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worin die punktierte Linie im A-Ring eine fakultative C-C Bindung bezeichnet und R1 Wasserstoff oder Methyl, Rl7ap Wasserstoff, Acyl, Tetrahydropyranyl oder Cycloalkenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem D-Homosteroid der Formel
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worin R1 und Rl7ass die oben angegebene Bedeutung haben und die A5-Doppelbindung fakultativ ist, die 3-Hydroxy- bzw.
3-Hydroxy-As-Gruppierung zur 3-Keto- bzw. 3-Keto-A4- Gruppierung oxydiert und die 17a-Äthinylgruppe zur Vinylgruppe hydriert.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R1 Wasserstoff bedeutet und der Ring A eine Doppelbindung enthält.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen Rl7aa Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Rl7afi Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl darstellen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
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worin die punktierten Linien im A-Ring fakultative C-C Bindungen bezeichnen; R1 Wasserstoff oder Methyl; Rl7ass Wasserstoff, Acyl, Tetrahydropyranyl oder Cycloalkenyl; und Rl7aa Wasserstoff, nieder-Alkyl, Äthinyl, Vinyl oder Propadienyl bedeuten.
Der Ausdruck Acyl soll insbesondere organische Säurereste bezeichnen, beispielsweise Reste von bis zu 11 C-Atome enthaltenden Alkancarbonsäuren, insbesondere Reste von niederen (bis zu 7 C-Atome enthaltenden) Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Valeriansäure, Onanthsäure, Undecylsäure; oder Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure; oder Reste von aromatischen Carbonsäuren wie Benzoesäure, Phenylessigsäure, oder Phenoxyessigsäure; oder heterocyclische Carbonsäuren, wie Nicotinsäure; oder cycloaliphatische Carbonsäuren, wie Cyclopentylpropionsäure.
Niedere Alkylreste können bis zu 7 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere davon. Bevorzugte nieder Alkylreste sind Methyl und Äthyl. Ein Alkylrest R17ag kann bis zu 10 C-Atomen enthalten. Beispiele solcher Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Decyl.
Cycloalkenylreste enthalten bevorzugt 5-8 C-Atome. Beispiele hierfür sind Cyclopentan-1-yl und Cyclohexen-1-yl.
Eine bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Formel I sind die Verbindungen, in denen Rl Wasserstoff und der Ring A eine Doppelbindung enthält. Weiterhin sind solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Rl7aa Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R17aS Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl darstellen.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind 17ass-(3-Cyclopenyl)propionoxy-D-homo-androsta-4,16- dien-3-on, 17ass-Nicotinyloxy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on, 17a P-Propionoxy-D-homo-androsta- 1,4,16-tnen-3 -on, 17ass-Hydroxy-1-methyl-D-homo-androsta-1,16-dien-3-on 1 a, 17aa-Dimethyl-D-homo-androsta-4, 16-dien-3 -on, 3 p-17a P-Dihydroxy-l a-methyl-D-homoJ cr-androsta- 1, 16-dien, 17a P-Hydroxy-l 7a-methyl-D-homo-5 a-androsta- 1, 16-dien-3-on, 17ass-Hydroxy-1 a-l 7a-methyl-D-homo-5 a-androst- 16-en-3-on, 17a,13-Hydroxy-17a-äthyl-D-homo-5a-androst-16-en-3-on, 17aa-Äthyl-17a-hydroxy-1 a-methyl-D-homo-5 a-andrnst- 16-en-3-on, 17ass-Hydroxy-la-methyl-D-homo-Sa-androst-16-en-3-on, 17a P-Pentyloxy-D-homo-androsta-4, 16-dien-3-on,
17ass-n-Decyloxy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on, 17ass-Benzyloxy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on, 17a P-Cyclohexylmethyl-D-homo-androsta-4, 16-dien-3 -on, 17a [3-Undecanoyloxy-D-homo-androsta-4, 1 6-dien-3-on.
Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man in einem D-Homosteroid der Formel
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worin R1, R17aB und R17aa die angegebene Bedeutung besitzen, und die As-Doppelbindung fakultativ ist die 3-Hydroxy- bzw.3-Hydroxy-As-Gruppierung zur 3-Keto bzw.3-Keto-A4-Gruppierung oxydiert.
