CN102250187B - 一种甘草次酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种式(工)表示的甘草次酸衍生物，其中，式(工)中的R1和R2为C9-21的烷基或烯基，并且R1和R2可以相同或者不同。其制备方法为：在0～100℃反应温度下，使甘草次酸与磷脂酰乙醇胺在有机溶剂中，在二环己基碳二亚胺和对二甲胺基吡啶存在下反应1～10小时。与甘草次酸相比，本发明所得甘草次酸衍生物(即式(I)化合物)的抗肝炎活性有显著增加。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘草次酸的衍生物及其制备方法。
背景技术
甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)又名甘草亭酸，是甘草中一类三萜皂苷甘草酸水解脱去糖酸链的产物。甘草次酸是甘草酸(如甘草酸单铵，甘草酸二铵)体内代谢后的活性成分，甘草次酸具有抗溃疡，抗菌，抗肿瘤，抗肝炎，降血脂及抗HIV活性等作用[谢世荣，赵洁，刘琳等.甘草次酸的研究与展望.大连大学学报.2005，26(4)：85-88]。甘草次酸在抗肝脏疾病的应用研究中取得了突破性研究，通过提高对肝细胞的吸附能力达到保肝的作用，并具有抑制肝癌的作用。
甘草次酸结构式如下：
甘草次酸几乎不溶于水，现有技术中主要通过将甘草次酸进行结构修饰来降低其毒副作用和增大其在水中的溶解度。对甘草次酸的修饰主要针对3位的羟基或30位的羧基或同时对两者进行修饰。
对30位羧基的修饰主要集中在引入金属离子成盐、与各种醇成酯、与各种胺或氨基酸成酰胺、与糖配基成糖酯，以得到活性更高的化合物。如S.Rozen等将3-0-乙酰-甘草次酰氯、三乙胺在二氯甲烷中与甘氨酸乙酯盐酸盐常温反应，得到N-(3-0-乙酰-甘草次酰基)-甘氨酸乙酯[S Rozen，I Shahak，E D Bergmann.Some derivatives ofglycyrrhe-tic acid.IsraelJournal of Chemi stry，1971，9：185-189.]所得化合物用作抗溃疡剂。上述技术对甘草次酸的结构改造的反应步骤较多，需要对3位羟基先保护，然后再脱保护。而且所得衍生物虽然提高了活性，但是否增加了新的毒副作用，有待于进一步的研究。毛声俊等将硬脂醇与甘草次酸在N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)下缩合，再和琥珀酸酐在吡啶中反应，得到3-O-琥珀酰基-甘草次酸硬脂醇酯，将其用作肝靶向脂质体的导向分子。其主要利用甘草次酸对肝脏的靶向性，将其他药物靶向肝脏[毛声俊，侯世祥，金辉，等.肝细胞靶向甘草次酸表面修饰脂质体的制备.中国中药杂志，2003，28(4)：328-331.]。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种甘草次酸衍生物及其制备方法。
为了解决上述问题，本发明提供下述技术方案：
本发明的甘草次酸衍生物(以下以GA-PE表示)的结构如下图(I)所示：
式(I)
其中
R1和R2为C9-21的烷基或烯基，优选为C9、C11、C13、C15、C17、C21的烷基或烯基，更优选为C13、C15、C17的烷基或烯基，最优选为C17的烷基。R1和R2可以相同或不同。
此外，本发明还涉及式(I)化合物(GA-PE)的制备方法，可以按照以下反应式概括的方法进行：
以下，按照反应式说明本发明的制备方法。在0～100℃反应温度下，使甘草次酸与磷脂酰乙醇胺在有机溶剂(Solvent)中，在二环己基碳二亚胺(DCC)和对二甲胺基吡啶(DMAP)存在下反应1～10小时，得到式(I)化合物。
所述磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酸磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二芥酰磷脂酸乙醇胺(DEPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二癸酰磷脂酰乙醇胺(DDPE)，优选二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、甲苯，优选乙醚。
所述反应温度优选为室温，即25～35℃。
所述反应时间优选为1.5～4小时，更优选2～3小时。
甘草次酸、磷脂酰乙醇胺、二环己基碳二亚胺、对二甲胺基吡啶的摩尔比为1.1～1.3∶1∶1～1.5∶0.01～0.05。
所得式(I)化合物用乙醚重结晶。
与甘草次酸相比，本发明所得甘草次酸衍生物(即式(I)化合物)的抗肝炎活性有显著增加；并且本发明反应步骤简单，容易控制；所得衍生物亲脂性增加，可以更容易的制备成纳米药物传递系统(乳剂，固体脂质体纳米粒，脂质体等)。
具体实施方式
以下结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不受这些记载的任何限定。
实施例1
N-(二硬脂酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为C17的烷基)
取1g甘草次酸，1.32g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.01g对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到1.9g白色固体。
实施例2
N-(二棕榈酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为C15的烷基)
取1g甘草次酸，1.22g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.01g对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到1.82g白色固体。
实施例3
N-(二肉豆蔻酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为C13的烷基)
取lg甘草次酸，1.12g二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.01g对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到1.73g白色固体。
实施例4
N-(二月桂酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为C11的烷基)
