CH672889A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(a) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht,

(b) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus Membranmaterial, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist,

(c) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung,

(d) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoffdurchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und

(e) einer entfernbaren Schutzschicht auf dieser Klebschicht bestehen.

Seit einiger Zeit haben Pflaster zur Verabreichung von Wirkstoffen mittels systemischer Absorption durch die Haut (transdermale Verabreichung) Bedeutung erlangt. Mit der Zeit ist eine immer grösser werdende Zahl von systemisch wirksamen und transdermal applizierbaren Arzneimitteln bekannt geworden. Der Vorteil dieser Verabreichungsform besteht im Übergang von Wirkstoffen in die Blutgefässe unter Umgehung des gastrointestinalen Trakts. Der Durchgang durch das hepatische System wird vermieden, bevor der Wirkstoff an sein Ziel gelangt. Ausserdem können via transdermale Applikation sonst nur vom Arzt zu verabreichende Wirkstoffe im Wege der Selbstmedikation verabreicht werden.

Bei der Selbstmedikation wird das genaue Befolgen der Anwendungsvorschriften durch den Patienten und die Lagerstabilität des Wirkstoffs vorausgesetzt. Nachteilig sind physikalische oder chemische Veränderungen des Wirkstoffes, der Hilfsstoffe oder der Trägersysteme während des Lagerungszeitraumes oder während der Anwendung. Insbesondere ist das gleichförmige Aufbringen des Pflasters auf die Haut und der einwandfreie Sitz ohne Falten erforderlich.

In bekannten transdermalen pflasterförmigen Systemen, welche in den U.S. Patentschriften 3 996 934,3 797 494, 3 742 951 und 3 598 122 beschrieben sind, ist der Wirkstoff oder die Arzneimittelzubereitung in einer «Tasche» enthalten, welche von der nicht-durchlässigen Deckschicht und der Membranschicht gebildet wird, die ihrerseits mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen ist. Diese Schutzschicht wird vom Patienten beim Anbringen des Pflasters auf der Haut entfernt.

Häufig haben die bekannten transdermalen und auch die dermalen Pflaster den Nachteil, dass der Wirkstoff oder die Arzneimittelzubereitunginnerhalb des Reservoirs absinkt und sich am tiefsten Punkt des Systems anreichert. Derselbe Effekt kann auch auftreten, wenn die Pflaster nicht plan liegend aufbewahrt werden. Besonders gravierend fallt dieser Nachteil bei Pflastern ins Gewicht, die eine Oberfläche von mehr als 30 cm2 des Wirkstoffreservoirs haben. Ausserdem hat der Patient bei solch grossen Systemen auf genauen Sitz des Pflasters und auf gleichmässige Verteilung der Wirkstoffzubereitung im Reservoir auf der Kontaktfläche mit der Haut zu achten. Diese Anwendungsvorschriften werden nicht von allen Patienten eingehalten.

Bei schlechtem Sitz des Pflasters und bei ungleichmässi-ger Verteilung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffzubereitung im Reservoir mindert sich die Durchtrittsgeschwindigkeit und die Durchtrittsmenge vom Pflaster in die Haut. So sind Teile der vom Pflaster bedeckten Haut unterversorgt. Bei höherer Durchtrittsgeschwindigkeit durch die Membran verglichen mit der Absorptionsgeschwindigkeit der Haut geht ein beträchtlicher Wirkstoffanteil aufgrund der lokalen Anreicherung verloren. Bei niedrigerer Durchtrittsgeschwindigkeit verglichen mit der Absorptionsgeschwindigkeit erhalten unterversorgte Teile der Haut eine geringere Wirkstoffmenge als beabsichtigt.

Insbesondere ist bei grösseren Pflastern mit halbfesten oder flüssigen Wirkstoffzubereitungen, welche auf Körperpartien angebracht werden, die sich meistens in senkrechter Lage befinden, die Anreicherung des Wirkstoffes oder der Arzneimittelzubereitung in tiefer gelegenen Teilen des Wirkstoffreservoirs problematisch.

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Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind dermale und transdermale therapeutische Pflaster, welche die weiter vorn beschriebenen Probleme und Nachteile überwinden.

Insbesondere liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, dermale und transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen, bei denen vom Patienten nur das Anbringen auf der Haut, aber nicht die nachträgliche Verteilung, z.B. durch mehrfaches Andrücken, des Wirkstoffes oder der Wirkstoffzubereitung erforderlich ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt eine weitere Aufgabe zugrunde, dermale oder transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen, die in jeder beliebigen Orientierung sowohl waagrecht als auch senkrecht gelagert werden können.

Eine weitere Aufgabe besteht in bisher unbekannten Verwendungsmöglichkeiten von Wirkstoffzubereitungsvehikeln für transdermale oder dermale therapeutische Systeme.

