CN1853640A - 盐酸多西环素脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸多西环素脂质体及其制备方法，该盐酸多西环素脂质体包括下列重量份的组分：5－1000份磷脂、0.5－100份胆固醇、1－200份盐酸多西环素和50－700份乳化剂。其制备方法可以采用薄膜分散法、注入法或逆相蒸发法。本发明的产品对光、热稳定性高，可有效延长药物的作用时间，提高药物局部透过皮肤、粘膜的能力，从而提高药物的抗菌效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸多西环素脂质体及其制备方法。
背景技术
盐酸多西环素(doxycycline hydrochloride，盐酸强力霉素)为四环素类抗生素。其可广泛用于呼吸、泌尿及生殖系统和胆道感染，对皮肤软组织感染、败血症、痤疮、布氏杆菌病、沙眼、淋病等也有一定疗效，并能有效控制牙周袋的龈下菌斑，抑制牙周病致病菌。但目前的盐酸多西环素原料药对光、热不稳定，不易储存。而且目前盐酸多西环素制剂主要有片剂和胶囊剂，由于盐酸多西环素的水溶性较好制备成局部用药制剂则对皮肤、粘膜的渗透性较差，局部药物作用时间及抗菌效果均不理想。
将一些不稳定异氧化的药物包封在脂质体中，药物因受到脂质体双层膜的保护，在很大程度上提高了药物的稳定性。另外，脂质体作为药物载体已越来越受到重视并得已广泛应用。利用脂质体与生物细胞膜亲合力强的特性，将抗生素包裹在脂质体内可提高抗菌效果。通过脂质体的类脂与角质层脂质相互作用，促进药物的透过，并达到组织深部，由于透过量与粘膜中滞留量的增加，延缓了药物的释放，延长了药物作用的时间。但具体药物的局部作用时间和效果，与脂质体的制备方法，脂质体的组成成份等有关；而针对不同药物活性成分，特别是针对盐酸多西环素水溶性药物，提高其脂质体的包封率，增加载药量也是一难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是上述课题，提供一种渗透能力强的盐酸多西环素脂质体。
本发明的技术方案为：一种盐酸多西环素脂质体，其包括下列重量份的组分：5-1000份磷脂、0.5-100份胆固醇、1-200份盐酸多西环素和50-700份乳化剂。
在本发明一较佳实施例中，本发明盐酸多西环素脂质体包括下列重量份的组分：5-10份磷脂、0.5-2份胆固醇、1份盐酸多西环素和0.5-100份乳化剂。
其中，所述的磷脂可以是卵磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂)、脑磷脂等天然磷脂，以及二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酸-2-棕榈酰磷脂酰胆碱和聚乙二醇-2-硬脂酰磷脂酰乙醇胺等合成磷脂中的一种或几种，它们均具有两条疏水链，在水中能自发的形成脂质双分子层，而构成一个封闭的小室。本发明优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酸(PA)与磷脂酰丝氨酸(PS)中的一种或几种。
而胆固醇的使用，能影响膜的流动性、通透性进而影响膜的稳定性。
本发明所述的乳化剂主要是对脂质体混悬液的均匀性和稳定性有一定作用，并在使用逆向蒸发法时可以得到稳定的初乳。本发明优选泊洛沙姆或吐温80。
上述磷脂、胆固醇、乳化剂与药物的含量配比太小，则影响脂质体的稳定性、包封率和载药量；反之，如磷脂、胆固醇、乳化剂的用量过多，则造成原料浪费且增加成本，其中乳化剂用量过多，还会增加毒性。
本发明的盐酸多西环素脂质体还可以包括常规用量的相当于脂质体总重量约0.1％的水溶性抗氧化剂和约0.1％的脂溶性抗氧化剂，以防止其在常温下储存时被氧化。
