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CH644124A5 - Oxoimidazoquinoxalines et leurs sels, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. - Google Patents

Oxoimidazoquinoxalines et leurs sels, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. Download PDF

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Publication number
CH644124A5
CH644124A5 CH104680A CH104680A CH644124A5 CH 644124 A5 CH644124 A5 CH 644124A5 CH 104680 A CH104680 A CH 104680A CH 104680 A CH104680 A CH 104680A CH 644124 A5 CH644124 A5 CH 644124A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
radical containing
alkyl radical
Prior art date
Application number
CH104680A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Charles Barnes
David Paul Kay
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH644124A5 publication Critical patent/CH644124A5/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'oxo-imidazoquinoxaline, ainsi que leurs sels, les procédés de préparation et les médicaments et compositions les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'oxo-imidazo-quinoxaline, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:
OO-R
dans laquelle Rj, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement:
5
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4
Ri
-(CH2) -N
/ \r.
dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome et ale représente un radical renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule:
dans lequel n représente un nombre entier inférieur à 6, et R4 et Rs, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote un hété-rocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone pouvant, le cas échéant, renfermer un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote.
Dans la formule (I) et dans ce qui suit, les radicaux R! et R2, lorsqu'ils représentent un atome de chlore ou de brome, sont situés de préférence en positions 7 et 8; le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical mé-thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle ou iso-pentyle; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, ou cyclopentyle; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 6 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical cyclopropyl-méthyle; le nombre entier n peut prendre les valeurs 1, 2, 3, 4 ou 5; l'hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone peut être par exemple, un pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazi-nyle.
Les sels des composés de formule (I) peuvent être des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques comme, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhy-drique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, pro-pionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane- ou éthanesulfonique, arylsulfoniques tels que les acides benzène- ou paratoluènesulfonique, et arylcarboxyliques.
Les sels, dans le cas des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, peuvent être des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.
Les sels métalliques peuvent être formés, par exemple, avec les métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithium, les métaux alcalino-terreux tels que le calcium, ou les métaux tels que le magnésium ou l'aluminium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines telles que la lysine, la triéthanolamine, l'arginine ou le tris(hydroxyméthyl)aminoéthane.
Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1; R2 et X ont la signification déjà indiquée, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle. On peut citer parmi ceux-ci les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X a la signification déjà indiquée, Rj et R2 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels, et plus particulièrement l'acide 4,5-dihydro-5-éthyl-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique et l'acide 4,5-dihydro-4-oxo-5-propyl-imidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus, dans laquelle Rj, R2 et X ont la signification déjà indiquée et R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:
(II)
CH2-C0-C00alc dans laquelle Rls R2 et X sont définis comme précédemment, avec un dérivé de formule:
NH2 Hal@
(IV)
dans laquelle R1( R2, X, Hai et aie sont définis comme précédemment, que l'on cyclise au sein d'un alcool, puis, si désiré, salifie le dérivé obtenu par action d'un acide.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus, dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:
30
(V)
dans laquelle R! et R2 sont définis comme précédemment et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé de formule III tel que défini précédemment, pour obtenir un dérivé de formule:
ÇHg-CO—COOalc
Hai
©
(VI)
50
dans laquelle Rj, R2, Hai, ale et Y sont définis comme précédemment, que l'on cyclise au sein d'un alcool, puis, si désiré, salifie le dérivé obtenu par action d'un acide.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:
(VII)
Hai - CH, - CO - COOalc
(HI)
65 dans laquelle Rt et R2 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, avec un dérivé de formule III, tel que défini précédemment, pour obtenir un dérivé de formule:
5
644 124
OOalc
R,
2
dans laquelle R1; R2, R et ale sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse par action d'une base ou d'un acide et, si désiré, salifie le dérivé obtenu.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule I ci-dessus, dans laquelle R3 représente un radical alcoyle, par action d'une base, et si désiré, salifie.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus, dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement: »,
>AV4
-<CIR-N(
nr5
dans lequel R4, R5 et n sont définis comme précédemment, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule I ci-dessus, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un alcool de formule:
R'3—OH (IX)
dans laquelle R'3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement:
*R4
-(CH2)n-N^
Rs ou un de ses dérivés fonctionnels et, si désiré, salifie le dérivé obtenu, par action d'un acide.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus, dans laquelle X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement : y R4
-(CH2) -N'
" \
XRs tel que défini précédemment, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule I, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé de formule:
Z-X' (X)
dans laquelle X' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et Z représente un atome d'halogène, en présence d'une base et, si désiré, salifie le dérivé obtenu par action d'un acide.
Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'invention: a) la réaction du dérivé de formule II avec le dérivé de formule III est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne, de même que la réaction du dérivé de formule V ou du dérivé de formule VII avec le dérivé de formule III;
b) la cyclisation du dérivé de formule IV ou du dérivé de formule VI a lieu au sein d'un alcool, de préférence l'éthanol au reflux du mélange réactionnel;
c) l'hydrolyse du dérivé de formule VIII est effectuée en milieu basique, de préférence en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène;
d) l'hydrolyse du dérivé de formule VIII est effectuée en milieu acide, de préférence dilué, lorsqu'on veut obtenir sélectivement un dérivé de formule I dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone;
e) l'hydrolyse du produit de formule I dans laquelle R3 représente un radical alcoyle est effectuée de préférence en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium;
f) le dérivé fonctionnel du dérivé de formule I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène est de préférence un halogénure d'acide, un sel, un anhydride ou un anhydride mixte ou un imide;
g) le dérivé fonctionnel du dérivé de formule IX est de préférence un dérivé halogéné tel qu'un dérivé bromé;
h) la réaction du dérivé de formule I avec le dérivé de formule X est effectuée de préférence en présence d'hydrure de sodium;
i) les sels d'addition avec les acides des produits de formule I peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec un acide tel que ceux décrits précédemment, de préférence en quantité équimoléculaire, et j) les sels métalliques ou de bases azotées des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec la base correspondante.
Les produits objets de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'oxo-imidazo-quinoxaline, objets de l'invention, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
Le présent brevet a ainsi également pour objet l'utilisation, à titre de médicaments, des dérivés de l'oxo-imidazoquinoxaline de formule I, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments objets de l'invention, on retient de préférence les médicaments constitués par les nouveaux dérivés de l'oxo-imidazoquinoxaline répondant à la formule I, dans laquelle R!, R2 et X ont la signification déjà indiquée et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, R! et R2 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits suivants : l'acide 4,5-dihydro-5-éthyle-4-oxo-imidazo-(l ,2-a)-quinox-aline-2-carboxylique et l'acide 4,5-dihydro-4-oxo-5-propylimidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme d'origine allergique et des bronchites asthmati-formes d'origine allergique.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,25 à 100 mg/d, par voie orale chez l'homme.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un produit précité, ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables
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peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes phamaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les sirops, les aérosols, les crèmes, les pommades, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
Le produit de formule V, dans laquelle Rj et R2 représentent un atome d'hydrogène, peut être préparé selon la méthode de Saikachi et Tagami («Chem. Pharm. Bull.», Tokyo [1961] 9, 94), en chauffant sous pression dans l'éthanol de l'ammoniac et de la 2,3-dichloroqui-noxaline, cette dernière étant préparée en faisant réagir le chlorure phosphorique avec le quinoxaline-2,3-diol par la méthode de Stevens et al. («J.A.C.S.» [1946] 68, 1035).
Les produits de formule VII, dans laquelle Rt et R2 en 6 et 7 représentent un atome d'halogène, peuvent être préparés par réaction sous pression d'une solution éthanolique de 6,7-dihalogéno-2,3-di-chloroquinoxaline obtenue par action de chlorure phosphorique sur un 6,7-dihalogénoquinoxaline-2,3-diol avec l'ammoniac gazeux à 0° C dans un hydrogénateur de Cook.
