进剂例如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、或者二氧化碳或其它合适气体的加压包提供。气溶胶也可以方便地包含表面活性剂例如磷脂酰胆碱。药物剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以干粉形式提供，例如在合适粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物粉末混合物。粉末载体在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如胶囊剂或者例如明胶或透明半球形包装的药筒，其中粉末借助于吸入器从所述药筒施用。
当期望时，制剂可以用适合持续或控制释放施用活性成分的肠溶衣制备。例如，本发明的化合物可以制剂在经皮或皮下的给药装置中。当需要持续释放化合物以及当患者顺从治疗方案是至关重要时，这些递送系统是有利的。在经皮递送系统中，化合物通常附着至皮肤粘着性固体支持物上。目的化合物也可以与进入促进剂例如Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。持续释放的递送系统通过外科手术或注射插入皮下而进入真皮下层。真皮下植入物将化合物装胶囊于脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾西凡尼亚一书中描述了合适的制剂和药用载体、稀释剂和赋形剂。熟练的制剂科学家可以在说明书教义之内改变制剂来提供许多针对特定给药途径的制剂，而不使本发明组合物不稳定或影响其治疗效果。
例如通过轻微改变(盐制剂、酯化等)可轻易地实现对本化合物的修饰来使其更加可溶于水或其它载体，这为本领域技术人员所熟知。本领域技术人员还熟知，对特定化合物的给药途径和剂量方案进行改变以便本化合物的药物代谢动力学在患者中达最大有利效果。
本文所用术语“治疗有效量”表示在个体中减轻疾病症状所需要的量。在每种特定情况中，都将剂量调整为个体需要量。剂量可以在大范围内变化，这取决于很多因素，例如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状态、患者正在接受治疗的其它药物、给药途径和形式以及相关医生的偏爱和经验。对于口服给药，介于大约0.01至大约100mg/kg体重每天之间的每日剂量在单一疗法和/或联合疗法中都是合适的。优选的每日剂量介于大约0.1至大约500mg/kg体重之间、更加优选0.1至大约100mg/kg体重、而最优选1.0至大约100mg/kg体重每天。因此，对于为70kg的人给药，剂量范围应在大约7毫克至0.7克每天。每日剂量可以以单一剂量或者分开的剂量服用，一般介于1-5个剂量每天之间。一般而言，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小剂量地增加剂量，直至达到对个体患者最佳效果。此处所述治疗疾病的普通技术人员不需进行过多的实验而是依赖个人知识、经验和本申请的公开都能够确定本发明化合物对于特定疾病和患者的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与其它抗病毒剂例如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、另一种HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性会超过亲本化合物。当治疗为联合疗法时，该给药可以与核苷衍生的给药同时或相继进行。因此，本文所用“同时给药”包括在同一时间或者在不同时间施用药剂。在同一时间施用两种或多种药剂可以通过包含两种或多种活性成分的单一制剂或者通过基本同时施用两种或多种具单一活性药剂的剂量形式实现。
应当理解的是，本文谈及治疗时扩展至预防和治疗存在的疾病。此外，如本文所用的术语“治疗”HCV感染，也包括治疗或预防与HCV感染关联或由HCV感染介导的疾病或者病症或其临床症状。
药物制剂优选单位剂量形式。在该形式中，将制剂细分为包含适当量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，包含分离数量制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂和瓶装或安瓿装的粉末。而且，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是任意这些形式适当数量的包装形式。
下列实施例中提供了制备和检测本发明包含的并且在本发明范围内的代表性化合物的实施例。提供下列这些实施例和制剂是为了使本领域技术人员更加清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是本发明范围的限制，而仅仅是其示例和代表。
实施例1
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮(I-1，方案1)
步骤1-向在MeOH(200mL)中的2-氨基苯硫酚(4.96g，39.6mmol)溶液中加入乙基4-氯乙酰乙酸酯(6.2g，38mmol)。在室温搅拌两小时后，在减压条件下移去MeOH。在Et2O中溶解残余物并用HCl(IN)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥、过滤并在减压条件下移去溶剂。用最小量的EtOH获得产物以提供5.0g(54％)8：LCMS RT3.7分钟、M+H。
步骤2-向在THF(50ml)中的8(1.0g，4.3mmol)溶液中加入二叔丁基碳酸氢钠(1.86g，8.5mmol)和DMAP(1.0g，8.5mmol)。在室温搅拌1小时后，在减压条件下移去溶剂。在DCM中溶解残余物并用1N HCl洗涤。浓缩有机相并将产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供1.4g(985)的9：LCMS RT 3.7分钟、M+H。
步骤3-在DCM(50mL)中溶解BOC保护的噻嗪9(1.4g，4.2mmol)并加入MCPBA(4.8g，21mmol)。在室温剧烈搅拌该混合物1小时。加入硫代硫酸钠水溶液(1当量)并继续搅拌15分钟。分离有机物并用NaOH(1N)、HCl(1N)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机物在MgSO4上干燥、过滤并在减压条件下移去溶剂来提供1.3g的10：LCMS RT 3.27分钟、M+H2O。
步骤4-搅拌BOC噻嗪-1，1-二氧化物10(1g，2.7mmol)和50％TFA/DCM的溶液18小时，在减压条件下移去TFA。残余物溶解于乙酸乙酯中，并依次用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥、过滤并在减压条件下移去溶剂来提供0.7g(97％)的4：LCMS RT 2.07分钟、M+H。
步骤5-将噻嗪4(0.20g，0.75mmol)和1-异戊基靛红酸酐(5，0.17g，0.75mmol)溶解于EtOAc(2ml)和THF(2mL)中。向该混合物中加入DBU(0.23g，1.5mmol)。加热回流反应混合物30分钟。冷却至室温后，依次加入醋酸(1mL)、1N HCl(5mL)和水，并将产物提取入EtOAc。将有机物用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机相通过MgSO4干燥、过滤并在减压条件下移去溶剂。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供0.08g(26％)的I-1：LCMS RT 3.86分钟、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-环丙基乙基)-6-氟代靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.032g(9％)的1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-2)：LCMS RT 3.69分钟、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-异戊基-6-氯代靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.104g(31％)的1-异戊基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氯-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-3)：LCMS RT 4.13分钟，M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-环丙基乙基)-6-甲基靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.040g(36％)的1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-甲基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-4)：LCMS RT 2.90分钟、M-H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-环丙基乙基)-6-甲氧基靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.055g(22％)的1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-甲氧基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-5)：LCMS RT 3.61分钟、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-环丙基乙基)-6-氯代靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.028g(6％)的1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氯-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-6)：LCMS RT 2.67分钟、M-H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-氟苯甲基)-6-靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.070g(17％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-氟苯甲基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-8)：LCMS RT 2.49分钟、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(4-氟苯甲基)-6-靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.018g(7％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-9)：LCMS RT 2.45分钟，M-H。通过在MeCN(1mL)中悬浮I-9(22mg，0.05mmol)并加入0.1NNaOH(490μL)来制备钠盐I-9a。搅拌所得混合物5分钟从而获得均匀溶液。冷冻干燥混合物来提供23mg(100％)淡黄色固体的I-9a：LCMS RT2.37分钟、M-H。
使用相同方法但在最后一步用8-氮杂-1-(2-环丙基乙基)靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.083g(31％)的1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮(I-10)：LCMS RT 3.59分钟、M+H。