所述的水溶性抗氧化剂可选用但不仅限于亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠等。
而所述的脂溶性抗氧化剂可选用但不仅限于维生素C棕榈酸酯或维生素E。
本发明还提供上述盐酸多西环素脂质体的制备方法，其可以采用常规的脂质体制备方法，诸如采用注入法、超声分散法、逆相蒸发法或薄膜分散法等，具体方法可参照《药物新技术与新技术》(陆彬主编.北京：人民卫生出版社，2002.116)。
本发明的薄膜分散法具体包括如下步骤：
1)将磷脂和胆固醇溶于可挥发有机溶剂中，并在30-50℃下旋转蒸发成膜；
2)将乳化剂溶于pH为6.0-7.3的缓冲液中，再将盐酸多西环素溶于该缓冲液；
3)将步骤2)所得的溶液加入步骤1)制得的膜中，混合搅拌得盐酸多西环素脂质体混悬液。
其中，步骤3)中可以采用涡旋混合，使瓶壁的薄膜完全脱落于缓冲液中形成混悬液；另外还可加以搅拌，如磁力搅拌，其时间视形成的混悬液的形态而定，一般不超过120分钟。
本发明的注入法包括如下步骤：
1)将磷脂和胆固醇溶于可挥发有机溶剂中；
2)将乳化剂溶于pH为6.0-7.3的缓冲液中，再将盐酸多西环素溶于该缓冲液；
3)将步骤1)所得的溶液在搅拌及30℃～50℃恒温条件下，匀速滴加入步骤2)制得的溶液中，滴加完毕后继续搅拌以挥尽有机溶剂，得到盐酸多西环素脂质体混悬液。
而逆相蒸发法包括如下步骤：
1)将磷脂和胆固醇溶于可挥发有机溶剂中；
2)将乳化剂溶于pH为6.0-7.3的缓冲液中，再将盐酸多西环素溶于该缓冲液；
3)将步骤2)所得的溶液加入到步骤1)所得的溶液中，进行超声或使用高速剪切机使其形成初乳；
4)将步骤3)得到的初乳减压蒸发以除去有机溶剂而得到盐酸多西环素脂质体混悬液。
本发明上述各种方法的步骤1)为常规方法，其中的可挥发有机溶剂可以是可挥发醇类，如甲醇、乙醇；卤代烃，如氯仿；以及乙醚等有机溶剂中的一种或几种。步骤2)中的缓冲液采用常规的磷酸盐缓冲液(PBS)。
如需加入抗氧剂，则在上述各种方法的步骤1)中还包括将占脂质体总重量0.1％的脂溶性抗氧化剂与磷脂和胆固醇共溶于该有机溶剂中，以及在最后步骤中得到的盐酸多西环素脂质体混悬液中加入占脂质体总重量0.1％的水溶性抗氧化剂。
本发明的积极进步效果在于：本发明的产品粒径在80-500nm之间，使现有盐酸多西环素对光和热具有更佳的稳定性。而且本发明的脂质体，特别是通过薄膜分散法制备的产品具有较好的包封率；另外，本发明通过将药物盐酸多西环素包裹进具有特定组分(如膜材具有荷电性)的脂质体中，脂质体与生物膜具有更好的粘附性，药物不易流失，使药物在局部维持较高的浓度。通过将药物盐酸多西环素制备成脂质体可以提高盐酸多西环素透过皮肤、粘膜的能力，并在局部保持较高浓度，从而有效地增强抗菌效果，并由于皮肤和粘膜中药物滞留量的增加而延长了药物的作用时间。
附图说明
图1为本发明盐酸多西环素脂质体和对照盐酸多西环素水溶液的累计透皮量比较图。
具体实施方式
实施例1
将500mg大豆卵磷脂，100mg胆固醇和11mg维生素C棕榈酸酯共溶于乙醇中，于50℃的水浴中通过旋转蒸发成膜；将300mg泊洛沙姆溶于pH6.0的PBS缓冲液10ml中，再将盐酸多西环素100mg溶于该溶液中；将制得的溶液加入上述膜中，涡旋振荡分散得脂质体混悬液；最后在脂质体中加入重量百分比为0.1％的亚硫酸氢钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体的粒径用Nicomp 380ZLS(美国ParticleSizing Systems)粒径测定仪测得在200-300nm之间；将产品用超滤离心法测定包封率为60％。
实施例2
