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CN100488979C - 甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途 - Google Patents

甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途 Download PDF

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CN100488979C CNB2005100153718A CN200510015371A CN100488979C CN 100488979 C CN100488979 C CN 100488979C CN B2005100153718 A CNB2005100153718 A CN B2005100153718A CN 200510015371 A CN200510015371 A CN 200510015371A CN 100488979 C CN100488979 C CN 100488979C
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Abstract

本发明涉及具有防止和治疗炎症、过敏、感染等疾病的药物化合物(I)及其制备方法和用途。其中R1、R23的定义同说明书的定义。本发明同时公开了包含作为拟肾上腺皮质激素的活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。

Description

甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途
技术领域
本发明属拟肾上腺皮质激素类药物领域，涉及了具有抗炎、抗过敏、保肝和抗病毒的甘草次酸-30-酰胺类衍生物，及其制备方法和含有它们的药物制剂。
背景技术
豆科植物甘草(GLycyrrhiza)是一味重要的传统中药，《伤寒论》的110个处方中有74个处方用它。中医理论认为：甘草性平味甘，具有和中缓急、润肺、解毒、祛痰、止咳、通经脉、利气血、调和诸药等功效，为临床广泛应用。甘草次酸(glycyrrhetic acid，GTA)是豆科植物甘草的活性物质甘草酸(glycyrrhizic acid，GA)去糖苷基后的产物，甘草酸在体内也是转变为甘草次酸而发挥作用。因此，可以说甘草类中的活性成分甘草酸及甘草次酸在我国的应用历史已经超过2000年，具有良好的临床应用基础。
现代研究表明甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒等)、降血脂、防治肿瘤、促进胰岛素吸收等多方面作用。甘草酸和甘草次酸在临床上常用作抗炎、镇痛和抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保肝等诸多方面治疗。详细论述参见“甘草次酸及其衍生物药理作用研究进展.”中国药理学通报，1997，13(2):111～114。“甘草次酸及其衍生物近年来研究状况”农垦医学，2004，26(4):304。“甘草次酸及其衍生物的研究现状和展望”中医药学报1998，1，23。
目前，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗，甘草次酸衍生物的铝盐曾在欧洲和我国作为抗胃溃疡治疗药物，甘草次酸注射剂作为拟肾上腺皮质激素及促肾上腺，可代替去氧皮质酮用于阿狄森病的治疗。甘草次酸作用广泛，临床基础很好是衍生物改造的良好的先导化合物。
但是，由于甘草次酸的结构与肾上腺皮质激素有一定的类似之处，临床上大量使用时常伴有激素类药物的副作用，如类醛固酮增多症等，可以引起钠潴留、钾排泄量增加，从而导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。详细论述参见梁庆，甘草酸引起的假醛固酮过多症.中草药通讯，1979，6：45～46。Wu P，Zhang Y，Liu Y.Effects ofglycyrrhizin on production of vascular aldosterone and corticosterone.Horm-Res，1999，51(4):189～192.的报道。另外甘草次酸还有明显理化性质和结构上的不足，导致溶解性差，吸收差，给药物制剂及治疗上带来不便。
发明内容
本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，寻找活性更好，理化性质更适合制剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个目的是提供了包含通式I系列化合物或其药理上可接受的盐作为有效成分的在肾上腺皮质激素替代中的应用，如抗炎、抗过敏等等，还可以作为保肝和抗病毒等药物方面的应用。
本发明的还一个目的是提供了包含通式I系列化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物制剂。
现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述：
1、本专利所涉及的化合物：
Figure C200510015371D00051
R1为卤素、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOH，-O(CH2)1-3COOR1’；其中R1’为C1-C5烷基；
R2为①-H；
②-CH2R2’；R2’为卤素、羟基、腈基、羧基、C1-C8烷氧基、C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基；
③苯基，被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基单取代或多取代的苯基；
④被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环，或含卤素，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基单取代或多取代的五元、六元杂环；X为CH2或C＝O；18位的氢可以是R或S立体异构。
具有代表性的化合物有：
 
  G1   N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                         
