CN100346773C - 丙酸氯倍他索的脂质体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种局部使用的含丙酸氯倍他索的脂质体制剂，用于治疗诸如过敏性皮炎和牛皮癣一类皮肤疾病，它具有极佳的感官性能，非常好的治疗效果和在角质层中良好的分布。脂质体包括低浓度的作为活性成分的丙酸氯倍他索。这些脂质体是稳定的并具有双层的大小在2000-5000nm的多层囊泡。活性成分的量优选在0.02-0.025%之间。产品的药物形式优选为凝胶。
Description
发明领域
本发明涉及一种含有丙酸氯倍他索脂质体的皮肤用组合物，并且本发明属于用于人类药物的脂质体产品的领域。
发明背景
众所周知，丙酸氯倍他索是一种强有力的合成皮质类固醇药物，具有抗过敏、抗渗出和抗增殖特性，它抑制由机械、化学或免疫药剂引起的炎症反应。常见的处方药为霜剂(CLOVATE)或为膏剂(DECLOBAN)，用于对常用的外部皮质类固醇药物耐药的诸如牛皮癣、复发性湿疹、盘状红斑狼疮扁平苔癣等皮肤病的短期治疗。然而，由于产生副作用，特别是随着制剂的效力、应用表面以及治疗的时间的延长而风险增加的垂体-肾上腺抑制，因此这种药物的使用被严格限制在14天内。
专利申请WO 93/15740，EP 0391033，WO98/36753，WO96/27376，JP11130679以及美国专利US5998395公开了包含类固醇抗炎药的制剂，包括Valerate和丙酸氯倍他索(ClobetasolPropionate)。在这些组合物中，丙酸氯倍他索被分散于其中，尽管它对于增强制剂的治疗活性作用很大，但与药物使用相关的副作用仍不能消除。
另一方面，专利US 5192528，US 4427649，WO 97/13500，US4693999，WO 96/22764和US 5190936公开了皮质类固醇的脂质体制剂，但是没有一种在脂质体内包含有丙酸氯倍他索或前述皮质类固醇的任何其它衍生物的包囊。
发明详述
本发明涉及用于局部使用的丙酸氯倍他索脂质体制剂，其特征在于它使用低浓度的活性成分(在0.01到0.03之间)，但却在皮肤上使药品呈现高浓度从而将这种作用更集中在角质层，在角质层药品可以控制释放，这减小了活性成分向全身循环的扩散，从而减小了毒性及副作用。
本发明组合物的效力与传统的分散有丙酸氯倍他索的霜剂和膏剂的相似。出人意料的发现，将活性成分包含在脂质体包囊内，它的浓度可以减少到常规药剂中用于维持它的有效抗炎作用所需的活性成分的量的一半，这是由于属于脂质体脂质双分子层的化合物与生物膜的高亲合力所致，使能够达到最大的局部作用。
本发明提供优选以凝胶形式供外部使用的脂质体制剂，它包含低浓度的丙酸氯倍他索、磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂和用于丙酸氯倍他索的溶剂，例如磷脂、亲脂性添加剂和抗氧化剂，还有形成脂质体悬浮液的一部分的水性溶液，以及在凝胶或适宜的外部制剂(霜剂、膏剂和洗液)中常用的助剂。
本组合物优选包括多层囊泡(尺寸在2000-5000nm，优选在3500-4500nm之间)的脂质体悬浮液。
以占组合物的总重量计，本发明的组合物包含以下基本成分：
-适应制剂使用的磷脂，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、溶血磷酯酰胆碱及其混合物。特别是在无毒性、有机和可药用溶剂中与丙酸氯倍他索一起可溶的那些。在这些当中优选例如磷脂酰胆碱、卵磷脂或大豆卵磷脂。在制剂中磷脂的含量可以在1.0-1.5％之间，优选为1.2％。
-亲脂性添加剂，用于选择性修饰脂质体的特性。这些可包括胆固醇、磷脂酸、硬脂胺，胆固醇是理想的添加剂。亲脂性添加剂的量可以在0.1-0.6％之间，优选在0.2-0.4％之间变化，并且优选是0.3％。总的来说，亲脂性添加剂与磷脂的比例在1∶1-1∶3之间变化，在这种情况下为1∶2.5。