Gegebenenfalls wird anschliessend in einem erhaltenen D Homosteroid der Formel I die Hydroxygruppe in 17a-Stellung acyliert.
Gewünschtenfalls wird anschliessend ein im A-Ring gesättigtes oder einfach ungesättigtes D-Homosteroid der Formel I in 1,2- und/oder 4,5-Stellung dehydriert.
Gewünschtenfalls wird anschliessend in einem erhaltenen D-Homosteroid der Formel I, in der Rl7ass Wasserstoff darstellt und R1, Rl7a und die punlçtierte Linie im A-Ring die angegebene Bedeutung haben, die 17ass-Hydroxygruppe in einen Cycloalkenyl- oder Tetrahydropyranyläther überführt.
Gegebenenfalls wird anschliessend in einem erhaltenen D Homosteroid der Formel I, in der Rl7ass Acyl, Tetrahydropyranyl oder Cycloalkenyl darstellt und R1, Rl7aa und die punktierte Linie im A-Ring die angegebene Bedeutung haben, die 17ap-Acyloxygruppe verseift oder ein 17ass-Tetrahydropyra- nyl- oder Cycloallcenyläther gespalten.
Gegebenenfalls wird anschliessend in einem erhaltenen D Homosteroid der Formel
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worin R1, R17ag und die punktierte Linie im A-Ring die angegebene Bedeutung haben, die Äthinylgruppe zur Vinylgruppe hydriert.
Die Oxydation gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann in an sich bekannter Weise nach Oppenauer, z.B. rnittels Aluminlurnisopropylat oder -ter.-butylat; oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid (z.B. Jones-Reagens); oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimethylsulfoxid/Dicyclohexyl- carbodiimid (wobei das primär erhaltene A5-3-Keton anschliessend zum A4-3-Keton isometrisiert werden muss) oder mittels Dimethylsulfoxid/Pyridin/SOs vorgenommen werden.
Die Acylierung einer 17a-ständigen freien Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I kann durch Behandlung mit einem reaktiven Säurederivat, z.B. einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Collidin, durchgeführt werden.
Eine 1,2-Dehydrierung kann in an sich bekannter Weise mit Dehydrierungsmitteln wie Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Thalllumtriacetat oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Die 1,2-Dehydrierung kann auch mikrobiologisch, beispielsweise mittels Schizomyceten, insbesondere solchen der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z. B. B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z. B. P. aeruginosa IFO 3505, Flavobakterium, z.B. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.B. N. opaca ATCC 4276 erfolgen.
Doppelbindungen in 1,2 und 4,5-Stellung können gleichzei tig durch Bromierung zum 2,4-Dibrom-3-keton und Dehydrobromierung des letzteren mittels Lithiumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid eingeführt werden. Eine 4,5-Doppelbindung kann auch dadurch eingeführt werden, dass man ein im A-Ring gesättigtes 3-Keto-steroid in Eisessig zum 2a,4a-Dibromderivat bromiert und dieses mit Chrom-ll- chlorid zur 4a-Bromverbindung reduziert. Die letztere Verbindung kann dann über das Semicarbazon durch Behandlung mit Bernsteinsäure zum A4-3-Keton dehydrobromiert werden.
Die Verätherung einer 17ap-Hydroxygruppe kann z.B.
durch Behandlung mit Dihydropyran (zwecks Herstellung des Tetrahydropyranyläthers) oder durch Behandlung mit einem Cycloalkanon-ketal in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, (zwecks Herstellung eines Cycloalkenyläthers) erfolgen.
Die Verseifung von 17a-Acyloxygruppen bzw. die Spaltung von 17a-Athergruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Acyloxygruppen können z.B. mit wässrig-alkoholischen Basen, wie wässrig-methanolischem Kaliumcarbonat verseift werden, Äthergruppen können mittels wässrig-alkoholischen Mineralsäuren oder organischen Säuren wie Oxalsäure oder p Toluolsulfonsäure gespalten werden. Die Hydrierung der Äthinylgruppe kann in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Pd/CaCO3 und, zweckmässigerweise, eines Deaktivators, wie Pyridin, bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel I können, soweit sie nicht bekannt sind oder ihre Herstellung hier beschrieben ist, nach an sich bekannten Methoden bzw. in Analogie zu den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind hormonal wirksam.