G2     N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                         
G3     N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                         
G4     N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                         
G5     N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                       
G6     N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                       
G7     N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                               
DG1    N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺               
DG2    N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺              
DG3    N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺               
DG4    N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺               
DG5    N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺             
DG6    N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺             
DG7    N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺                                 
RG1    N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-乙酰氧基-甘草次酰胺            
RG2    N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺            
RG3    N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-乙氧基-11-脱氧-甘草次酰胺     
ADG1   N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基-3-氨基-11-脱氧-甘草次酰胺      
ADG2   N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基-3-二乙氨基-11-脱氧-甘草次酰胺  
ADG3   N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基-3-乙酰氨基-11-脱氧-甘草次酰胺  
YRG2   N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺钠盐       
 
YADG2 N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脱氧-甘草次酰胺盐酸盐  
YADG3 N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脱氧甘草次酰胺乙酸盐  
YADG4 N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺三乙胺盐      
2、新型衍生物的合成方法：
2.1 母核部分的合成方法
母核部分的改造主要包括：11位的酮的还原，3位羟基的改造，和30位羧基的改造。
Figure C200510015371D00071
2.2 侧链的合成方法
Figure C200510015371D00081
其中，R’代表了权利要求中的相应位置上的各种取代基。Y1、Y2、Y3代表了C、O、N、S，或它们的组合。
2.3 生成目标化合物
其中，R3为-Cl或-OCH2CH3。R2如权利要求所定义的相应的化合物；X为CH2或C＝O。
2.4 部分目标化合物的衍生物
Figure C200510015371D00091
其中，R’代表了权利要求中的相应位置上的各种取代基；R2如权利要求所定义的相应的化合物。X为CH2或C＝O
3、本发明所述包含的系列化合物(I)或其药理上可接受的盐。根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可以与各种无机酸(如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等，但不仅限于此)生成盐。这些衍生物或其盐都可以作为有效成分在肾上腺皮质激素替代药物中应用，如抗炎、抗过敏等等，还可以作为保肝和抗病毒等药物方面的应用。
4、本发明所述包含的系列化合物(I)或其药理上可接受的盐，可以以一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂制备成各种药物组合物，  包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。
当口服给药时，组合物可配制成片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、溶液剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。
本发明的系列化合物还可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射制剂。本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.1mg-500mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在1mg/kg--50mg/kg，一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