Diese Aufgabenstellungen werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche transdermale oder dermale therapeutische Pflaster zum Gegenstand hat, worin das taschen-förmige Reservoir, welches den Wirkstoff oder die Wirkstoffzubereitung enthält, in kleinere voneinander getrennte «Taschen» oder Kammern unterteilt ist.

Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(a) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht,

(b) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus Membranmaterial, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist,

(c) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung,

(d) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoffdurchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und

(e) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht bestehen, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch Verbringen zwischen der Schicht aus Membranmaterial und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.

Die erfindungsgemässen Pflaster werden durch die beiliegenden Zeichnungen illustriert, worin die gleiche Bezifferung gleiche Gegenstände darstellt. Die Zeichnungen illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken.

Beschreibung der Zeichnungen

Figuren 1 und 2 stellen zwei Pflaster des Standes der Technik in Aufsicht dar.

Figuren 3 und 4 stellen diese Pflaster im Querschnitt dar.

Figuren 5 bis 8 zeigen vier Ausführungsformen von erfindungsgemässen Pflastern im Querschnitt.

Figuren 9 bis 12 zeigen die Ausführungsform gemäss Figur 8 aus verschiedenen Bückrichtungen.

Figuren 13 bis 15 zeigen die Ausführungsformen gemäss Figuren 8,10 und 11 mit vierkammerigen Systemen aus verschiedenen Blickrichtungen.

Figur 16 ist mit Figur 10 identisch, allerdings sind bei dieser Ausführungsform verschiedene Wirkstoffe und/oder Wirkstoffzubereitungen in den Kammern enthalten.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung hat ein verbessertes dermales oder transdermales Pflaster zum Gegenstand, worin der Wirkstoff oder die Wirkstoffzubereitung in einem Wirkstoffreservoir vorliegen. Die Verbesserung besteht hauptsächlich darin, das Wirkstoffreservoir, siehe Ziffer 2 in den Figuren 1 —4, in mehrere Kammern aufzuteilen, siehe jeweils die Ziffer 8 in den Figuren 5 —16.

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Die bisher bekannten Pflaster, siehe Figuren 1—4, bestehen aus einer schützenden Deckschicht 3, einer permeablen porösen Membran 4, welche zusammen das Wirkstoffreservoir 2 bilden, einer Klebschicht 5 auf der Oberfläche der porösen Membran 4 und einer schützenden, entfernbaren Folie 6 auf der Klebschicht 5.

Die Klebschicht kann sich über die gesamte Oberfläche des Reservoirs 2 erstrecken, siehe Figur 2. Es kann auch eine bestimmte Fläche auf der Membran frei von Klebematerial sein, siehe Ziffer 21 der Figur 4. Wie aus den Figuren 5—16 ersichtlich, hat die Erfindung ein Pflaster zum Gegenstand, worin das Wirkstoffreservoir 2 in mehrere voneinander getrennte Kammern 8 durch Verbindungen 9, z.B. Stege, Siegelnähte oder Schweissnähte, unterteilt ist. Die Lasche 7 wird in den Figuren 5, 6 und 7 nicht gezeigt.

Die Fläche jeder einzelnen Kammer 8 sollte 30 cm2, bevorzugt 26,7 cm2, insbesondere 20 cm2, und vor allem 13,3 cm2 nicht überschreiten. Der grösste Abstand zwischen dem Schwerpunkt 10 einer einzelnen Kammer, siehe Figur 5, und der Begrenzung 20 dieser Kammer sollte 2,7 cm, bevorzugt 2,55 cm, insbesondere 2,23 cm, und vor allem 1,78 cm nicht überschreiten. Der Umfang jeder einzelnen Wirkstoff-kammer sollte 4,04-fachen Wert der Quadratwurzel der Fläche einer Kammer nicht überschreiten. Die Form jeder einzelnen Wirkstoff kammer ist beliebig, während die genannten Abstände und der Umfang für solche Systeme nicht gelten, worin die Kammern durch ein System konzentrischer Kreise, siehe Figur 6, getrennt sind, oder polygonal oder rechtek-kig mit kleinerem Umfang angeordnet sind.

Bevorzugte geometrische Formen des erfindungsgemässen Pflasters — ohne die Lasche 7, womit die Schutzschicht entfernt werden kann — sind: Oval, elliptisch, kreisförmig oder rechteckig oder rechteck-ähnlich mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Laschen, siehe Figur 8. Auch andere Formen sind möglich. Kreisförmige und rechteck-ähnliche mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Enden, wovon eins zu einer Lasche ausgezogen sein kann, sind besonders bevorzugt.

