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Verfahren zur Herstellung von Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Herstellung von 16a,17a-Dihydroxysteroiden aus den entsprechenden 16a,17a-Acetal-
oder Ketalverbindungen der allgemeinen Formel
in der die 1(2)- und/oder die 6(7)-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist, R ein
Wasserstoffatom, R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder a-Acyloxygruppe oder
R und R' zusammen ein Carbonylsauerstoffatom, X und X' Wasserstoffatome, Halogenatome,
Hydroxyl-, niedrigmolekulare Alkoxy- oder Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens
einer der Reste X und X' ein Wasserstoffatom ist, Y ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe, Y' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Z
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, P eine
niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Halogenalkyl-, niedrigmolekulare Carboxyalkyl-,
monocyclische Aryl- oder monocyclische Cycloalkylgruppe, eine monocyclische heterocyclische
Gruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, die durch einen monocyclischen Arylrest
oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest substituiert ist, und Q ein Wasserstoffatom
oder gleich P ist oder in der P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie
sich befinden, eine Cycloalkylgruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe
bedeuten.
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Es ist bereits bekannt, zur Herstellung des dl-3-Keto-16,17-dihydroxy-44#9(ii)-D-homoandrostadiens
das entsprechende 16,17-Acetonid gelöst in Dioxan mit verdünnter Salzsäure zu spalten.
Die Herstellung der 16a,17a-Dihydroxycorticosteroide aus den entsprechenden Acetal-
bzw. Ketalverbindungen nach diesem Verfahren gelingt jedoch nicht. Selbst beim Kochen
unter Rückfluß mit verdünnter Mineralsäure tritt die gewünschte Reaktion nicht ein.
Aus der Zeitschrift J. Am. Chem. Soc., 81, 1264 (1959), ist zur Spaltung des Acetonids
eines 16a,17a-Dihydroxycorticosteroid-21-acetats die Verwendung 60o/oiger Ameisensäure
bekanntgeworden. Verfahrenseinzelheiten und Ausbeuten wurden jedoch nicht mitgeteilt.
Eine Nacharbeitung dieses Verfahrens hat ergeben, daß die Spaltung des Acetonids
zum entsprechenden 16a,17a-Dihydroxysteroid nur in mäßiger Ausbeute erfolgt.
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Es wurde festgestellt, daß man überraschenderweise 16a,17a-Acetale
oder -Ketale von 16a,17a-Dihydroxysteroiden in vorzüglichen Ausbeuten nach einem
zweistufigen Verfahren mit Ameisensäure spalten kann, wenn die Konzentration der
Ameisensäure mindestens 80o/oig, insbesondere mindestens 90o/oig ist. Die Umsetzung
wird vorzugsweise zwischen etwa 40 und 100°C durchgeführt. Unter diesen Bedingungen
entsteht als Zwischenprodukt ein Ameisensäureester des Steroids. Die freie 16a-Hydroxylgruppe
und gegebenenfalls vorhandene andere Hydroxylgruppen, z. B. die 21-Hydroxylgruppe,
werden in die entsprechenden Formiate übergeführt. Durch Verseifung in an sich bekannter
Weise, insbesondere mit einer Base, z. B. einer verdünnten Alkalilauge, wie Natronlauge
oder Kalilauge, oder einem Salz einer starken Base und einer schwachen Säure, wie
Kaliumcarbonat, werden diese Formiatgruppen verseift. Vorzugsweise wird diese Umsetzung
in inerter Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt. Bei dieser Verseifung
werden nicht nur die Formiatgruppen, sondern auch andere Estergruppen, z. B. eine
21-Estergruppe, zu den entsprechenden freien Hydroxylgruppen verseift.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel
1 Triamcinolon aus Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat Eine Lösung von 20(l mg
Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat in 6 ccm 90o/oiger Ameisensäure wird bei einer
Temperatur von 42°C 16 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum
entfernt, wobei ein Rückstand aus Triamcinolon= 16,21-diformiat erhalten wird. Der
Rückstand wird in 20 ccm Methanol gelöst und unter Stickstoff mit 4 ccm einer 10o/oigen
wäßrigen sauerstofffreien Kaliumcarbonatlösung 30 Minuten hydrolysiert. Das Gemisch
wird mit 0,4 ccm Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und dann bis zur Kristallbildung
im Vakuum konzentriert. Beim Filtrieren werden etwa 110 mg reines Triamcinolon erhalten,
das mit einer authentischen Probe identisch ist. Beispiel 2 6a-Fluor-16a,17a,21-trihydroxyprogesteron
aus 6a-Fluor-16a,17a,21-trihydroxyprogesteron-16,17-acetonid Wenn das im Beispiel
1 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat
durch 200 mg 6 a-Fluor-16 a,17 a, 21-trihydroxyprogesteron-16,17-acetonid ersetzt
wird, wird 6a-Fluor-16a,17a,21-trihydroxyprogesteron erhalten. Beispiel 3 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyhydrocortison
aus 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyhydrocortison-16,17-acetonid-21-acetat Wenn das
im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat
durch 200 mg 6a,9a-Difluor-16a,17a-didihydroxyhydrocortison-16,17-acetonid-21-acetat
ersetzt wird, wird 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyhydrocortison erhalten.
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Beispiel 4 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyprednisolon aus 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyprednisolon-16,17-acetonid-21-äcetat
Wenn das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat
durch 200 mg 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyprednisolon-16,17-acetonid-21-acetat
ersetzt wird, wird 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxypredni: solon erhalten.
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Beispiel 5 Triamcinolon aus Triamcinolon-16,17-acetbphenonid Wenn
das im Beispiel l beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat
durch 200 mg Triamcinolon-16,17-acetophenonid ersetzt wird, wird das gleiche Produkt,
und zwar Triamcinolon, erhalten.
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Beispiel 6 16a,17a-Dihydroxyprogesteron aus 16a,17a-Dihydroxyprogesteron-16,17-acetophenonid
Wenn das im Beispiel l beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat
durch 200 mg 16a,17a-Dihydroxyprogesteron -16, 17 - acetophenonid ersetzt wird,
wird 16a,17a-Dihydroxyprogesteron erhalten.
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In den folgenden beiden Beispielen werden die verschiedenen Ergebnisse
erläutert, die bei der Verwendung von konzentrierter bzw. von verdünnter Ameisensäure
erhalten werden. Bei den Verfahren der beiden Beispiele wird schließlich Triamcinolon
erhalten, wenn als Umsetzungsteilnehmer Triamcinolon-16,17-acetonid verwendet wird.
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Beispiel ? Eine Lösung von 200 mg Triamcinolon-16,17-acetonid in 6
ccm 88%iger Ameisensäure wird 17 Stunden lang in einem auf 40 bis 42°C gehaltenen
Ofen aufbewahrt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei
ein Rückstand von Triamcinolon-16,21-diformiat erhalten wird. Der Rückstand wird
in 20 ccm Methanol gelöst und unter Stickstoff mit 4 ccm einer 10%igen sauerstofffreien
wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur hydrolysiert. Das
Gemisch wird mit 0,4 ccm Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und im Vakuum
vom Methanol befreit. Die erhaltene Suspension wird mit Methylisobutylketon extrahiert,
worauf der Methylisobutylketonauszug über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert, wobei
reines Triamcinolon erhalten wird. Beispiel 8 Eine Lösung von 100 mg Triamcinolon-16,17-acetonid
in 6 ccm eines Gemisches aus 6 Volumteilen 88o/oiger Ameisensäure und 4 Volumteilen
Wasser wird auf einem Wasserdampfbad 11/z Stunden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft, worauf beim Verreiben des Rückstandes mit Chloroform etwa
43 mg Triamcinolon erhalten werden, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 248°C besitzt
und durch sein Infrarotspektrum identifiziert worden ist.
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Beispiel 9 6a-Fluortriamcinolon aus 6a-Fluortriamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat
Eine Lösung von 1,5g 6a-Fluortriamcinolon-16,17-aoetonid-21-acetat in 45
ccm 900%iger Ameisensäure wird 16 Stunden in einem auf 42°C gehaltenen Ofen stehengelassen.
Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der trockene Rückstand aus 6a-Fluortriamcinolon-16,21-diformiat
in 150 ccm Methanol aufgenommen, worauf die erhaltene Lösung unter Stickstoff mit
30 ccm einer 10%igen sauerstofffreien Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser unter
Rühren behandelt wird. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 3 ccm Eisessig neutralisiert
und mit Wasser verdünnt, worauf das Methanol im Vakuum entfernt wird. Nach erfolgter
Kristallisation wird die erhaltene kristalline Abscheidung durch Filtrieren abgetrennt.
Beim Umkristallisieren der getrockneten Kristalle aus Methanol wird reines 6a-Fluortriamcinolon
erhalten, das einen Schmelzpunkt von etwa 269 bis 270°C (unter Zersetzung) besitzt
und das der Infrarotanalyse zufolge mit einer authentischen Probe identisch ist.
Beispiel
10
16a,17a-Dihydroxyprogesteron aus 16a,17a-Dihydroxyprogesteronacetophenonid
Eine Lösung von 900 mg des Acetophenonderivates von 16 a,17 a-Dihydroxyprogesteron
in 15 cem 900%iger Ameisensäure wird 22 Stunden auf 42°C erhitzt. Nach dem Entfernen
der Lösungsmittel im Vakuum wird der rohe Rückstand in 50 ccm Methanol gelöst und
unter Stickstoff mit 10 ccm einer 100%igen sauerstofffreien -Lösung von Kaliumcarbonat
in Wasser unter Rühren behandelt. Nach einer Behandlungszeit von 13 Minuten bei
Raumtemperatur wird das Gemisch mit 1 ccm Eisessig neutralisiert, worauf die Lösung
nach dem Zugeben von Wasser im Vakuum konzentriert wird. Nach dem Extrahieren mit
Chloroform, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum wird ein Rückstand
erhalten, aus dem beim Umkristallisieren aus 95%igem Alkohol etwa 230 mg reines
16a,17a-Dihydroxyprogesteron erhalten werden, das einen Schmelzpunkt von etwa 206
bis 209°C besitzt und der Infrarotanalyse zufolge mit einer authentischen Probe
identisch ist.