CH637397A5

CH637397A5 - Imidazobenzoxazines et leurs sels, procedes de preparation et compositions pharmaceutiques.

Info

Publication number: CH637397A5
Application number: CH1183678A
Authority: CH
Inventors: David Alun Rowlands; John Bodenham Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-11-18
Filing date: 1978-11-17
Publication date: 1983-07-29
Also published as: JPS6231718B2; AU517759B2; JPS5479298A; IE47894B1; DK511878A; FR2409268B1; IT7851956A0; IE782269L; SE444319B; BE872109A; NL7811376A; DE2850029A1; AU4164678A; US4207318A; ZA785628B; CA1121350A; FR2409268A1; IT1111061B; SE7810404L

Description

La présente invention concerne de nouvelles imidazobenzoxazi-nes et leurs sels, ainsi que des procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux produits.

L'invention a pour objet de nouvelles imidazobenzoxazines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale:

COO-R

30

H

\

N

(I)

succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, al-canesulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique et arylsulfoni-ques, tels que l'acide benzènesulfonique.

Les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène présentent un caractère acide; dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.

Les sels métalliques peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium, ou de métaux tels que l'aluminium ou le magnésium.

Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles que la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine.

Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et R représente un atome d'hydrogène.

Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), Z représente un atome d'hydrogène.

Parmi ceux-ci, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer plus particulièrement:

— l'acide 8-chloro 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique et ses sels;

— l'acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique et ses sels;

— l'acide 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique et ses sels;

— l'acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique et ses sels.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits, tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule:

HOOC COO-R,

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que l'un au moins ou deux au plus des substituants X, Y ou Z représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle.

Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore.

Lorsque X ou Y représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle.

Lorsque Z représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical mêthoxy.

Les produits de formule (I) peuvent former des sels d'addition avec les acides, tels que, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique,

1

(II)

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et Ri repré-55 sente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule:

^COO-R,

(la)

1

5

637 397

dans laquelle X, Y, Z et R, ont la signification déjà indiquée. Selon un deuxième procédé, on hydrolyse ensuite le produit (la) pour obtenir un produit de formule:

H-^ ^COOH

7^

(ib)

(V)

\coo-:

R,

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée. Selon un troisième procédé, après avoir préparé successivement les produits de formules (la) et (Ib), on estérifie ce dernier ou un dérivé fonctionnel par réaction avec un alcool de formule:

dans laquelle X, Y, Z et Rt ont la signification déjà indiquée, hydrogène ce dernier pour obtenir un produit de formule:

HO-R'!

(III)

dans laquelle R'( est un alcoyle en C,-C5, différent de Ri, pour obtenir un produit de formule (le), dans laquelle X, Y, Z et R'j ont la signification déjà indiquée. Le cas échéant, on salifie les produits de formules (la), (Ib) et (le) obtenus.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, les procédés de préparation ci-dessus décrits sont exécutés comme suit:

a) la décarboxylation du produit de formule (II) est effectuée par chauffage du produit,

l'hydrolyse du produit de formule (la) est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou au moyen d'une solution aqueuse d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique,

la réaction de l'acide de formule (Ib) ou de son dérivé fonctionnel avec l'alcool de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane. Dans le cas de l'acide de formule (Ib), la réaction peut s'opérer en présence d'un agent activant telle que la dicyclohexylcarbodiimide. Egalement selon l'invention, les produits de formules (la), (Ib) et (le) sont obtenus par des procédés partant du produit (IX) ci-dessous. Dans ce cas, on fait réagir un produit de formule:

b)

c)

t

0—R,

(VI)

dans laquelle X, Y, Z et Rj ont la signification déjà indiquée, fait réagir ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogénoacétyle de 30 formule: Hai—CO — CH2—Hai dans lequel Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule:

NH-C0-CH2-Hal

COO-R

(VII)