Die Begrenzungen der einzelnen Wirkstoffkammern, siehe die Stege 9 in den einzelnen Figuren, können beliebige Orientierungen haben. Radiale Anordnung von geraden Linien vom Schwerpunkt des gesamten Pflasters oder vom Kreismittelpunkt sind bevorzugt. Ebenso sind vertikale oder horizontale Abgrenzungen bevorzugt, oder solche mit schrägen Winkeln. Ebenso sind Kombinationen dieser Anordnung möglich, insbesondere in Ausführungsformen, worin konzentrische Kreise die Begrenzungen der Wirkstoffkammern darstellen.

Die Unterteilung in mehrere Kammern bietet ausserdem den Vorteil, dass sich das Wirkstoffvehikel variieren lässt. Weniger viskose und besser fliessfähige Vehikel als die bisher benutzen viskosen Salben lassen sich verwenden. Daher können die Kammern Wirkstofformulierungen enthalten, deren Abgabegeschwindigkeit stärker variiert und die eine genauere Kontrolle der Wirkstoffabgabe auf die Haut ermöglichen. Es lässt sich jedes pharmazeutische Vehikel verwenden, das weder den Wirkstoff an die poröse Membran 4 abgibt noch mit der Membran 4 und/oder der. Deckschicht 3 in Wechselwirkungen tritt.

Ein weiterer Vorteil wird darin gesehen, dass sich die Wirkstoffabgabe durch (1) verschiedene Wirkstoffe in verschiedenen Kammern, (2) verschiedene Wirkstoffkonzentrationen desselben Wirkstoffs in verschiedenen Kammern, (3) verschiedene pharmazeutische Vehikel in verschiedenen Kammern, welche unterschiedliche Durchflussgeschwindigkeiten ermöglichen, (4) verschiedene Hilfsstoffe oder Zusätze wie Penetrationsverbesserer in verschiedenen aber gegebenenfalls nicht in allen Kammern und/oder (5) verschiedenen

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Membranmaterialien mit unterschiedlicher Durchlässigkeit in verschiedenen Kammern variieren lässt. Ausserdem kann durch lokale Variation der Klebschicht auf der Membran, welche die einzelnen Kammern bedeckt, die Wirkstoffabgabe variiert werden.

Mit den genannten Variationsmöglichkeiten kann die Wirkstoffabgabe des Pflasters noch genauer gesteuert werden, so dass man bestimmbare, sichere und reproduzierbare Werte erhält.

Es lassen sich auch verschiedene Kammern mit verschiedenen Wirkstoffen auffüllen, die nach Möglichkeit gleichzeitig, nacheinander oder in einer anderen bestimmbaren Abfolge zu verabreichen sind. Die Selbstmedikation von sonst getrennt zu verabreichenden Präparaten wird durch deren Kombination in einem therapeutischen System erleichtert. Es lassen sich durch die Auftrennung in mehreren Wirkstoffkammern zwei oder mehrere Wirkstoffe oder verschiedene Vehikel, die sonst in einem Einkammersystem wegen möglicher Wechselwirkungen nicht kombinierbar wären, in einem therapeutischen System vereinigen.

Die erfindungsgemässen therapeutischen Systeme werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Insbesondere werden die Verbindungen, z.B. die Stege oder Siegelnähte, zwischen den einzelnen Kammern unter Wärme ver-schweisst. Sämtliche bekannte Methoden zur Herstellung von transdermalen und dermalen Pflastern können angewandt werden.

Das erfindungsgemässe therapeutische dermale und transdermale System kann für die Applikation von beliebigen Wirkstoffen auf der Haut angewendet werden. Es eignen sich nur solche Wirkstoffe, welche entweder transdermal in ausreichender Menge absorbiert werden (gegebenenfalls unter Zusatz von Penetrationsverbesserern) und/oder zur Herstellung einer für die systemische Wirkung ausreichenden Wirkstoffkonzentration im System enthalten sind oder welche topisch einen therapeutischen Effekt erzielen. Sämtliche Wirkstoffe müssen in der Lage sein, die poröse Membran und die Klebschicht, welche das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt, zu durchqueren.

