NO151288B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolokinolizindiner - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye indolo-(2,3-a)kinolizidiner.

De nye indolo(2,3-a)kinolizidiner som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har de generelle formler (I) og (II)

hvor R betyr

hvor R' er

- et til C,. alkoksyradikal; eller

- et trimetoksy-substituert fenylradikal;

Ifølge oppfinnelsen fremstilles også syreaddisjonssaltene av de ovenstående forbindelser.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er særlig av interesse på grunn av sin virkning på blodsirkulasjonen i hjernen. En eller flere av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan innarbeides i terapeutiske preparater sammen med et terapeutisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.

De ovenstående forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at en tilsvarende forbindelse hvor R betyr -CI^-NI^» kondenseres med en forbindelse med formelen R'COHal, hvor R' er som innledningsvis angitt, og Hal er halogen. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved at 2-aminoetyl-3-indol kondenseres med l-klor-4-cyano-4-klorkarbonyl-heksan, for å danne det tilsvarende amid; amidet underkastes sterkt basiske betingelser for å eliminere HC1 og frembringe ringdannelse ved nitrogenatomet på 3-indol-substituenten; kinolizidin-ringdannelse av produktet frem-bringes ved å behandle det med et dehydratiseringsmiddel fulgt av et perkloratsalt; det resulterende kinolizidiniumperklorat hydro-generes for å frembringe den tilsvarende 1-etyl-l-cyano-indolo-(2,3-a)-kinolizidin-isomerblanding, og isomerene separeres. Aminometyl-utgangsmaterialet oppnås derefter.

I de følgende skjemaer betegner:

Typiske reaksjonsbetingelser for hvert reaksjonstrinn er som illustrert i de følgende eksempler. Andre betingelser for ut-førelse av de samme omdannelser vil være åpenbare for fagfolk.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen Eksempel 1

(a) Fremstilling av 3-[ 2'-(2"-cyano-2"-etyl-5"-kl or-valeroylamino)- etyl]- indol

I en 1 liters kolbe ble anbragt 31 g (0,19 4 mol) tryptamin, 500 ml diklormetan og 20 g (0,198 mol) trietylamin. Blandingen ble avkjølt til 0°C over is, og det ble tilsatt

40 g (0,192 mol) 2-cyano-2-ety1-5-klor-valeroylklorid oppløst i 150 ml metyldiklorid. Efter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann, derefter med 10%ig saltsyre og derefter med 10%ig natriumhydroksyd. Den ble tørret, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Produktet, omkrystallisert fra isopropyleter/petroleter, smeltet ved 120°C (utbytte 40 g). Analyseresultatene er som følger:

Beregnet for C^H^t^ClO: C 65,0, H 6,64, N 12,65%

Funnet: C 64,03, H.6,78, N 12,60%.

(b) Fremstilling av 1-[ ( 2'- indol- 3"- yl- etyl)- 3- etyl- 3- cyano]-2- piperidon

I en 1 liter rundbunnet kolbe ble anbragt 22 g

(0,0665 mol) av produktet fra trinn (a) ovenfor, 200 ml tetrahydrofuran og 300 ml t-butanol. Blandingen ble avkjølt til 0°C over is, og det ble tilsatt, i små mengder, 8,5 g (0,076 mol) kalium-tert.butoksyd. Efter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen redusert i volum og hydrolysert. Den organiske fase ble ekstrahert med metylendiklorid, vasket med vann, tørret og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Det ønskede produkt, omkrystallisert fra etanol/eter 50/50 smeltet ved 180°C (utbytte 15 g, 80%). Analyseresultatene er som følger:

Beregnet for ClgH23N30: C 73,2, H 7,1 N 14,2%

Funnet: C 72,46 H 7,15, N 14,01% (c) Fremstilling av l- etyl- l- cyano- 5, 12b- didehydro- indolo-( 2, 3- a) kinolizidinium- perklorat

I en 1 liters kolbe ble anbragt under omrøring 50 g (0,169 mol) av produktet fra trinn (b) ovenfor og 700 ml fosforyl-klorid. Efter oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 20 timer

ble rekasjonsblandingen konsentrert og ekstrahert 2 eller 3 ganger med 500 ml metylendiklorid som derefter ble fjernet ved avdampning. Produktet ble tatt opp i 300 ml metylendiklorid og avkjølt over is, og 300 ml av en oppløsning av litiumperklorat (1 mol) ble tilsatt

under kraftig omrøring. Det ble dannet et gult bunnfall som efter oinkrystal lise ring fra metanol smeltet ved 260°C (utbytte 44 g, 70%). Analyseresultatene er som følger:

