CH641181A5 - Indolo-quinolizidines, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention concerne des indoloquinolizidines, leur procédé de préparation et les compositions thérapeutiques les contenant.

On connaît déjà, parmi les composés polycycliques azotés, des aldéhydes tétracycliques, tels que ceux décrits dans «Helvetica Chimica Acta», 60,1801-10, 1977, ainsi que des indolo (2,3-a) qui-nolizines, notamment décrites dans la demande de brevet FR-A N° 2197873, ces dernières étant utilisables par exemple pour la synthèse de la vincamine. Par contre, des indolo (2,3-a) quinolizidines n'ont jusqu'à présent jamais été décrites dans la littérature.

Les nouvelles indolo (2,3-a) quinolizidines selon la présente in-

où R représente — COOC2H5, —COOH, —CN, un groupement méthylénamino primaire ou secondaire, un groupement méthylénamido, ou dans lesquelles R, avec l'azote du cycle indolo, représente l'un des groupements N—CO—NH—CH 2 ou N—CO ; ces derniers dérivés sont des D-homoazaéburnamonines ou D-éburnamonines.

La présente invention concerne aussi, le cas échéant, les sels d'addition acide des composés ci-dessus.

5 R peut être, par exemple, un méthylénaminocarbalcoxy, un méthylaminoaryloxycarbonyle, un méthylaminoalcanoyle, un méthylaminoalcoyle ou un groupement méthylénuréido substitué.

De préférence, R peut représenter COOH, NH2, le méthylénami-nocarbéthoxy, le méthylénamino(triméthoxy-3,4,5)-benzoyle, le io méthylénaminophénoxycarbonyle, le méthylénuréidodiéthylamino-éthyle, le méthylénaminopentanoyle, le méthylénaminopentyle et l'amidopipéronyle.

Les composés selon la présente invention sont particulièrement intéressants pour leur activité dans le domaine de la circulation san-15 guine dans le cerveau. En conséquence, la présente invention donne des compositions thérapeutiques comprenant un ou plus de ces composés mélangés à un diluant ou support de réactions acceptable thérapeutiquement.

Les composés ci-dessus peuvent être préparés selon la présente 20 invention, en condensant ensemble Faminoéthyle-2-indole-3 et le chloro-1-chlorocarbônyl-4-(A)-4-hexane, où A représente —COOC2H5 ou — CN, pour former l'amide correspondant; en soumettant l'amide à un agent fortement basique pour éliminer HCl et réaliser la formation d'un cycle avec l'atome d'azote sur le substi-25 tuant indole 3 ; en réalisant la formation d'un cycle de quinolizidine du produit par l'action d'un agent déshydratant, puis d'un Perchlorate; en hydrogénant le Perchlorate de quinolizidinium obtenu pour produire le mélange isomère d'indolo (2,3-a) quinolizidine et en séparant les isomères; les schémas de réaction correspondants sont re-30 présentés ci-après sous le titre «Séquence initiale commune» et conduisent seulement aux composés où R est — COOC2Hs ou — CN (2 formes isomères dans chaque cas, c'est-à-dire 4 composés).

Tous les autres dérivés proviennent de ces composés:

— soit directement, par exemple, les acides, à partir des esters, 35 par saponification (cf. les schémas «Réactions spécifiques»

A= — COOCjH5), ou le méthylénamino à partir des nitriles, par réduction par l'hydrure d'aluminium/lithium (cf. les mêmes schémas avec A=—CN),

— soit à partir des acides ou des dérivés de méthylamino, par 40 des réactions bien connues.

Dans les schémas suivants:

— I est une référence aux cisisomères,

— II est une référence aux transisomères,

— 1 a à 1 i sont des références aux différentes étapes de l'exem-45 pie 1 où la matière de départ est le dérivé d'éthoxycarbonyle-4 et les produits finals, des acides ou dérivés de ceux-ci, et

— 2 a à 2 g sont des références aux différentes étapes de l'exemple 2, où le produit de départ est le dérivé cyano-4 et les produits finals des dérivés méthylamino.

50

Séquence initiale commune

3

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H2/Fe

Réactions spécifiques

A - -COOCjHJ

A - -CN

HC :

2(g)

jl.iAlH4

(XI)

H2N •'

(XI)

La présente invention est illustrée par les exemples suivants: Exemple 1 :

a) Préparation de l'[(éthoxycarbonyle-2"-éthyle-2"-éthyle-2"-chloro-5"-valéroylaminoéthyle-2)-2]-3-indole.