1

(IX)

dans laquelle X, Y et Z sont définis comme précédemment, avec un acétylènedicarboxylate d'alcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule:

COO-R,

(IV)

dans laquelle X, Y, Z et Rt ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un nitrite organique, pour obtenir un produit de formule:

45 dans laquelle X, Y, Z, R! et Hai ont la signification déjà indiquée et que le produit de formule (VII) ainsi obtenu est traité par une base puis par un acide, pour donner le produit de formule (II) ci-dessus, dans laquelle X, Y, Z et Rj ont la signification déjà indiquée, et l'on continue en appliquant l'un des trois procédés décrits ci-dessus, so Dans ces conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit: a) la réaction du produit de formule (IX) avec l'acétylènedicarboxy-late d'alcoyle est effectuée dans un solvant organique tel que l'éthanol,

55 b) le nitrite organique que l'on fait réagir avec le produit de formule (IV) est le nitrite d'amyle et la réaction est effectuée en présence d'acide acétique et d'acide trichloroacétique,

c) l'hydrogénation du produit de formule (V) est effectuée par l'hydrogène en présence d'oxyde de platine,

60 d) la réaction du produit de formule (VI) avec le dérivé halogéné est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le di-méthylformamide,

e) le traitement du produit de formule (VII) est effectué avec une base telle qu'un carbonate alcalin, notamment le carbonate de 65 sodium, puis avec un acide, notamment l'acide chlorhydrique. Les produits objets de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques.

637 397

6

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.

Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés objets de la présente invention et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

Parmi ces médicaments, on retient plus particulièrement les nouvelles imidazobenzoxazines, telles que définies par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et R représente un atome d'hydrogène.

Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène.

Parmi ces derniers, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

Parmi les médicaments de la présente invention, on retient enfin les produits dont les noms suivent:

— l'acide 8-chloro 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique,

— l'acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique,

— l'acide 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique,

— l'acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique,

ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments de la présente invention trouvent par exemple leur emploi dans le traitement de l'asthme d'origine allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,5 à 100 mg/d, par voie orale chez l'homme.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.

Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles et peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

L'invention a enfin pour objet, à titre de produits pour la mise en œuvre des procédés définis ci-dessus, les produits de formule:

COOH

N

Z

dans laquelle X, Y, Z et R, ont la signification déjà indiquée.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1:

8-Chloro 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

Stade A: 6-Chloro 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3l4H> a-acétate de méthyle.

On dissout 25 g de 2-amino 4-chlorophénol dans 400 ml d'étha-nol à chaud, puis ajoute 29 g d'acétylènedicarboxylate de diméthyle. Le mélange obtenu est tiédi pendant 'A h, puis refroidi dans un bain de glace pendant 2 h. Le produit formé est filtré, lavé à l'éther puis séché. On obtient finalement 39,7 g de produit attendu. F = 169-170° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1225,1292,1612,1638,1662 et 1786 cm-'

Analyse: CUH8N04C1 = 253,6 Calculé: C 52,09 H 3,18 N 5,52 Cl 13,98%

Trouvé: C 51,92 H 3,20 N5,57 Cl 13,91%

Stade B: 6-Chloro-a-oximino 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.

On met en suspension 39,2 g du produit obtenu au stade A dans 350 cm3 d'acide acétique et 6,3 g d'acide trichloroacétique. On ajoute 19,5 g de nitrite d'amyle. On maintient la solution résultante à température ambiante pendant 1 h, puis refroidit dans un bain de glace pendant 2 h. Le produit formé est filtré, lavé à l'éther, puis séché. On obtient 35,7 g de produit attendu.

F = 176-177° C.

Analyse: CnHvNjOsCl = 282,6

Calculé: C 46,74 H 2,50 N9,91 Cl 12,54%

Trouvé: C 46,91 H 2,58 N9,82 Cl 12,58%

Stade C: a-amino 6-chloro 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3 (M) a. acétate de méthyle.