Für die Ausführungsformen der Erfindung lassen sich sämtliche systemisch wirksame Arzneimittel verwenden, welche von der mit dem Pflaster versehenen Körperoberfläche absorbiert werden, wobei man bekannte Dosisangaben und Anwendungsvorschriften einhält. Zu verwendende Dosismengen hängen vom zu applizierenden Wirkstoff ab. Geeignete systemisch wirksame Arzneimittel sind beispielsweise antibakterielle Wirkstoffe wie Penicilline, Tetracycline, Oxytetracycline, Chlortetracycline, Chloramphenicol oder Sulfonamide, Sedativa und/oder Hypnotika wie Pentabarbital-Natrium, Phénobarbital, Secobarbital-Natrium, Codein, Al-pha-Bromisovalerylharnstoff, Carbromal oder Natriumphe-nobarbital, Psychostimulanzien wie 3-(2-Aminopropyl)-indolacetat oder 3-(2-Aminobutyl)indolacetat, Antihypertensiva wie Reserpin, Beruhigungsmittel wie Chlorprom-azinhydrochlorid oder Thiopropazathydrochlorid, Hormone wie Adrenocorticosteroide, z.B. 6a-Methylprednisolen, androgene Steroide, z.B. Methyltestosteronund Fluoxymeste-ron, Östrogene Steroide, z.B. Östron, 17ß-Östradiol und Äthinylöstradiol. Progesteron oder Norethindron, Thyroxin. Antipyretika wie Aspirin, Salicylamid oder Natriumsali-cylat. Morphin und andere Analgetika auf Morphinbasis, Antidiabetika. z.B. Insulin, gefässerweiternde Mittel, z.B. Nitroglycerin, Herzglycoside wie Digitoxin, oder Ouabin, Anticholinergika wie Atropin, Methscopolaminbromid, Sco-polamin. Hyoscyamin oder Methscopolamin kombiniert mit Phénobarbital, Antimalariamittel wie 4-Aminochinoline, 9-Aminochinoline oder Pyrimethamin oder Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine, essenzielle Aminosäuren und essenzielle Fette.

Eine grosse Auswahl an topisch wirksamen Arzneimitteln lässt sich für die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwenden. Solche Wirkstoffe sind beispielsweise Antiperspiranzien wie Aluminiumchlorid, Deodoranzien wie Hexachlorophen oder Methylbenzethoniumchlorid, Adstringenzien wie Tanninsäure, Keratolytika wie Benzoesäure, Sa-licylsäure, Resorcinol, Iodochlorhydroxyquin, antifungische Mittel wie Tolnaftat, Griseofulvin, Nystatin und Amphotericin, Antiinflammatorika vom Corticosteroid-Typ wie Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Prednisolon, Methylpred-nisolon, Triamcinolonacetonid, Fluorcortisone, Flurandre-nolon, Flumethason, Dexamethasonnatriumphosphat, Beta-methason, Betamethasonvalerat, Fluocinolacetonid, Fluor-metholon sowie Pramoxin-hydrochlorid, Antineoplastika, z.B. Methotrexat, sowie antibakterielle Mittel wie Bacitra-cin, Neomycin, Erythromycin, Tetracyclin-hydrochlorid, Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Polymyxin B, Nitrofura-xon, Mefenid, Hexachlorophen, Benzalkoniumchlorid, Ce-talkoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid und Neo-mycinsulfat.

Bei der obigen Aufzählung der Wirkstoffe ist die Bezeichnung «systemisch» oder «topisch» bei einigen Wirkstoffen willkürlich. Gewisse Wirkstoffe können sowohl topisch als auch systemisch wirksam sein.

Von den weiter vorn genannten Wirkstoffen können auch deren pharmazeutisch annehmbare Derivate, z. B. Äther, Ester, Amide, Acetale, Salze etc. oder Formulierungen mit diesen Derivaten und Wirkstoffen verwendet werden, welche die gewünschte Permeabilitäten und Transporteigenschaften besitzen. Die genannten Wirkstoffe und deren Derivate können sowohl einzeln als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden.

Geeignet sind vor allem Derivate, die durch Transformation mit körpereigenen Enzymen innerhalb des Körpers in die freien Wirkstoffe umgewandelt werden.

Die genannten Wirkstoffe können ohne Hilfsstoffe oder vorzugsweise mit Hilfsstoffen in den Wirkstoffkammern vorliegen. Geeignet sind Hilfsstoffe und/oder Trägermaterialien, welche den Wirkstoff und das therapeutische System chemisch unverändert lassen und auf den Patienten keine Nebenwirkungen ausüben. Geeignete Trägermaterialien sind beispielsweise steriles Wasser, isotonische wässrige Salzlösung, Detrose in Wasser oder Salzlösung, Kondensationsprodukte aus Castoröl und Äthylenoxid, wobei ca. 30 bis 35 Mole Äthylenoxid mit einem Mol Castoröl kondensiert werden, flüssige Glyceryltriester mit niedermolekularen Fettsäuren, Niederalkanole, natürliche Öle wie Maisöl, Erdnussöl, Sesamöl und ähnliche, Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl pharmazeutischer Qualität, Silicone, Emulgatoren wie Mono- oder Diglyceride von Fettsäuren, Phosphatidsäure-derivate wie Lecithin oder Kephalin, Polyalkylenglycole wie Polyäthlenglycol, wässrige Phasen versetzt mit einem Quellmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpolypyrrolidon etc.. denen noch Dispersionsmittel oder Emulgatoren wie Lecithin zugesetzt sein können, Poly-oxyäthylen und ähnliche. Die Hilfsstoffe können ferner Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren etc. enthalten.