Les autres produits de formule VII peuvent être préparés par une méthode analogue à partir d'une quinoxaline appropriée.
Le 6,7-dichloroquinoxaline-2,3-diol peut être obtenu selon le procédé décrit par Cheeseman («J.C.S.» [1962] 1174) par réaction de 4,5-dichloro-o-phénylènediamine et d'oxalate de diéthyle.
Le 6,7-dibromoquinoxaline-2,3-diol peut être obtenu selon le procédé de Cheeseman («J.C.S.» [1962] 1170) par bromation de qui-noxaline-2,3-diol en présence de diméthylaniline.
Les 2,3-dichloroquinoxalines comportant un seul halogène sur le cycle aromatique ou deux halogènes sur ce cycle dans une position autre que 6, 7 ou 5, 8 sont asymétriques et, lors de la réation avec l'ammoniac dans l'éthanol, donnent un mélange d'isomères de formule V ou de formule VII. Ces isomères peuvent être séparés par Chromatographie à ce stade ou à un stade ultérieur, par exemple, au niveau des esters de formule I, dans lesquels R3 représente un alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en œuvre de l'invention.
Exemple 1:
4,5-Dihydro-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxylate d'êthyle
Stade A : Bromure de 2-amino-l-carbéthoxycarbonylmëthyl-3-chloroquinoxalinium
On agite pendant une nuit à température ambiante une solution de 9 g de 2-amino-3-chloroquinoxaline et 12 g de bromopyruvate d'éthyle dans 180 cm3 de diméthyléthane.
On filtre les cristaux obtenus et obtient 5,33 g de produit attendu. Après plusieurs jours, le filtrat fournit deux nouveaux jets de produit attendu de 1,2 et 3,6 g.
Stade B: 4,5-Dihydro-4-oxo-imidazo-(1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle
On porte au reflux pendant 2 h une suspension de 6,5 g du produit obtenu au stade A dans 500 cm3 d'éthanol. On concentre puis refroidit à environ 0° C. On sépare par filtration les cristaux obtenus (3,7 g) et recristallise dans l'éthanol. F = 292-293° C.
Analyse pour Ci3HnN303 = 257:
Calculé: C 60,70 H 4,31 N 16,33%
Trouvé: C 60,50 H 4,33 N 16,36%
La 2-amino-3-chloroquinoxaline utilisée au départ du stade A peut être préparée selon la méthode de Saikachi et Tagami («Chem. Pharm. Bull.», Tokyo [1961] 9, 94), par chauffage sous pression dans l'éthanol d'ammoniaque et de 2,3-dichloroquinoxaline, elle-même préparée à partir de quinoxaline-2,3-diol et de pentachlorure de phosphore selon la méthode de Stevens et al. («J.A.C.S.» [1946] 68,1035).
Exemple 2:
A cide 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo- (1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
On agite pendant une nuit à température ambiante une suspension de 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 1 dans 50 cm3 d'eau, 15 cm3 d'éthanol et 8 cm3 d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. On acidifie ensuite par addition d'acide chlorhydrique concentré, filtre les cristaux obtenus et obtient 0,44 g de produit attendu. F = 272-275° C (décomposition).
Analyse pour CnH-j^Oa /t H20 = 235:
Calculé: C 56,53 H 3,24 N 17,98%
Trouvé: C 56,59 H 3,24 N 18,03%
Exemple 3:
4,5-Dihydro-5-méthyl-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxyl-ate d'éthyle
On mélange 0,7 g du produit obtenu à l'exemple 1 avec 30 cm3 de diméthylformamide et 0,1 g d'hydrure de sodium (en dispersion à 80% dans l'huile). On agite la solution obtenue pendant 10 min, ajoute 0,6 g d'iodure de méthyle et agite le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante. On verse sur de la glace, essore les cristaux obtenus et obtient 0,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éthanol. F = 220° C.
Analyse pour C14H13N303 - 271:
Calculé: C 61,99 H 4,83 N 15,49%
Trouvé: C 61,90 H 4,82 N 15,50%
Exemple 4:
Acide 4,5-dihydro-5-méthyl-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
On hydrolyse le produit obtenu à l'exemple 3 de la manière décrite à l'exemple 2.