34,7 g du produit obtenu au stade B sont mis en suspension dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne sec, puis on ajoute 0,3 g d'oxyde de platine. Le mélange est hydrogéné sous une pression de 4 atm. L'hydrogénation est complète après l'A h environ. La solution rouge obtenue est filtrée. Le filtrat est ensuite évaporé à sec et le produit résultant est trituré dans un mélange éthanol/éther. Le produit cristallisé rouge ainsi formé est filtré, lavé au mélange éthanol/éther, puis séché. On obtient 25,6 g de produit attendu.

F = 203-206° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1271, 1622,1700,1726, 3355 et 3475 cm-'

Analyse: CnHgN^Cl = 268,6 Calculé: C 49,18 H 3,38 N 10,43 Cl 13,20%

Trouvé: C 49,01 H 3,39 N 10,38 Cl 13,41%

Stade D: 2-Chloroacétamido-2-(6-chloro 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-3-yl) acétate de méthyle.

On met en suspension 9,43 g du produit obtenu au stade C dans 200 cm3 de diméthylformamide, puis on ajoute 5 g de chlorure de chloroacétyle. On maintient le mélange sous agitation pendant 1 h, puis on verse dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, sèche et évapore à sec. Le produit obtenu est trituré dans l'éther, puis filtré, lavé à l'éther et séché. On obtient 10,8 g de produit attendu.

F = 170-175° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1220,1280,1602,1680,1750,1767 et 3250 cm-1 Analyse: C13H10N2OsC12 = 345,1 Calculé: C 45,24 H 2,92 N8,12 Cl 20,55%

Trouvé: C 45,16 H 2,94 N8,07 Cl 20,57%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

637 397

Stade E: Acide 4H-8-chloro-2-méthoxycarbonylimidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-l-carboxylique.

On met en suspension 8 g du produit obtenu au stade D dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 500 cm3 d'eau, puis on ajoute 12 g de carbonate de sodium.

Le mélange obtenu est chauffé au bain d'eau jusqu'à obtention d'une solution jaune clair.

On ajoute lentement de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 2 à 3. Le produit cristallise et, après refroidissement et filtration, est lavé à l'eau, puis séché, et l'on obtient 5,27 g de produit attendu.

F = 236-238° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1160, 1300,1499, 1730, 2300 et 3600 crrr1 Analyse: C13H9N20SC1 = 308,7 Calculé: C 50,58 H 2,94 N 9,07 Cl 11,48%

Trouvé: C 50,29 H 2,91 N9,02 Cl 11,48%

Stade F: 8-Chloro 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

On dissout 5,4 g du produit obtenu au stade E dans 50 ml de Dowtherm A, puis on chauffe la solution vers 185-195° C. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on refroidit la solution et dilue à l'éther.

Le produit cristallise et est filtré, lavé à l'éther, puis séché, on obtient 4,40 g de produit attendu.

F = 239-240° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1222,1258,1730 et 3135 cm-'

Analyse: C12H9N203C1 = 264,7

Calculé: C 54,46 H 3,43 N 10,58 Cl 13,39%

Trouvé: C 54,47 H 3,48 N 10,52 Cl 13,43%

Exemple 2:

7-Méthyl 4H-imidazo (2,I-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

Stade A: 7-Méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3<4H> a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade A de l'exemple, 1 au départ de

2-amino 5-méthylphénol et l'on obtient le 7-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-À3(4H> a-acétate de méthyle.

F = 175-176° C.

Stade B: 7-Méthyl-a-oximino 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade A et obtient le 7-méthyl-a-oximino 2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.

F = 189-190° C.

Stade C: a-amino 7-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3<4H> a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-amino-7-mêthyl-2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-A3(4H> a-acétate de méthyle. F = 140-14FC.

Stade D: 2-Chloroacétamido-2-(7-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-

3-yl) acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloroacétamido-2-(7-méthyl-2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-yl)acétate de méthyle. F = 172-173°C.