使用相同方法但在最后一步用8-氮杂-1-异戊基靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.080g(30％)的1-异戊基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮(I-11)：LCMS RT 2.39分钟、M-H。
使用相同方法但在最后一步用8-氮杂-6-氟-1-异戊基靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.150g(49％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮(I-12)：LCMS RT 3.94分钟、M+H。
使用相同方法但在最后一步用6-氟-1-(3，4-二氟苯甲基靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.120g(51％)的1-(3，4-二氟苯甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-25)：ms[M-H]＝483.3。用上述制备I-9a的方法来制备钠盐I-25a。
使用相同方法但在最后一步用6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基-靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.065g(27.3％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-26)：ms[M-H]＝479.3。用上述制备I-9a的方法来制备钠盐I-26a。
使用相同方法但在最后一步用6-氟-1-(3-氰基苯甲基靛红酸酐替换1-异戊基靛红酸酐可获得0.140g(58.5％)的3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-苄腈(I-27)：ms[M-H]＝472.3。用上述制备I-9a的方法来制备钠盐I-27a。
实施例2
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-13)
向在THF中的噻嗪乙酸酯4(0.20g，0.69mmol)溶液中加入NaH(0.11g，60％在油中，2.8mmol)。10分钟后，再加入1-(4-氟苯甲基)-6-氟代靛红酸酐(22)。加热回流反应混合物30分钟然后将其冷却至室温。加入HOAc(1mL)，然后再加热回流混合物30分钟。在减压条件下移去溶剂，然后向残余物中加入1N HCl(10mL)。用Et2O提取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、并在减压条件下移去溶剂。将残余物溶于DCM，然后在减压条件下浓缩。重复此过程。在真空下干燥所得固体。用Et2O研磨产物(需超声处理)、并通过过滤收集所得沉淀物、然后在真空中干燥来提供200mg(62％)的I-13：LCMS RT 2.46分钟，M-H。
用类似于上述制备I-8a的方法来制备3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，钠盐(I-13a)。冷冻干燥该混合物来提供31mg(100％)淡黄色固体的I-13a：LCMS RT2.50分钟、M-H。
使用实施例2中的方法但将1-异戊基靛红酸酐替换为1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-靛红酸酐可获得0.186g(57％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮(I-14)：LCMS RT 2.48分钟、M-H。如I-9a(见上文)所述制备钠盐I-14a并提供0.031g(100％)：LCMS RT 2.48分钟，M-H。
使用实施例2中的方法但将苯并噻嗪乙酸乙酯替换为6-氯苯并噻嗪乙酸酯可获得3-(6-氯-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮(I-7)0.050g(33％)：LCMS RT 2.7分钟、M-H。
实施例3
3-(6-氟-4-羟基-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-6-腈(I-16)
在试管中加入I-7(0.400g，0.9mmol)、Zn(CN)2(63mg，0.54mmol)、DPPF(100mg，0.18mmol)、锌粉(35mg，0.54mmol，和Pd2(dba)3(82mg，0.89mmol)。试管用N2清洁、密封并在120℃加热3.5小时。冷却后，将混合物倒入10％NH4OH水溶液中。用醚洗涤溶液。将产物提取入EtOAc。用盐水洗涤有机相并在MgSO4上干燥。产物通过柱层析在SiO2上纯化、并用EtOAc/甲醇洗脱来提供0.115g(29％)的I-16：LCMS RT 2.65分钟、M-H。
实施例4
3-(6-氨甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-异丁基-1H-喹啉-2-酮(I-17)
将由实施例3所得的腈I-16(110mg，0.25mmol)溶解于MeOH(5mL)中。加入CoCl2(120mg，0.5mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液直至CoCl2溶解。将混合物冷却至0℃并加入NaBH4(95mg，2.5mmol)。加入之后，混合物变黑而且观察到气体产生。在室温搅拌反应混合物30分钟并冷却至0℃。通过加入1N HCl将pH调为2。在0℃搅拌所得溶液30分钟，然后用饱和的NaHCO3中和。溶液用醚洗涤，然后用Na2CO3溶液使之变成碱性，并将所得混合物提取入EtOAc，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发来提供0.11g(10％)的I-17：LCMS RT 2.62分钟、M+H.。
实施例5
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氢吡咯-2-酮(II-1，方案2)
步骤1-将酯4a(250mg，0.93mmol)溶于含有50％1N NaOH的50％乙醇溶液(总体积为3mL)中并加热至80℃。15分钟后将反应混合物冷却至室温并用Et2O洗涤。水溶液用1N HCl酸化并用醚提取。合并的Et2O提取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、并在减压条件下移去溶剂来提供0.120g(54％)的4b：LCMS RT 1.25分钟。
步骤2-向在含有10％醋酸的MeOH中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸盐酸(11a，2g，8.9mmol)溶液中加入3-甲基丁醛(1.5g，18mmol)和NaCNBH3(1.1g，18mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入1N NaOH中。产物提取入EtOAc。有机层用1N HCl和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、并在减压条件下移去挥发性溶剂来提供2.0g(87％)的11b：LCMS RT 2.49分钟、M+H。
步骤3-向在DCM(5mL)和DMF(1mL)中的4b(120mg，0.5mmol)溶液中加入11b(130mg，0.5mmol)。向混合物中加入DCC(63mg，0.5mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟、用DCM稀释、并用1N NaOH和盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压条件下移去挥发性溶剂。粗产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供0.100g(41％)的12：LCMS RT 3.81、4.03分钟、M+H。
步骤4-室温下搅拌在IPA(5mL)中的12(100mg，0.21mmol)和t-BuONa(50mg，0.52mmol)混合物2小时。通过加入1N HCl(10mL)终止反应。将产物提取入DCM，有机层用盐水洗涤，并进行干燥(MgSO4)。在减压条件下移去溶剂，并将产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供0.045g(54％)的13(II-1)：LCMS RT 3.82分钟、M+H。
使用实施例6中的方法但将步骤2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸盐酸替换为O(t-Bu)环己基甘氨酸可获得0.085g(32％)的(S)-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁基-1，5-二氢吡咯-2-酮(II-2)：LCMS RT 3.08分钟、M-H。
使用实施例6中的方法但将步骤2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸盐酸替换为O(t-Bu)异亮氨酸可获得0.135g(53％)的(S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁基-1，5-二氢吡咯-2-酮(II-3)：LCMS RT 2.89分钟、M-H。
使用实施例6中的方法但将步骤2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸盐酸替换为O(t-Bu)异亮氨酸并将3-甲基-丁醛替换为苯甲醛可获得0.354g(56％)的1-苯甲基-5-仲丁基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮(II-4)：LCMS RT 2.60分钟、M-H。
使用实施例6中的方法但将步骤2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸盐酸替换为O(t-Bu)亮氨酸并且将3-甲基-丁醛替换为4-氟-苯甲醛(S)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢吡咯-2-酮(II-5)。
使用实施例6中的方法但将步骤2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸盐酸替换为O(t-Bu)环己基甘氨酸并将3-甲基丁醛替换为4-氟苯甲醛(S)-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮(II-6)。
实施例6
6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮(I-18)和2-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酰胺(I-20)
Figure G2005800360576D00611
步骤1-向在HOAc(50mL)中的4-苄氧基苯胺(18，10.0g，50mmol)溶液中加入一氯化硫(16.9g，125mmol)。在室温下搅拌1小时后将混合物于75℃加热两小时。将混合物冷却至室温，并加入甲苯(150mL)。收集所得的红色固体，用甲苯洗涤，并在减压条件下干燥来提供12g(81％)的19：LCMS RT 3.33分钟。
步骤2-向在水(50mL)中的19(9.0g，30mmol)悬浮液中加入Na2S2O4(8.1g，40mmol)。用1N NaOH调节混合物pH至12。在50℃搅拌混合物2小时。依次加入二噁烷(50mL)和氯乙酰乙酸酯(10g，61mmol)，并将温度维持在50℃1小时。将混合物冷却至室温，并在真空下移去二噁烷。将水相提取入EtOAc，合并的水相用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供1.7g(16％)的20a：LCMS RT 4.44分钟、M+H。