On obtient le produit attendu avec un rendement de 100%. F = 267-268°C.
Analyse pour C12H9N303> 'A H20 = 252:
Calculé: C 57,13 H 3,99 N 16,66%
Trouvé: C 57,72 H 3,98 N 16,77%
Exemple 5:
5-Ethyl-4,5-dthydro-4-oxo-imidazo- ( 1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle
On opère de la même manière que celle décrite dans l'exemple 3 en utilisant de l'iodure d'êthyle au lieu de l'iodure de méthyle, et en agitant seulement pendant 3 h après l'addition de l'iodure.
On obtient le produit attendu que l'on recristallise dans l'éthanol. F = 216-218° C.
Analyse pour C15H15N303 = 285:
Calculé: C 63,15 H 5,30 N 14,73%
Trouvé: C 63,06 H 5,26 N 14,78%
Exemple 6:
Acide 4,5-dihydro-5-ëthyl-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
On hydrolyse le produit obtenu à l'exemple 5 de la même manière que celle décrite à l'exemple 2.
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
644 124
On obtient le produit attendu avec un rendement de 79% F = 250-252° C.
Analysepour CI3HuN303 = 257:
Calculé: C 60,70 H 4,31 N 16,33%
Trouvé: C 60,59 H 4,29 N 16,29%
Exemple 7:
4,5-Dihydro-4-oxo-5-propylimidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxy-late d'éthyle
On opère de la même manière que celle décrite à l'exemple 3 en utilisant l'iodure de n-propyl au lieu de l'iodure de méthyle, et en agitant le mélange réactionnel pendant 3 h. On obtient le dérivé attendu (rendement 64,5%) que l'on cristallise dans l'éthanol. F = 212-214° C.
Analyse pour Ci6H17N303 = 299:
Calculé: C 64,20 H 5,72 N 14,04%
Trouvé: C 64,22 H 5,69 N 14,13%
Exemple 8:
Acide 4,5-dihydro-4-oxo-5-propylimidazo-( 1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
On hydrolyse le produit obtenu à l'exemple 7 de la même manière que celle décrite à l'exemple 2, et obtient le produit attendu avec un rendement de 100%. F = 232-234° C.
Analyse pour C14H13N3H20 = 289:
Calculé: C 58,13 H 5,23 N 14,53%
Trouvé: C 57,89 H 5,18 N 14,52%
Exemple 9:
5-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle
On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 en utilisant de l'iodure de n-butyl au lieu de l'iodure de méthyle. On purifie le produit brut obtenu par Chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient le produit attendu avec un rendement de 43%. F = 205-209° C.
/4na/^ïepourC17H19N303 = 313:
Calculé: C 65,16 H 6,11 N 13,41%
Trouvé: C 65,04 H 6,04 N 13,38%
Exemple 10:
Acide 5-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-ìmìdazo-(1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
On hydrolyse le produit obtenu à l'exemple 9 de la même manière que celle décrite à l'exemple 2 et obtient le produit attendu avec un rendement de 100%. F = 220-222° C.
Analyse pour C15H15N303, H20 = 303:
Calculé: C 59,40 H 5,65 N 13,85%
Trouvé: C 59,40 H 5,52 N 13,85%
Exemple II:
Acide 7,8-dichlor o-4,5-dihy dro-4-oxo-imidazo-(1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
Stade A: 4 èthoxy-7,8-dichloro-imidazo-( 1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle
On agite pendant 5 d à température ambiante une solution de 1 g de 2-amino-6,7-dichloro-3-éthoxyquinoxaline et 1 g de bromopyruvate d'éthyle dans 50 cm3 de diméthoxyéthane. On filtre les cristaux obtenus que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant au chloroforme. On obtient 0,15 g de produit attendu. F = 256-258° C.