本发明的甘草次酸-30-酰胺类衍生物具有溶解性好，吸收度高的特点，给药物制剂及治疗上带来极大的便利。
5、生物活性测定：
在此，为了表明目标化合物的实用性，下面给出本发明几个具有较高抗炎活性的典型实施例的药理实验数据。
仪器：电子天平：北京赛德利斯仪器系统有限公司产品。紫外分光光度仪：岛津生产。
动物：健康ICR种小鼠，雌雄各半，体重18～20g，  由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，北京市实验动物质量合格证编号0050625。健康昆明种小鼠，雌雄兼用，体重18～20g，由中国医学科学院试验动物研究所繁育场提供，北京市实验动物质量合格证编号SCXK京2004-0001。
小鼠耳肿模型  将甘草次酸酰胺衍生物用1％的CMCNa溶液配制成2mg/mL的浓度，给药容量为0.4mg/20g的体重，相当于40mg/Kg，阳性药氢化可的松，将健康小鼠雌雄兼用，按体重随机分组，分别为模型组、阳性药组、实验组，模型组给予相同容量的常水。根据体重灌胃给药，给药30min后向小鼠右耳滴加50uL的二甲苯溶液，30min后脱颈椎处死小鼠，迅速剪下小鼠双耳，用直径0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片称重，同一小鼠的肿胀耳与正常耳的比值作为肿胀的指标。用t检验法进行生物统计学处理。
小鼠腹膜炎模型   健康昆明种小鼠，18-22g，雌雄兼用，按体重随机分组，每组8-10只。分别为模型组、不同结构甘草次酸衍生物40mg/kg组；模型对照组给予同容量的常水对照。根据体重灌胃给药，给药40min后尾静脉注射1％伊文思兰0.1ml/10g体重，随即腹腔注射0.6％醋酸，0.2ml/只，20min后动物脱颈椎处死，用2ml生理盐水洗涤腹腔三次，合并洗涤液，用生理盐水稀释至6ml后离心，上清液在590nm测定吸收值，吸收值直接作为炎性渗出的指标。用t检验法进行生物统计学处理。
甘草次酸酰胺衍生物的抗炎活性测试结果(n：8-10)
Figure C200510015371D00121
注：与模型组相比，*p<0.05；**p<0.01。
抗炎活性测试结果表明(见表)，此类甘草次酸酰胺衍生物均具有较高的抗炎活性，其中化合物口服给药与氢化可的松强活性相近，表明甘草次酸酰胺衍生物与糖皮质激素类似，具有很强的抗炎方面的活性。
根据文献的报道，甘草次酸和甘草酸还具有镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、保肝等方面的作用。本类结构的是甘草次酸的30位酰胺化衍生物，具有同母核甘草次酸类似的药理作用，实验结果表明：
(1)在小鼠扭体试验镇痛模型中，DG3在40mg/kg剂量下能抑制醋酸引起的扭体次数，表明有镇痛作用。
(2)在小鼠扑热息痛肝炎模型中，DG6在100mg/kg剂量下可以降低GPT，表明有保肝作用。
(3)在小鼠感染流感模型中，DG4在100mg/kg剂量下可以降低病毒感染引起的死亡率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
仪器与试剂BRUKER AV400核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6，为内标)、VarioEL III O元素分析仪，MAT—212型质谱仪，甘草次酸及其它化学试剂均为市售。
实施例1
11-脱氧甘草次酸的制备
按文献方法[CA，1984，100，68568e]制备，冰乙酸重结晶得无色针状晶体，产率80.86％，m.p 329-331℃.1HNMR(400MHz，CDCL3，)δ ppm：0.66(s，3H)，0.67(s，3H)，0.85(s，6H)，0.88(s，3H)，0.93(m，2H)，1.01(m，3H)，1.05(s，3H)，1.35(m，5H)，1.55(m，8H)，1.85(m，8H)，3.01(m，1H)，5.15(s，1H)。13CNMR(100MHz，CDCL3)δ ppm：181.08(-C＝O)，145.23，125.08，68.25(C3)，64.59，56.87，47.38，45.32，45.22，43.85，43.52，42.51，39.82，38.25，36.25，33.72，32.83，32.22，28.79，28.37，27.97，27.72，25.30，24.75，19.89，18.78，16.87，15.78，15.41。
实施例2
在装有磁力搅拌的干燥三角瓶中，加入5mmol甘草次酸，再加入50ml二氯亚砜，室温下搅拌反应，微热搅拌，TLC跟踪原料点消失后，得3-氯代-甘草次酰氯，减压回收二氯亚砜，临用现制备，不需精制，直接投入下步反应。
实施例3
同法制备3-氯代-11-脱氧甘草次酰氯，临用现制备，不精制，直接投入下步反应。
实施例4
3-对氯苯基-5-胺甲基-异噁唑的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将3.5g(25mmol)对氯苯甲醛溶于30mL30％甲醇/水混合溶液中，加入1.74g盐酸羟胺(25mmol)溶解，搅拌下加入1.33g(12.5mmol)碳酸钠，待体系中停止冒气泡后，室温搅拌2小时。反应完毕，加入50mL水，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂至干，得对氯苯甲醛肟3.3g，收率85％。
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将1.56g(10m mol)对氯苯甲醛肟溶于40mL干燥的二氯甲烷中，加入1.7g(12mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热20min，加入0.56g(10mmol)炔丙胺，滴加1.2g(12mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v：v＝4:1)，得产品(黄色固体)2.3g，收率62％。1H NMR(CDCl3，)，δ(ppm)：2.8(s)，1H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H。
实施例5-16
同实施例4的操作，以不同的醛替代对氯苯甲醛，可以得到系列侧链化合物，见表
 
操作       醛                     产物                                      