步骤3-如实施例1步骤2所述地将20a转变为20b。产物无须进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4-如实施例1中步骤3所述将20b转变为21a。该产物无须进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5-如实施例1中步骤4所述将21a转变为21b(0.420g，对于前三个步骤为43％，LCMS RT 2.09分钟、M+H)。该产物无须进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6-如实施例2所述但将噻嗪4替换为21b完成对噻嗪乙酸酯21b(0.20g，0.69mmol)和1-(4-氟苯甲基)-6-氟-靛红酸酐(22)的浓缩来提供0.310g(68％)的23(I-19)：LCMS RT 2.56分钟、M-H。
步骤7-向在0℃的DCM(10mL)中的23(220mg，0.38mmol)溶液中加入N，N-二甲基苯胺(280mg，2.3mmol)和AlCl3(410mg，3.1mmol)。在0℃下搅拌反应30分钟。将混合物倒入1N NaOH(50mL)。用EtOAc洗涤水层。用1N HCl酸化水层，并将产物提取入EtOAc。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、并在真空中移去溶剂来提供0.159g(81％)的24a(I-18)：LCMS RT 2.51分钟、M-H)。
步骤8-向在丙酮(10mL)中的24a(0.054g，0.112mmol)溶液中加入2-溴代乙酰胺(0.046g，0.336mmol)和K2CO3(0.309g，3.2mmol)。加热回流反应物2小时。将混合物倒入水中(50mL)。将产物提取入EtOAc。合并的提取物用1N HCl和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、并在真空中移去溶剂来提供0.035g(58％)的24b(I-20)：LCMS RT 2.37分钟、M-H。
使用步骤8中的方法但将2-溴代乙酰胺替换为N-甲基-2-氯乙酰胺可获得0.070g(30.5％)的2-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺(I-42)：ms [M-H]＝552.2。
使用步骤8中的方法但将2-溴代乙酰胺替换为N，N-二甲基-2-溴代乙酰胺可获得0.160g(90.7％)的2-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺(I-34)：ms[M-H]＝566.2。
实施例7
N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-24)
Figure G2005800360576D00631
步骤1-向6-硝基苯并噻唑(25，2.0g，11mmol)和EtOH(20mL)的溶液中加入肼一水合物(5.0mL，161mmol)。在室温搅拌3小时后，在减压条件下移去EtOH。将所得的红色固体溶于EtOAc中，并用0.1M HCl溶液洗涤。有机相用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。用Et2O研磨固体、并在减压条件下干燥来提供1.8g(94％)的26：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)、δ.00(d，1H)、6.7(d，1H)、4.9(宽谱，2H)、3.0(s，1H)。
步骤2-向在THF(30mL)中的26(0.50g，2.9mmol)溶液中加入TEA(0.82mL，5.9mmol)。加入氯乙酰乙酸乙酯(7，0.52g，3.2mmol)，并在室温搅拌该混合物12小时。在减压条件下移去溶剂并在EtOAc中溶解残余物。混合物在80℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。产物用Et2O研磨、并在减压条件下干燥来提供0.61g(70％)的27a：LCMS RT 3.48分钟、M+H。
步骤3-向在EtOH(25mL)中的27a(2.00g，7.1mmol)溶液中加入氯化锡(II)(6.8g，36mmol)和1N HCl(1mL)。在100℃加热混合物3小时。将混合物冷却至室温，并且在减压条件下移去EtOH。将残余物溶解在EtOAc中，并加入6N NaOH(30mL)。过滤混合物，并用大量的EtOAc洗涤固体。过滤物用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供1.7g(80％)的27b：LCMS RT 2.84分钟、M+H。
步骤4-将在DCM(20mL)和TEA(1mL，6.2mmol)中的27b(0.50g，1.9mmol)溶液冷却至0℃。在30分钟期间逐滴加入甲磺酰氯(0.22g，1.9mmol)，并在室温搅拌所得混合物另外30分钟。在减压条件下移去溶剂，并在EtOAc中溶解残余物。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中移去溶剂。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供0.591g(90％)的27c：LCMS RT 2.87分钟、M+H。
步骤5-步骤7如实施例1中所述地实施氮原子的保护(步骤5)、硫化物的氧化(步骤6)和氮的脱保护(步骤7)来提供29b，步骤2-4无须纯化中间产物即可提供0.420g(总体78％)的29b：LCMS RT 1.81分钟、M-H。
步骤8-如实施例2所述但将噻嗪4替换为29b来实施噻嗪乙酸酯29b(0.20g，0.69mmol)和1-(4-氟苯甲基)-6-氟-靛红酸酐22的浓缩来提供0.090g(29％)的30(I-24)：LCMS RT 2.55分钟、M-H。
如实施例7所述但在步骤8中将1-(4-氟苯甲基)-6-氟代靛红酸酐22替换为适当的1-取代的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(在括号内指明)来制备化合物I-69(6，7-二氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)、I-44(1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)、I-45(6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)、I-48(6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮、I-49(1-(3-氯-4-氟苯甲基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮、I-50(6-氟-1-吡啶-3-基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)、I-51(1-环己基甲基-6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)、I-52(6-氟-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮、I-54(1-(3，4-二氟-苯甲基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮、I-55(6-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮、I-58(1-(4-氟苯甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮、I-59(6-氯-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)、I-66(6-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)和I-67(7-氯-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮)。制备1-取代的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(靛红酸酐)的方法如实施例24所述。
实施例8
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-异喹啉-4-醇(IV-1；见方案3，R2＝CH2-p-C6H4F)
步骤1-将磷酰氯(40mL)加入含有4-羟基-1-氧代-1，2-二氢基异喹啉-3-羧酸甲酯(31，5.00g，22.8mmol)的烧瓶中。在70℃搅拌3小时后，在减压条件下移去POCl3，并向残余物中加入水。所得固体通过过滤收集，并且固体用水和己烷进一步洗涤后，溶解于二氯甲烷中。将有机相干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中移去溶剂来提供5.10g(理论上94％)的32a：LCMS RT 3.6分钟、M+H。
步骤2-向在DMF(15mL)中的酚32a(1.20g，5.05mmol)悬浮液中加入Cs2CO3(1.97g，6.06mmol)，随后加入碘代甲烷(1.57mL，25.5mmol)。在室温搅拌20小时后，反应混合物用EtOAc稀释，并用水(2x)和盐水(2x)洗涤。将有机提取物干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中移去溶剂来提供1.25g(理论上98％)的32b：LCMS RT 3.0分钟、M+H。
步骤3-将甲醚32b(0.500g，1.99mmol)溶解于THF(5mL)中并且依次加入Pd(PPh3)4(0.230g，0.200mmol)和溴化4-氟苯甲基锌(4.8mL，0.5M在THF中，2.38mmol)。在60℃剧烈搅拌混合物18小时，并用NH4Cl水溶液终止反应。将产物两次提取入EtOAc，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，并在真空中移去溶剂。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供0.400g(理论上62％)的33：LCMS RT 3.7分钟、M+H。
步骤4-向在冷却至-78℃的THF(2mL)中的2-(甲磺酰)苯胺氢氯化物(34，182mg，1.66mmol)溶液中加入n-BuLi(1.8mL，2.9mmol；在己烷中的1.6M溶液)。在-78℃搅拌黄色反应混合物1小时，并加入在THF(1.5mL)中的酯33(190mg，0.58mmol)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温过夜，并用EtOAc稀释暗反应混合物。有机层依次用10％HCl、水、和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中移去溶剂。含有35a的粗制混合物直接用于下一步骤。
步骤5-向在DCM(1mL)中并冷却至0℃的步骤4粗产物溶液中加入在DCM中的1.0M BBr3溶液(6.0mL，6.0mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。向残余物中加入水，所得固体通过过滤收集，并用水洗涤。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供4mg(理论上20％)的35b(IV-1)：LCMS RT 4.0分钟、M+H。
以同样的方式但在步骤4中用N-甲基-2-(甲磺酰)苯胺盐酸替换2-(甲磺酰)苯胺来制备1-(4-氟苯甲基)-3-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-异喹啉-4-醇，提供70mg(理论上24％)的IV-2：LCMS RT3.6分钟、M+H。