将900mg蛋黄卵磷脂，90mg胆固醇和6.3mg的维生素E共溶于乙醇中，于30℃的水浴中通过旋转蒸发成膜；将100mg泊洛沙姆溶于pH7.3的磷酸盐缓冲液5ml中，将盐酸多西环素180mg溶于该缓冲溶液中；再将制得的溶液加入上述膜中，涡旋混合后磁力搅拌匀化1小时，得脂质体混悬液；在脂质体中加入重量百分比为0.1％的亚硫酸钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在80-200nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为70％。
实施例3
将总共为5mg的大豆卵磷脂与合成磷脂酰丝氨酸(重量比20∶1)和0.5mg胆固醇、2.1mg的维生素E溶于氯仿中，于40℃的水浴中通过旋转蒸发成膜；将100mg吐温80溶于pH6.5的磷酸盐缓冲液2ml中，再将盐酸多西环素1mg溶于上述溶液中；将制得的溶液加入上述膜中，振荡分散后搅拌匀化1小时，得脂质体混悬液；在脂质体中加入重量百分比为0.1％的硫代硫酸钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在100-300nm之间；将产品应用超滤离心法测得包封率为80％。
实施例4
将总共为50mg的脑磷脂与磷脂酸(重量比15∶1)，10mg胆固醇、2.3mg维生素C棕榈酸酯溶于乙醚中，于30℃的水浴中通过旋转蒸发成膜；将200mg泊洛沙姆溶于pH7.2的磷酸盐缓冲液2ml中，将盐酸多西环素5mg溶于上述缓冲溶液中；将制得的溶液加入上述膜中，振荡分散后搅拌匀化一个小时得脂质体混悬液。在脂质体中加入重量百分比为0.1％的焦亚硫酸钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在100-200nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为68％。
实施例5
将1000mg合成二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，100mg胆固醇和16mg维生素E溶于乙醚中，于30℃的水浴中通过旋转蒸发成膜；将700mg吐温80溶于pH6.8的磷酸盐缓冲液14ml中，将盐酸多西环素200mg溶于上述缓冲溶液中；将制得的溶液加入上述膜中，涡旋混合后磁力搅拌匀化1小时得脂质体混悬液。在脂质体中加入重量百分比为0.1％的亚硫酸氢钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在200-300nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为50％。
上述实施例采用的是薄膜分散法。
另外，本发明盐酸多西环素脂质体可采用注入法制备。
实施例6
取20mg盐酸多西环素溶于含有250mg的泊洛沙姆的5ml磷酸缓冲溶液(pH＝7.3)中，把80mg大豆卵磷脂、10mg胆固醇和5.4mg的维生素E共溶于10ml乙醇中，将含有药物的缓冲溶液置于容器中，在恒温50℃并搅拌下，匀速滴加上述乙醇溶液，加完后继续搅拌1小时(挥尽乙醇)，通过高压乳匀机2次，得到脂质体混悬液，在此混悬液中加入重量百分比为0.1％的亚硫酸氢钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在300-500nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为40％。
实施例7
取1mg盐酸多西环素溶于含有50mg的吐温80的2ml磷酸缓冲溶液(pH＝7.3)中，把总共为4mg的蛋黄卵磷脂和磷脂酸(重量比18∶1)，以及0.5mg胆固醇共溶于10ml乙醚中，将含有药物的缓冲溶液置于容器中，在恒温30℃并搅拌下，匀速滴加上述乙醚溶液，加完后继续搅拌0.5小时(挥尽乙醚)，得到脂质体混悬液。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在300-500nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为50％。