实施例5    对甲基苯甲醛           3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑            
实施例6    间硝基苯甲醛           3-间硝基苯基-5-胺甲基-异噁唑          
实施例7    邻甲氧基苯甲醛         3-邻甲氧基苯基-5-胺甲基-异噁唑        
实施例8    2，4-二氯苯甲醛      3-(2，4-二氯苯)基-5-胺甲基-异噁唑    
实施例9    苯甲醛                 3-苯基-5-胺甲基-异噁唑                  
实施例10   对氟苯甲醛             3-对氟苯基-5-胺甲基-异噁唑            
实施例11   4-吡比定-甲醛          3-(4-吡定)基-5-胺甲基-异噁唑         
实施例12   4-氯-5-甲酰基咪唑 3-(4-氯-5-咪唑)基-5-胺甲基-异噁唑  
实施例13   乙醛                   3-甲基-5-胺甲基-异噁唑                  
实施例14   对甲氧基苯甲醛         3-对甲氧基苯基-5-胺甲基-异噁唑          
实施例15   邻氯苯甲醛             3-对甲氧基苯基-5-胺甲基-异噁唑        
实施例16   对甲氧基苯甲醛         3-对甲氧基苯基-5-胺甲基-异噁唑          
实施例17
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧甘草次酰胺
将0.5mmoL11-脱氧甘草次酸(实施例1的产物)和0.55mmoL1-羟基苯并三氮唑(HOBt)溶解在8mL二氯甲烷和2mLDMF的混合溶液中，室温搅拌10min，然后冰浴搅拌，将0.55mmoLN，N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)溶解在6mL二氯甲烷中，滴加入上述体系中，冰浴搅拌30min后，将0.75mmoL的3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑(实施例5的产物)溶解在6mL二氯甲烷中，滴入体系中，冰浴搅拌反应2小时后，自然升至室温，继续反应，TLC指示反应终点。反应结束后，滤掉生成的沉淀(DCU)，母液浓缩至干，加少量溶剂溶解后，柱分离(乙酸乙酯：石油醚60～90℃ 1：5～1：2，V/V)梯度洗脱，得产物N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧甘草次酰胺  m.p：248～250℃，白色粉末，收率：63.02％。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.04～1.11(6H，d)，1.29(6H，m)，1.38(6H，m)，1.60～1.95(8H，m)，1.98(1H，t，18β-H)，2.35(3H，s，Ar-CH3)，2.99(1H，dt，C3-H)，4.30～4.46(2H，m)，5.18(1H，s，△12-H)，6.66(1H，s，
Figure C200510015371D00151
)，7.30～7.70(4H，m，Ar-H)，8.24(1H，brs，-NH-).
实施例18
同实施例17的操作，以甘草次酸替代11-脱氧甘草次酸，可以得到N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺，m.p：249～250℃,白色粉末，收率：43.39％。1H-NMR(400MHz，CDCL3，)δ ppm：0.80～0.89(6H，m)，1.00～1.10(6H，m)，1.13～1.21(12H，m)，1.31～1.48(8H，m)，1.53～1.58(2H，m)，1.68～2.03(6H，m)，2.03～2.07(1H，t，18β-H)，2.33(s，1H，C9-H)，2.39(s，3H，Ar-CH3)，2.78～2.81(1H，d)，3.20～3.24(t，1H，C3-H)，4.59～4.66(2H，m)，5.69(s，1H，△12-H)，6.10(1H，brs，-NH-)，6.44(s，1H，
Figure C200510015371D00152
)，7.24～7.67(4H，m，Ar-H)。
实施例19
将0.5mmoL 3-氯-11-脱氧甘草次酸(实施例3的产物)溶解在8mL二氯甲烷和2mLDMF的混合溶液中，冰浴搅拌30min后，将0.5m moL的3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑(实施例5的产物)溶解在6mL二氯甲烷中，滴入体系中，分批加入0.5mmol碳酸钾，冰浴搅拌反应2小时后，自然升至室温，继续反应，TLC指示反应终点。反应结束后，滤掉生成的沉淀，母液浓缩至干，加少量溶剂溶解后，柱分离(乙酸乙酯：石油醚60～90℃1：5～1：2，V/V)梯度洗脱，得产物N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氯-11-脱氧甘草次酰胺m.p：240～245℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6，)δ ppm：0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.06～1.14(6H，d)，1.31(6H，m)，1.39(6H，m)，1.62～1.98(8H，m)，1.99(1H，t，18 β-H)，2.36(3H，s，Ar-CH3)，3.27(1H，dt，C3-H)，4.32～4.48(2H，m)，5.20(1H，s，△12-H)，6.64(1H，s，
Figure C200510015371D00161
)，7.32～7.72(4H，m，Ar-H)，8.26(1H，brs，-NH-)。
实施例20