取1g甘草次酸，1.02g二月桂酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.01g对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到1.64g白色固体。
实施例5
N-(油酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为C17的烯基)
取1g甘草次酸，1.31g二油酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.0lg对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到1.9g白色固体。
实施例6
N-(二芥酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为C21的烯基)
取1g甘草次酸，1.51g二芥酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.01g对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到2.1g白色固体。
实施例7
N-(二癸酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为C9的烷基)
取1g甘草次酸，0.92g二癸酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.01g对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到1.6g白色固体。
实施例8
N-(棕榈酰油酰磷脂酰氧基乙基)-甘草次酸酰胺(化合物(I)，其中R1为C15的烷基，R2为C17的烯基)
取1g甘草次酸，1.27g棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺，0.36g二环己基碳二亚胺，0.01g对二甲胺基吡啶，加入20ml乙醚，于室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醚重结晶，得到1.9g白色固体。
实施例1～8化合物均经过碳谱氢谱确证。
实施例9体外细胞实验
HepG2-2.2.15细胞用含20％小牛血清、0.03％L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100U/ml链霉素、380μg/ml G418的DMEM液，置于37℃，饱和湿度5％CO2培养箱中培养。培养细胞用胰蛋白酶消化成单个细胞接种于培养板(1×105细胞/孔)，加入培养液4ml，于于37℃，饱和湿度5％CO2培养箱中培养48h后换入不同浓度的含药培养液，同时设不含药物对照组，阳性药对照组(甘草次酸)；每24h换新含药培养液，共3次，换出的细胞上清液-20℃保存待检，并收集细胞提取核心HBV DNA。
采用细胞形态学观察药物引起的细胞毒性作用，并用MTT比色分析法，判定各孔中存活细胞增殖代谢情况及细胞毒性反应。保证在无毒浓度下检测药物对细胞培养上清液中HBsAg、HbeAg和HBV DNA的抑制作用。
采用ELISA测定技术检测上清液中HbsAg和HbeAg。3个平行孔取平均值后，计算抑制率(OD＝450nm)。
抑制率＝(对照组平均OD值-药物组平均OD值)÷对照组平均OD值×100％
采用荧光定量PCR法检测收集的细胞培养液HBV DNA的水平。
抑制率＝(对照组平均拷贝值-药物组平均拷贝值)÷对照组平均拷贝值×100％
结果见比表1
表1药物对2.2.15细胞HbsAg、HbeAg和HBV DNA的抑制作用(N＝3)
结果表明，实施例1～8化合物与甘草次酸比，对HBsAg、HBeAg和HBV DNA的抑制作用均有显著增加。
Claims (10)
1.一种式(I)表示的甘草次酸衍生物，
其中，式(I)中的R1和R2为C9-21的烷基或烯基，并且R1和R2可以相同或者不同。
2.根据权利要求1所述的甘草次酸衍生物，其特征在于，式(I)中的R1和R2为C9，C11，C13，C15，C17，C21的烷基或烯基，并且R1和R2可以相同或者不同。
3.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物，其特征在于，式(I)中的R1和R2为C13，C15，C17的烷基或烯基，并且R1和R2可以相同或者不同。
4.根据权利要求3所述的甘草次酸衍生物，其特征在于，式(I)中的R1和R2为C17的烷基或烯基，并且R1和R2可以相同或者不同。
5.一种权利要求1至4任一所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，在0～100℃反应温度下，使甘草次酸与磷脂酰乙醇胺在有机溶剂中，在二环己基碳二亚胺和对二甲胺基吡啶存在下反应1～10小时，得到式(I)化合物。
6.根据权利要求5所述的甘草次酸衍生物的制备方法，所述的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二棕榈酸磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺，二油酰磷脂酰乙醇胺，二芥酰磷脂酸乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺，二癸酰磷脂酰乙醇胺中的一种。
7.根据权利要求6所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，甘草次酸、磷脂酰乙醇胺、二环己基碳二亚胺、对二甲胺基吡啶的摩尔比为1.1～1.3∶1∶1～1.5∶0.01～0.05。
8.根据权利要求7所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，乙醚，四氢呋喃，甲苯的一种或组合。
9.根据权利要求8所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所选有机溶剂为乙醚。
10.根据权利要求9所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为25～35℃，反应时间为1.5～4小时。
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