以同样的方式但在步骤3中用1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉-3-羧酸甲酯替换1-氯-4-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯并在步骤4中用4-氯-N-甲基-2-(甲磺酰基)苯胺替换2-(甲磺酰基)苯胺盐酸来制备3-(7-氯-4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-异喹啉-4-醇，提供7mg(理论上14％)的IV-4：LCMS RT 1.6分钟、M+H.。
实施例9
3-(7-氯-4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-异喹啉-4-醇(IV-3)
Figure G2005800360576D00661
2-(5-氨-2-甲氨基-苯磺酰)-1-[1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-乙酮(36a)自1-(4-氟代苄基)-4-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯和(4-氯-2-甲磺酰基-苯基)-甲基胺如实施例8的步骤1-4所述地制备。
步骤1-向在冷却至0℃的DCM(1mL)中的醚36a(50mg，0.073mmol)溶液中加入在DCM中的1.0M BBr3溶液(1.0mL，1.0mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时，并在真空中浓缩。向残余物中加入水，所得固体通过过滤收集，并用水和己烷洗涤。含有36b的粗物质将直接用于下一步骤。
步骤2-向在EtOH(1mL)中的步骤1的粗产物悬浮液中加入H2SO4(0.041mL，0.80mmol)。反应混合物加热回流2.5小时，并在真空中浓缩。向残余物中加入水、所得固体通过过滤收集、并用水、己烷和醚依次洗涤来提供25mg(理论上65％)的37：LCMS RT 4.4分钟、M+H。
实施例10
6-羟基-1，3-二异丁基-5-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure G2005800360576D00671
在氩环境下向搅拌的在二噁烷(50mL)中的(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-醋酸乙酯(4，0.20g，0.750mmol)溶液中加入氢化钠(0.054g，2.25mmol，60％在矿物油中)。停止产生氢后再搅拌5分钟，加入3-甲基丁基异氰酸酯(0.241g，2.43mmol)，并将混合物加热回流2小时，冷却，然后将其倒入20mL 1N HCl和25mL冰中。过滤固体沉淀物、并通过快速层析在SiO2上纯化来提供38。
实施例11
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(I-35)
Figure G2005800360576D00681
步骤1-向40a(0.320g，1.28mmol)、DIPEA(0.455mL，2.56mmol)和DCM(15mL)的溶液中加入TFAA(1.28mL，1.28mmol，1.0M在DCM中)。反应物在室温搅拌30分钟。HPLC显示仍存在一些原材料，再加入两滴TFAA。将反应物搅拌几分钟，并在真空中移去挥发性溶剂。将粗产物通过用25％EtOAc/己烷填料的SiO2，蒸发溶剂，并将所得的三氟乙酰胺40b直接用于步骤2。
步骤2-向40b(0.420g，1.21mmol)和DMF(12mL)的溶液中加入K2CO3(0.251g，1.82mmol)和甲基碘(0.091mL，1.46mmol)。反应物搅拌8小时。用50mL水稀释反应物，并用Et2O提取。将合并的提取物用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发来提供40c。
步骤3-将三氟乙酰胺40c (0.430g，1.19mmol)溶解于MeOH(50mL)和水(20mL)中。向这个溶液中加入K2CO3(1.10g，7.95mmol)，并在室温搅拌所得溶液1小时。在真空中移去挥发性溶剂，用水稀释，并用EtOAc提取。将合并的提取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发来提供0.260g的40d。
步骤4-向冷却至0℃的40d(0.260g 0.984mmol)、DIPEA(0.343mL，1.97mmol)和DCM(20mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.113g，0.984mmol)和DCM的溶液。5分钟后不再明显存在原材料，用水稀释反应物，并用EtOAc提取。合并的提取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、并蒸发。粗产物通过SiO2填料用EtOAc/己烷梯度(25到50％EtOAc)洗脱来纯化以提供0.310g的40e。
步骤5到7-本实施例的步骤5-7如实施例1的步骤2-4中所述进行。
步骤8-使用如实施例1步骤5中所述的方法但将4替换为[7-(甲磺酰基甲基氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯(43b)来获得N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(I-35：mp208-212℃、ms[M+H]＝534.1。
如上所述但在步骤8中将1-(2-环丙基乙基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮替换为6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮来制备N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基甲磺酰胺(I-47)。
实施例12
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-21)
Figure G2005800360576D00691
向46(0.078g，0.276mmol)和无水THF(10mL)溶液中加入NaH(0.0265g，1.11mmol)。停止释放气体后，加入靛红酸酐45(0.0639g，0.276mmol)，并且加热回流反应混合物。5小时后，完成反应，加入几滴HOAc来猝灭残余的NaH，并诱导加成化合物环化。反应混合物在水和EtOAc之间分配。合并的提取物用饱和的NaHCO3和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、并蒸发。粗产物通过SiO2层析纯化、并用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱来提供0.080g黄色粉末的I-21：mp＞250℃；ms [M+H]+＝424.1。
向I-21(0.027g，0.0612mmol)、DCM(2mL)和DMF(0.5mL)的溶液中加入异氰酸甲酯(MIC，67.3μL，0.0673mmol，1M溶液在DCM中)。在密封管中搅拌所得溶液，并通过hplc监控反应进程。几小时后反应似乎减慢，再加入部分MIC，并继续搅拌。反应混合物在Et2O和水之间分配，并用稀HCl洗涤Et2O提取物。对有机提取物的分析表明原材料和产物都存在。收集来自水相的固体沉淀、用Et2O洗涤、并干燥来提供I-38：mp220℃(分解)、[M+H]＝499.1。
实施例13
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(I-22)、N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-乙酰胺(I-23)和N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-24)
Figure G2005800360576D00701
步骤1-向噻嗪47(0.300g，0.925mmol)和无水THF(10mL)中加入NaH(0.185g，4.62mmol)。反应混合物在75℃加热15分钟以产生均匀溶液。加入靛红酸酐22(0.265g，0.925mmol)，并继续加热1.5小时。冷却反应物至室温，并加入HOAc(1mL)，然后重新在75℃加热15分钟。反应混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc提取。合并的提取物用饱和的NaHCO3和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩。粗产物用甲苯研磨，并重新蒸发。用Et2O研磨残余物来提供0.150g 31％的I-23：mp＞250℃；ms[M-H]＝522.3。
步骤2-将I-23(0.050g，0.0955mmol)EtOH(10mL)和5N NaOH(10mL)的溶液加热回流。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩反应混合物。残余物用1N HCl中和，并用Et2O提取。合并的提取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩。残余物用Et2O研磨、过滤、并在真空中干燥来提供0.045g的I-22：mp＞250℃；ms[M-H]＝480.4。
步骤3-向I-22(0.100g，0.208mmol)和DCM(15mL)的溶液中依次加入DIPEA(0.2684g，2.077mmol)和甲磺酰氯(0.0476g，0.415mmol)。用tlc来监控反应混合物，其显示出一个新的较大的点以及一些较小成分。反应混合物在真空中浓缩，并在EtOAc和1N HCl间分配。EtOAc提取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、并蒸发。粗产物通过SiO2层析纯化、EtOAc洗脱。回收的产物用制备性tlc进一步纯化来提供I-24：[M-H]＝558.2.(实施例7提供了I-24的备选途径)如实施例1中所述制备I-9a的方法来制备钠盐I-24a。
实施例14
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺、钠盐(I-28a)
向29b(0.128g，0.3552mmol)和THF(15mL)的溶液中加入NaH(0.0511g，2.13mmol)。在室温搅拌15分钟后，加入45(0.097g，0.39mmol)，并将所得溶液加热回流3小时。反应用HOAc终止，并在水和EtOAc间分配。有机提取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。粗产物用Et2O研磨、过滤、并在SiO2上层析、EtOAc/己烷(1∶1)洗脱来提供黄色固体的I-28。将固体溶于MeCN，并加入1当量的0.1M NaOH，然后搅拌反应物1小时。通过冰冻干燥水溶液分离钠盐来提供I-28a：ms[M+H]＝520.1。
使用相同方法但将29b替换为[1，1-二氧代-7-(丙烷-1-磺酰氨基)-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯来获得0.124mg(62.8％)的丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-29：mp 145-150℃、ms[M+H]＝548.1。相应的钠盐I-29a可如上获得。
使用相同方法但将29b替换为(7-乙磺酰氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯可获得0.0891g(41.7％)的乙磺酸{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-32)：mp 140-142℃、ms[M+H]＝534.1。