Der Wirkstoff kann ausserdem in den Wirkstoffkammern mit Durchflussmitteln, welche beispielsweise die Durchflussgeschwindigkeit durch die Membran und/oder die Haut erhöhen, z.B. mit Penetrationsverbesserern, vermischt sein. Geeignete Penetrationsverbesserer sind ohne nachteilige Wirkung oder Gegenwirkung auf den Patienten, den Wirkstoff selbst (chemische Veränderungen) oder das verwendete therapeutische System. Das Durchflussmittel,

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insbesondere das verwendete Penetrationsmittel, kann mit weiteren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen vermischt sein. Geeignete Penetrationsmittel sind vorzugsweise monovalente, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cy-cloaliphatische oder aromatische Alkohole mit 4 bis 12 C-Atomen, z.B. n-Hexanol oder Cyclohexanol, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 C-Atomen, z.B. Hexan, Cyclohexan, Isopropylbenz-ol u.ä., cycloaliphatische oder aromatische Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10 C-Atomen wie Cyclohexanon, Aceta-mid, N,N-Diniederalkylacetamid wie N,N-Dimethyl- oder N,N-Diethylacetamid, Cio—C2o-Alkanoylamide, z.B. N,N-Dimethyllauroylamid, 1-n-Cio — C2o-Alkylazacycloheptan-2-on, z.B. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azon®, Nelson), oder N-2-Hydroxyäthylacetamid, ferner Transportmittel und/oder Penetrationsverbesserer wie aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Ester, N,N-Diniederalkylsulfo-xid, ungesättigte Öle, halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, Salicylate, Poly-alkylenglycolsilicate sowie Mischungen davon.

Die zur Erzielung eines therapeutischen Effekts im Pflaster enthaltene Wirkstoffmenge ist von vielen Faktoren abhängig: u.a. von der erforderlichen Dosismenge, der Permeabilität des die Durchtrittsgeschwindigkeit bestimmenden Membranmaterials und der Klebschicht und der Zeitdauer, in der das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt ist. Da der Gegenstand der vorliegenden Erfindung bei der kontrollierten und verzögerten Wirkstoffabgabe Verwendung findet, die sich über einen längeren Zeitraum als einen Tag erstreckt, besteht eigentlich keine Obergrenze hinsichtlich der maximalen im Pflaster enthaltenen Wirkstoffmenge. Die Mindestwirkstoffmenge wird vom Erfordernis festgelegt, dass ausreichende Wirkstoffmengen im Pflaster enthalten sein müssen, um die Mindestdosis aufrechtzuerhalten. Eine solche therapeutische Mindestdosis beträgt im Falle des Atropins beim erwachsenen Menschen 200 bis 600 Mikrogramm pro Tag. Daher sollte ein Pflaster mit Atropin, welches eine Woche lang auf der Haut befestigt bleibt, mindestens 3,5 mg Atropin enthalten. Andere therapeutische Systeme enthalten bei wöchentlicher oder sogar monatlicher Applikation die entsprechend abgewandelten Wirkstoffmengen.

Insbesondere eignen sich als Wirkstoffe Nitroglycerin, Scopolamin, Östradiol und Arecolin für die erfindungsge-mässen dermalen und transdermalen therapeutischen Systeme.

Für den Wirkstoffgehalt in den einzelnen Kammern besteht praktisch keine obere Begrenzung, da die Abgabegeschwindigkeit von der Zusammensetzung der porösen Membran und der Klebschicht bestimmt wird. Die Konzentration muss hingegen hoch genug sein, wenn der Wirkstoff aus dem pharmazeutischen Vehikel durch die Membran hindurchdiffundieren soll. Um die Diffusion einer ausreichenden Wirkstoffmenge pro Flächeneinheit pro Zeiteinheit zu gewährleisten, wird gegebenenfalls ein Pflaster geeigneter Grösse verwendet. Bevorzugt sind gesättigte Systeme. Noch vorteilhafter sind Systeme, welche den Wirkstoff in wirksamer Konzentration auf angemessen kleiner Fläche im Hinblick auf medizinische, ästhetische und praktische Kriterien abgeben. Diese Kriterien sind generell für transdermale therapeutische Systeme bekannt.

Das in den erfindungsgemässen transdermalen und dermalen therapeutischen Systemen enthaltene Membranmaterial ist bekannt und kann als schwammförmige Gebilde mit einer löcherigen Gerüststruktur aus polymeren Material auf-gefasst werden, worin untereinander verbundene Zwischenräume und Poren dispergiert sind. Membranmaterialien, welche die Abgabegeschwindigkeit steuern, können aus isotropischem Material mit homogener Struktur oder aus anisotropem Material mit nichthomogener Struktur bestehen. Solche Materialien sind kommerziell erhältlich und können auf verschiedene Weise hergestellt werden, z.B. wie von R.E. Kesting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, Chapters 4 und 5,1971, J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, Vol. 18, Seite 373,1984 beschrieben.