Stade E: Acide 4H-7-mèthyl-2-mëthoxycarbonylimidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-l-carboxylique.

On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'acide 4H-7-méthyl-2-méthoxycarbonylimidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-l-carboxylique. F = 176-177° C.

Stade F: 7-Méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade F de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

F = 180-181°C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1265, 1560, 1714 et 3140 cm-'

Analyse: C,3Hi2N203 = 244,3 Calculé: C 63,93 H 4,95 NI 1,47%

Trouvé: C 63,95 H 4,93 NI 1,47%

Exemple 3:

8-Chloro 7-méthyl4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

Stade A: 6-Chloro 5-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3(4H> a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1 au départ de 2-amino 4-chloro 5-méthylphénol et obtient le 6-chloro 5-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3<4H> a-acétate de méthyle. F = 195-196°C.

Stade B: 6-Chloro 5-méthyl-a-oximino-2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 6-chloro 5-méthyl-a-oximino-2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle. F = 190-191°C.

Stade C: a-amino 6-chloro 5-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3<4H) a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-amino 6-chloro 5-méthyl 2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-A3(4H) a-acétate de méthyle. F = 163-165°C.

Stade D: 2-Chloroacétamido-2-(6-chloro 5-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-3-yl) acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloroacétamido-2-(6-chloro 5-méthyl 2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-yl)acétate de méthyle.

F = 184-186°C.

Stade E: Acide 4H-8-chloro 7-méthyl 2-méthoxycarbonylimidazo (2,1-c) ( 1,4) benzoxazine-l-carboxylique.

On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'acide 4H-8-chloro 7-méthyl 2-méthoxycarbonylimidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-l-carboxylique.

F = 240-244° C.

Stade F: 8-Chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade F de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle. F = 242-246° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 760, 1281, 1560, 1721 et 3135 cm-'

Analyse: C13HUN203C1 = 278,7

Calculé: C 56,03 H 3,98 N 10,05 Cl 12,72%

Trouvé: C 55,81 H 3,99 N 10,07 Cl 12,77%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 397

8

Le 2-amino 4-chloro 5-méthylphénol utilisé au départ du stade A a été préparé par hydrogénation catalytique du 4-chloro 5-méthyl 2-nitrophénol.

Exemple 4:

6-Méthoxy 4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

Stade A: 8-Méthoxy 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3f4H) a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1 au départ du 2-amino 6-mêthoxyphénol et obtient le 8-méthoxy 2-oxo 1,4-benzoxazine-A3<4H) a-acétate de méthyle.

F = 197-199°C.

Stade B: 8-Méthoxy a-oximino 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 8-méthoxy a-oximino 2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle. F = 176-178°C.

Stade C: a-amino 8-méthoxy 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A 3 <4H> a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-amino 8-méthoxy 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3<4H' a-acétate de méthyle.

F = 182-184° C.

Stade D: 2-Chloroacétamido-2-(8-méthoxy 2-oxo 2H-1.4-benzoxazine-3-yl)acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloroacétamido-2-(8-méthoxy 2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-yl)acétate de méthyle. F = 152-154° C.

Stade E: Acide 6-méthoxy 2-méthoxycarbonylimidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-l-carboxylique.

On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'acide 6-méthoxy 2-méthoxycarbonylimidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-l-carboxylique. F = 167-168° C.

Stade F: 6-Méthoxy 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade F de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 6-méthoxy 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle. F = 188-190° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 770, 1217, 1499,1541, 1704 et 3140 cm-1 Analyse: C13H12N204 = 260,3 Calculé: C 60,00 H 4,65 N 10,76%

Trouvé: C 59,97 H 4,67 N 10,79%

Le 2-amino 6-méthoxyphénol utilisé au départ du stade A a été préparé par hydrogénation catalytique du 6-méthoxy-2-nitrophénol.

Exemple 5:

8-Méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

Stade A: 6-Méthyl2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3(4H> a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1 au départ de 2-amino 4-méthylphénol et obtient le 6-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3(4H> a-acétate de méthyle.