-用于脂质体制剂的抗氧化剂，其中α-生育酚和丁化羟基甲苯(BHT)可用作抗氧化剂。BHT比较理想。
为了配置制剂，将上述磷脂、添加剂、抗氧化剂和活性成分(丙酸氯倍他索)溶解于水溶性、无毒并且可药用的有机溶剂中。
-用于脂质体悬浮液中的有机溶剂可以是乙二醇、特别是丙二醇，其量在8-15％，特别是在10.0-12.5％之间变化，优选为11.8％。术语“有机成分”在这里是指由磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂和有机溶剂组成的混合物。
-将活性成分丙酸氯倍他索溶于有机成分中。活性成分在终组合物中的量在0.01-0.06％之间，优选在0.02-0.055％，更优选在0.02-0.05％之间。
-本发明制剂的液体成分主要由水构成，并可包含多种添加剂，诸如电解液或优选缓冲液系统，优选为三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液。这种缓冲液系统将保持液体成分的pH值在5-7.5之间，优选在6-7.2之间，更优选在6.5-7之间。
本发明包括用于外部使用的完成的凝胶产品，它包括防腐剂、抗氧化剂和制备凝胶过程中常用的标准成分。
-可用作避免被微生物降解的防腐剂是苯甲酸、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙脂。后两种防腐剂的量优选分别为0.2％和0.02％。
-可用作保藏组合物的抗氧化剂是乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二钠(disodic edetate)和焦亚硫酸钠(sodiummethabisulphite)。优选是EDTA或焦亚硫酸钠，它们的含量分别为0.01％和0.2％。
-本发明的组合物还包括适宜的胶凝剂，用于获得外部使用的终产品形式，这些试剂可以是例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合物或聚羧乙烯940，优选聚羧乙烯940和三乙醇胺一起。这些胶凝剂的量将根据剩余成分而变化，一般为大约0.5-1.0％，特别是大约0.85％的聚羧乙烯940和0.65％的三乙醇胺。
为了避免在制备脂质体制剂的过程中材料的降解，有益的是使用惰性气体，例如氩或氮气清洗所有的溶液，并且在惰性气体氛围下进行所有的步骤。
根据组合物的总重量，在终产品中理性的比例是：
(a)0.01-0.03％的丙酸氯倍他索；
(b)0.5-4.0％的磷脂；
(c)0.1-0.6％的胆固醇；
(d)8-15％的丙二醇；
(e)0.003-0.007％的BHT；
(f)用于保持液体成分的pH值在5-7.5之间的缓冲剂；
(g)足量的皮肤可接收的防腐剂和抗氧化剂，用以防止降解；
(h)用于调节凝胶的pH的碱性剂；
(i)0.5-1.0％的胶凝剂；
(j)水
优选的组合物应该如下，其中各成分：
丙酸氯倍他索的量是0.02-0.025％；
磷脂的量为1.0-1.5％；
胆固醇的量为0.2-0.4％；
丙二醇的量为10-12.5％；
胶凝剂的量为0.6-0.9％；
较佳的组合物包括大约(根据组合物的总重量计)：
(a)0.025％的丙酸氯倍他索；
(b)1.2％的磷脂；
(c)0.3％的胆固醇；
(d)11.8％的丙二醇；
(e)0.005％的BHT；
(f)0.1％的三羟甲基氨基甲烷和0.02％的盐酸水溶液(hydrochlorhydric acid)；
(g)0.2％的羟苯甲酸甲酯和0.02％的对羟苯甲酸丙脂；
(h)0.01％的EDTA和0.2％的焦亚硫酸钠；
(i)0.65％的三乙醇胺；
(j)0.85％的聚羧乙烯940；
(k)水。
本发明中的丙酸氯倍他索脂质体制剂优选以下列方式制备：
(a)于第一个烧杯中在100-140℃，优选在120-135℃之间加热亲脂性添加剂和一部分有机溶剂，使混合物冷却到70-90℃，将磷脂、活性成分和抗氧化剂溶于其中并搅拌直到完全溶解；