使用相同方法但将29b替换为(7-环丙烷磺酰氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯可获得0.123g(58.1％)的环丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-33)：mp 145-155℃、ms[M+H]＝546.1。
使用相同方法但将29b替换为[7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯可获得0.013g(9.64％)的3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-36)：mp 150-157℃、ms[M+H]＝601.1。
使用相同方法但将29b替换为(7-苯磺酰氨-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯可获得N-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-苯磺酰胺(I-37)：mp＞200℃、ms[M+H]＝582.1。
实施例15
6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮(I-30)
Figure G2005800360576D00731
向I-18(0.15g，0.311mmol)和丙酮(10mL)的溶液中加入K2CO3(0.86g，6.2mmol)和MeI(0.078mL，1.24mmol)，并在室温搅拌所得混合物过夜。反应物在真空中浓缩，并且在水和EtOAc之间分配所得残余物。将有机提取物合并、干燥(MgSO4)、过滤、并蒸发。粗产物通过SiO2层析纯化、DCM/EtOAc梯度洗脱(0到10％EtOAc)来提供0.060g固体的I-30：mp＞250℃、ms[M+H]＝497.1。
使用相同方法但将甲基碘替换为溴乙酸甲酯可获得90mg(39％)的{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯(I-31：mp 200-207℃、ms[M+H]＝555.1。
实施例16
3-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-丙酰胺(I-39)
如实施例6中制备I-18所述但在步骤6中将22替换为1-(2-环丙基乙基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮来制备噻嗪47。
向在THF中的47(0.13g，0.59mmol)的溶液中加入NaH(0.026g，0.65mmol)，并在室温搅拌溶液20分钟。向苯酚钠盐的溶液中加入丙烯酰胺(0.042g，0.59mmol)，并在室温搅拌溶液过夜。溶液在真空中浓缩，并将残余物在1N HCl和EtOAc间分配。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发、其残余物用SiO2层析纯化并用4％MeOH/DCM洗脱来提供约90％纯度的I-39：ms[M+H]＝514.1。
实施例17
1-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺(I-40)。
Figure G2005800360576D00741
在室温向48(0.200g，0.45mmol)和DCM(50mL)的溶液中逐滴加入N-叔丁基氯磺酰氨基甲酸酯(0.12g，0.54mmol)的DCM溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，在真空中移去溶剂，并将粗产物通过SiO2层析纯化、用含有0.5％甲酸的丙酮/己烷梯度洗脱(10-50％丙酮)。将纯化物溶于DCM/MeOH(3∶1)，并加入TFA(2mL)。反应物在室温搅拌过夜，并加入0.1mL水，然后在50℃搅拌反应物4小时。浓缩反应物，并加入DCM(50mL)。超声处理悬浮液、然后将固体过滤并风干来提供52mg的I-40：
实施例18
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(II-8)
Figure G2005800360576D00751
如实施例7步骤2所述但将氯乙酰乙酸乙酯替换为氯乙酰乙酸甲酯来制备(7-硝基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(49)。
步骤1-向丙酮(250mL)和THF(50mL)的混合物中加入49(5g，16.4mmol)和HCO2H(7.6g，164mmol)。混合物用冰浴冷却至2℃，并伴随剧烈搅拌加入KMnO4(6.5g，41mmol)。未观察到放热。将反应物加热至10℃，并用8℃水浴维持在那里。观察到轻微地放热约30分钟。在1小时期间使反应物升温至室温，并再搅拌2小时。在减压条件下移去丙酮和甲酸。加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。将混合物过滤，并用水和EtOAc洗涤固体。滤液倒入分液漏斗并分层。有机层用1M HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用DCM/MeOH洗脱来提供2.75g(50％)的50a：LCMS RT 2.26分钟、[M+H]。
步骤2-室温搅拌在MeOH(28mL)和1N NaOH(28mL)中的50a(2.75g，9.22mmol)溶液30分钟。在减压条件下移去甲醇，并小心地酸化混合物。收集所得固体、用水和EtOAc洗涤、并干燥来提供1.75g(67％)的50b：LCMS RT 2.11分钟、不离子化。
步骤3-向在含有5％HOAc的DCM(50mL)中的52a(1.0g，4.5mmol)溶液中加入4-氟苯甲醛(0.83g，6.7mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。加入NaBH(OAc)3(1.89g，8.94mmol)，并在室温下再搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物、并将其溶于EtOAc(100mL)中。有机相用1N NaOH(100mL)、盐水(100mL)洗涤、并干燥(MgSO4)。在减压条件下移去溶剂来提供0.73g(55％)的52b：LCMS RT 2.75分钟、[M+H]。
步骤4-向在DMF(20mL)中的50b(0.104mg，0.35mmol)和52b(0.100mg.0.35mmol)溶液中加入DCC(0.044mg，0.35mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，倒入1N HCl(50mL)中，并提取入EtOAc(100mL)。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发来提供0.20g(100％)的53：LCMSRT 3.66分钟、[M-H]。
步骤5-向在IPA(10mL)中的53(0.20mg，0.35mmol)悬浮液中加入叔丁醇钠(0.84mg，0.88mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，并倒入1N HCl(20mL)中。收集所得固体、用DCM洗涤、并收集母液。有机层用酸性盐水洗涤、干燥(MgSO4)，过滤、并在减压条件下蒸发溶剂。从DCM/己烷中收集固体来提供0.085g(45％)的54a：LCMS RT 2.68分钟、[M-H]。
步骤6-将硝基化合物54a(0.51g，1.05mmol)溶解于无水EtOH(45mL)中，并加入活性阮内镍(1mL，水中悬浮液)。反应烧瓶用氮清洗三次。加入氢，并分三次移去。在氢气瓶下(under hydrogen balloon)快速搅拌混合物30分钟。过滤混合物、并在减压条件下移去溶剂来提供0.41g(85％)的54b：LCMS RT 2.52分钟、[M-H]。
步骤7-将在吡啶(20mL)中的54b(0.200g，0.44mmol)溶液冷却至0°C。加入甲磺酰氯(0.100g，0.87mmol)，并在0℃搅拌混合物1小时。用1N HCl酸化混合物，并将产物提取入EtOAc。有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压条件下浓缩。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱、然后再次在SiO2柱上纯化、用DCM/MeOH洗脱来提供70mg(55％)的II-8：LCMS RT 2.39分钟、[M-H]。
通过同样的方法但将4-氟苯甲醛替换为4-氟-3-甲基-苯甲醛来制备N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，其提供II-9。
通过同样的方法但将4-氟苯甲醛替换为4-氟-3-甲氧基苯甲醛来制备N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，其提供II-10。
通过同样的方法但将4-氟-苯甲醛替换为3-氯-4-氟苯甲醛来制备N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯甲基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，其提供II-11。
实施例19
1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-2-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(II-17)
Figure G2005800360576D00771
步骤1-向在醚(200mL)中的1-叔丁基肼盐酸(5.0g，40mmol)悬浮液中加入TEA(5.6mL，40mmol)和4-氟苯甲醛(5.0g，40mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入MgSO4(5.8g，48mmol)。所得反应混合物在室温搅拌2天，并过滤。在减压条件下蒸发滤液来提供7.0g(90％)的56b，将其直接用于下一步骤。
步骤2-向在EtOAc(100mL)中的腙56b(3.97g，20.5mmol)溶液中加入吡啶(1.6g，20.5mmol)后，随后加入氯甲酸乙酯(1.96mL，20.5mmol)。在室温搅拌1小时后，过滤反应混合物。在减压条件下蒸发滤液来提供5.2g(96％)可直接用于下一步骤的56c：LCMS RT 3.8分钟、M-(叔丁基)。
步骤3-向在腙56c(2.0g，7.5mmol)和MeOH(50mL)的溶液中加入10％的Pd/C(80mg，0.75mmol)。反应混合物在1atm的氢气下室温氢化2小时。通过过滤移去一氢化二钯后，在减压条件下移去MeOH。将所得黄色油吸收入EtOAc中，用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下移去溶剂。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来获得1.6g(80％)的57：LCMS RT 3.8分钟、[M+H]。
步骤4-向(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸(55，240mg，1.0mmol)和1∶1混合的DCM∶DMF(5mL)的溶液中加入DCC(210mg，1.0mmol)，随后加入肼57(228mg，0.85mmol)。在室温搅拌2小时后，滤出尿素副产品，并在减压的条件下浓缩滤液。产物通过柱层析在SiO2上纯化、用EtOAc/己烷洗脱来提供0.052g(12％)的58：LCMS RT 3.5分钟、[M-H]。