Verbindungen der Formel I in denen Rl7aa Wasserstoff oder nieder-Alkyl ist, sind insbesondere androgen/anabol wirksam.
Verbindungen der Formel I in denen Rl7aa Äthinyl, Vinyl oder Propadienyl darstellt, sind insbesondere gestagen und ovulationshemmend wirksam.
Beispielsweise zeigte das 17ap-Hydroxy-D-homo-androsta- 4,16-dien-3-on bei subcutaner Applikation an juvenilen männlichen Ratten eine der Wirkung von Testosteron vergleichbare androgene Aktivität bei einem Drittel der Dosis. Die androgene Aktivität wurde dabei anhand des Wachstums von Prostata und Samenblase bestimmt. Das 17ap-Phenylacetoxy- und das 17ass-Phenoxyacetoxy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on zeigten bei subcutaner Applikation an juvenilen männlichen Ratten gegenüber Testosteron-önanthat eine verlängerte Wirkungsdauer.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
Aus einer Lösung von 1,5 g 3ss,17ass-Dihydroxy-17a- methyl-D-homo-androsta-5,16-dien in 20 ml Cyclohexanon und 55 ml Toluol wurden 10 ml Toluol abdestilliert. Dann wurde auf 100 abgekühlt und 1,73 g Aluminium-tert.-butylat zugegeben. Die Mischung wurde dann 2 Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider gekocht. Nach Aufarbeitung erhält man 2,7 g Rohprodukt, das auf Silicagel chromatographiert wurde. Es wurden 1,2 g reines 17ass-Hydroxy-17a-methyl-D- homo-androsta-4,16-dien-3-on erhalten. Smp. 152-154 (Aceton-Hexan).
UV: e241 = 16700. [a]2D5 = + 18 (c = 0,1 in Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 60 ml einer 1,2-molaren Lithiummethyl-Lösung in Äther tropfte man unter Rühren und Argonbegasung innert 30 Minuten eine Lösung von 2,5 g 3ss-Acetoxy-D-homo-andro- sta-5,16-dien-17a-on in 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Äther. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wusch man mit Wasser, trocknete mit Na2SO4 und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand lieferte durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton reines 3 p,17a P-Dihydroxy- iira-methyl-D -homo- androsta-5,16-dien, Smp. 220-2230.
[alD5 = - 169 (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 2
1,1 g 1 7aα-Äthinyl-3ss,17a-dihydroxy-D-homo-androsta- 5,16-dien wurden in 15 ml Cyclohexanon und 40 ml Toluol gelöst. Nach Abdestillation von 8 ml Lösungsmittel gab man 1,27 g Aluminium-tert.-butylat zu und erhitzte 2 Stunden am Rücklluss unter Verwendung eines Wasserabscheiders. Das Reaktionsgemisch wurde wie üblich aufgearbeitet und ergab 1,5 g Rohprodukt, das auf Silicagel chromatographiert reines 17aa-Äthinyl- 17a-hydroxy-D -homo-androsta-4, 1 6-dien-3 -on lieferte. Smp. 247-2500.
UV: ± 239 = 16 800. [a]2050 = 1380 (c = 0,1 in Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
In eine Lösung von 2,0 g Kalium in 100 ml flüssigem Ammoniak wurde Acetylen eingeleitet, bis die Lösung entfärbt war. Nun wurde eine Lösung von 3,4 g 3 ss-Acetoxy-D-homo- androsta-5,16-dien-17a-on in 70 ml Tetrahydrofuran innert 1 Stunde zugetropft, wobei weiterhin ein schwacher Strom von Acetylen durch die Reaktionslösung geleitet wurde. Zur Aufarbeitung wurden langsam 30 ml Ammoniumchloridlösung zugetropft und das Ammoniak über Nacht verdampfen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Äther-Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wusch man mit Wasser, trocknete mit Na2SO4 und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert.