Membranmaterialien mit 5 bis 95% Hohlräumen und einer effektiven Porengrösse von 1,0 x 10~9 m bis 1,0 x 10_4m sind besonders geeignet. Vor allem sind Membranmaterialien mit Porengrössen kleiner als 5,0 x 10_9m für die molekulare Diffusion geeignet. Für optimale Resultate wird auf den Stand der Technik und die bekannten Ausführungsformen mit bekannten Membranmaterialien und bekannter Formgebung verwiesen, welche eine optimale Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes gewährleisten. Insbesondere muss das Membranmaterial gegenüber dem Wirkstoff und den verwendeten pharmazeutischen Vehikeln chemisch resistent und darf selbst nicht-toxisch sein.

Im folgenden ist eine Aufzählung von geeigneten Membranmaterialien angegeben, welche als nicht erschöpfend aufzufassen ist:

Polycarbonate, z. B. lineare Polyester von Kohlensäurederivaten, welche Carbonatgruppen in der Polymerkette enthalten, und z.B. durch Umsetzung von Dihydroxyaromaten mit Phosgen herstellbar sind. Solche Materialien sind unter dem Warenzeichen Lexan® von General Electric erhältlich;

Polyvinylchloride, z.B. das PVC, welches unter dem Warenzeichen Geon® 121 der Firma Goodrich erhältlich ist;

Polyamide vom Typ Polyhexamethylenadipamid oder solche Polyamide, welche unter dem generischen Namen «Nylon» bekannt sind. Ein besonders geeignetes Material wird unter dem Warenzeichen Nomex® von DuPont verkauft;

Acrylsäurecopolymere, z.B. solche, welche unter den Handelsnamen Dynel® verkauft werden und zu ca. 60% aus Polyvinylchlorid und zu 40% aus Acrylonitril bestehen, sowie Styrol-Acrylsäurecopolymere und ähnliche;

Polysulfone mit Diphenylsulfon-Gruppen in der linearen Kette. Solche Polymere werden von Union Carbide unter der Bezeichnung P-1700 verkauft;

Halogenierte Polymere wie Polyvinylidenfluoride, welche z.B. unter dem Warenzeichen Kynar® von Pennwalt vertrieben werden; Polyvinylfluoride, welche unter dem Warenzeichen Tediar® bei DuPont erhältlich sind, sowie Polyfluoro-halocarbon erhältlich unter dem Warenzeichen Aclar® bei Allied Chemical;

Polychloräther, welche unter dem Warenzeichen Penton® von Hercules vertrieben werden, sowie andere ähnliche thermoplastische Polymere;

Acetalpolymere wie die Polyformaldehyd-Polymere, welche von DuPont unter dem Warenzeichen Delrin® vertrieben werden u.ä.

Acrylsäureresinate wie Polymethylmethacrylat, Poly-n-butyl-methacrylat u.ä.

Andere Polymere wie Polyurethane, Polyimide, Poly-benzimidazole, Polyvinylacetat, aromatische und aliphatische Polyäther, Celluloseester, z. B. Cellulosetriacetat, Cellulose, Colledion® (Cellulosenitrat mit 11% Stickstoff), Ep-oxyresinate, Polyolefine, z.B. Polyethylen-polypropylen, poröses Gummi, Polyvinylpolypyrrolidon, quervernetzter Po-lyvinylalkohol, Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vi-nylallcoholen. Polyelektrolytstrukturen, welche aus zwei ionisch assoziierten Polymeren bestehen, wie in den U.S. Patentschriften 3 549 016 und 3 546 142 beschrieben, Polystyrolderivate wie Polystyrolnatriumsulfonate oder Polyvinyl-benzyltrimethylammoniumchloride, Polyhydroxyäthylme-thylacrylate, Polyisobutylvinyläther und ähnliche Polymere

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können ebenfalls verwendet werden. Weitere Copolymere, welche durch Copolymerisation von verschiedenen Mengen der den genannten Polymeren zugrundeliegenden Monomeren erhältlich sind, sind ebenfalls zur Herstellung des Abgabe-Geschwindigkeiten bestimmenden Membranmaterials verwendbar.

Während die Verbindungen zwischen den Kammern, z.B. die Stege bzw. Siegelnähte, beliebige Stärken haben können, insbesondere 0,01 bis 7 Millimeter, wird die Stärke der die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Membran von ihrer chemischen Struktur, ihrer Porosität und ihrer Anzahl bei Kombinationen bestimmt. Bei den bevorzugten Ausführungsformen sind Stärken von 20 bis 200 Mikrometer geeignet.