同实施例17的操作，以甘草次酸替代11-脱氧甘草次酸，3-对氟苯基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，得N[(3-对氟苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺m.p：243～244℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.69～0.71(6H，m)，0.91(6H，t)，1.03～1.24(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.50(d，2H)，1.66～1.92(6H，m)，2.07～2.09(1H，t，18 β-H)，2.32(s，1H，C9-H)，2.57～2.60(d，1H，-OH)，3.00～3.02(m，1H，C3-H)，4.45～4.50(2H，m)，5.51(s，1H，△12-H)，6.75(s，1H，)，7.33(t，2H，Ar-H)，7.89(t，2H，Ar-H)，8.31(t，1H，-NH-)
实施例21
同实施例17的操作，以甘草次酸替代11-脱氧甘草次酸，3-邻甲氧基苯基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，  得N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺m.p：278～280℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.68～0.71(d，6H，)，0.90～0.92(6H，m)，1.儿～1.16(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.49～1.52(2H，d)，1.67～1.98(6H，m)，2.06～2.09(t，1H，18 β-H)，2.57～2.61(d，1H)，2.99～3.02(m，1H，C3-H)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.43～4.48(m，2H)，5.51(s，1H，△12-H)，5.58(s，1H，
Figure C200510015371D00163
)，7.01～7.73(m，4H，Ar-H)，8.29～8.31(t，1H，Hz，-NH-)
实施例22
同实施例17的操作，以甘草次酸替代11-脱氧甘草次酸，3-对三氟甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，  得N[(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)  甲基]-甘草次酰胺m.p：175～176℃，白色粉末，收率：62.86％1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.70～0.71(6H，d)，0.77～0.81(1H，m)，0.82～0.84(5H，m)，0.85～0.93(6H，d)，1.02～1.09(6H，d)，1.31～1.35(8H，m)，1.51～1.66(6H，m)，2.08(2H，m)，2.31(1H，s)，2.51～2.52(1H，d)，3.00～3.03(1H，m)，4.31(1H，s)，4.49～4.54(2H，m)，5.53(s，1H，△12-H)，6.89(s，1H，
Figure C200510015371D00171
)，7.86～7.88(2H，d，Ar-H)，8.07～8.09(2H，d，Ar-H)，8.33～8.36(1H，t，NH)。
实施例23
同实施例17的操作，以甘草次酸替代11-脱氧甘草次酸，3-对羟基苯基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，  得N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺m.p：208～210℃，浅黄色粉末，收率：48.68％。  1H-NMR(300MHz，CDCL3，)δ ppm：0.68～0.88(s，6H)，0.93(s，3H)，1.10～1.12(d，6H)，1.16～1.30(m，6H)，1.38～1.50(m，8H)，1.62(s，3H)，1.94～2.05(m，8H)，2.18～2.26(d，1H，-OH)，2.35(s，1H，C9-H)，3.21～3.26(m，1H，18β-H)，4.09～4.16(m，1H，C3-H)，5.57(s，1H，Ar-OH)，5.67(s，1H，△12-H)，6.72～6.77(d，2H，Ar-H)，7.72～7.20(d，2H，Ar-H)，7.73(s，1H，-NH-).
实施例24
同实施例19的操作，以3-氯代-甘草次酰氯替代3-氯代-11-脱氧甘草次酰氯，3-邻对二甲氧基苯基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，  得N[(3-邻对二甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氯代-甘草次酰胺m.p：216～218℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.68～0.70(6H，d)，0.85～0.91(12H，m)，1.64～1.11(6H，m)，1.90(1H，t，18β-H)，1.23～1.29(6H，m)，1.44～1.52(6H，m)，1.60～1.81(8H，m)，3.20(1H，dt，C3-H)，3.81(6H，s，-OCH3)，4.39～-4.46(2H，m)，5.20(1H，s，△12-H)，6.56(1H，s，
Figure C200510015371D00172
)，7.01～7.73(3H，m，Ar-H)，8.21～8.24(1H，t，-NH-).
实施例25
同实施例17的操作，以3-甲基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，得N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧甘草次酰胺m.p：209～211℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.69～0.71(6H，d)，0.91(6H，t)，1.03～-1.16(12H，m)，1.29～1.38(8H，m)，1.50(3H，d)，1.66～2.10(6H，m)，2.21(2H，d)，2.31(1H，s，C9-H)，2.58(1H，d，-OH)，3.00(1H，m)，3.01((3H，s，-CH3)，4.44(2H，m)，5.19(1H，s，△12-H)，6.67(1H，s，
Figure C200510015371D00181
)，8.29(1H，brs，-NH-).