实施例8
取200mg盐酸多西环素溶于含有500mg的泊洛沙姆的10ml磷酸缓冲溶液(pH＝7.2)中，把总共为1000mg的大豆卵磷脂和磷脂酰丝氨酸(重量比15∶1)、100mg胆固醇和11.8mg的维生素C棕榈酸酯共溶于10ml甲醇中，将含有药物的缓冲溶液置于容器中，在恒温50℃并搅拌下，匀速滴加上述甲醇溶液，加完后继续搅拌1.5小时(挥尽甲醇)，得到脂质体混悬液，在此混悬液中加入重量百分比为0.1％的亚硫酸氢钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在200-500nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为55％。
实施例9
取100mg盐酸多西环素溶于含有250mg的吐温80的8ml磷酸缓冲溶液(pH＝7.0)中，把总共为800mg的合成磷脂(二棕榈酰鞘磷脂)和磷脂酸(重量比20∶1)、80mg胆固醇和9.2mg的维生素C棕榈酸酯共溶于15ml氯仿中，将含有药物的缓冲溶液置于容器中，在恒温60℃并搅拌下，匀速滴加上述氯仿溶液，加完后继续搅拌(挥尽氯仿)，得到脂质体混悬液，在此混悬液中加入重量百分比为0.1％的亚硫酸氢钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在100-500nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为60％。
另外，本发明盐酸多西环素脂质体可采用逆相蒸发法制备。
实施例10
取100mg蛋黄卵磷脂和8mg胆固醇以及5.4mg维生素E共溶于5ml乙醇中，将10mg的盐酸多西环素溶于250mg泊洛沙姆的5ml磷酸缓冲溶液(pH＝7.0)中，将含有盐酸多西环素的溶液加入到乙醇溶液中，进行超声使形成初乳，初乳经减压蒸发以除去乙醇而得到水性混悬液，此脂质体混悬液中加入脂质体总重量0.1％的亚硫酸氢钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在100-400nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为60％。
实施例11
取总共为1000mg的二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酸和磷脂酰丝氨酸的混合物(摩尔比12∶1∶1)，以及100mg胆固醇和14.3mg维生素E共溶于12ml乙醚中，将200mg的盐酸多西环素溶于500mg泊洛沙姆的12.5ml磷酸缓冲溶液(pH＝6.8)中，将含有盐酸多西环素的溶液加入到乙醚溶液中，用高速剪切机剪切使形成初乳，初乳经减压蒸发以除去乙醚而得到水性混悬液，此脂质体混悬液中加入占脂质体总重量0.1％的亚硫酸钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在200-400nm之间；将产品应用超滤离心分离脂质体和未包封的游离药物，测得包封率为60％。
实施例12
取10mg二硬脂酰磷脂酰胆碱和1mg胆固醇共溶于1ml氯仿中，将2mg的盐酸多西环素溶于50mg吐温80的1ml磷酸缓冲溶液(pH＝7.3)中，将含有盐酸多西环素的溶液加入到氯仿溶液中，混合溶液进行高速剪切使形成初乳，初乳经减压蒸发以除去氯仿而得到水性混悬液，此脂质体混悬液中加入脂质体总重量0.1％的焦亚硫酸钠。