A une suspension de 2,5 g (0,0184 mol) d'(aminoéthyle-2')-3-indole(tryptamine) dans 50 ml de chloroforme sec contenant 2 g

(0,02 mol) de triéthylamine refroidie dans un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, 4,7 g (0,0184 mol) de chlorure d'éthyle-2-éthoxycarbonyle-2-chloro-5-valéroyle. Après avoir agité 2 h à température ambiante, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. Après séchage de la phase organique et élimination sous pression réduite, on obtient 6,6 g du produit ci-dessus qui, recristallisé à partir d'un mélange éther de pétrole/éther isopropylique, fond à 76°C. Rendement 95%. Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR (KBr): 3350 et 3300 cm"1 1735 cm"1 1640 cm-1

Analyse pour C20H27N2O3CI: Calculé: C 63,40 H 7,18 Trouvé: C 63,39 H 7,05

NH

CO ester CO amide

N 7,40% N 7,51%

20

25

30

b) Préparation de l'[(indol-2'-ylêthyle-3")-l-éthyle-3-éthoxy-carbonyle-3 ]-pipéridone-2

A une suspension de 34,4 g (0,0908 mol) du composé de l'étape précédente dans 150 ml d'un mélange 1:1 de benzène sec et d'hexaméthylphosphorique/triamide refroidi dans un bain de glace, on ajoute, par petites quantités, et sous atmosphère d'azote, 10,6 g (0,0946 mol) de potassium t-butoxyde. Après agitation pendant 8 h à température ambiante, on verse la solution dans une solution froide d'acide chlorhydrique dilué. Après décantation, on extrait la phase aqueuse deux fois avec du benzène. On lave la phase organique obtenue deux fois avec de l'eau et on la sèche. Après évapora-tion sous pression réduite, on obtient 30 g du produit désiré qui, recristallisé à partir d'éther isopropylique, fond à 84° C. Rendement 96%. Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR (KBr) : 3250 cm -1 NH indole 1730 cm-1 CO ester 35 1620 cm-1 CO amide

Analyse pour C2oH26N203 :

Calculé: C 70,15 H 7,65 N8,13%

Trouvé: C 69,97 H 7,65 N8,20%

40

c) Préparation de l'éthyle-I-éthoxycarbonyle-l-didéhydro-5,12b-indolo (2,3-a) Perchlorate de quinolizidinium

Dans une solution de 30 g (0,0876 mol) du composé de l'étape précédente, dans 480 ml de toluène sec, on verse 240 ml de chlorure 45 de phosphoryle distillé. On chauffe cette solution au reflux pendant 9 h avec une garde contre l'humidité. L'excès de chlorure de phosphoryle et de toluène est ensuite évacué sous pression réduite. Le résidu est repris par du bichlorure de méthylène et la solution, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression 5° réduite. On agite une partie de la solution avec une solution aqueuse IM de Perchlorate de lithium. Après avoir décanté la phase aqueuse, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite; on obtient une poudre jaune qui est recristallisée dans l'éthanol. Le produit obtenu fond à 55 191 *C. Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR (KBr): 3340 cm-1 NH

1740 cm -1 CO ester 1625 cm-1 C=N<©

60

d) Préparation de l'éthyle-1 -éthoxycarbonyle-1 -indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; 1-QHS trans- et cisisomères)

Une solution de 6,25 g (0,0147 mol) du sel de Perchlorate de l'étape précédente dans 80 ml d'éthanol est hydrogénée pendant 12 h 65 en présence de 0,3 g d'oxyde de platine. Après filtration, l'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu repris avec du bichlorure de méthylène et agité avec de la soude à 5%. La phase organique est décantée et lavée à l'eau distillée.

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4

Après Chromatographie d'une solution du produit avec du bichlorure de méthylène sur 100 g de silice, et élution avec le même solvant, on sépare 1,12 g d'une première fraction (rendement 25%) qui est le transisomère 12b-H; 1-C2H5 du produit et qui fond à 112°C (recristallisé à partir d'éther de pétrole/éther isopropylique).

Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR (KBr): 3410 cm"1

2770,2805, 2825 cm"1 1710 cm"1

RMN (CDC13 90 MHz):

Parmi d'autres signaux:

NH

Bandes de Bohlmann CO ester

8,5 8 OH (s) (NH indole)

4,35 5 2H (q) (O - CH^- CH3)

3,85 5 1H (s) (H sur C9a)

1,35 8 3H (t) (CHa-CH;,—O—)

0,75 5 3H (t) (CHj—CH2)

Analyse pour C20H26N2O2:

Calculé: C 73,59 H 8,03 N 8,58%

Trouvé: C 73,47 H 8,12 N8,33%

Les dernières fractions de Chromatographie donnent 1,8 g d'une huile qui est le cisisomère 12b-H; 1-C2HS du produit désiré. Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR (KBr): 3420 cm"1

3750, 3800 cm" 1705 cm"1

RMN (CC14 90 MHz): Parmi d'autres signaux:

NH

Bandes de Bohlmann CO ester

7,78 8 IH (s) 4,15 8 2H (q) 3,93 8 1H (s) 1,09 5 3H (t) 0,9 8 3H (t)

(NH indole) (—OCHi—CH3) (H sur C9a) (CH3-CH2-0) (CH3—CH2—)

Les chlorhydrates, recristallisés dans l'isopropanol, fondent à plus de 260° C.

Analyse pour C20H26N2O2-HCl- I,5H2C:

Calculé: C 61,57 H 7,75 N7,18%

Trouvé: C 61,51 H 7,33 N7,35%

e) Préparation de l'éthyle-I-carboxy-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-QHS transisomère), chlorhydrate

HCl f) Préparation de l'éthyle-l-pipéronylpipérazidocarbonyle-1-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; l-C^Hs transisomère) dichlor-hydrate

2 HC t

0—<^>-ch2-/ S?-/

15 On met en suspension 6 g du chlorhydrate de l'étape e ci-dessus dans 50 ml de benzène et on ajoute, en refroidissant, 40 ml de chlorure d'oxalyle. Après agitation pendant 24 h à 40° C, l'excès de chlorure d'oxalyle est évacué par distillation sous pression réduite et le résidu est repris quatre fois dans du benzène sec. Le résidu sec est 20 ensuite suspendu dans 50 ml de chlorure de méthylène et refroidi à 0CC. On ajoute une solution de 3,6 g de pipéronylpipérazine et 3,4 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 6 h à température ambiante. Après filtration des matières insolubles et évacuation du chlorure de méthylène, le résidu 25 est repris sur une colonne de silice colloi'dale (éluant CH2C12). On obtient 4,9 g d'un produit huileux (rendement: 60%).