IR 3400 cm<-1> NH indol

2260 cm"<1> C=N

1620 cm"<1> C=N<+ >(d) Fremstilling av 1- etyl- 1- cyano- indolo( 2, 3- a) kinolizidin

( 12b- H, l- C^H^ trans- isomer)

I en i 1 liters rundbunnet kolbe ble anbragt 200 ml metanol, 100 ml metylendiklorid og 13,5 g (0,036 mol) av perkloratproduktet fra trinn (c) ovenfor. Kolben ble avkjølt til ca. 5°C, og 5 g natriumborhydrat ble tilsatt i små mengder. Oppløsningen ble derefter omrørt i 2 timer ved romtemperatur, konsentrert, vasket med vann og ekstrahert med metylendiklorid. Efter tørring og fjernelse av oppløsningsmidlet fikk man 8 g gule krystaller,

som efter omkrystallisering fra isopropyleter smeltet ved 160°C (utbytte 80%). Analyseresultatene er som følger: IR 3420 cm"1 )

3440 cm"<1> )

2760 cm"<1>' )

2 800 cm ) NH- og Bohlmann-bånd

2250 cm"<1> CN

NMR (dimetylsulfoksyd, dg, 80 MHz) 6

0,86, 3H i(t) (CH )

3,77, 1H (s) (H ved Cn )

— 9a

9,66, 1H (s) (NH)

Beregnet for c1sH21N3: C 77'7' K 7. 2, N 15,2%

Funnet: C 77,55, H 7,32, N 15,10%.

(e) Fremstilling av 1- etyl- l- cyano- indolo( 2, 3- a) kinolizidin

( 12b- H, 1- C2H5 cis- isomer)

I en 1 liters kolbe ble anbragt 19 g av perkloratproduktet fra trinn (c) ovenfor, 300 ml 95%ig etanol og 40 g sinkpulver. Derefter ble 100 ml konsentrert saltsyre tilsatt. Svakt tilbakeløp kunne iakttas under tilsetning av syren. Blandingen fikk stå

ved romtemperatur i 10 timer. Den ble derefter konsentrert, vasket med vann og ekstrahert med metylendiklorid. Den ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd og filtrert gjennom "Celite".

Efter dekantering, tørring og avdampning av oppløsningsmidlene fikk man 6 g av et produkt, uoppløselig i eter, med smeltepunkt 250°C. Analyseresultatene er som følger:

IR 3410 cm"<1> (NH)

2260 cm"<1> (CN)

Beregnet for <C>18H21<N>3<*1/>4H20: C 76'5' H 7'60' N 14,85%

Funnet: C 76,59, H 7,80, N 14,55%.

Eterekstraktene ble konsentrert for å gi 4 g (totalt utbytte 71,5%) av cis-isomeren av det samme produkt som trinn (d) ovenfor.

NMR (dimetylsulfoksyd d,, 80 MH_) 6:

o L

1,05, 3H (t) (CH3)

3,45, 1H (s) (H ved CQ )

10,32, 1H (s) (NH)

(f) Fremstilling av 1- etyl- l- aminometyl- indolo( 2, 3- a)-kinolizidin ( 12b- H, 1- C,,H5 trans- isomer II)

I en 1 liters kolbe ble anbragt 4 g litiumaluminium-hydrid og 400 ml tørr eter. Kolben ble avkjølt til en temperatur mellom 0 og 5°C, og det ble tilsatt, i små mengder, 8,9 g av produktet fra trinn (d) ovenfor. Efter at kolben hadde fått stå

i 1 time ved romtemperatur, ble 60 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjølingen ble det tilsatt dråpevis 40 ml vann fulgt av 200 ml metylendiklorid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter. Efter filtrering over "Celite", tørring og konsentrering av filtratet fikk man 7,2 g hvite krystaller som efter omkrystallisering fra eter smeltet ved 175°C (80% utbytte).