所得到的盐酸多西环素脂质体粒径在100-400nm之间；将产品应用超滤离心法测定包封率为40％。
为更利于保存和运输，上述实施例得到的脂质体混悬液还可经常规的喷雾干燥或冷冻干燥等工艺，进一步得到其粉剂。
上述实施例中的各种磷脂为上海太伟药业有限公司生产、胆固醇为上海源聚生物科技有限公司产品、盐酸多西环素为扬州华曙威斯曼制药有限公司生产、泊洛沙姆和吐温80为南京威尔化工有限公司生产；磷酸盐缓冲液按中国药典自配；余试剂均为常规市售产品。
效果实施例1 热稳定性
将同浓度(16.7mg/ml)同体积(100ml)的本发明盐酸多西环素脂质体混悬液和现有的盐酸多西环素水溶液加入到无色透明容量瓶中，并放置在25℃环境下，24小时后用高效液相色谱法分别测定各溶液浓度。结果显示盐酸多西环素脂质体混悬液中的盐酸多西环素的含量为14.2mg/ml，盐酸多西环素水溶液中的盐酸多西环素的含量为8.9mg/ml。
效果实施例2 光稳定性
将同浓度(16.7mg/ml)同体积(100ml)的本发明盐酸多西环素脂质体混悬液和现有的盐酸多西环素水溶液加入到无色透明容量瓶中，开口放置在光照强度为4000Lx的环境下，24小时后用高效液相色谱法分别测定各溶液浓度。结果显示盐酸多西环素脂质体混悬液中的盐酸多西环素的含量为12.3mg/ml，盐酸多西环素水溶液中的盐酸多西环素的含量为6.6mg/ml。
上述效果实施例的结果表明盐酸多西环素被脂质体包封后，可以有效地提高药物对光和热的稳定性。
效果实施例3 体外透皮实验
采用TK-12A型药物透皮扩散实验仪(上海锴凯科技贸易有限公司生产)，考察2％(2g/100ml)盐酸多西环素脂质体(实施例8制得)和2％(2g/100ml)盐酸多西环素水溶液对离体鼠皮的透皮作用和体外释放规律。具体方法：将制得的新鲜皮肤置于扩散池的接合部(表皮层面向供给池，真皮层面向接受池)，剪去多余的皮肤。接受池容积6.5ml，内盛接受液，有效扩散面积为2.8cm2。将皮肤置于扩散池上后，分别将含相同体积的脂质体和药物的水溶液置于表皮上，夹紧两池口密封，排尽气泡。开启磁力搅拌(200rpm)，系统保持恒温(32±0.2)℃。在0、0.5、1、1.5、2、4、6、10、14、24h(小时)分别将接受池内液体取出，再加入相同体积的接受液。应用高效液相色谱法测定接受液中盐酸多西环素的量，结果表明盐酸多西环素脂质体的透过率明显加快，24小时累计透皮百分率是普通水溶液的1.4倍(n＝3)(结果见图1)。透皮实验进行24h后，将皮取下，用生理盐水洗去表面的脂质体，重新固定，更换接受液，于7h后取样，测定接受液中药物的浓度。洗去脂质体皮肤接收液中含盐酸多西环素的量平均为70ug(n＝3)，洗去水溶液皮肤接收液中含盐酸多西环素的量平均为25ug(n＝3)，结果表明24h透皮实验结束后盐酸多西环素脂质体存留于皮肤中的药物浓度高于盐酸多西环素水溶液。由此表明了盐酸多西环素脂质体具有良好的经皮渗透速率，并有延长药物作用时间的效果。
效果实施例4 牙周炎临床试验
将本发明实施例2的盐酸多西环素脂质体与卡泊姆(carbopol)凝胶基质(市售carbopol 934P与水以重量比1∶6溶胀，加入三乙胺调节基质pH为9左右)以重量比为7∶3的混合成凝胶剂。取该凝胶剂与台氏液用于治疗患者口腔牙周炎。选取牙周炎患者30例，男性13例，女性17例，年龄24～66岁，每个患者的检测牙位在口内2个不同象限，随机分为实验组患牙和对照组患牙。病人均采用自身对照方法，经龈上洁治，龈下刮治，根面平整后二周，牙周袋用生理盐水冲洗后，试验组患牙用盐酸多西环素脂质体凝胶剂注满牙周袋，至溢出为止。对照组患牙隔湿后，用探针蘸取台氏液置予牙周袋内。7d就诊一次，4次为一个疗程，停药一周后再复查一次。
观察指标