IR (film) 3360 cm"1 (NH); 1640 cm"1 (CO).

RMN (COCl3), référence int. TMS dans 10"6 9,2 8 ls (IH) NH indole 5,9 8 ls (2H) O-CHi-O 4,05 8 ls (1H) H(CI2b)

0,3 8 lt (3H) CHi-CH2

On obtient le chlorhydrate par traitement avec du HCl en solu-35 tion hydroalcoolique; cristallisation avec 3H20. F=242°C.

30

Analyse pour C30H36N4O3 • 2HC1 • 3H20 P.M. : 627,6:

Calculé: C 57,40 H 7,01 N8,92%

Trouvé: C 57,82 H 6,55 N8,64%

g) Préparation de l'éthyle-1 [(triméthoxybenzamido-4) pipérazi-nocarbonyle]-!-indolo (2,3-a) quinolizidine-(12b-H; 1-QHS transisomère) chlorhydrate

HOOC

A une solution de 8,8 g de l'ester obtenu dans l'étape d ci-dessus, dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 8,8 g de KOH et le mélange est porté au reflux pendant 12 h. Le solvant est évacué sous pression réduite et le résidu repris dans de l'eau glacée, acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que l'on atteigne un pH acide; le chlorhydrate précipite, il est séparé, lavé et séché. Rendement 9,5 g (100%) du produit cristallisé avec 1 mol de H20. F> 260°C.

Analyse pour C18H22N202- HCl-H20 P.M.: 353:

Calculé: C 61,20 H 7,08 N 7,93%

Trouvé: C 61,01 H 6,75 N 7,72%

IR (KBr): 3340 cm"1 NH

1705 cm"1 (-C-OH)

II

O

-NH-N

55 5 g de chlorhydrate de l'étape e ci-dessus sont repris dans le chlorure d'oxalyle comme cela est décrit dans l'étape f ci-dessus. On obtient 5,3 g de résidu sec, auxquels on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à 0°C et une solution de 3 g de triéthylamine et 3 g de triméthoxybenzoyIe-4-amino-l-pipérazine 60 dans 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante, puis lavé avec une solution aqueuse de soude à 10%, puis avec de l'eau, séché et l'excès de solvant est évacué. On obtient 7,2 g d'un produit huileux.

IR (film): 3380 cm 1 et 3240 cm 1 1650 cm"1 et 1620 cm-1

(NH) (CO)

On obtient le chlorhydrate par traitement avec du HCl en solution hydroalcoolique. F=225 C.

5

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Analyse pour C^H^NsOs • HCl P.M. : 611 :

Calculé: C 62,87 H 6,92 N 11,46%

Trouvé: C 62,24 H 6,95 N 11,18%

h) Préparation de l'éthyle-l-carboxy-l-indolo (2,3-a)-quinolizi-

dine (12b-H; 1-Q>HS cisisomèré)

Dans une solution de 6,8 g d'éthyle-l-éthoxycarbonyle-1 -indole (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 cisisomèré) obtenu dans l'exemple d, dans 100 ml d'éthanol à 95%, on ajoute 6,8 g d'hydrate de potassium. Le mélange est porté au reflux pendant 12 h, le solvant évaporé sous pression réduite, et le résidu repris dans de l'eau glacée et acidifié avec de l'HCl jusqu'à ce que l'on atteigne un pH=4,5. Le produit précipite, est séparé, lavé et séché. On obtient ainsi 4,1 g d'acide.

Analyse pour C18H22N202 P.M.=298,37:

Calculé: C 72,45 H 7,43 N9,37%

Trouvé: C 72,61 H 7,49 N9,20%

IR 1620 cm-1 v CO, OH associé.

i) Préparation de ± D-noréburnamonine

1)(C0C )

2)NaOH aq.

HOOi

On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de 6 g (0,0179 mol) d'éthyle-l-carboxy-l-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C2HS cisisomèré) de l'étape h ci-dessus dans 60 ml de benzène sec, 30 ml de chlorure d'oxalyle. La suspension est agitée pendant 2 h à température ambiante, puis portée au reflux pendant 9 h. Les solvants sont évacués sous pression réduite et le résidu est repris dans du chlorure de méthylène sous agitation, en présence de soude diluée. La solution organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous vide réduit, donne 4,25 g du produit recherché. Rendement 83%.

Après lavage sur colonne d'alumine, on obtient 3,25 g de cristaux beiges. F= 136°C. (Oxyde diisopropylique.)

IR (KBr): 2805, 2845, 1735, 1660 cm-'.