Für die Klebschicht eignen sich beliebige, in der Dermatologie verwendbare, druckempfindliche Klebmaterialien. Geeignete Klebmaterialien sind beispielsweise Acrylsäure-oder Methacrylsäureharze, z.B. Polymere von Acrylsäure oder Methacrylsäure verestert mit Alkoholen wie n-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol, 1-Methylbuta-nol, 1-, 2- oder Methylpentanol, 2-Äthylbutanol, Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol, oder Copolymerisate dieser Acrylsäure- oder Methacrylsäureester mit Äthylengruppen-haltigen Monomeren wie Acrylsäure selbst, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethacrylamid, N-Alkoxymethylmethacrylamid, N-tert-Butylamid, Itaconsäu-re, Vinylacetat, N-verzweigtes Alkylmaleinsäureamid, worin die verzweigte Alkylgruppe 10—24 C-Atome hat, Glycoldi-acrylate oder Mischungen davon, natürlicher oder synthetischer Kautschuk wie Styrolbutadien, Butyläther, Neopren, Polyisobutylen, Polybutadien und Polyisopren, Polyvinyl-acetat, Harnstoff-Formaldehyd-Resinate, Resorcin-Formal-dehyd-Resinate, Celhilosederivate wie Äthylcellulose, Me-thylcellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose sowie natürliche Kleber wie Guar, Acacia, Pektin, Stärke, Dextrin, Albumin, Gelatine, Casein etc. Die genannten Klebstoffe können noch mit Verdickern und Stabilisatoren versetzt werden.

Für die erfindungsgemässen Pflaster lassen sich beliebige undurchlässige, flexible oder starre Deckschichten verwenden, z.B. Cellophan, Celluloseacetat, Äthylcellulose, Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyäthylenterephthalat, Nylon, Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid oder Aluminiumfolie. Bevorzugt wird eine undurchlässige, flexible Deckschicht, welche sich der Ausformung der betreffenden Köperpartie anpasst, worauf das Pflaster angebracht ist. Die Flexibilität der Druckschicht unterstützt den Sitz des Pflasters und damit auch die Wirkstoffabgabe.

Zur Verhinderung der vorzeitigen Wirkstoffabgabe durch die Oberfläche der druckempfindlichen Klebschicht, wird die Klebschicht durch Schutzschichten wie Filme oder Folien geschützt. Es lässt sich auch die Oberseite der Deckschicht mit Klebstoff versehen und das Pflaster entsprechend einrollen. Zur Verbesserung der Stabilität und Lagerfähigkeit der Wirkstoffe wird das Pflaster mit geeigneten Schichten wie Polyäthylenterephthalatfilmen unter Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, versiegelt.

Für die topische Verwendung des Pflasters wird dieses direkt auf dem behandelnden Stück Haut aufgetragen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge an Wirkstoff auf die zu behandelnde Haut übergeht. Zur Applikation von systemisch wirksamen Wirkstoffen wird das Pflaster auf beliebige Hautpartien aufgetragen, z.B. im unteren Rückenbereich, auf der Brust, Gesäss, Oberarm etc. Das Pflaster lässt sich auch auf den Schleimhäuten im Mund anbringen, z.B. auf dem Gaumen oder bukkalen Schleimhäuten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken:

Beispiel 1:

Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems

Eine Wirkstofformulierung für das Wirkstoffreservoir wird durch Dispersion von 10%-igem Nitroglycerin auf Lactose in Siliconöl mit kolloidaler Silica als Suspensionsstabilisator hergestellt, wobei die Endkonzentration des Nitroglycerin bei 5% w/w eingestellt wird.

Eine Kontaktkleberlösung auf Siliconbasis in Hexan wird auf eine 100 Mikrometer starke eingeschnittene Polyvinylchloridschicht gegossen. Nach Trocknen des Klebers wird die Klebschicht auf eine 50 Mikrometer starke Membrane aus Äthylenvinylacetat (EVA)-Copolymerem aufgetragen, wobei an einer Seite ein Streifen kleberfrei bleibt.

Drei Portionen von je 1 g Nitroglycerinsuspension werden nebeneinander auf die kleberfreie Seite der EVA-Membran aufgetragen und darüber eine 60 Mikrometer starke filmförmige Deckschicht aus aluminisiertem Polyäthylenterephthalat versehen mit einer EVA-heiss verschweissbaren Schutzschicht gelegt. Die gesamte Deckschicht wird an der Peripherie und zwischen den einzelnen Formulierungsportionen wie in Figur 8 illustriert heiss verschweisst, so dass getrennte Wirkstoffkammern entstehen.

Um ein Pflaster mit drei Wirkstoffkammern und einer Kontaktfläche von ca. 20 cm2 für jede der 1 g Wirkstofformulierung enthaltenden Kammern herzustellen, wird das Pflaster in Form der in Figuren 8, 9 oder 11 beschriebenen Muster ausgestanzt.

Das transdermale therapeutische System hat eine für die Wirkstoffabgabe wirksame Kontaktfläche von ca. 60 cm2 und gibt in vivo innerhalb 24 Stunden 30 mg Nitroglycerin durch die intakte menschliche Haut ab.