步骤5-向在THF(1mL)中的58(100mg，0.20mmol)溶液中加入NaH(25mg，0.61mmol)。反应混合物加热回流30分钟，用饱和的含水NH4Cl终止，并提取入EtOAc(2x)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、并在减压条件下除去溶剂。产物通过反相柱层析纯化、用MeCN/水洗脱来提供55mg(61％)的II-17：LCMS RT 2.2分钟、[M-H]。
实施例20
N-{3-[7-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-74)
Figure G2005800360576D00791
步骤1-将2-氨基-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯(60a，5.0g，29.2mmol)置于装备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，并在100mL 3∶2∶1的THF、MeOH和水的混合物中悬浮。将氢氧化锂一水合物溶解于85mL水中，并将其伴随搅拌加入烧瓶中。将烧瓶装备冷凝器，并在85℃加热混合物2小时。冷却之后、蒸发THF和MeOH、加入EtOAc、并分离有机相和水相。水层用1M HCl酸化至pH 4，并用EtOAc提取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩来提供4.0g(87％)无需纯化即可使用的2-氨基5-甲基噻吩-3-羧酸(60b)：ms[M-H]＝156。
步骤2-将60b(4.0g，25.5mmol)和二噁烷(65mL)的悬液冷却至5℃。通过隔膜逐滴加入光气(22.5mL在甲苯中的20％溶液，45.9mmol)。将烧瓶装备冷凝器，并将混合物进行回流4小时。冷却之后，在真空中蒸发溶剂来提供5.0g(100％)无需纯化即可使用的6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(61a)：ms[M-H]＝182。
步骤3-在装备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中将氢化钠(1.5g 60％分散在矿物油中，37.5mmol)悬浮于DMF(50mL)中，并冷却至0℃，然后维持在氮环境下。通过隔膜逐滴加入在DMF(50mL)中溶解的61a(4.6g，25mmol)溶液。从冰浴中取出烧瓶，并在室温搅拌混合物30分钟。将反应物冷却至10℃，并通过隔膜加入1-溴甲基-4-氟代苯(3.74mL，30mmol)。从冰浴中取出烧瓶，并在室温下搅拌混合物2小时。反应物倒入冰和1NHCl中、用EtOAc提取两次、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过加入Et2O和己烷从EtOAc中沉淀固体来提供3.0g(41％)的1-(4-氟代苄基)-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(61b)：ms 2[M+Na]＝605。
步骤4在50mL RB烧瓶中装入50a(387mg，1.3mmol)和THF(15mL)。用氩清洗烧瓶，将溶液冷却至0℃，并加入叔丁醇钾(1.6mL在THF中的1M溶液)。在室温搅拌混合物10分钟。向THF溶液中加入固体的1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(416mg，1.4mmol)。反应物在氩下室温搅拌过夜。加入HCO2H(0.5mL)终止反应，并加入Et2O(13mL)。过滤所得沉淀物，并用Et2O洗涤。浓缩母液、再次过滤沉淀的固体并用Et2O洗涤。再次重复此过程一次来提供637mg(95％)无需纯化即可使用的62：ms[M-H]＝512。
步骤5-向62(636mg，1.24mmol)和无水EtOH(10mL)悬浮液中加入Sn(II)Cl2(1.17g，6.2mmol)和1M HCl(0.5mL)，并将所得混合物加热回流3小时。冷却之后，蒸发掉EtOH，并向烧瓶中各加入10mL EtOAc和TEA。混合物在室温下搅拌数分钟，通过
Figure G2005800360576D00801
过滤，并用几份EtOAc洗涤衬垫。将滤液浓缩、在EtOAc中再溶解、并再次通过
Figure G2005800360576D00802
过滤。用饱和的含水NaHCO3、水和盐水洗涤滤液。将提取物干燥(Na2SO4)、浓缩并用二乙醚研磨来提供208mg(35％)无需纯化即可使的I-73：ms [M-H]＝482。
步骤6通过隔膜向在冷却至0℃的吡啶(2mL)中的I-73(208mg，0.43mmol)悬浮液中加入固体的DMAP(53mg，0.43mmol)和MeSO2Cl(67μL，0.86mmol)。在0℃搅拌反应物30分钟。蒸发掉吡啶，并将残余物在EtOAc和1M HCl间分配。有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在10％MeOH/DCM中进行制备级TCL板(Preparative TLCplates)来移去不希望的高分子量副产品。用10％MeOH/DCM从二氧化硅中提取残存物质，并且浓缩溶液。将残余物溶解于THF(2mL)中，并加入NaOH(40mg在1mL水中)溶液来水解双磺酰化的部分粗反应混合物。溶液在室温搅拌2小时、用1M HCl酸化、用EtOAc提取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用二乙醚研磨残余物来提供30mg(12％)黄色粉末的N-{3-[7-(4-氟苯甲基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-74)：ms[M+H]＝562。
如实施例20中所述但在步骤4中将61b替换为6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮并在步骤7中将甲磺酰氯分别替换为乙磺酰氯、正丙基磺酰氯、环丙基磺酰氯、苯甲基磺酰氯、异丙基磺酰氯和正丁基磺酰氯来制备化合物I-43、I-46、I-53、I-56、I-60和I-61。
实施例21
N-{3-[7-(4-氟苯甲基)-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-75)
Figure G2005800360576D00811
如Tetrahedron 1998 54：10789-10800所述地制备1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，其提供1.08g(64％)无需进一步纯化即可使用的的64a：ms[M-H]＝168。如Tetrahedron 1999 55：6167-7174所述但将苄基溴替换为1-溴甲基4-氟代苯来制备1-(4-氟代苄基)-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，以提供850mg(47％)无需进一步纯化即可使用的64b。
步骤3-在50mL RB烧瓶中装入50a(0.500mg，1.68mmol)和THF(17mL)。用氩清洁烧瓶，并冷却至0℃。逐滴加入在THF中的叔丁醇钾溶液(2.0mL的1M溶液)。在室温搅拌混合物30分钟。向所得溶液中加入64b(464mg，1.68mmol)。反应物在氩下室温搅拌24小时。用0.1mL甲酸终止反应，并加入20mL Et2O。过滤所得沉淀物、并用Et2O洗涤来提供415mg(50％)的65a：ms[M-H]＝498。
步骤4-烧瓶装入在MeOH(8mL)中的65a(400mg，0.8mmol)和2.0M氨水。用氩彻底地清洁烧瓶。用移液管向烧瓶中加入一定量的阮内镍nickel，并用氢清洁烧瓶三次。在氢气瓶下室温搅拌混合物过夜。用氩清洁烧瓶后，用滤纸过滤反应混合物，并用MeOH和水洗涤。蒸发溶剂，并加入1M HCl和EtOAc。分层，将有机相干燥(Na2SO4)、浓缩、并用Et2O研磨来提供75mg(20％)无需纯化即可使用的65b：ms[M-H]＝468。
步骤5-向65b(0.069g，0.15mmol)和MeCN(1.5mL)的悬浮液中加入甲磺酸酐(64mg，0.36mmol)，并加热回流反应物2小时，然后室温搅拌过夜。混合物在饱和的NaHCO3水和EtOAc间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。在10％的MeOH/DCM中跑制备级TCL板。用10％的MeOH/DCM从二氧化硅中提取产物、浓缩、并用Et2O研磨来提供13mg(16％)的I-75：ms[M-H]＝546。
实施例22
Figure G2005800360576D00821
步骤1-向在冷却至0℃的MeCN(10mL)中的异氰酸磺酰酯(1.35g，9.7mmol)溶液中一次性加入氯乙醇(0.65mL，9.74mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，然后再在室温下搅拌1小时。69的MeCN溶液用于下一反应。
步骤2-向在MeCN(100mL)中的I-22(0.7g，1.5mmol)溶液中加入步骤1所得的69溶液(1.5mL)，随后加入N-甲基吗啉(0.44g，4.4mmol)。在室温搅拌反应物1小时，然后在50℃加热至4小时。用EtOAc稀释反应物，有机物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、并在减压条件下浓缩。产物通过SiO2层析纯化、用丙酮/HCO2H/己烷洗脱来提供0.57g(62％)的I-57：LCMSRT 2.92分钟、[M-H]。
步骤3-向在THF(20mL)中的I-57(0.050g，0.08mmol)溶液中加入在THF中的二甲胺(0.4mL，0.8mmol)溶液。反应物在密封小管中140℃加热16小时、冷却、然后在减压条件下移去溶剂。通过HPLC(Horizon)纯化粗混合物：首先用C18柱和线性的5-80％乙腈/水梯度(TFA缓冲的)、然后用二氧化硅柱和线性的0-10％MeOH/DCM梯度来提供4.6mg(9.8％)的I-62：LCMS RT 2.93分钟、[M-H]。
步骤4-如步骤2所述但将二甲胺替换为吡咯烷来制备I-65，以提供0.6mg(1.23％)的I-65：LCMS RT 3.08分钟、[M-H]。
实施例23
6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羟基-3-(7-甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮(I-68)
Figure G2005800360576D00831
步骤1-在DCM(96mL)和MeOH(32mL)中溶解苯并噻唑-6-羧酸(71a，5.0g，27.93mmol)，并冷却至0℃。逐滴加入三甲基硅烷基-重氮甲烷溶液(28mL，在己烷中2.0M)，并将所得溶液逐步加热至室温，然后搅拌过夜。反应通过小心地加入HOAc(2mL)并搅拌30分钟来缓慢终止。浓缩溶液、用EtOAc稀释、并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。粗制的残余物通过SiO2层析纯化、用15％EtOAc/己烷洗脱来提供4.44g(82％)白色固体的71b：1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.15(s，1H)、8.68(m，1H)、8.16(m，2H)、3.97(s，3H)。
步骤2-向冷却至-78℃的71b(194mg，1.01mmol)和DCM(4mL)溶液中逐滴加入DIBAL-H(3.0mL，在DCM中1.0M)，并将所得溶液逐步加热至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，小心地用饱和的酒石酸钾钠溶液终止，并搅拌1小时。溶液用DCM提取三次，将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。粗制的残余物在SiO2上层析、用35％EtOAc/己烷洗脱来提供100mg(61％)黄色油(61％)的71c：1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.95(s，1H)、8.07(d，1H，J＝8.4Hz)、7.96(s，1H)、7.47(dd，1H，J＝8.4，1.7Hz)、4.84(s，2H)。