Mit Hexan-Aceton 5:1 wurde reines 17aa-Äthinyl-3[3-
17a-dihydroxy-D-homo-androsta-5,16-dien eluiert. Smp. 227
2290 (Aceton-Isopropyläther).
[a]D5 = -307 (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 3
649 mg 17aα-Äthinyl-17ass-hydroxy-D-homo-androsta- 4,16-dien-3-on wurden in 40 ml Äthylacetat und 5 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 300 mg Pd/CaCO3 bei Normaldruck hydriert bis 1,1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Aceton-Hexan um. Es wurde reines 17ass-Hydroxy-17aα- vinyl-D-homo-androsta-4, 16-dien-3-on vom Smp. 120-1220 erhalten.
UV: #240 = 16500. [a]2D5 = -69 (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 4
Zu 8 g 3#-Hydroxy-1α-methyl-17ass-tetrahydropyranyloxy- D-homo-5a-androst-16-en werden in 230 ml Dimethylsulfoxid und 21,2 ml Triäthylamin bei 15 innerhalb 45 Minuten eine Lösung von 16 g Pyridin-SO3-Komplex in 64 ml Dime thylsulfoxid zugetropft und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird in Eiswasser gefällt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 7,5 g la-Methyl-17a,8- tetrahydropyranyloxy-D-homo-5α-androst-16-en-3-on erhalten.
Herstellung des Ausgangsstoffs:
50 g 17ss-Hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on werden in 1000 ml Benzol abs., 125 ml Äthylenglykol und 1,25 g p Toluolsulfonsäure 7 Stunden unter Rühren mit Wasserabscheider am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Es werden 55 g 3,3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-1α-methyl- Sa-androstan erhalten.
55 g 3,3-Äthylendioxy-17 P-hydraxy-l a-methylJcr-andro- stan werden in 550 ml Toluol und 110 ml Cyclohexanon in der Siedehitze mit einer Lösung von 5,5 g Aluminiumisopropylat in 55 rnl Toluol versetzt und 3 Stunden bei langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Äther versetzt, mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand mit Wasserdampf destilliert. Nach Methyl enchloridextraktion wird das erhaltene Produkt aus Diisopro pyläsher umkristallisiert und es werden 51 g 3,3-Athylendioxy- 1 methyl-5 a-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 155,5156,50 erhalten.
51 g 3,3 -Äthylendioxy-1 a-methyl-5a-andorstan-17-on werden in 1000 ml Dimethylformamid mit 51 g Tmnethylsul- foniumjodid versetzt und unter Rühren über 30 Minuten 27,2 g Isalium-tert.-lbutylat portionsweise eingetragen. Nach weiteren 60 Minuten Reaktionszeit wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatogra- phiert. Man erhält so 36,6 g 3,3-Äthylendioxy-1α-methyl-5α- androstan[17(ss-1')-spiro-3']oxiran.
Ein aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 165,5166,50.
36,6 g 3,3-Äthylendioxy-1α-rnethyl-5α-androstan[17- (ss-1')-spiro-3'1oxiran werden in 366 ml Dimethylformamid und 1°5 ml Wasser mit 41,3 g Natriumazid versetzt und 3 Stunden bei 1100 gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchiorid aufgenommen. Naclil dem Eindampfen werden 38 g 3,3-Äthylendioxy-17α-azidomethyl- 17ss-hydroxy-1α-methyl-5α-androstan erhalten.
38 g 3,3-Äthylendioxy-17α-azidomethyl-17ss-hydroxy- la-methyl-5a-androstan werden in 380 mi Methanol und 38 ml Wasser mit 19 g Oxalsäure versetzt aild 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsiösung wird mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ss Rückstand werden 29,5 g 17α-Azidomethyl-17ss-hydroxy-1α-methyl-5α- androstan-3-on erhalten.