Analyse pour CI8H20N20=280,96:

Calculé: C 77,11 H 7,19 N 9,99%

Trouvé: C 77,54 H 7,78 N 10,09%

H,RMN (CDC13) référence int. TMS 8 XMS=Û 7,9-7,7 (m) aromatiques; 7,5-7,05 (m) 3H aromatiques; 4,3 (m) 1H; 1,1 (t) CH,-CH„

Chlorhydrate

A une solution de 3,25 g de base dans 30 ml d'alcool absolu, on ajoute la quantité nécessaire d'HCl aqueux 7N. Les solvants sont

évaporés sous pression réduite à 30° C et le résidu, repris à l'acétone, donne 3,32 g de cristaux blancs. F=264°C.

IR (KBr) : 3400, 2470, 2320, 1740, 1680 cm - > C13 RMN (D20) référence dioxanne 8 ppm 107,426 C=0; —13,712 CH; -82,162 CH.

Exemple 2:

a) Préparation du [(cyano-2"-éthyle-2"-chloro-5"-valéroyl-amino ) -2"-éthyle ]-3-indole

Dans un ballon de 11, on place 31 g (0,0194 mol) de tryptamine, 500 ml de dichlorométhane et 20 g (0,0198 mol) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute 40 g (0,192 mol) de chlorure de cyano-2-éthyle-2-chloro-5-valéroyle dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après 2 h à température ambiante, le mélange est lavé à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique à 10%, puis avec de la soude à 10%. Il est ensuite séché et le solvant est évacué. Le produit, recristallisé à partir d'un mélange éther iso-propylique/éther de pétrole, fond à 120°C (rendement 40g). Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR (KBr) : 3400 cm "1 NH indole

3340 cm ~1 NH amide

2860 cm-1 CN

1660 cm-1 C-N

II

O

Analyse pour Ci8H22N3C10:

Calculé: C 65,00 H 6,64 N 12,65%

Trouvé: C 64,03 H 6,78 N 12,60%

b) Préparation de l'[(indole-2'~yl-3"-éthyle)éthyle-3-cyano-3]-l-pipéridone-2

Dans un ballon rond de 11, on place 22 g (0,0665 mol) du produit de l'étape a ci-dessus, 200 ml de tétrahydrofuranne, et 300 ml de t-butanol. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute, par petites quantités, 8,5 g (0,076 mol) de tert.-butoxyde de potassium. Après 2 h d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré et hydrolysé. La phase organique est extraite avec du chlorure de méthylène, lavée à l'eau, séchée et le solvant évacué. Le produit désiré, recristallisé à partir d'éthanol/éther 50/50, fond à 180°C (rendement 15 g, 80%). Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR : 3400 cm ~1 NH indole 2260 cm-1 CN 1635 cm-1 C-N

II

O

Analyse pour CI8H23N30:

Calculé: C 73,20 H 7,10 N 14,20%

Trouvé: C 72,46 H 7,15 N 14,01%

c) Préparation de l'éthyle-l-cyano-l-didéhydro-5,I2b-indolo (2,3-a) -Perchlorate de quinolizidinium

Dans un ballon de 11, on place, en agitant, 50 g (0,169 mol) du produit de l'étape b ci-dessus et 700 ml de chlorure de phosphoryle. Après avoir chauffé au reflux pendant 20 h, le mélange est concentré et extrait 2 ou 3 fois avec 500 ml de chlorure de méthylène qui est ensuite évacué. Le produit est ensuite repris avec 300 ml de chlorure de méthylène et refroidi sur la glace, et on ajoute 300 ml d'une solution de Perchlorate de lithium (1 mol) en agitant énergiquement. Un précipité jaune se forme qui, recristallisé dans le méthanol, fond à 260°C. Rendement 44 g, 70%. Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR : 3400 cm"1 NH indole 2260 cm-1 C=N 1620 cm"1 C=N©

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

641181

6

NH et bandes de Bohlmann d) Préparation d'éthyle-l-cyano-l-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; l-QHs transisomère)

Dans un ballon rond de 11, on place 200 ml de méthanol, 100 ml de chlorure de méthylène et 13,5 g (0,036 mol) du Perchlorate de l'étape c ci-dessus. On refroidit le ballon à environ 5°C et on ajoute 5 g de borohydrure de sodium par petites quantités. La solution est ensuite agitée pendant 2 h à température ambiante, concentrée, lavée à l'eau, et extraite avec du chlorure de méthylène. Après avoir séché et évacué le solvant, on obtient 8 g de cristaux jaunes qui, recristallisés dans l'éther isopropylique, fondent à 160°C (rendement 80%). Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR: 3420 cm-1 3440 cm-1 2760 cm-1 2800 cm-1 2250 cm-1 CN

RMN (diméthylsulfoxyde d6, 80 MHz):

0,86 S 3H (t) (CHa)

3,77 8 1H (s) (H en C9a)

9,66 6 1H (s) (NH)

Analyse pour C18H2iN3 :

Calculé: C 77,70 H 7,20 N 15,20%

Trouvé: C 77,55 H 7,32 N 15,10%

e) Préparation de l'éthyle-l-cyano-1 -indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-QH5 cisisomèré)

Dans un ballon de 11, on place 19 g du Perchlorate de l'étape c ci-dessus, 300 ml d'éthanol à 95% et 40 g de poudre de zinc. On ajoute dans une ampoule 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On peut observer un léger reflux pendant l'addition de l'acide. On laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 10 h. Il est ensuite concentré, lavé à l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Il est alcalisé avec de la soude et filtré sur de la célite. Après avoir décanté, séché et évaporé les solvants, on obtient 6 g d'un produit, insoluble dans l'éther, fondant à 250° C. Les résultats de l'analyse sont les suivants:

IR: 3410 cm"1 2260 cm"1

Le pic de CN à environ 2250 cm 1 est absent.

Analyse pour C1SH25N3 :

Calculé: C 76,40 H 8,85 N 14,80%

s Trouvé: C 75,85 H 8,90 N 15,52%

g) Préparation de l'éthyle-l-aminoéthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-QHS cisisomèré I)

Dans un ballon de 500 ml, on verse 3,4 g d'hydrure d'aluminium/lithium, 200 ml d'éther et 100 ml de tétrahydrofuranne. En re-10 froidissant sur la glace, on ajoute par petites quantités 6,9 g du cisisomèré de l'étape e ci-dessus. Après avoir laissé le produit reposer 15 h à température ambiante, on isole le produit, comme dans l'étape f ci-dessus. Après recristallisation à partir d'un mélange éther éthylique/éther de pétrole 50/50, on obtient 5 g d'un produit fondant 15 à 125°C (rendement 71%).

Analyse pour C, sH2sN3 :

Calculé: C 76,40 H 8,85 N 14,80%

Trouvé: C 76,25 H 8,61 N 14,43%

20 Exemple 3:

Préparation de l'éthoxycarbonylaminoéthyle-l-éthyle-l-indolo (2,3-a) chlorhydrate de quinolizidine (12b-H; l-QHs transisomère II)

•HCt

30

(NH)

(CN)

Analyse pour C18H21N • l/4H20:

Calculé: C 76,50 H 7,60 N 14,85%

Trouvé: C 76,59 H 7,80 N 14,55%

Les extraits d'éther sont concentrés pour donner 4 g (rendement total: 71,5%) du cisisomèré du même produit que celui de l'étape d ci-dessus.

RMN (diméthylsulfoxyde d6, 80 MHz):

1,05 8 3H (t) (CHa)

3,45 8 1H (s) (H en C%)

10,32 8 1H (s) (NH)

0 Préparation de l'éthyle-l-aminoéthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-Qß5 transisomère II)

Dans un ballon de 11, on place 4 g d'hydrure d'aluminium/lithium et 400 ml d'éther sec. Le ballon est refroidi à 0-5° C, et on ajoute, par petites quantités, 8,9 g du produit de l'étape d ci-dessus. Après avoir laissé le ballon reposer 1 h à température ambiante, on ajoute 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. Après l'avoir refroidi, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml d'eau, puis 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 15 min. Après avoir filtré sur célite, séché et concentré le filtrat, on obtient 7,2 g de cristaux blancs qui, recristallisés â partir d'éther, fondent à 175°C (rendement 80%).

Les résultats de l'analyse sont les suivants:

C2H5O.CO.NH'

A une solution de 2 g (0,00705 mol) du dérivé trans II de l'exem-35 pie 2 f dans 20 ml de diméthoxyéthane, refroidi à 0°C, on ajoute alternativement, afin de maintenir le pH basique, des parts de:

800 mg de chloroformate d'éthyle en solution dans 5 ml de diméthoxyéthane, et

750 mg de bicarbonate de soude en solution dans 5 ml d'eau. 40 Après avoir laissé le mélange reposer pendant 3 h à température ambiante, le produit est extrait avec du chlorure de méthylène, l'extrait, lavé à l'eau, séché, est évaporé jusqu'à siccité. Le produit est recristallisé dans l'éthanol.

Poids: 2 g Rendement: 80% F.: 140°C 45 3210 cm"1 amide NH

3400 cm "1 indole NH

2760 et 2800 cm-1 bandes de Bohlmann 1690 cm-1 carbamateC=0

50

55

Les résultats de la microanalyse sont les suivants:

Analyse pour C21H29N30:

Calculé: C 71,00 H 8,17 N 11,80%

Trouvé: C 70,94 H 8,16 N 11,54%

Le chlorhydrate est formé à partir de 2 g du produit ci-dessus, en ajoutant du HCl 4N dans 20 ml d'éthanol. Poids: 2 g; Rdt: 90%. F=260°C.

Exemple 4:

Préparation du chlorhydrate D-homoazaëburnamonine

.Hce

IR: 3280, 3190 cm"1 3350 cm"1

NH2

NH indole

7

641181

En premier lieu, la phénoxycarbonylaminométhyle-l-éthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 transisomère) est préparée selon le procédé de l'exemple 3, mais en remplaçant le chloro-formiate d'éthyle par du chloroformiate de phényle.

A une solution de 8 g (0,02 mol) du produit, ainsi obtenu dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2 g de soude à 50%. Après l'agitation pendant 90 min, le produit est extrait avec de l'éther éthy-lique, lavé à l'eau et séché. L'éther éthylique est évaporé pour laisser. 5 g d'une huile dont l'analyse donne les résultats suivants:

3200 cm ~1 amide NH 1670 cm-1 amide C=O

RMN (CC14; référence int. TMS):

0,65 S (3H, t, ÇH3—CH2)

1 à 3,2 8 (protons 15 solides)

3,3 8 (1H, s, proton angulaire 12b-H) 7,2 5 (aromatiques 3H solides)

8,1 8 (aromatique 1H solide)

Le chlorhydrate est préparé en traitant l'huile ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique dans 20 ml d'éthanol, puis en centrifugeant. Le rendement est de 60%, calculé sur l'amine de départ (II). F=260°C. Le produit précipite avec lA mol d'eau de cristallisation.

Les résultats de la microanalyse sont les suivants:

Analyse pour C19H23N30 • HCl • 0,5H20:

Calculé: C 64,50 H 7,05 N 11,80%

Trouvé: C 64,38 H 7,11 N 11,62%

Exemple 5:

Préparation de la (triméthoxy-3',4',5'-benzoylamino-méthyle)-!-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-QHS trans-isomère II), chlorhydrate

CH,0

■CO-NH-CH

CH-0

Dans un tricol de 250 ml, muni d'un agitateur, d'une garde CaCl2, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on ajoute 2,85 g du dérivé trans II de l'exemple 2 f, 1,1 g de triéthylamine et 50 ml de chlorure de méthylène.

Le mélange est bien agité puis refroidi à 0-2° C. A cette température, on ajoute lentement 2,31 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-benzoyle, dans 15 ml de chlorure de méthylène. L'addition s'effectue en 15 à 20 min, après quoi le mélange est agité pendant 1 h à 0°C, puis pendant 15 h à température ambiante.

Le mélange est ensuite lavé plusieurs fois à l'eau, puis avec de la soude aqueuse à 10% et de nouveau avec de l'eau. Il est séché sur sulfate de sodium et concentré pour former une masse non cristalline, ayant la texture d'une meringue et fondant à environ 100°C.

CCM: 90/10 8/10

IR: 3230 cm-1 NH

3190 cm-1 NH

2750 et 2800 cm -1 Bandes de Bohlmann 1640 cm-1 C = O amide

Dosage de la base avec HC104: 97%

Pour préparer le chlorhydrate, on dissout le produit ci-dessus dans un mélange 1:1 d'éther diisopropylique et d'isopropanol, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N. Le chlorhydrate précipite à chaud, on le filtre à chaud et on le lave à l'éthanol; on obtient 4,5 g (rendement 88%) du produit désiré.

CCM: 90/10 8/10 F: 210°C

Dosage de chlorhydrate: 100% (1 fonction).

La microanalyse donne les résultats suivants:

Analyse pour C28H35N304- HCl:

Calculé: C 65,45 H 7,00 N8,18%

C 64,34 H 7,17 N8,ll%

C 64,15 H 7,16 N 7,96%

Exemple 6:

Préparation de la [(N'-diéthylaminoéthyle)-N-uréidométhyle/-

1-éthyle-l-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-QHS trans isomère II)

(C„H,)0N-CH-CH0-NH-CONHCH

En premier lieu, on prépare le dérivé correspondant du phénoxy-

carbonylaminométhyle- 1-éthyle-l, on place 7 g du dérivé trans II de l'exemple 2 f et 100 ml de tétrahydrofuranne dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur et de deux ampoules à brome. On refroidit le ballon à 0-5° C et, à cette température, on ajoute simultanément 4,25 g de chloroformiate de phényle dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 2,9 g de bicarbonate de soude dans 50 ml d'eau (les quantités ajoutées ont été calculées de façon à maintenir le pH 6-7). On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à température ambiante, et on continue à agiter pendant 3 h.

Le produit est extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, et l'extrait est lavé plusieurs fois à l'eau avant d'être séché avec du sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 11 g du produit qui est une huile.

IR: 3270 cm-1 NH 1710cm-1 C=0

Le produit uréidométhyle-1 est préparé comme suit:

Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on place 11g de l'huile ci-dessus, 3,5 g de diméthylaminoéthylamine et 180 ml de méthanol. La quantité de diméthylaminoéthyle utilisée correspond à un excès de 20%. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2,5 h, puis le méthanol est évacué par évaporation. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène, lavé avec de la soude à 10%, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, il est concentré, ce qui donne des cristaux jaunâtres. Le produit est alors repris en deux fois par l'éther éthylique et centrifugé. La première étape a donné 4,6 g de cristaux fondant à 202° C, et la seconde étape 0,8 g de cristaux fondant à 198°C. Les produits combinés sont ensuite recristallisés à partir de benzène pour donner 4,65 g du produit final.

F : 204°C Rendement 45% fondé sur l'amine (II).

CCM: 90/10 5/10

Dosage de la base avec HC104:100% (2 fonctions).

IR: 3360 cm-1 NH 3250 cm-1 NH 1620 cm-1 C=Ourée

La microanalyse donne les résultats suivants:

Analyse pour C25H39N50:

Calculé: C 70,60 H 9,17 N 16,45%

Trouvé: C 70,58 H 9,20 N 16,67%

5

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641181

8

Exemple 7;

Préparation de la pentanoylaminométhyle-1-éthyle-l-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; l-QHs transisomère II)

ch,-(ch0),-co-nh-ch;

En utilisant des conditions et des techniques identiques à celles de l'exemple 5, on fait réagir une solution de 5,7 g du dérivé trans de l'exemple 2 f et 2,1 g de triéthylamine dans 120 ml de chlorure de méthylène, et une solution de 2,45 g de chlorure de pentanoyle dans 20 ml de chlorure de méthylène.

On obtient donc 7,8 g d'une huile qui contient un peu de résidu de triéthylamine.

IR: 3180-3380 cm-1 NH 1630-1650 cm"1 C=0

A partir de l'huile, on a pu obtenir des cristaux du produit, fondant à 110° C, dont l'analyse a montré la correspondance avec la formule.

Exemple 8:

Préparation de la pentylaminomêthyle-l-éthyle-l-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-QHS transisomère II)

ch,- (ch.,) . -nh-ch',

Dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on place 100 ml d'éther éthylique anhydre. Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute 4 g d'hydrure de lithium, et on agite le contenu du ballon pendant 15 min. On ajoute ensuite très lentement une solution de 7,4 g du produit de l'exemple 7 dans 50 ml d'éther éthylique anhydre. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 2 h et agité pendant encore 15 h à température ambiante. Il est ensuite refroidi sur un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'eau, puis 150 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est filtré sur célite, séché sur sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 7 g d'une huile qui peut être cristallisée pour former un produit qui fond à 80° C.

La recristallisation à partir de la quantité minimale d'iso-propanol donne 4,3 g d'un produit cristallisé fondant à 91° C.

Dosage de la base avec HC104: 100% (2 fonctions). La microanalyse donne les résultats suivants:

Analyse pour C23H3SN3:

Calculé: C 78,20 H 9,92 N 11,90%

Trouvé: C 78,18 H 9,81 N 12,00%

IR basique : 3310 cm ~1 NH 1620 cm"1 C=0

Dimaléate

On prépare le sel acide d'addition avec l'acide maléique en solution dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique. Initialement, le sel se présente comme une huile, mais peut être recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 6,7 g de dimaléate, fondant à 105° C.

Dosage du dimaléate avec HC104: 99,6% (2 fonctions).

Rf: 90/10 9/10

Exemple 9:

Préparation de la guanidinocarbonylaminométhyle- 1-éthyle-l -indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-Ç,H5 transisomère), dimaléate nh l-nhconh—'

Dans un ballon de 250 ml, on place 9 g du composé préparé dans l'exemple 3, 2,2 g de guanidine base (libérée à partir de 3 g de chlorhydrate par le couple éthylate/éthanol) dans 120 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 48 h.

Le solvant est évaporé jusqu'à siccité et le résidu repris dans un mélange eau/chlorure de méthylène. On filtre sur célite et on décante, puis lave la phase organique, d'abord à l'eau, puis deux fois avec une solution d'acide acétique à 5%. Les eaux acides sont alca-nisées au bicarbonate de sodium en présence d'éther. Les phases éthérées sont séchées et évaporées. On obtient 6,4 g de meringue que l'on Chromatographie sur silice (60 g de silice: éluant CH2Cl2/MeOH 80/20).

Après avoir séparé 0,7 g d'un premier produit, on isole un second produit qu'on cristallise dans l'éther.

3,5 g F: 150°C

IR (KBr) : 3200-3400 cm ~1 bandes larges et fortes (v NH) 1600 cm ~1 bande large (v C=O)

Le dimaléate est préparé dans l'isopropanol. CCM (plaque Merck F 254: éluant acétone: 30, CHC1: 30, n butanol: 30,

NH4OH: 10) 25%

Rf=0,4 1 spot

Microanalyse pour C20H28N6O+C8H8O8 M = 600:

Calculé: C 56,00 H 6,00 N 14,00%

Trouvé: C 56,07 H 6,46 N 12,59%

Exemple 10:

Préparation du D-homo-14-azaéburnamonine (12b-H;

1-CJI5 cisisomèré I)

'nh.

«

On utilise le même processus que dans l'exemple 4, excepté que l'on part du dérivé eis I de l'exemple 2 g au lieu du dérivé trans II de l'exemple 2 f. On obtient 5,7 g de produit (rendement 69%). F=190°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

641181

IR: 3260 cm-1 NH 1690 cm"1 C=0

La microanalyse donne les résultats suivants:

Analyse pour C19H23N30:

Calculé: C 73,80 H 7,45 N 13,60%

Trouvé: C 73,48 H 7,35 N 12,99%

Le chlorhydrate est obtenu en ajoutant de l'HCl 4N à une solution de la base dans un mélange 1/1 d'éthanol et d'éther éthylique.

Exemple 11:

Préparation de l'éthoxycarbonylaminométhyle- 1-éthyle-l -indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-Ç>HS cisisomèré I), chlorhydrate

HCt

C-HçC-CO-NH-CH' {

On répète le processus de l'exemple 3, excepté que le dérivé eis I

de l'exemple 2 g est utilisé au lieu du dérivé trans II de l'exemple 2 f. On obtient 2,1 g de base libre. (Rendement 84%.) F=210°C.

3400 cm"1 indole NH

3210 cm" amide NH

2790 et 2810 cm"1 bandes de Bohlmann

1690 cm"1 carbamate C=O

La microanalyse donne les résultats suivants:

Analyse pour C21H29N302:

Calculé: C 71,00 H 8,17 N 11,82%

Trouvé: C 70,85 H 8,22 NI 1,94%

RMN (CDC13; réf. int. TMS):

1,15 (6H, t, CH3 éthyle et ester d'éthyle)

1,5 à 3,5 S (15H, solide)

3,9 8 (2H, q, CH,Q)

5,65 6 (1H, m, NH-amide)

7,25 8 (4H, solide, aromatiques)

7,9 5 (1H, s, NH-indole)

Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique 4N dans l'acétone. Rendement: 90%; F=250°C.

Exemple 12:

Préparation de la [N'-(diéthylaminoéthylé) N-uréidométhyle]-1 éthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; I-C2HS cisisomèré I)

<c2H5)2NCH2CH2NH-CO-NH-CH

On procède d'abord comme dans la première partie de l'exemple 6, en utilisant le dérivé eis I de l'exemple 2 g au lieu du dérivé trans II de l'exemple 2 f.

On procède ensuite comme dans la seconde partie de l'exemple 6, mais sur une plus petite échelle, en utilisant 3 g du dérivé de phénoxycarbonylaminométhyle-1,1,2 g de diéthylaminoéthyle-amine, et 50 ml de méthanol. On obtient ainsi 2,8 g du produit désiré, qui est une huile.

Son dichlorhydrate est obtenu par l'action de l'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétone. Le sel est isolé en concentrant la solution d'acétone et en recristallisant celle-ci à partir d'un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol.

On obtient 1,8 g d'un produit qui fond à 250°C. Rendement: 48,5% par rapport à l'amine de départ.

IR: 3300 cm"1 1640 cm-1

La microanalyse donne les résultats suivants (avec 1 mol d'eau de cristallisation):

Analyse pour C25H39NS0-2HC1-H20:

Calculé: C 58,30 H 8,35 N 13,74%

Trouvé: C 58,56 H 8,25 N 13,60%

Toxicité:

La LD 50 a été déterminée per os sur des souris. Les composés de l'invention présentent une toxicité comparable à celle de la vincamine, ou moins élevée. Les plus toxiques (LD 50: 400 mg/kg: vincamine 450 mg/kg) sont ceux des exemples 2 f, 3 et 4; les moins toxiques sont ceux des exemples 5, 10 et 12, tandis que les composés restants présentent une toxicité intermédiaire.

Pharmacologie:

L'activité des composés de l'invention a été recherchée dans le domaine de l'action sur les débits fémoraux et vertébrtaux, la pression artérielle et le rythme cardiaque. Une comparaison a été faite avec la vincamine et avec les composés décrits dans les publications de brevets français Nos 2285377 et 2292475. L'expérience conduite selon les mêmes techniques que la vincamine a montré que les composés de l'invention, et plus particulièrement ceux des exemples 3 et 5:

a) provoquent une forte augmentation du débit fémoral; les composés décrits dans les publications de brevets français présentent une action similaire, mais la vincamine réduit ce débit;

b) provoquent une forte augmentation du débit vertébral; les composés décrits dans les publications de brevets français n'agissent pas du tout ou provoquent une augmentation modérée, alors que la vincamine réduit ce débit;

c) n'affectent pas de manière significative la pression sanguine artérielle, alors que les composés de comparaison la réduisent;

d) provoquent une légère augmentation du rythme cardiaque, tandis que les composés décrits dans les publications de brevets français provoquent généralement une augmentation plus importante et la vincamine réduit ce facteur.

D'après ces résultats, les composés de la présente invention semblaient avoir une action très favorable dans le domaine de l'irrigation cérébrale, ce qui a été confirmé cliniquement.

Posologie:

Les composés de la présente invention peuvent être administrés i.v. ou per os à des doses comparables à celles utilisées pour la vincamine (unités de dosage contenant de 5 à 40 mg).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims (3)

1. 641181

   2

   REVENDICATIONS

   1. Indolo (2,3-a) quinolizidines répondant aux formules suivantes (I) et (II):

   dans lesquelles R représente un radical —COOC2H5, — COOH, —CN, un radical méthylénamino primaire ou secondaire, un groupe méthylénamido ou, avec l'azote du noyau indolo, un groupement N-CO-NH-CH2 ouN-CO-,

   ainsi que les sels d'addition acide, thérapeutiquement acceptables de ces corps.
2. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, comprenant:

   — la condensation de l'amino-2 éthyle indole-3 sur le chloro-1 (A)-4 chlorocarbonyl-4 hexane, dans lequel A représente un radical —C00C2H5 ou — CN, pour former l'amide correspondant;

   — le traitement de cet amide dans des conditions fortement basiques afin d'éliminer HCl et d'effectuer la formation du cycle sur l'atome d'azote en position -3 de l'indole;

   — la formation du cycle quinolizidine du produit ci-dessus, en le traitant d'abord par un agent déshydratant, puis par un Perchlorate;

   —■ l'hydrogénation du Perchlorate de quinolizidinium pour obtenir le mélange d'isomères de l'indolo (2,3-a) quinolizidine, et

   — la séparation des isomères.
3. 3. Composition thérapeutique dans laquelle l'un au moins des ingrédients actifs consiste en l'un des composés selon la revendication 1, associée à tout excipient approprié au mode d'administration choisi.