步骤3-向冰冷的71c(607mg，3.68mmol)、CBr4(1.33g，4.02mmol)和DCM(4mL)的溶液中逐滴加入在DCM(4mL)中的三苯基膦溶液(1.05g，4.01mmol)。慢慢升高所得溶液温度至室温，并搅拌过夜。浓缩粗制的反应混合物、在SiO2上层析、用EtOAc/己烷梯度洗脱(10到15％EtOAc)来提供430mg(51％)白色固体的71d：1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.02(s，1H)、8.10(d，1H，J＝8.5Hz)、7.99(d，1H，J＝1.8Hz)、7.55(1H，dd，J＝8.5Hz，1.8Hz)、4.65(s，2H)。
步骤4-将71d(430mg，1.89mmol)和MeOH(7.5mL)的溶液冷却至0℃，并逐滴加入甲醇钠溶液(7.5mL，在甲醇中0.5M)。在室温搅拌所得溶液过夜。浓缩反应混合物、用EtOAc稀释、并用1N HCl中和。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩来提供308mg(91％)褐色油的71e：1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.99(s，1H)、8.10(d，1H，J＝8.4Hz)、7.94(m，1H)、7.47(dd，1H，J＝8.4Hz、1.7Hz)、4.60(s，2H)、3.42(s，3H)。
步骤5-向71e(308mg，1.676mmol)和EtOH(5mL)的溶液中加入新鲜粉末化的KOH(228mg，4.071mmol)。溶液加热回流过夜。将溶液冷却至0℃，并用注射器逐滴地加入4-氯-乙酰乙酸甲酯(220μL，1.900mmol)。所得溶液逐步升温至室温，并搅拌过夜。浓缩反应混合物、用EtOAc稀释、并用1N HCl和盐水洗涤。将有机提取物干燥(Na2SO4)、并在真空中浓缩。粗产物通过SiO2层析纯化、用EtOAc/己烷梯度(1％-5％的EtOAc)洗脱来提供266mg(60％)放置时固化的无色油72：1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.61(s，1H)、7.19(d，1H，J＝1.8Hz)、7.09(dd，1H，J＝6.1Hz，1.9Hz)、6.86(d，1H，J＝8.1Hz)、4.71(s，1H)、4.35(s，2H)、3.72(s，3H)、3.41(s，2H)、3.37(s，3H)。
步骤6-如实施例18步骤1中所述用KMnO4氧化噻嗪酯72来提供73：ms[M+H]＝298、[M-H]＝296。
步骤7-如实施例2中所述缩合22和73来提供I-68：ms [M+H]＝511、[M-H]＝509。
实施例24
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-5-苯基-1H-吡啶-2-酮(III-1)
Figure G2005800360576D00851
步骤1-在100mL RB烧瓶中装入75(2.5g，12.6mmol)、氨基甲酸乙酯(1.08g，12.1mmol)和POCl3(10mL)。将反应物在90℃加热2.5小时，此时原材料通过TLC检测时不可检测到。在真空中移去挥发性组分(80℃的浴温度)，并用超声处理使紫色残余物在甲苯(100mL)和水(100mL)之间分配。用EtOAc(3×100mL)提取水层。浓缩合并的有机相来提供1.715g(70％)浅黄色固体的76a：LCMS RT 1.95分钟、[M-H]。
步骤2-将噁嗪-2，6-二酮76a(406mg，2mmol)称重放入50mL的单颈瓶中，并在DMA(20mL)中溶解。溶液维持在氮气下，并一次性加入NaH(80mg，2mmol，60％分散于矿物油中)。搅拌反应混合物20分钟，然后加入异戊基溴(302mg，2mmol)，并加热所得混合物至80℃过夜。然后，反应用水(2mL)终止、在室温搅拌20分钟、然后直接上样至SiO2柱上、并用20％EtOAc/己烷洗脱来提供398mg(73％)黄色油的76b：LCMS RT3.21分钟、[M-H]。
步骤3-向76b溶液(91mg，0.33mmol)中一次性加入4(89mg，0.33mmol)和THF(3.5mL)，然后再一次性加入NaH(26mg，0.66mmol)。待氮气的产生平息后，给烧瓶配备回流冷凝器，并在氮压下加热至80℃。随后通过LCMS监测反应。当hplc不再监测得到76b时，将反应冷却至室温，并依次加入冰冷的HOAc(500mL)和1N HCl(5.0mL)。然后用Et2O(3×50mL)提取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。然后，粗产物通过SiO2层析纯化、用EtOAc/己烷梯度(25-40％的EtOAc)洗脱来提供61mg(41％)黄色半固体的III-1：LCMS RT 2.34分钟[M-H]。
实施例25
N-取代的靛红酸酐的制备
A.铜-催化的置换
Figure G2005800360576D00861
步骤1-向维持在氮环境下搅拌的在THF(47mL)中的78a溶液(5g，22.8mmol)中加入K2CO3(9.4g，68.4mmol)、CuBr(0.25g，1.14mmol)和对氟苄胺(3g，24mmol)，并在60℃搅拌混合物过夜。反应物在冰浴中冷却，并用添加漏斗逐滴地加入EDTA.2H2O(0.604g)和水(22mL)的溶液。室温再搅拌混合物0.5小时，随后蒸发掉THF。将残余的水溶液冷却至0℃，并伴随剧烈搅拌逐滴加入6N HCl(29mL)。搅拌所得的非均质混合物过夜、过滤固体、并用大量的水洗涤、然后用异辛烷洗涤。在真空中干燥固体来提供5.05g(84％)的78b。
步骤2-向在氮环境下并冷却至0℃的在二噁烷(5mL)中的78溶液(0.5g，1.9mmol)中逐滴加入光气(5mL，在甲苯中的20％溶液)。搅拌溶液至室温过夜。蒸发掉光气、并伴随剧烈搅拌加入EtOAc/己烷(10mL，1∶4)。继续搅拌过夜、过滤所得固体、用己烷洗涤、风干、并从己烷/EtOAc再结晶来提供0.467g(85％)的22。
B.N-烷化
Figure G2005800360576D00871
在无水N，N-二甲基乙酰胺(16mL)中溶解6-氟靛红酸酐(79，0.6g，3.3mmol)。溶液在氮环境下搅拌，并加入NaH(0.146g，3.64mmol，60％分散于矿物油中)。混合物搅拌10分钟，然后加入4-氟-3-甲基苄基溴(0.74g，3.64mmol)。反应物在70℃加热2小时、冷却至室温、然后置于冰浴中。将冷的反应混合物倒入冷的饱和的NH4Cl溶液中(100mL)，并用Et2O/EtOAc(100mL)提取两次。合并的醚溶液用水(30mL)、饱和的NaCl溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。将提取物过滤并蒸发、固体用10％Et2O/己烷研磨并真空干燥来提供900mg(90％)的80：ms[M]+＝303；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.84ppm(1H，dd，J＝7.4，3Hz)；7.37ppm(1H，m)；7.1ppm(3H，m)；6.99ppm(1H，dd，J～9Hz)；5.22ppm(2H，s)；2.26ppm(3H，s)。
在无水DMA(8mL)中溶解6-氟代靛红酸酐(79，0.3g，1.65mmol)。在氮环境下搅拌溶液，并加入NaH(0.073g，1.82mmol，60％分散于矿物油中)。混合物搅拌10分钟，再次加入氢化钠(0.066g，1.65mmol)，随后加入4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.46g，1.82mmol)和DMA(10mL)的溶液。反应物在70℃加热三小时，冷却至室温，最后置于冰浴中。将反应混合物倒入冷的饱和NH4Cl溶液(150mL)中，并用EtOAc(75mL)提取三次。合并的有机层用水(40mL)、盐水洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发来提供固体，在真空下干燥其中所述固体、然后用Et2O/己烷(1∶2)研磨来提供300mg(66％)的81：ms[M+H]+＝273。
实施例26
HCV NS5B RNA聚合酶活性
HCV NS5B570n-BK的酶活性通过向酸不溶性的RNA产物中掺入放射性标记的核苷酸一磷酸来测量。未掺入的放射性标记底物通过过滤移去，并向洗过并干燥过的含有放射性标记的RNA产物的滤板中加入闪烁体。闪烁体发出的光与反应终点由NS5B570n-BK产生的RNA产物量成比例。
从HCV BK菌株获得的N-末端组氨酸标记的HCV聚合酶的基因型1b(NS5B570n-BK)相对于全长的HCV聚合酶在C-末端含有21个氨基酸的缺失，并从大肠杆菌(E.coli)菌株M15中纯化。质粒构建体中插入了包含Taq启动子表达盒下游的HCV BK菌株氨基酸残基2421-2999(GenBank登录号M58335)的编码序列的构建体。将质粒构建体转化进入大肠杆菌，接种菌落并在37℃下在10L添加了100μg/mL氨苄青霉素的Terrific broth(Tartoff and Hobbs)培养基中生长过夜。当光密度达到1.5-3.5的OD600时，加入1mM异丙基-β-D-硫代半乳吡喃糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达，然后将培养物在22℃孵育16-18小时。通过使用三步方案将NS5B570n-BK纯化至均一状态，其中所述三步方案包括相继的Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂的柱层析。
每50μl酶反应包含：8∶4μg/mL的多聚腺苷酸∶寡U16(模板∶引物)、20nM或200nM NS5B570n-BK酶、1μCi氚化IUTP(Perkin Elmer目录号TRK-412、比活性：30-60Ci/mmol、母液浓度从7.5×10-5M到20.6×10-6M)、40mM Tris-HCl pH 8.0、2到40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2、和5μl在DMSO中连续稀释的化合物。反应混合物置于MADVN0B 96-孔过滤板(Millipore公司)中，并在30℃孵育2小时。反应通过加入10％(v/v)的三氯乙酸并在4℃孵育40分钟终止。过滤反应物、用8倍反应体积的10％(v/v)三氯乙酸和4倍反应体积的70％(v/v)乙醇洗涤、风干、并向每一个反应孔中加入25μl闪烁体(Microscint20，Perkin-Elmer)。
将从闪烁体中发出的光量转换为在
Figure G2005800360576D00891
板分析仪上的每分钟计数(CPM)(Perkin-Elmer，能量范围：低，效率模式：通常的模式，计数时间：1分钟、背景扣除：无，Cross talk reduction：关闭)。
数据用和/或
Figure G2005800360576D00893
分析。用无酶的反应确定背景信号，在酶反应中减去所述背景信号。阳性对照反应在无化合物时进行，将其背景校正的活性设置为100％聚合酶活性。所有数据都表述为与阳性对照的百分比。通过拟合方程(i)
Y = % Min + ( % max - % Min ) [ 1 + x ( I C 50 ) S ] - - - ( i )
来计算酶催化的RNA合成速度减少50％时的化合物浓度(IC50)，其中“Y”对应相对酶活性(百分数)、“％Min”是在饱和的化合物浓度时残余的相对酶活性、“％Max”是与阳性对照相比最大的相对酶活性、X对应化合物浓度、“S”是Hill系数(或斜率)。
备选地，检测可如上所述进行但进行下列修改。多聚腺苷酸：寡U16同聚RNA模板：引物用浓度为20nM或200nM的异聚cIRES RNA模板替代。cIRES RNA模板源自HCV基因组的内部核糖体进入位点的互补序列(在HCV基因组负链5′末端的核苷酸1-378(EMBL数据库登录号AJ238799)。反应混合物中添加1μM ATP、CTP和GTP。