29 g Lithiumalanat werden in 350 ml abs. Tetrahydrofuran aufgescldämmt und unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 29 g 17α-Azidomethyl-17ss-hydroxy-1α-methyl-5α- androstan-3-on in 350 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft.
Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Suspension wird dann wieder im Eisbad abgekühlt und vorsichtig nacheinander mit 31,7 ml Wasser, 31,7 ml 15%ige Natronlauge und 94 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und im Soxhlet erschöpfend mit Äther extrahiert. Das abgesaugte Filtrat wird dann mit der Extraktionslösung vereinigt, eingedampft und es werden 27,5 g 17a-kninomethyl-3t, 17,ss-dihydroxy- 1 a-methyl-5 a-androstan erhalten.
27 g 17 17a-Aminomethyl-35, 17ss-dihydroxy-la-methyl-Sa- androstan werden in 558 ml Essigsäure und 558 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit 48,5 g Natriumnitrit gelöst in 381 ml Wasser langsam versetzt. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Auflösen in Methylenchlorid wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält so
17,5 g3u-Hydroxy-la-methyl-D-homo-Sa-androstan-17-on.
16 g 3#-Hydroxy-1α-methyl-D-homo-5α-androstan-17a-on werden in 320 ml abs. Tetrahydrofuran mit 22,5 g Kupfer-IIbromid 90 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Es wird vom ausgeschiedenen Kupfer-I-bromid abfiltriert, mit Äther verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 19,5 g 17u-Brom-3t-hydroxy-la-methyl-D-homo-5a-androstan-
17a-on.
19,5 g rohes 17#-Brom-3#-hydroxy-1α-methyl-D-homo-5α- androstan-17a-on werden in 195 ml Dimethylformamid mit
11,1 g Lithiumcarbonat und 13 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 90O gerührt. Es wird dann in Eiswasser gefällt, der Nieder schlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 11,5 g 35- Hydroxy-1 o-methyl-D -homo-5 o-androst-16-en-17a-on erhal ten.
UV: ±223 = 7600.
11 g 3#-Hydroxy-1α-methyl-D-homo-5α-androst-16-en-
17a-on werden in 44 ml Pyridin mit 22mlAcetanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, gut ausgewaschen und getrocknet. Es werden 11,2 g 3-Acetoxy-1a-methyl-D- homo-5 o-androst-16-en-17a-on erhalten.
UV: E223 = 7200.
11 g3t-Acetoxy-1 a-methyl-D-homo-5a-androst- 1 6-en-
17a-onwerden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran unter Eiskühlung on werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 22 g Lithium-tri-tert.-butoxyalanat versetzt und 4 Stunden bei Eiskühlung nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 8,5 g 3t-Acet- oxy-17a,8-hydroxy-1 a-methyl-D-homo-5 a-androst-16-en erhalten.
8,5 g 3#-Acetoxy-17ass-hydroxy-1α-methyl-D-homo-5α- androst-16-en werden in 85 ml abs. Tetrahydrofuran mit 8,5 ml 2,3-Dihydro-4H-pyran und 1 Tropfen Phosphoroxychlorid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 9,7 g 3#-Acetoxy-1α-methyl-17ass-tetrahydro- pyranyloxy-D-homo-5 a-androst-16-en.
9,5 g 3#-Acetoxy-1α-methyl- 17a a ss -tetrahydropyranyloxy- D-homo-5a-androst-16-en werden in 95 ml Methanol und 9,5 ml Wasser mit 4,75 g Kaliumcarbonat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird in Eiswasser gefällt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 8,1 g 3t- lHydroxy-1α-methyl-17ass-tetrahydropyranyloxy-D-homo-5α- androst-16-en erhalten.
Beispiel 5
7 g 1α-Methyl-17ass-tetrahydropyranyloxy-D-homo-5α- androst-16-en-3-on werden in 70 ml Methanol und 7 ml Wasser mit 3,5 g Oxalsäure 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfilériert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Durch Umlcristallisation aus Diisopropyläther erhält man 3,2 g 17a[3-lIydroxy-1 o-methyl-D-homo-5 o-androst-16- en-3-on vom Schmelzpunkt 189-191 .