Analyseresultatene er som følger:

IR 3280, 3190 cm"<1> NH--1

3350 cm NH indol

CN-toppen ved ca. 2250 cm 1 var fraværende.

Beregnet for C^H^: C 76,4, H 8,85, N 14,8%

Funnet: C 75,85, H 8,90, N 15,52%.

g) 1- etoksykarbonylaminometyl- l- etyl- indolo( 2, 3- a) kinolizidin-hydroklorid ( 12b- H, 1- C^H^ trans- isomer II)

Til' en oppløsning av 2 g (0,00705 mol) av trans-produktet II fra (f) i 20 ml dimetoksyetan, avkjølt til 0°C, ble satt alternerende for å holde pH basisk, porsjoner av: 800 mg etylklorformiat i oppløsning i 5 ml dimetoksyetan, og 750 mg natriumkarbonat i oppløsning i 5 ml vann.

Efter at reaksjonsblandingen hadde fått stå i 3 timer ved omgivelsestemperatur ble produktet ekstrahert med diklormetan, diklormetanekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Produktet ble omkrystallisert fra etanol.

Vekt: 2 g, utbytte: 80%, Sm.p.: 140°C.

Resultatene av mikroanalyse er som følger: Beregnet for c2iH29<N>3°2<:> C 71'0' H 8'17' N H/8% Funnet: C 70,94, H 8,16, N 11,54%.

Hydrokloridsaltet ble dannet av de ovenstående 2 g produkt ved tilsetning av 4N HC1 i 20 ml etanol.

Vekt: 2 g, utbytte: 90%, sm.p.: 260°C.

Eksempel 2

1-( 3', 4', 5'- trimetoksybenzoylaminometyl)- 1- etyl- indolo-( 2 , 3- a) - kinolizidin- hydroklorid ( 12b- H, l- C^H^ trans- isomer II)

Inn i en trehalset kolbe med volum på 250 ml utstyrt

med en rører, en CaC^-felle, et termometer og en dryppetrakt ble innført 2,85 g av transproduktet II fra eksempel 2(f), 1,1 g trietylamin og 50 ml diklormetan.

Blandingen ble omrørt og avkjølt til 0,2°C. Ved denne temperatur ble det langsomt tilsatt 2,31 g 3,4,5-trimetoksybenzoyl-klorid i 15 ml diklormetan. Tilsetningen fant sted over en periode på 15 til 20 minutter, hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og derefter i 15 timer ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble derefter vasket flere ganger med vann, derefter med 10%ig vandig natriumhydroksyd og derefter igjen med vann. Den ble tørret over natriumsulfat og konsentrert for å danne en ikke-krystallinsk masse med tekstur som marengs og med smeltepunkt nær 100°C.

TLC: metylenklorid/metanol: 90/10, Rf = 8/10

IR 3230 cm"1 NH

3190 cm"<1> NH

2 750 og 2800 cm"<1>Bohlmann bånd

1640 cm <1> C=0 amid

Mengde base med HC104: 97%

Mengden av base bestemt ved en anhydro-titrimetrisk metode under anvendelse av perklorsyre i iseddik.

For å fremstille hydrokloridsaltet ble det ovenstående produkt oppløst i en 1:1 blanding av diisopropyleter og isopropanol, og 4N saltsyre ble tilsatt. Hydrokloridsaltet krystalliserte i varm tilstand og ble filtrert varmt og vasket med etanol for å gi 4,5 g (88% utbytte) av produktet.

TLC: metylenklorid/metanol: 90/10, Rf = 8/10

Sm.p. : 210°C, Koffler)

Mengde av hydroklorid: 100% (1 funksjon).

Mikroanalyse ga de følgende resultater:

Beregnet for C28<H>35N3°4'HC1: C 65'45' H 7'00' N 8,18%

Funnet: C 64,34, H 7,17, N 8,11%

C 64,15, H 7,16, N 7,96%.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive

   indolo(2,3-a)kinolizidiner med de generelle formler (I) og (II)

   hvor R' er - et til Cj- alkoksyradikal; eller - et trimetoksy-substituert fenylradikal;

   karakterisert ved at en tilsvarende forbindelse hvor R betyr -CI^-NH^/ kondenseres med en forbindelse med formelen R'COHal, hvor R' er som innledningsvis angitt, og Hal er halogen.