(b)优选在70-90℃之间于第二个烧杯中加热缓冲溶液，将其一部分加入到第一个烧杯中，其中所述第一个烧杯的温度应该保持在70-90℃之间，直到形成糊状；
(c)仍然在70-90℃之间，将第二个烧杯中的剩余物转移到第一个烧杯中并在高效混合器下搅拌该混合物；
(d)在第三个烧杯中将防腐剂溶于有机溶剂，优选溶于混合物中，直到完全溶解；
(e)向一部分水中加入第三个烧杯，优选在混合器中的内容物，溶解抗氧化剂和胶凝剂，向剩余的水中加入溶解的三乙醇胺和第一烧杯中的内容物，优选维持混合作用以使其均匀；
在步骤(c)，可以使用任何类型的混合仪或匀化器，它可以在混合物上施加强力切割作用。通常，能够达到2000-16000rpm，特别是2500-6000rpm转速的混合器比较理想。在下面的阶段中可以使用任何混合方法，特别是使用螺旋桨型搅棒的那些。
按照上述方式制备的脂质体通常含有最高量的包封的活性成分，并且不需要分离未包封的脂质体的步骤。
实施例
实施例1.包封的丙酸氯倍他索制剂的制备
用于制剂中的各成分的比例如下(表1)
| 成分 | 量，g/100g凝胶 |
| 丙酸氯倍他索 | 0.025 |
| 氢化大豆卵磷脂 | 1.200 |
| 胆固醇 | 0.300 |
| 丙二醇 | 11.800 |
| 丁化羟基甲苯 | 0.005 |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 0.100 |
| 盐酸 | 0.020 |
| 羟苯甲酸甲酯 | 0.200 |
| 对羟苯甲酸丙脂 | 0.020 |
| 乙二胺四乙酸 | 0.010 |
| 焦亚硫酸钠 | 0.200 |
| 聚羧乙烯940 | 0.850 |
| 三乙醇胺 | 0.650 |
| 水 | 84.595 |
步骤
1.将胆固醇在大约六分之一的丙二醇中加热到120-135℃。将混合物冷却到大约70-90℃。在70-90℃将丙酸氯倍他索、大豆卵磷脂和丁化羟基甲苯溶于该混合物中。通过搅拌使之完全溶解。
2.在70-90℃下，在另一烧杯中将0.1g三羟甲基氨基甲烷和0.02g的盐酸溶于大约四分之一份水中。取出大约5毫升这种溶液并加入到在步骤1获得的混合物中。混合直到形成糊状。
3.在70-90℃之间，将步骤2的混合物的剩余部分加入到糊状物中。在高效混合器中以3000rpm匀化该混合物5分钟。
4.在另一烧杯中将对羟基苯甲酸酯溶于剩余的丙二醇中，并通过持续搅拌使之完全溶解。
5.将大约一半的水加入到步骤4获得的产物中，并持续搅拌。加入BDTA和焦亚硫酸钠并持续搅拌直至完全溶解。分批加入聚羧乙烯940并剧烈搅拌连续30分钟。将溶解的三乙醇胺加入到剩余的水中并立即将步骤3的产物混入。
所用的匀化器是具有高效剪切作用的POLYTRON分散器，在步骤4和5中所用的混合器是具有螺旋搅棒的机械搅拌器IKA。
在步骤5中获得的脂质体凝胶可以分配到适宜的容器，例如涂敷有PVC的铝管中。
实施例2.该制剂对于用巴豆油诱发的小鼠耳朵水肿作用的试验
准备一组10个动物(雄性小鼠，体重在28-32g)，通过应用50μg巴豆油(5％)和乙醇(95％)(v/v)在小鼠右耳上诱发水肿。将同样体积的乙醇应用到左耳上。在诱发水肿30分钟前局部施用试验制剂。在每种情况下，将20毫克样本施加到每只耳朵上。阴性对照组仅接收巴豆油。
按照如下形成试验组：
| 组 | 剂量(μg氯倍他索/耳) |
| DECLOBANClovate霜表1的脂质体凝胶对照 | 10105未处理 |
在诱发水肿后1，2，3，4，5和6小时所有组的动物经颈椎脱位法处死。从切下的两只耳朵上各获取并称重直径5mm的圆片组织。
在表2中显示了根据各治疗组的耳朵的重量差异的平均值。可以看出在诱发水肿后4-6小时所有试验组与对照组相比都具有显著性差异(p＜0.05)，这显示了试验剂量的膏剂、霜剂和脂质体制剂的抑制作用。
表2
| 时间(h) | 对照X±DS | 膏剂10微克/耳X±DS | 霜剂10微克/耳X±DS | 脂质体凝胶5微克/耳X±DS |
| 123456 | 0.77±0.73.17±2.06.84±2.87.72±2.69.42±1.97.76±2.0 | 1.70±1.12.65±2.73.16±1.62.35±1.53.47±2.43.51±2.8 | 2.74±1.62.51±0.94.47±2.15.17±2.43.86±2.22.88±1.7 | 1.08±0.61.86±0.65.03±2.44.41±3.74.26±2.62.95±2.7 |
统计分析显示，在以5微克(0.025％)丙酸氯倍他索/耳剂量的膏剂、霜剂和脂质体凝胶之间在任何研究时间均无统计学差异。分别在4和5小时期间于膏剂治疗组发现对水肿有较大的抑制。
在图1中显示了对于由巴豆油诱发的水肿的抑制作用。用丙酸氯倍他索治疗的各组的抑制反应相似，但是在5微克/耳剂量的霜剂和脂质体凝胶治疗的组显示较高的抑制作用。
比较用脂质体凝胶治疗的各组所获得的结果，观察到在炎症最严重期间(5小时)对水肿的抑制作用最大。
实施例3 试验制剂对用棉球诱发的肉芽肿的影响
使用体重在250-300克的雄性Wistar大鼠。将它们饲养在温度控制在2℃±20℃，并12小时明/暗交替的环境中。
动物用30mg/kg的苯巴比妥钠经腹膜内麻醉。在背区切一个切口，并插入两个35±2mg的棉球，使其从伤口向下深入(settling)2厘米。缝合伤口并施用消炎药以避免脓毒血症。动物经局部治疗7天(0.3g样本/棉球)，在第8天于醚环境下处死，取出肉芽肿并称重。在65℃恒温箱中干燥肉芽肿约24小时，以确定肉芽肿中的水含量(湿重-干重)和纤维粒度(干重-棉球重量)。如下形成各试验组：
| 组 | 剂量(μg氯倍他索/棉球) |
| DECLOBAN膏剂Clovate霜表1的脂质体凝胶对照 | 15015075未处理 |
在分析期间观察到所有治疗组的棉球的干重增加。
皮下插入棉球引起血管纤维囊形成，其中有单核细胞浸润；它导致在植入原位形成肉芽肿。
图2和3显示了在应用试验药物7天后获得的水和纤维粒度含量。
图2显示含有丙酸氯倍他索的不同制剂所获得的结果。观察到在所有组中的抑制作用大小呈下列顺序：霜剂＞表1的脂质体凝胶＞膏剂。可以看出，相对于对照组，所有试验组的水分含量都有显著性差异(p＜0.05)。从这些结果可得出结论，在实验剂量时膏剂、霜剂和凝胶都发挥了抑制作用。
图3显示含有丙酸氯倍他索的不同制剂所获得的结果。观察到在所有组中的抑制作用大小呈下列顺序：霜剂＞表1的脂质体凝胶＞膏剂。可以看出，相对于对照组，所有试验组的纤维粒度含量都有显著性差异(p＜0.05)。从这些结果可得出结论，在实验剂量时膏剂、霜剂和凝胶都发挥了抑制作用。
将丙酸氯倍他索包封入脂质体中是有利的，因为剂量可减少到用于其它制剂中常规剂量的一半，却可以获得相同的治疗效果。
在前临床研究中获得的结果表明，0.025％的丙酸氯倍他索脂质体凝胶在评估的试验模型上有局部抗炎作用，类似甚至在某些情况下优于在常规霜剂和膏剂中观察到的结果。
实施例4 “体外”透皮吸收性的研究
预先通过在固相中的同位素、催化和异种交换用氚进行丙酸氯倍他索的放射性标记。获得95％放射化学纯的150mCi/mmol的比活性。将标记的丙酸氯倍他所与不同成分制剂混合，它们如下：
0.025％的丙酸氯倍他索的脂质体凝胶；
0.05％的丙酸氯倍他索凝胶；
0.05％的丙酸氯倍他索霜剂；
0.05％的丙酸氯倍他索膏剂；
用于”体外”透皮吸收性研究的人类皮肤是从整形乳房手术中获得的。
在皮肤上施用该制剂后24小时从接受部位中获取样本。接着进行剥离步骤，分离角质层、表皮层和真皮层。通过液体闪烁仪测定所取的各样本的放射活性。用这种方式进行的剥离基本上代表所施用的残余物，尽管还存在角质层的大多数表面层。
图4显示了在各种情况下相对于所施用活性测定的蓄积在样本中的放射性活性百分率。它表明脂质体制剂使较大浓度的丙酸氯倍他索沉积在皮肤上(大约所用剂量的50％)，与传统的制剂相比，这在角质层向其它接收部分较低的扩散率上尤其明显，甚至在丙酸氯倍他索的剂量降低到一半时亦如此。
另一方面，观察到在非脂质体制剂中可于接受部分中发现最大量的丙酸氯倍他索，特别是膏剂为70％的情况下。从这个结果看出，在体内应用包封在脂质体内部的丙酸氯倍他索后向全身循环扩散的很低。
附图简述
图1：通过对时间(小时)比较耳朵重量(毫克)的差异，显示在研究期间该制剂对巴豆油诱发的水肿的抑制作用。
图2：在用各种实验物质进行治疗7天后获得的水含量值。
图3：显示用各种实验物质治疗7天后的纤维粒度含量。在图中，相同的字母表示根据Dun can’s实验无显著性差异。
图4：显示蓄积在分析样本中的放射活性计数，和每一评估的制剂与所用的放射活性相关。
Claims (25)
1.一种用于局部施用的脂质体制剂，它包含：
(a)0.01-0.06％重量的丙酸氯倍他索；
(b)0.5-4.0％重量的磷脂；
(c)0.1-0.4％重量的亲脂性添加剂；
(d)0.003-0.007％重量的用于脂质体制备中的抗氧化剂，其选自α-生育酚或丁化羟基甲苯；
(e)用于保藏所述组合物的抗氧化剂，其选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或焦亚硫酸钠；
(f)8-15％重量的二醇；
(g)缓冲剂，用于维持水成分的pH值在5-7.5之间；
(h)防腐物质；
(i)0.5-1.0％重量的胶凝剂；
(j)水。
2.根据权利要求1的制剂，其中的脂质体是多层囊泡。
3.根据权利要求2的制剂，其中所述脂质体的大小在2000-5000nm之间。
4.权利要求3的制剂，其中所述脂质体的大小在3500-4500nm之间。
5.根据权利要求1的制剂，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱和它们的混合物。
6.根据权利要求5的制剂，其中所述磷脂是卵磷脂。
7.根据权利要求6的制剂，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。
8.根据权利要求1的制剂，其中磷脂在1.0％-1.5％重量/重量之间。
9.根据权利要求8的制剂，其中磷脂为1.2重量/重量％。
10.根据权利要求1的制剂，其中所述亲脂性添加剂选自胆固醇、磷脂酸、硬脂胺。
11.根据权利要求11的制剂，其中所述亲脂性添加剂是胆固醇。
12.根据权利要求1的制剂，其中所述亲脂性添加剂的含量在0.2-0.4％重量/重量之间。
13.根据权利要求12的制剂，其中所述亲脂性添加剂的含量为0.3％重量/重量。
14.根据权利要求1的制剂，其中亲脂性添加剂和磷脂之间的比例在1∶1和1∶3之间。
15.根据权利要求14的制剂，其中所述亲脂性添加剂和磷脂之间的比例为1∶2.5。
16.根据权利要求1的制剂，其中用于脂质体制备中的抗氧化剂是α-生育酚。
17.根据权利要求16的制剂，其中用于脂质体制备中的抗氧化剂是0.005％重量的丁化羟基甲苯。
18.根据权利要求1的制剂，其中所述二醇是丙二醇。
19.根据权利要求1的制剂，其中所述二醇为10.0-12.5％重量/重量。
20.根据权利要求19的制剂，其中所述二醇为11.8％重量/重量。
21.根据权利要求1的制剂，其中用于维持水成分的pH值在5-7.5之间的所述缓冲剂是0.1％重量/重量的三羟甲基氨基甲烷和0.02％重量/重量的盐酸水溶液。
22.根据权利要求1的制剂，其中所述胶凝剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合物或聚羧乙烯940。
23.根据权利要求22的制剂，其中所述胶凝剂是0.85％的聚羧乙烯940。
24.根据权利要求1的制剂，其中所述防腐物质为0.2％重量的羟苯甲酸甲酯或0.02％重量的对羟苯甲酸丙酯。
25.根据权利要求1-24中任一的制剂，其终形式是凝胶。
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