实施例26
同实施例17的操作，以3-(4-吡啶)基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，得N[(3-(4-吡啶)基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧甘草次酰胺m.p：245～247℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.67～0.70(d，6H)，0.85～0.96(m，12H)，1.05(s，3H)，1.12(s，3H)，1.23～1.35(m，6H)，1.45～1.53(m，6H)，1.80～1.88(m，7H)，1.99(m，1H)，3.00(brs，1H)，4.30(s，1H)，4.42～4.49(m，2H)，5.19(s，1H，△12-H)，6.72(s，1H，
Figure C200510015371D00182
)，7.69～7.71(d，2H，Ar-H)，7.81～7.93(d，2H，Ar-H)，8.24(t，1H，-NH-).
实施例27
同实施例17的操作，以3-(4-氯-5-咪唑)基-5-胺甲基-异噁唑替代3-对甲基苯基-5-胺甲基-异噁唑进行反应，得N[(3-(4-氯-5-咪唑)基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧甘草次酰胺m.p：210～212℃。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.69～0.74(6H，d)，0.77～0.95(12H，m)，1.06～1.11(6H，d)，1.27～1.52(6H，m)，1.77～1.79(6H，m)，1.84～2.51(8H，m)，3.01(1H，m)，4.29～4.30(1H，m)4.46～4.47(2H，m)，5.18(1H，s，△12-H)，6.86(1H，s，
Figure C200510015371D00183
)，7.26～7.38(1H，d，Ar-H)，8.26(1H，t，-NH-)。
实施例28
取0.5mmol N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺(实施例21的产物)，加四氢呋喃20ml，加入1mmol的碳酸钾水溶液，冷至0℃，维持0℃滴加乙酰氯(1.2mol)，滴毕，继续反应，TCL跟踪反应，至原料点消失，加水，以二氯甲烷提取，回收溶剂，即得N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-乙酰氧基-甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ ppm：0.68～0.71(d，6H，)，0.90～0.92(6H，m)，1.11～1.16(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.49～1.52(2H，d)，1.67～1.98(6H，m)，2.01～2.09(t，4H，18β-H)，2.57～2.61(d，1H)，2.99～3.02(m，1H，C3-H)，3.82(s，3H，-OCH3)，4.43～4.49(m，2H)，5.53(s，1H，△12-H)，5.59(s，1H，
Figure C200510015371D00191
)，7.03～7.76(m，4H，Ar-H)，8.29～8.31(t，1H，Hz，-NH-)
实施例29
取1mmol N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺(实施例21的产物)，加四氢呋喃20ml，加入1mol的碳酸钾水溶液，冷至0℃，维持0℃滴加溴乙酸乙酯(1.2mol)，滴毕，室温下继续反应，TCL跟踪反应，至原料点消失，加水再加入1mol的碳酸钾水溶液，微热搅拌反应，脱酯完全后，使溶液变酸性，以二氯甲烷提取，回收溶剂，即得N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm：0.68～0.71(d，6H，)，0.90～0.92(6H，m)，1.11～1.16(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.49～1.52(2H，d)，1.67～1.98(6H，m)，2.06～2.09(t，1H，18 β-H)，2.57～2.61(d，1H)，2.99～3.02(m，1H，C3-H)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.01(s，2H，-COCH3O-)，4.46～4.49(m，2H)，5.54(s，1H，△12-H)，5.57(s，1H，
Figure C200510015371D00192
)，7.11～7.83(m，4H，Ar-H)，8.39～8.41(t，1H，Hz，-NH-)
实施例30
将0.5mmoL N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氯-11-脱氧甘草次酰胺(实施例19的产物)溶解在8mL二氯甲烷，室温搅拌下通入氨气，必要时微热，搅拌反应TLC指示反应终点。反应结束后，滤掉生成的沉淀，母液浓缩至干，以乙醇和水的混合溶剂重结晶，得产物N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脱氧甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6，)δ ppm：0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.06～1.14(6H，d)，1.31(6H，m)，1.39(6H，m)，1.66～1.99(8H，m)，1.99(1H，t，18 β-H)，2.36(3H，s，Ar-CH3)，2.67(1H，dt，C3-H)，4.32～4.48(2H，m)，5.20(1H，s，△12-H)，6.64(1H，s，
Figure C200510015371D00193
)，7.32～7.72(4H，m，Ar-H)，8.26(1H，brs，-NH-)。
实施例31