F = 141-142° C.

Stade B: 6-Méthyl a-oximino 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 6-méthyl a-oximino

2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.

F = 176-177° C.

Stade C: a-amino 6-méthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-A3 (4H> a-acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-amino 6-méthyl 2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-A3(4H) a-acétate de méthyle.

• F = 145-146° C.

Stade D: 2-Chloroacétamido-2-(6-mëthyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-

3-yl) acétate de méthyle.

On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloroacétamido-2-(6-méthyl 2-oxo 2H-l,4-benzoxazine-3-yl)acétate de méthyle. F = 160-165° C.

Stade E: Acide 4H-8-méthyl-2-méthoxycarbonylimidazo (2,1-c) ( 1,4) benzoxazine-l-carboxylique.

On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'acide 4H-8-méthyl-2-méthoxycarbonylimidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-l-carboxylique. F = 178-179°C.

Stade F: 8-Méthyl 4H-imidazo (2,1-c) ( 1,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

On chauffe à 200-210°C le produit obtenu au stade précédent puis, quand le dégagement gazeux a cessé, refroidit et ajoute du chloroforme.

La solution chloroformique est chromatographiée sur silice et le produit obtenu est lavé à l'éther puis séché. On obtient 4,65 g de produit attendu.

F = 195-197° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1206,1260,1709 et 3135 cm-1 Analyse: C^H^NjOs = 244,3 Calculé: C 63,93 H 4,95 NI 1,47%

Trouvé: C 63,88 H 5,00 N 11,45%

Exemple 6:

Acide 8-chloro 4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique.

On met en suspension le produit obtenu à l'exemple 1 dans 50 ml d'éthanol et ajoute une solution de 1,15 g de soude dans 50 cm3 d'eau.

On chauffe le mélange obtenu jusqu'à l'obtention d'une solution limpide et jusqu'à disparition de l'ester de départ.

On filtre et acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2 à 3.

On refroidit, filtre les cristaux formés, les lave à l'eau, les sèche et obtient 3,20 g de produit attendu.

F = 276-278° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1260,1509,1565,1700, 2100-3500 et 3155 cm-1 Analyse: C]1H7N203C1 = 250,6 Calculé: C 52,71 H 2,82 N 11,18 Cl 14,14%

Trouvé: C 52,62 H 2,84 N 11,12 Cl 14,20%

On opère comme indiqué à l'exemple 6 et obtient les produits des exemples suivants.

Exemple 7:

Acide 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

637 397

On opère au départ du 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

F = 278-279° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1130-1260,1550, 1730, 2100-3600 et 3145 cm-'

Analyse: Ci2H10N2O3 = 230,2 Calculé: C 62,61 H 4,38 N 12,17%

Trouvé: C 62,42 H 4,59 N 12,13%

Exemple 8:

Acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique.

On opère au départ du 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

F = 285-286°C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1280, 1519,1566, 1691, 2300-3600 et 3145 cm-'

Analyse: CI2H9N203C1 = 264,7 Calculé: C 54,46 H 3,43 N 10,58 Cl 13,39%

Trouvé: C 54,35 H 3,57 N 10,36 Cl 13,40%

Exemple 9:

Acide 6-méthoxy 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique.

On opère au départ du 6-méthoxy 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

F = 275-277° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1217, 1230, 1276, 1695, 2100-3200 et 3135 cm"'

Analyse: C12H10N2O4 = 246,2 Calculé: C 58,54 H 4,09 NI 1,38%

Trouvé: C 58,24 H 4,17 N 11,36%

Exemple 10:

Acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique.

On opère au départ du 8-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

F = 281-285° C.