实施例27
水母(Renilla)萤光素酶检测
该检测测量式I的化合物抑制HCV RNA复制的能力和因此治疗HCV感染的潜在效力。检测利用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简易读出物。将水母萤光素酶基因引入复制子构建体NK5.1(Krieger等人，J.Virol.75：4614)的第一个可读框中，紧靠在内部核糖体进入位点(IRES)序列之后，并通过口蹄疫病毒(Ryan&Drew，EMBO Vol13：928-933)的自我切割肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合。体外转录后，将RNA电穿孔进入人肝癌Huh7细胞中，分离并扩大G418-抗性克隆。稳定选择的细胞系2209-23包含复制的HCV亚基因组RNA，而且复制子表达的水母萤光素酶活性反映其在细胞中的RNA水平。检测在两块板上进行，一块是白的不透明板，另一块是透明板，以便平行地测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性，从而确保观察到的活性不是由于细胞增殖减弱而引起。
将在含有5％胎牛血清(FCS，GibcoBRL目录号10106-169)的Dulbecco’s MEM(GibcoBRL目录号31966-021)中培养的水母萤光素酶HCV复制子细胞(2209-23)以每孔5000个细胞接种到96-孔板上，并孵育过夜。24小时后，向细胞中加入在生长培养基中不同稀释度的化合物，然后再于37℃孵育3天。孵育时间结束时，收集白色板中的细胞，并用二元萤光素酶报道基因检测系统(Promega目录号E1960)检测萤光素酶活性。厂商的试剂盒中包括下段所述的所有试剂，而且附有制备这些试剂的厂商说明书。每孔用200μl磷酸缓冲盐溶液(pH 7.0)(PBS)洗涤细胞两次，然后在室温孵育20分钟前用25μl的1×被动性裂解液裂解。每孔中加入100微升LAR II试剂。然后将板插入LB 96V微板光度计(MicroLumatPlus，Berthold)，向每孔中注入100μl Stop&
Figure G2005800360576D00901
试剂，并使用2秒延迟、10秒测量的程序测量信号。使复制子水平相比未处理细胞的对照值减少50％所需的药物浓度IC50可通过萤光素酶活性的减少百分数相对药物浓度绘制的曲线来计算。
使用Roche Diagnostic(目录号1644807)的WST-1试剂来进行细胞毒性测定。每孔中(包括只含培养基的作为对照的孔中)加入10微升WST-1试剂。然后将细胞在37℃孵育1-1.5小时，通过96孔板读出器在450nm测量OD值(参考滤光片650nm)。同样地，使细胞增殖相比未处理细胞的对照值降低50％所需的药物浓度CC50可以从WST-1值减少的百分数对药物浓度绘制的曲线来计算。
Figure G2005800360576D00911
实施例28
用于经几种途径给药的本发明化合物的药物组合物如本实施例所述地制备。
用于口服的组合物(A)
  成分   ％wt./wt.
  有效成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
混合成分，并分装成为每个包含大约100mg的胶囊中；一个胶囊大约是一整日剂量。
用于口服的组合物(B)
  成分   ％wt./wt.
  有效成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
组合成分，并用溶剂例如甲醇使其粒化。然后干燥制剂，并用适当的压片机制成片剂(含有大约20mg活性化合物)。
用于口服的组合物(C)
 成分   ％wt./wt.
 活性化合物   1.0g
 延胡索酸   0.5g
 氯化钠   2.0g
 对羟基苯甲酸甲脂   0.15g
 对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
 粒状糖   25.5g
 山梨糖醇(70％溶液)   12.85g
 硅酸镁铝K(Vanderbilt公司)   1.0g
 调味剂   0.035mL
 着色剂   0.5mg
 蒸馏水   加至100mL
混合成分来形成用于口服的悬浮液。
肠胃外制剂(D)
  成分   ％wt./wt.
  有效成分   0.25g
  氯化钠   适量，使等渗
  注射用水   至100mL
将有效成分溶于部分注射用水。然后伴随搅拌加入足量的氯化钠来形成等渗溶液。溶液用剩余的注射用水使至足量、用0.2微米的膜滤器过滤、并在无菌条件下包装。
栓剂(E)
  成分   ％wt./wt.
  有效成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将成分熔化在一起、在蒸气浴上混合、并倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂(F)
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  对羟基苯甲酸甲脂   0.15
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基茴香醚)   0.01
  水   加至100mL
组合除水以外的所有成分，并将其伴随搅拌加热至大约60℃。然后伴随剧烈搅拌加入足量的大约60℃的水来乳化成分，再加入适量的大约100g的水。
鼻腔喷雾制剂(G)
制备几种含有大约百分之0.025-0.5活性化合物的含水悬浮液来作为鼻腔喷雾制剂。制剂任选地包含非有效成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等等。加入盐酸调节pH。鼻腔喷雾制剂可以通过鼻腔喷雾计量泵递送，一般每次喷射递送大约50-100微升制剂。一般的剂量方案是每4-12小时2-4次喷雾。
上述说明书或者下列权利要求(以其特定形式或者以执行所公开功能的方式表达)中公开的特征或者获得所公开结果的方法或过程根据需要可以分开或任意组合所述特征地用来以其不同形式实现本发明。
为了清楚和理解，上述发明已经通过示例和实例在一些细节上进行了描述。本领域技术人员显而易见，可以在附加的权利要求书范围之内进行改变和变更。因此，应当理解，上述描述旨在示例说明而非限制。因此本发明的范围不应当参考上述描述来确定，相反应当参考下附权利要求和该权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在此处以其整体为了所有的目的以相同的程度引入作为参考，就如同每一专利、专利申请或出版物单独引入一样。

Claims (11)

1.根据式I的化合物及其可药用盐：
Figure F2005800360576C00011
其中：
A选自A-1和A-3；
R1为-O(CH2)rCONRa’Rb’或-NR6SO2R7；
R2为C3-7环烷基-C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个卤素取代；
R3为卤素；
R4为C1-6烷基；
X为CH；
Y为H；
X6不存在；
m为0-3；
n为0-2；
R6为氢；
R7为C1-6烷基或-NRaRb；
Ra和Rb独立地为氢；
Ra′和Rb′独立地为氢；
r为1-3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是下式所定义的化合物：
其中
R1为-O(CH2)rCONRa’Rb’或-NR6SO2R7；
R2为C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个卤素取代；
R3为卤素；
X为CH；
Y为H；
m为0-3；
n为0-2；
R6为氢；
R7为C1-6烷基或-NRaRb；
Ra和Rb独立地为氢；
Ra′和Rb′独立地为氢；
r为1-3。
3.根据权利要求2的化合物，
其中
R1为7-OCH2CONH2、7-NHSO2Me、7-NHSO2-n-Pr、7-NHSO2Et、7-O(CH2)2CONH2、-NHSO2NH2、7-NHSO2-i-Pr或7-NHSO2-n-C4H9；
R2为-(CH2)2-c-C3H5、-CH2-o-C6H4F、-CH2-p-C6H4F、3，4-二-F-C6H3CH2、3，4-二-F-C6H3CH2、-CH2-c-C6H11或CH2-(3，4-二-F-C6H3)，
R3为6-F、6-Cl或6，7-二-F；
X为CH；
Y为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其是下式所定义的化合物：
Figure F2005800360576C00031
其中
R1为-NHSO2-C1-6烷基；
R2为苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任选地用1至3个卤素取代；
R4为C1-6烷基；并且
m为0-3。
5.根据权利要求4所述的化合物，
其中
R1为7-NHSO2Me；
R2为CH2Ph、-CH2-p-C6H4F或4-F-3-Cl-C6H3CH2-；
R4为t-Bu。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中所述化合物为
2-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
乙磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
氨基磺酸{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
乙磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉--3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-[3-(1-环己基甲基-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(3，4-二氟代苄基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氯-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4--二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
丙烷-2-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
丁烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[6，7-二氟-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[7-氯-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺。
7.根据权利要求1、4、5中任意一项所述的化合物，其中所述化合物为
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物的用途，用于制备治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的药物。
9.药物组合物，其包含与至少一种可药用载体混合的治疗有效量的根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物。
10.药物组合物，其包含与至少一种可药用稀释剂混合的治疗有效量的根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物。
11.药物组合物，其包含与至少一种可药用赋形剂混合的治疗有效量的根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物。
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