将0.5mmol实施例30的产物溶解在10mL二氯甲烷，加三乙胺1.2mmol，室温搅拌下滴加溶有1.2mmoL溴乙烷的二氯甲烷溶液，搅拌反应TLC指示反应终点。反应结束后，滤掉生成的沉淀，母液浓缩至干，以乙醇和水的混合溶剂重结晶，得产物N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-二乙氨基-11-脱氧甘草次酰胺。1H-NMR(400MHzDMSO-d6，)δ ppm：0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.01～1.18(12H)，1.32(6H，m)，1.39(6H，m)，1.66～1.99(8H，m)，2.01(1H，t，18 β-H)，2.33(3H，s，Ar-CH3)，2.35-2.65(5H，C3-H和乙胺基的亚甲基)，  4.32～4.48(2H，m)，  5.21  (1H，s，△12-H)，  6.63(1H，s，
Figure C200510015371D00201
)，7.32～7.75(4H，m，Ar-H)，8.27(1H，brs，-NH-)。
实施例32
将0.5mmoL实施例30的产物溶解在10mL二氯甲烷，  加三乙胺0.6mmoL，室温搅拌下滴加0.6mmoL乙酰氯，搅拌反应TLC指示反应终点。反应结束后，母液浓缩至干，以乙醇和水的混合溶剂重结晶，得产物N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-乙酰氨基-11-脱氧甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6，)δ ppm：0.69(6H，d)，0.87～0.91(1H，m)，1.03～1.21(6H)，1.33(6H，m)，1.39(6H，m)，1.66～1.99(8H，m)，1.99-2.03(4H，18β-H和乙酰氨基上氢)，2.36(3H，s，Ar-CH3)，2.33-2.41(1H，C3-H)，4.32～4.48(2H，m)，5.22(1H，s，△12-H)，6.66(1H，s，
Figure C200510015371D00202
)，7.34～7.74(4H，m，Ar-H)，8.28(1H，brs，-NH-)。
实施例33
取0.5mmol N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺(实施例29的产物)。加含0.55mmol的NaOH的水溶液5ml，搅拌，微热溶解后，加乙醇适量，放0℃结晶，过滤，干燥即得，N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺钠盐，收率约60％.
实施例34
取0.5mmol N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺(实施例29的产物)。加二氯甲烷10ml，再加0.55mmol的三乙胺，搅拌，回流1小时，放冷，室温下充分结晶，过滤，干燥即得，N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺三乙胺盐，收率约50％.
实施例35
将0.5mmol N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脱氧甘草次酰胺(实施例30的产物)  ，加含5％的HCl的水溶液10ml，微热搅拌使溶解，加乙醇适量，放0℃结晶，过滤，干燥即得，N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脱氧甘草次酰胺的盐酸盐，收率约65％.
实施例36
将0.5mmol N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脱氧甘草次酰胺(实施例30的产物)  ，加二氯甲烷10ml，乙酸2ml，加热搅拌，回流1小时，放冷，室温下充分结晶，过滤，干燥即得，N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脱氧甘草次酰胺乙酸盐，收率约60％.
实施例37
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物的活性成分。
制剂1
每片含100mg活性成分的片剂制备如下：
                       用量/片
实验样品G4             100mg
微晶纤维素             55mg
淀粉                   45mg
羟甲纤维素             4mg
羧甲基淀粉钠盐         5mg
硬脂酸镁               1mg
滑石粉                 1mg
取适量各成分，将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将羟甲纤维素溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
制剂2
注射剂的制备
实验样品RG2                   100mg
柠檬酸钠                      50mg
PEG3000                       10mg
氢氧化钠                      适量
蒸馏水                        10ml
使pH值为7.5-8.5过滤，滤液浓度为1毫克/毫升，按每安瓶2毫升分装，灭菌，即得注射剂。
附图说明
图1为甘草次酸-30-酰胺类衍生物的结构式。

Claims (5)

1、具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为卤素、-OH、-OCOR1’、-NH2、-N(R1’)2、-NHCOR1’或-O(CH2)1-3COOH，其中R1’为C1-C5烷基；
R2为苯基、被卤素、羟基、C1-C8烷氧基单取代或多取代的苯基或被氮杂原子取代的五元或六元杂环；
X为CH2或C＝O；
18位的氢是R或S立体异构。
2、权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗用于抗炎或抗过敏药物方面的应用。
3、权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗用于保肝和抗病毒药物方面的应用。
4、一种药物组合物，含有权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐以及适当的载体或赋形剂。
5、如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的组合物为各种固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
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