观察用药前后各项牙周指数的变化，包括牙龈指数(GI)、菌斑指数(PLI)、龈沟出血指数(SBI)、牙周袋深度(PD)、附着水平(AL)、牙齿松动度(MD)。细菌学检查，用暗视野显微镜法评价：按Mous分类法，将龈下微生物分为以下4类：球菌(C)、能动菌(M)、螺旋体(S)和其它菌(O)。于暗视野显微镜下放大1000倍，随机选择三个视野，按上述4类分类计数细菌后相加统计下降百分率。
疗效判断标准
痊愈：临床症状完全消失，GI、PLI、SBI、MD恢复正常；显效：临床症状明显减轻，GI、PLI、SBI比治疗前明显改善1/2以上，牙周袋变浅(≥1mm)，牙齿松动度减小(≤1)。好转：临床症状减轻，各项牙周指数下降。无效：症状及各项牙周指数均无改善。有效率(％)＝(痊愈人数+显效人数)/受检人数×100％。结果详见下表1～3。
表1 用药前、后试验组与对照组患牙各项牙周指数的比较
| 牙周指数 | 用药前( x±s)n＝30 | 用药4周( x±s)n＝30 | 停药1周( x±s)n＝30 | |||
| 试验组 | 对照组 | 试验组 | 对照组 | 试验组 | 对照组 | |
| PLIGISBIPDALMD | 2.67±0.552.76±0.662.75±0.776.46±2.166.65±2.141.43±3.82 | 2.88±0.652.73±0.632.58±0.855.89±1.696.15±1.630.64±0.77 | 1.37±0.64*0.95±0.78*0.57±0.82*3.97±1.56*4.57±1.43*0.18±0.59* | 1.97±0.611.63±0.611.17±0.654.77±1.415.20±1.400.37±0.56 | 1.28±0.65*0.89±0.78*0.43±0.77*3.80±1.58*4.40±1.38*0.17±0.59 | 1.86±0.571.59±0.631.00±0.644.50±1.335.03±1.410.30±0.53 |
* p＜0.05vs对照组
表2 用药后试验组与对照组患牙疗效比较
| 组别 | 痊愈(％) | 显效 | 好转 | 无效 |
| 试验组对照组 | 00 | 82.0％26.5％ | 15.0％48.5％ | 3.0％25.0％ |
注：试验组有效率为82％，对照组有效率为26.5％，两者间有显著性差异(p＜0.01)。
牙周炎病人的试验组与对照组患牙各项牙周指数PLI、GI、SBI、PD、AL经统计学秩和检验，在用药前显示两组无显著性差异(P＞0.05)。用药4周及停药1周后两组有显著性差异(P＜0.05)，但MD停药1周后试验组与对照组患牙无显著性差异(P＞0.05)，说明牙周炎病人的患牙在牙周袋内局部使用多西环素脂质体凝胶后对牙齿松动度无改善。两组疗效比较用卡方检验，试验组与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。
表3 两组微生物组成变化的比较(
x±SD)
| 治疗前 | 治疗后 | P值 | ||
| 用药组 | 球菌％ | 36.64±11.62 | 55±9.596 | 0.040 |
| 杆菌％ | 44.29±12.53 | 41.5±11.16 | 0.710 | |
| 能动菌％ | 7.43±3.94 | 0.93±1.456 | 0.001 | |
| 螺旋体％ | 11.64±5.29 | 2.57±1.34 | 0.005 | |
| 对照组 | 球菌％ | 33.79±7.89 | 48.64±9.890 | 0.003 |
| 杆菌％ | 44.71±7.76 | 42.07±10.02 | 0.570 | |
| 能动菌％ | 7.5±3.76 | 1.14±1.249 | 0.002 | |
| 螺旋体％ | 14±4.92 | 8.14±4.366 | 0.038 | |