Beispiel 2:

Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffes wird folgendermassen hergestellt:

Eine Reservoirformulierung wird hergestellt, indem Nitroglycerin 10% auf Lactose in dünnflüssigem Paraffin di-spergiert wird unter Zusatz von kolloidaler Kieselsäure als Stabilisator. Die Nitroglycerin-Konzentration wird auf 5% w/w eingestellt.

In gleicher Weise wird eine Reservoirformulierung unter Verwendung von dickflüssigem Paraffin hergestellt.

Ein Polyisobutylen-Kleber wird auf einen silikonisierten Polyester-Film aufgebracht und mit einem 50 um dicken Ethylenvinylacetat (EVA) Copolymerfilm laminiert, wobei an einer Seite ein Streifen frei von Kleber bleibt.

Auf die EVA-Copolymerseite des Laminats wird nebeneinander je eine Portion von 750 mg der beiden Reservoirformulierungen aufgetragen, mit einem heissiegelfähigen Polyester-Film abgedeckt und am Rande sowie zwischen den beiden Portionen versiegelt, damit ein System mit 2 Kammern zu je 15 cm2 entsteht.

Das ausgestanzte System besitzt eine wirkstoffabgebende Fläche von 30 cm2 und weist eine unterschiedliche Wirkstoffabgabe aus den beiden Kammern auf.

Beispiel 3:

Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Wirkstoffen wird folgendermassen hergestellt:

Eine Lösung von 5% G/G Lynestrenol in Ethanol wird mit Hydroxypropylcellulose zu einem Gel verdickt.

In gleicher Weise wird ein Gel von 1 % G/G Mestranol in Ethanol hergestellt. Ein Transdermalsystem mit den Folien und dem Kleber von Beispiel 2 wird hergestellt indem eine Kammer von 10 cm2 Fläche mit 200 mg Lynestrenol-Gel

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und eine zweite Kammer von 5 cm2 Fläche mit 100 mg Me-stranol-Gel gefüllt wird.

Das ausgestanzte System weist 2 verschiedene grosse Kammern mit einer Gesamtfläche von 15 cm2 auf und gibt nach der Applikation gleichzeitig 2 verschiedene Wirkstoffe an die Haut ab.

Beispiel 4:

Ein Transdermalsystem mit beschleunigtem Wirkungseintritt wird folgendermassen hergestellt.

Eine Wirkstoffreservoirformulierung entsprechend Beispiel 1 wird hergestellt. Eine zweite Wirkstoffreservoirformulierung wird in gleicher Weise hergestellt, wobei jedoch

5% w/w des Silikonöls durch Dimethylsulfoxid ersetzt werden.

Mit den identischen Folien und Klebstoffen wie in Beispiel 1 wird ein Transdermalsystem hergestellt, das 4 Kammern zu je 10 cm2 Fläche aufweist und pro Kammer 500 mg Reservoirformulierung enthält. 3 Kammern sind mit der ersten Reservoirformulierung gefüllt und die vierte enthält die zweite Formulierung mit Dimethylfulfoxid.

Das ausgestanzte System mit einer Gesamtfläche von 40 cm2 weist wegen der permeationsfördernden Eigenschaft des Dimethylsulfoxid initial eine höhere Wirkstoffabgabe und später eine auf niedrigerem Niveau liegende konstante Wirkstoffabgabe auf.

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3 Blatt Zeichnungen

Claims (11)

672 889 PATENTANSPRÜCHE

1. Transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(a) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht,

(b) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus Membranmaterial, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist,

(c) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung

(d) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und

(e) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht bestehen,

dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch Verbindungen zwischen der Schicht aus Membranmaterial und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.

2. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungenzwischen der Wirkstoff-durchlässigen Schicht und der Deckschicht durch Stege, Schweiss- oder Siegelnähte hergestellt sind.

3. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die für die Wirkstoffabgabe effektive Fläche nicht grösser als 20 cm2 ist.

4. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die für die Wirkstoffabgabe effektive Kontaktfläche jeder einzelnen Kammer nicht grösser als 13,3 cm2 ist.

5. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in drei Kammern enthalten ist.

6. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in drei Kammern enthalten ist, welche durch Siegelnähte getrennte Teilstücke einer kreisförmigen Anordnung sind.

7. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in drei rechteckigen oder quadratischen, nebeneinander liegenden Kammern enthalten ist, welche durch Siegelnähte getrennt sind.

8. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammern Wirkstoffor-mulierungen mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt enthalten.

9. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammern Nitroglycerin, Arecolin, Scopolamin und Oestradiol enthalten.

10. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammern Nitroglycerin in unterschiedlicher Konzentration enthalten.

11. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammern verschiedene Wirkstoffe enthalten.