Spectre IR (KBr)

Pics à 1192, 1249, 1719, 2100-3600 et 3160 cm-l Analyse: CI2H10N2O3 = 230,2 Calculé: C 62,61 H 4,38 N 12,17%

Trouvé: C 62,26 H 4,60 N 12,07%

Exemple 11:

Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés renfermant:

Acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4-benzoxazine-2-

carboxylique 5 mg

Excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium, q.s. pour un comprimé 100 mg

Exemple 12:

Composition pharmaceutique

On a préparé des aérosols délivrant des doses contenant chacune:

Acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-

carboxylique 5 mg

Emulsifiant 0,15 mg

Agent propulseur, q.s. pour 50 mg

Etude pharmacologique

Anaphylaxie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat.

On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi trois jours plus tard par un traitement général avec un antigène. Le bleu d'Evans injecté avec l'antigène est employé comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments antiallergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été décrite par Ovary (1962) dans «Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology», 358-367, éd. Brown, Pergamon Press.

Animaux:

On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 g par groupes de 7.

Préparation de l'antigène pour la sensibilisation (ovalbumine précipitée par l'alumine) :

1) On lave 120 g d'un gel d'hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite le mélange).

2) On centrifuge à une vitesse de 3000 tr/min pendant environ 10 min.

3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 min.

4) On centrifuge à une vitesse de 3000 tr/min pendant 10 min.

5) On pèse le précipité humide et, à chaque gramme de produit, on ajoute 1 cm3 de solution isotonique. On conserve au froid. (Quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibilisation de 3 d.)

Préparation de l'antisérum (antiovalbumine) :

1) On injecte par voie sous-cutanée, aux jours 0,2 et 4,1 cm3 d'ovalbumine précipitée par l'alumine, à des rats pesant de 180 à 200 g.

2) On saigne les rats au quatorzième jour soit par ponction cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale.

3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.

4) On conserve 2 cm3 aliquotes à —20°C dans des tubes plastiques.

Dilution du sérum pour ACP :

L'antisérum pour la sensibilitation est dilué de telle manière qu'un injection ID de 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3,5 lorsqu'on emploie une échelle de référence comportant 4 degrés.

Méthode employée:

A) Sensibilisation:

Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 mg/kg i.p.), puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux tranquilles pendant 3 d en vue de développer la sensibilisation.

B) Traitement:

Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administre alors soit oralement, soit par injection, dans la veine du pénis, le composé antiallergique puis, immédiatement après, 1 cm3 de mélange antigène/ bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'œuf dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d'Evans à 1 %).

Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3, se remplissant automatiquement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 min (habituellement en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peau du dos. Le degré et l'étendue du bleuissement, qui sont proportionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés.

Calculs:

1) Résultats totaux pour les sites 1, 2, 3 et 4 = X.

2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X.

3) X t = X par groupe examiné.

X c = X par groupe de témoin.

Xc-Xt 100

4) % d'inhibition = x .

Xc 1

5) DES0 = dose de médicament donnant une inhibition de 50%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 397 10

On a obtenu les valeurs DES0 suivantes pour les composés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat):

Composé des exemples de50

mg/kg i.v.

mg/kg p.o.

1

—

2,79

5

—

1,46

6

0,42

0,13

7

0,39

4,0

8

0,75

—

9

3,27

—

10

0,35

0,37

Claims

637 397

2

REVENDICATIONS

1. Imidazobenzoxazines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale:

H— .COO-R

^ N N

XX y

(i)

dans laquelle X, Y, Z et R, ont la signification déjà indiquée puis, le cas échéant, salifie les produits de formule (la) ainsi obtenus.
7. Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 6, un produit de formule (la) ci-dessus, dans laquelle X, Y, Z et R, ont la signification déjà indiquée, on hydrolyse ce produit pour obtenir un produit de formule:

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que l'un au moins ou deux au plus des substituants X, Y ou Z représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
2. Dérivés selon la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et R représente un atome d'hydrogène.
3. Dérivés selon la revendication 2, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), Z représente un atome d'hydrogène.
4. Dérivés selon la revendication 3, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5. Dérivés selon la revendication 1 dont les noms suivent:

— l'acide 8-chloro 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique,

— l'acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique,

— l'acide 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique,

— l'acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,l-c)(l,4) benzoxazine-2-carboxylique, ainsi que leurs sels.
6. Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule:

CÇOH ^ COO-R

(II)

COOH

(Ib)

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée puis, le cas 20 échéant, salifie les produits de formule (Ib) ainsi obtenus.
8. Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 6, un produit de formule (la) ci-dessus, dans laquelle X, Y, Z et Ri ont la signification déjà indiquée, 25 on hydrolyse ce produit pour obtenir un produit de formule (Ib) ci-dessus, dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, et on estérifie ce dernier ou un dérivé fonctionnel, par réaction avec un alcool de formule:

HO—R'!

(III)

dans laquelle R't représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, différent de Rj, pour obtenir un produit de formule:

.COQ-Rlj

35

(le)

1

dans laquelle X, Y, Z et R'j ont la signification déjà indiquée puis, le 45 cas échéant, salifie les produits de formule (le) ainsi obtenus.
9. Procédé de préparation des produits de formule (I) selon la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:

dans laquelle X, Y et Z ont la signification indiquée à la revendication 1 et R! représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes 55 de carbone, pour obtenir un produit de formule:

(IX)

COO-R

1

dans laquelle X, Y et Z ont la signification indiquée à la revendication 1, avec un acétylènedicarboxylate d'alcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule:

(la)

COO-R

1

(IV)

3

637 397

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et R, est défini comme à la revendication 6, que Ton fait réagir avec un nitrite organique, pour obtenir un produit de formule:

(V)

COO-R

1

OO-R

1

(la)

dans laquelle X, Y, Z et R] ont la signification déjà indiquée, on hydrogène ce dernier pour obtenir un produit de formule:

COO-R.

(VI)

dans laquelle X, Y, Z et R! ont la signification déjà indiquée puis, le cas échéant, salifie les produits de formule (la) ainsi obtenus.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 9, un produit de formule (la), dans laquelle X, Y, Z et R„ ont la signification déjà indiquée, on hydrolyse ce produit pour obtenir un produit de formule:

H-— COOH

(Ib)

dans laquelle X, Y, Z et R, ont la signification déjà indiquée, fait réagir ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogénoacétyle de formule Hai—CO—CH2— Hai, dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule:

NH-CO-CHg-Hal

(VII)

COO-R

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée puis, le cas 35 échéant, salifie les produits de formule (Ib) ainsi obtenus.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 9, un produit de formule (la), dans laquelle X, Y, Z et Rj ont la signification déjà 40 indiquée, on hydrolyse ce produit pour obtenir un produit de formule (Ib) ci-dessus, dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, et on estérifie ce dernier ou un dérivé fonctionnel, par réaction avec un alcool de formule:

1

HO-R'!

(III)

dans laquelle R\ représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, différent de R,, pour obtenir un produit de formule:

dans laquelle X, Y, Z, Ri et Hai ont la signification déjà indiquée, on traite ce produit par une base puis par un acide, pour obtenir un produit de formule:

COOH

COO-R

1

(II)

COO-R'

1

(le)

dans laquelle X, Y, Z et Rj ont la signification déjà indiquée, et l'on décarboxyle ce dernier pour obtenir un produit de formule:

dans laquelle X, Y, Z et R'! ont la signification déjà indiquée puis, le cas échéant, salifie les produits de formule (le) ainsi obtenus.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des produits de formule (I) selon la revendication 1 ou l'un au moins de ses sels pharmaceuti-quement acceptables.

637 397

4
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des produits de formule (I) selon l'une des revendications 2, 3 ou 4 ou l'un au moins de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des produits de formule (I) selon la revendication 5 ou l'un au moins de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
15. Produits de formule:

COOH

COO-R

1

(il)

dans laquelle X, Y, Z et R, sont définis comme à la revendication 6, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6.