| P值(组间) | 球菌％ | 0.21 | 0.178 | - |
| 杆菌％ | 0.92 | 0.88 | - | |
| 能动菌％ | 0.95 | 0.682 | ||
| 螺旋体％ | 0.47 | 0.005 |
结果表明：治疗前后比较发现：用药组与对照组的球菌、能动菌及螺旋体的百分比在治疗前后有显著性改变，变化趋势为球菌比例上升，能动菌、螺旋体比例下降，统计学上有显著性差异。杆菌的百分比在治疗前后无显著性变化。组间比较发现：治疗前，两组的微生物组成均无显著性差异。治疗后，两组的螺旋体百分比统计学上有高度显著性差异，而两组球菌、杆菌及能动菌的百分比无显著性差异。
经体内外实验表明，本发明的将盐酸多西环素制备成脂质体促进了药物活性成分盐酸多西环素透过粘膜，到达更深的组织，且作用时间较长，故当本发明的盐酸多西环素脂质体制成外用制剂，在皮肤、粘膜等局部用药时，较现有制剂具有更佳的抗菌效果。
Claims (10)
1、一种盐酸多西环素脂质体，其包括下列重量份的组分：5-1000份磷脂、0.5-100份胆固醇、1-200份盐酸多西环素和50-700份乳化剂。
2、根据权利要求1所述的盐酸多西环素脂质体，其特征在于其包括下列重量份的组分：5-10份磷脂、0.5-2份胆固醇、1份盐酸多西环素和0.5-100份乳化剂。
3、根据权利要求1或2所述的盐酸多西环素脂质体，其特征在于其还包括各占脂质体总重量0.1％的水溶性抗氧化剂和脂溶性抗氧化剂。
4、根据权利要求3任一项所述的盐酸多西环素脂质体，其特征在于所述的水溶性抗氧化剂选自亚硫酸盐，所述的脂溶性抗氧化剂是维生素C棕榈酸酯或维生素E。
5、根据权利要求1或2所述的盐酸多西环素脂质体，其特征在于所述的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酸与磷脂酰丝氨酸中的一种或几种，所述的乳化剂是泊洛沙姆或吐温80。
6、一种权利要求1或2所述的盐酸多西环素脂质体的制备方法，其特征在于采用薄膜分散法，该薄膜分散法包括如下步骤：
1)将磷脂和胆固醇溶于可挥发有机溶剂中，并在30-50℃下旋转蒸发成膜；
2)将乳化剂溶于pH为6.0-7.3的缓冲液中，再将盐酸多西环素溶于该缓冲液；
3)将步骤2)所得的溶液加入步骤1)制得的膜中，混合搅拌得盐酸多西环素脂质体混悬液。
7、根据权利要求6所述的盐酸多西环素脂质体的制备方法，其特征在于在步骤1)中还包括将占脂质体总重量0.1％的脂溶性抗氧化剂与磷脂和胆固醇共溶于该有机溶剂中，以及在步骤3)得到的盐酸多西环素脂质体混悬液中加入占脂质体总重量0.1％的水溶性抗氧化剂。
8、根据权利要求7所述的盐酸多西环素脂质体的制备方法，其特征在于所述的水溶性抗氧化剂选自亚硫酸盐，所述的脂溶性抗氧化剂是维生素C棕榈酸酯或维生素E。
9、一种权利要求1或2所述的盐酸多西环素脂质体的制备方法，其特征在于采用注入法，该注入法包括如下步骤：
1)将磷脂和胆固醇溶于可挥发有机溶剂中；
2)将乳化剂溶于pH为6.0-7.3的缓冲液中，再将盐酸多西环素溶于该缓冲液；
3)将步骤1)所得的溶液在低速搅拌及30℃～50℃恒温条件下，匀速滴加入步骤2)制得的溶液中，滴加完毕后继续搅拌以挥尽有机溶剂，得到盐酸多西环素脂质体混悬液。
10、一种权利要求1或2所述的盐酸多西环素脂质体的制备方法，其特征在于采用逆相蒸发法，该逆相蒸发法包括如下步骤：
1)将磷脂和胆固醇溶于可挥发有机溶剂中；
2)将乳化剂溶于pH为6.0-7.3的缓冲液中，再将盐酸多西环素溶于该缓冲液；
3)将步骤2)所得的溶液加入到步骤1)所得的溶液中，进行超声或使用高速剪切机使其形成初乳；
4)将步骤3)得到的初乳减压蒸发以除去有机溶剂而得到盐酸多西环素脂质体混悬液。
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