Stade B: Acide 7,8-dichloro-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo-(l ,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
On met en suspension 0,14 g du produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'eau, ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et porte au reflux pendant une nuit. On acidifie le mélange par addition d'acide chlorhydrique concentré, sépare par filtration les cristaux obtenus et obtient 0,12 g de produit attendu.
Analyse pour CuHs^OjClj, H20 = 316:
Calculé: C 41,80 H 2,23 N 13,30%
Trouvé: C 42,35 H 2,26 N 13,40%
Préparation de la 2-amino-6,7-dichloro-3-éthoxyquinoxaline
On dissout 3,46 g de 2,3,6,7-tétrachloroquinoxaline dans 200 cm3 d'éthanol, puis fait passer un courant d'ammoniac à 0° C jusqu'à saturation et agite pendant une nuit à 80° C sous pression dans un hydrogénateur de Cook. On évapore la solution obtenue à sec et triture le résidu dans l'eau. On purifie le produit obtenu par Chromatographie sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole (50/50). On obtient 1,36 g de produit attendu. F = 191-193° C. La 2,3,6,7-tétrachloroquinoxaline peut être préparée à partir de 6,7-dichloroquinoxaline-2,3-diol et d'oxychlorure de phosphore, de pentachlorure de phosphore, la 6,7-dichloroquinoxa-line-2,3-diol pouvant elle-même être obtenue à partir de 4,5-dichlo-ro-o-phénylènediamine et d'oxalate de diéthyle, selon la méthode décrite par Cheeseman («J.C.S.» [1962] 1174).
Exemple 12:
Acide 7,8-dibromo-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo- ( 1,2-a) -quinoxaline-2-carboxylique
Stade A: Bromure de 2-amino-6,7-dibromo-l-carbëthoxycarbonyl-méthyl-3-éthoxyquinoxalinium
On dissout 0,68 g de 2-amino-6,7-dibromo-3-éthoxyquinoxaline dans 25 cm3 de diméthoxyéthane, ajoute 0,5 g de bromopyruvate et agite le mélange réactionnel pendant 5 d à température ambiante. On sépare par filtration les cristaux obtenus et 0,6 g de sel quaternaire attendu.
Stade B: 7,8-dibromo-4-éthoxyimidazo-( 1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle
On met en suspension 0,5 g de sel quaternaire obtenu au stade A dans 50 cm3 d'éthanol et porte au reflux pendant 3 h, concentre et refroidit. On sépare par essorage et par filtration les cristaux obtenus et obtient 0,35 g de produit attendu que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole (50/50), puis par recristallisation dans le mélange éthanol/ acétate d'éthyle. F = 247-249° C.
Analyse pour ClsH13N303Br2 = 443:
Calculé: C 40,66 H 2,96 N9,48%
Trouvé: C 40,52 H 2,96 N9,42%
Stade C: Acide 7,8-dibromo-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo-( 1,2-a)-quinoxaline-2-carboxylique
On met en suspension 0,1 g du produit obtenu au stade B dans 10 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'eau, puis ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium IN et porte au reflux pendant une nuit. On acidifie la solution obtenue par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis sépare par filtration les cristaux obtenus. On obtient 0,053 g des produits attendus.
Spectre IR (KBr)
Absorption à 3420 cm~1 (OH acide), 3200 cm~1 (amide) 3110 cm-1 (CH imidazole), 1705 cm-1 (CO acide + amido).
Préparation de la 2-amino-6,7-dibromo-3-éthoxyquinoxaline
La 6,7-dibromo-2,3-dichloroquinoxaline peut être préparée à partir de 6,7-dibromoquinoxaIine-2,3-diol et d'oxychlorure de phos5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644 124
phore. La 6,7-dibromoquinoxaline-2,3-diol peut elle-même être obtenue par bromuration de la quinoxaline-2,3-diol en présence de diméthylaniline, selon la méthode décrite par Cheeseman («J.C.S.», [1962] 1170).
Le passage de la 6,7-dibromo-2,3-dichloroquinoxaline à la 2-amino-6,7-dibromo-3-éthoxyquinoxaline peut être effectué par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 11.
