Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3,5-Dioxo-pyrazolidins
Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3,5-Dioxo-pyra- zolidins. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine den Rest
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abgebende Verbindung, worin A einen Halogenalkenylrest mit mindestens einem Halogenatom an einem doppelt gebundenen Kohlenstoffatom bedeutet, wie z. B. einen Diester, ein Dihalogenid, ein Esterhalogenid, ein Anhydrid usw. der entsprechenden Malonsäure, mit einer Verbindung der Formel
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wobei X einen sich bei der Reaktion abspaltenden Rest bedeutet, wie z.
B. mit Hydrazobenzol oder einem N-Acylderivat desselben, umsetzt, und die 4-(Halogen alkenyl)-1 , 2-diphenyl-3 , 5-dioxo-pyrazolidine mit Mitteln behandelt, die das Halogenatom eliminieren und die ungesättigte Bindung in eine gesättigte umwandeln.
Der Ringschluss erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels.
Die erhaltenen Verbindungen, die 4-Alkyl-1,2-di- phenyl-3 , 5-dioxo-pyrazolidine sind grösstenteils bekannt.
Sie finden therapeutische Verwendung.
Die Halogenalkenylmalons äurederivate werden durch Umsetzung im Verhältnis 1:1 von Malonester mit halogenierten Alkenen, die mindestens ein Halogenatom an einem einfach gebundenen Kohlenstoffatom und mindestens ein Halogenatom an einem doppelt gebundenen Kohlenstoffatom besitzen, erhalten. Aus dem so erhaltenen Halogenalkenylmalonester werden die übrigen, für die Reaktion ebenfalls in Frage kommenden Malonsäurederivate, wie die Halogenide, Esterhalogenide, Anhyride usw. in üblicher Weise hergestellt. Die als Ausgangsmaterial in Betracht kommenden halogenierten Alkene sind z. B. das 1 ,3-Dichlorbuten-2, das 1,3-Dichlorhexadien-3,5 oder die Trichlorhexene.
Diese Stoffe können leicht aus Abfällen der Chloroprenfabrikation gewonnen werden. 1,3-Dichlorbuten-2 wird bei der Addition von Chlorwasserstoff an Monovinylacetylen als Nebenprodukt gebildet, 1,3 -Dichlorhexa- dien-3,5 und Trichlorhexene können durch Addition von Chlorwasserstoff an Divinylacetylen gewonnen werden. Das Divinylacetylen bildet sich als Nebenprodukt bei der Herstellung von Monovinylacetylen. Diese Polyhalogenalkene bzw. -diene sind nicht nur billig, sondern auch reaktionsfähiger als andere aliphatische, halogenierte Reste, so dass die Einführung der Halogenalkenylreste glatt und mit guter Ausbeute verläuft.
Die grösste Bedeutung hat das 1,3-Dichlorbuten-2, das durch Destillation der Rückstände nach der Chloroprenfabrikation leicht gewonnen werden kann.
Die Reduktion bzw. Hydrierung der genannten Halogenalkenylpyrazolidine kann schrittweise oder in einem Zuge durchgeführt werden, so dass entweder zuerst nur das Halogen abgespalten oder gleichzeitig auch die Doppelbindung hydriert wird.
Im ersten Fall entsteht zuerst das entsprechende Alkenylderivat, im zweiten Fall direkt das Alkylderivat des Diaryldioxopyrazolidins. Die selektive Abspaltung des Halogens kann beispielsweise unter Anwendung von Palladium als Katalysator und durch Hydrierung bei gewöhnlicher Temperatur und bei atmosphärischem Druck verwirklicht werden. Die Anwendung von Raney Nickel oder von sonstigen Hydrogenationskatalys atoren führt direkt dagegen zu n-Alkylderivaten. Die e Reduktion kann auch mit geeigneten festen oder flüssigen Reduktionsmitteln, wie z. B. metallischem Natrium oder Aluminium in alkoholischem bzw. wässrigem (alkalischem) Medium durchgeführt werden. Es können auch geeignete Metallegierungen verwendet werden. Auch hier kann man entweder schrittweise oder in einem Zuge vorgehen.
Mittels Natrium (in Form von Natriumalkoholat) wird bloss das Halogen entfernt, das Aluminium oder seine Legierungen reduzieren auch noch die Doppelbindung, wobei die aromatischen Kerne unberührt bleiben. Mit Schwefelsäure erhält man intermediär Alkynonylab kämmlinge, die man mit Hilfe üblicher Mittel für die Reduktion der Oxogruppe in die Alkylverbindungen überführt.
Beispiel 1
24,8 Gewichtsteile y-Chlorkrotylmalonsäure-di äthylester, der durch Kondensation von Malonester mit 1,3-Dichlorbuten-2 dargestellt wurde, werden einer Lösung von 2,53 Gewichtsteilen Natrium in 65 Gewichtsteilen absolutem äthanol und 18,4 Gewichtsteilen Hydrazobenzol zugesetzt. Das Gemisch wird unter gleichzeitigem Abdestillieren des Alkohols zum Sieden er hitzt, wobei die Temperatur allmählich erhöht wird.
Nach etwa 5 Stunden ist die Kondensation beendet.
Nach dem Verdünnen mit 100 Teilen Wasser wird die Reaktionsmischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ausgezogen und angesäuert.
5 Teile des so erhaltenen 4-y-Chlorkrotyl-1,2 diphenyl-3 , 5-dioxopyrazolidins werden in 500 Gewichtsteilen Äthanol gelöst. Dazu gibt man 0,5 Teile eines auf Calciumcarbonat niedergeschlagenen Palladiumka- talysators und hydriert unter atomosphärischem Druck bis zum Verbrauch der Wasserstoffmenge, die zum Entfernen des Chlors erforderlich ist.
Nach dem Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand in verdünnter Alkalilauge aufgelöst, die Der Niederschlag wird abgesaugt. Das nach dem Um Lösung filtriert und das Filtrat mit Sal7säure versetzt kristallisieren gewonnene 4-Butenyl-(2)- 1, 2-diphenyl3,5-dioxopyrazolidin schmilzt bei 1280 C.
5 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 1 % iger Natronlauge aufgelöst; ein Teil Raney-Nickel wird zugesetzt und die Mischung unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der Theorie an Wasserstoff hydriert.
Der Katalysator wird schliesslich abgesaugt und aus der wässrigen Lösung des Natriumsalzes das 4-n-Butyl-1,2- diphenyl-3 , 5-dioxopyrazolidin (Schmelzpunkt 1050 C) durch Säurezusatz ausgeschieden.
Beispiel 2
5 Gewichtsteile y-Chlorkrotyl-3, 5-dioxo-1, 2-diphe- nylpyrazolidin (dargestellt nach Beispiel 1) werden in
150 Teilen Wasser und 25 Gewichtsteilen NaOH aufgelöst. Bei etwa 700 C werden unter ständigem Rühren 6 Gewichtsteile einer feinpulvrigen Aluminium-Nickel Legierung (Raney-Legierung) binnen 40 Minuten zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Nickel abfiltriert, der Filterrückstand wiederholt mit verdünnter Natronlauge gewaschen und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt, in Methanol gelöst, die Lösung klar filtriert und das Filtrat in der Wärme mit Wasser verdünnt. 4-n-Butyl-3, 5-dioxo-1, 2-diphenylpyrazolidin, