CH626336A5 - Process for the preparation of cholecalciferol derivatives - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 24R,25- und 24S,25-Dihydroxy-cholecal-ciferol und von 3-nieder-Alkanoylaten hiervon, d.h. von Verbindungen der Formel
R
1
worin Rj Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
R
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4
worin Ri obige Bedeutung hat, R2 und R3 unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen bedeuten und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, mit einer Säure und einem hydroxylischen Lösungsmittel umsetzt.
Die Deketalisierung einer Verbindung der Formel II wird zweckmässig dadurch durchgeführt, dass man eine solche Verbindung mit einem einen Überschuss an Säure enthaltenden Alkanol umsetzt. Geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bortrifluorid; organische Säuren, wie p-Toluolsul-fonsäure oder Trifluoressigsäure: und kationische Austauscherharze in Wasserstofform, wie Bio-Rad AG 50 W-X 4, Bio-Rad AG 50 W, Dowex 50 W, Duolite C20, Amberlit IR, Zeocarb, Permutit Q oder Nalcite. Kationische Austauscherharze in Wasserstofform, insbesondere Bio-Rad AG 50 W-X 4; und organische Säuren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, sind bevorzugt. Geeignete Alkanole sind Methanol, Äthanol, 2-Propanol, 2-Butanol, 2-Pentanol und dergleichen. Als hy-droxylische Lösungsmittel können auch aliphatische Diole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol, verwendet werden. Alkanole, insbesondere Methanol, sind bevorzugt. Die Deketalisie-rungstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmässig arbeitet man jedoch bei einer Temperatur zwischen —20 und +20 °C um die Bildung von Nebenprodukte zu vermeiden. Eine Deke-talisierungstemperatur von etwa -5 °C ist bevorzugt.
Ein 24R,25- oder 24S,25-Dihydroxycholecalciferol-3-alk-anoylat der Formel I kann zu einem 24R,25- bzw 24S,25-Di-hydroxycholecalciferol verseift werden. Die Verseifung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. indem man dass Alkanoylat der Formel Ia in einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxids auflöst und die Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und +20 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C, stehen lässt. Vorzugsweise wird die Verseifung in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Helium, durchgeführt. Geeignete alkoholische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol oder 2-Propanol. Geeignete Alkalimetall-hydroxyde sind Natrium- und Kaliumhydroxyd. Methanol und Kaliumhydroxyd sind bevorzugt.
Eine Verbindung der Formel II kann in an sich bekannter Weise beispielsweise wie in der deutschen Offenlegungschrift 2 710 062 beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 1
24R,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Wasserstofform (Bio-Rad AG 50W-X4) versetzte Lösung von 0,200 g 24R,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat-24,25-ace-tonid in 5 ml Methanol wird 44 Stunden bei —5 °C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Man erhält 0,173 g rohes Produkt in Form eines dicken Öls.
Beispiel 2 24R,25-Dihydroxycholecalciferol Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Wasserstofform (Bio-Rad AG 50W-X4) versetzte Lösung von 0,200 g 24R,25-Dihydroxycholecalciferol-24,25-acetonid in 5 ml Methanol wird unter Argon 40 Stunden bei -5 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hex-
an/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,127 g (70%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,094 g (40%) Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 136-137 °C; [«]D25 +113,0° (c0,33, EtOH).
Beispiel 3
24S,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Was-stofform (Bio-Rad AG 50W-X4) versetzte Lösung von 0,200 g 24S,25-Dihydroxycholecalciferol-3-acetat-24,25-ace-tonid in 5 ml Methanol wird 40 Stunden unter Argon bei —5 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Metahnol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Man erhält 0,68 g rohes Produkt in Form eines dicken Öls.
Beispiel 4 24S,25-Dihydroxycholecalciferol Eine mit 0,500 g eines Kationenaustauscherharzes in Wasserstofform (Bio-Rad 50W-X4) versetzte Lösung von 0,170 g 24S,25-Dihydroxycholecalciferol-24,25-acetonid in 5 ml Methanol wird 40 Stunden bei —5 °C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Austauscherharz mit 3mal 10 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Methanolphasen unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,086 g (60%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,045 g (29%) Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 111-112 "C; [a]D25 +93,7° (c0,3, EtOH).
Beispiel 5 24R,25-Dihydroxycholecalciferol Eine Lösung von 0,173 g rohem 24R,25-Dihydroxychole-calciferol-3-acetat (siehe Beispiel 1) und 0,200 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Methanol wird 6 Stunden unter Argon bei 0 °C gerührt. Das Methanol wird dann unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser vermischt und mit 3mal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3mal 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,132 g (84%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,098 g Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 136-137 °C.
Beispiel 6 24S,25-Dihydroxycholecalciferol Eine Lösung von 0,168 g rohem 24S,25-Dihydroxychole-calciferol-3-acetat (siehe Beispiel 3) und 0,200 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Methanol wird 6 Stunden unter Argon bei 0 °C gerührt. Das Methanol wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser vermischt und mit 3mal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3mal 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 25 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit einem 1:1-Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,126 g (82%) Produkt. Nach Kristallisation aus Methylformat erhält man 0,085 g Produkt in Form von weissen Kristallen, Schmelzpunkt 111-112 °C.
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Claims (4)
- 626 336 2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten der Formel gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin Rj obige Bedeutung hat, R2 und R3 unabhängig vonein- 60 ander Alkyl oder zusammen niederes Alkylen bedeuten und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist,mit einer Säure und einem hydroxylischen Lösungsmittel umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 65 dass man als Säure eine organische Säure und als hydroxyli-sches Lösungsmittel ein Alkanol verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organiches Säure p-Toluolsulfonsäure und als Alkanol Methanol verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 24R, 25- bzw. 24S,25-Dihydroxycholecalciferol, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 24R,25- oder 24S,25-Dihy- • droxycholecalciferol-3-alkanoylat der Formel I verseift.3626 336Der im folgenden verwendete Ausdruck «Alkylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1—20 C-Atomen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Oc-tyl. Der Ausdruck «Alkylen» bezeichnet einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann und dessen freie Valenzen von zwei verschiedenen C-Atomen ausgehen. Beispiele von Alkylengruppen sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy,Butyryloxy und Hexanoyloxy. Der Ausdruck «Alkanol» bezeichnet durch Protonierung des Sauerstoffatomes eines Alk-oxyrestes abgewandelte Verbindungen. Beispiele von Alkanolen sind Methanol, Äthanol, 2-Propanol und 2-Methyl-2-propa-nol. Der Ausdruck «nieder» bezieht sich auf Gruppen mit 1-8 C-Atomen.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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