Exemple 13:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
Acide 4,5-dihydro-5-éthyl-4-oxo-imidazo-(l ,2-a)-
quinoxaline-2-carboxylique 2 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg
(détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)
Exemple 14:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
Acide 4,5-dihydro-4-oxo-5-propylimidazo-(l ,2-a)-
quinoxaline-2-carboxylique 5 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg
(détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)
Exemple 15:
On a préparé des aérosols délivrant des doses contenant chacune:
Acide4,5-dihydro-5-éthyl-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-
quinoxaline-2-carboxylique 2 mg
Emulsifiant 0,15 mg
Propulseur q.s.p. 50 mg
Etude pharmacologique
Anaphylaxie cutanée passive (ACPJ expérimentale chez le rat
On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi 3 d plus tard par un traitement général avec un antigène. Le bleu d'Evans injecté avec l'antigène est employé comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments antiallergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été décrite par Ovary (1962) dans «Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology» 358-367, Ed. Brown, Pergamon Press.
Animaux:
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 g, par groupes de 7.
Préparation de l'antigène pour la sensibilisation (ovalbumine précipité par l'alumine)
1. On lave 120 g d'un sel d'hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite le mélange).
2. On centrifuge à une vitesse de 3000 tr/min pendant environ 10 min.
3. On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'œuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 min.
4. On centrifuge à une vitesse de 3000 tr/min pendant 10 min.
5. On pèse le précipité humide et ajoute 1 volume de solution isotonique. On conserve au froid. (Quantité suffisante pour 60 rats pour un programme de sensibilisation de 3 d.)
Préparation de l'antisérum (antiovalbumine)
1. On injecte par voie sous-cutanée, aux jours 0, 2 et 4, 1 cm3 d'ovalbumine précipité par l'alumine à des rats pesant de 180 à 200 g.
2. On saigne les rats au 14e jour soit par ponction cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale.
3. On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.
4. On conserve 2 cm3 aliquotes à —20° C dans des tubes plastiques.
Dilution du sérum pour ACP
L'antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID de 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3,5 lorsqu'on emploie une échelle de référence comportant 5 degrés.
Méthode employée
A) Sensibilisation
Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 mg/kg IP), puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux tranquilles pendant 3 d en vue de développer la sensibilisation.
B) Traitement
Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administre alors soit oralement, soit par injection le composé antiallergique, immédiatement avant l'injection dans la veine du pénis de 1 cm3 de mélange antigène/bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'œuf dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d'Evans à 1 %).
Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3, se remplissant automatiquement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 min (habituellement en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peau du dos. Le degré et l'étendue du bleuissement, qui sont proportionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 5 degrés.
Calculs:
1. Résultats totaux pour les sites 1,2, 3 et 4 = X
2. Valeurmoyenne pour X pour chaque groupe = X
3. Xt = X par groupe examiné
Xc = X par groupe de témoin. _
Xc - Xt 100
4. Pour-cent d inhibition = = x
Xc 1
5. DE50 = dose de médicament donnant une inhibition de 50%. On a obtenu les valeurs DE50 suivantes pour les composés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat):
Composé de l'exemple de50
mg/kg IV
mg/kg PO
2
0,16
2,0
4
0,031
1,28
5
—
0,16
6
0,01
0,45
8
0,01
0,24
10
0,023
0,59
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (26)

644 124
1 2—-COQ-R
R, / T 3
8Wv"5
,'TV^r^
R.
'NH,
dans laquelle Rj, R2 et X sont définis comme précédemment, avec un composé de formule:
Hai - CH, - CO - COOalc
R
(I)
(IV)
dans laquelle R„ R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 6 atomes : de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement:
/R*
-(CH2) -N (
n \
Rs dans lequel n représente un nombre entier inférieur à 6, et R4 et Rs, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote un hété-rocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone pouvant, le cas échéant, renfermer un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote.
1. Oxo-imidazoquinoxalines, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule:
2. Composés selon la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans la formule (I) R1; R2 et X ont la signification déjà indiquée et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.
2
REVENDICATIONS
3
644 124
dans laquelle R„ R2, R et aie sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse par action d'une base ou d'un acide et, si désiré, salifie le composé obtenu.
3. Composés selon la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans la formule (I) X a la signification déjà indiquée, R, et R2 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.
4. L'acide 4,5-dihydro-5-éthyl-4-oxo-imidazo-(l,2-a)-quinoxali-ne-2-carboxylique et ses sels, en tant que composés selon la revendication 1.
5 atomes de carbone en un groupement:
/R*
-(CH2) -N'
\
NRs tel que défini à la revendication 10, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, avec un composé de formule:
Z-X' (X)
dans laquelle X' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et Z représente un atome d'halogène, en présence d'une base et, si désiré, salifie le composé obtenu par action d'un acide.
5. L'acide 4,5-dihydro-4-oxo-5-propylimidazo-(l,2-a)-quino-xaline-2-carboxylique et ses sels, en tant que composés selon la revendication 1.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle R], R2 et X ont la signification indiquée à la revendication 1 et R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
dans laquelle R1; R2, X, Hai et aie sont définis comme précédemment, que l'on cyclise au sein d'un alcool, puis, si désiré, salifie le composé obtenu par action d'un acide.
7. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé
de formule:
(V)
dans laquelle Rj et R2 sont définis comme à la revendication 1 et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec un composé de formule (III) tel que défini à la revendication 6, pour obtenir un 30 composé de formule:
ÇH2-C0-C00alc
Hai
Q
(VI)
40 dans laquelle Rj, R2, Hai, ale et Y sont définis comme à la revendication 6, que l'on cyclise au sein d'un alcool, puis, si désiré, salifie le composé obtenu par action d'un acide.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène et R3 représente un « atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
R.
N NH,
50
(II)
55
(VII)
dans laquelle Rj et R2 sont définis comme à la revendication 1 et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, avec un composé de formule (III) tel que défini à la revendication 6,
pour obtenir un composé de formule:
(III)
dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule:
^-COOalc
(VIII)
9. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical alcoyle, par action d'une base, et, si désiré, salifie.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement:
.R4
-(CH2) -N'
\
nr5
dans laquelle R4, R5 et n sont définis comme à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un alcool de formule:
R'3-OH (IX)
dans laquelle R'3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement:
R4
-(CH2)n-N ^
ou un de ses dérivés fonctionnels et, si désiré, salifie le composé obtenu, par action d'un acide.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
12. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne.
13. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la cy-clisation du composé de formule (IV) a lieu au sein d'un alcool, de préférence l'éthanol au reflux du mélange réactionnel.
14. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne.
15. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la cy-clisation du composé de formule (VI) a lieu au sein d'un alcool, de préférence l'éthanol au reflux du mélange réactionnel.
16. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (VII) avec le composé de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne.
17. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'hydrolyse du composé de formule (VIII) est effectuée en milieu basique, de préférence en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium, lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
18. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'hydrolyse du composé de formule (VIII) est effectuée en milieu acide, de préférence dilué, lorsqu'on veut obtenir sélectivement un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
19. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'hydrolyse du composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle est effectuée en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium.
20. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel du composé de formule (I), dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, est un halogénure d'acide, un sel, un anhydride ou un anhydride mixte, ou un imide.
21. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel du composé de formule (IX) est un dérivé halo-géné, tel qu'un dérivé bromé.
22. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (I) avec le composé de formule (X) est effectuée en présence de sodium.
23. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, l'un des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'addition de ce composé avec un acide pharmaceu-tiquement acceptable.
24. Médicament selon la revendication 23, dans lequel le principe actif est l'un des composés définis à l'une des revendications 2 ou 3, ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
25. Médicament selon la revendication 23, dans lequel le principe actif est l'un des composés définis à l'une des revendications 4 ou 5, ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
26. Médicament selon l'une des revendications 23, 24 ou 25, sous la forme d'une composition parmaceutique.
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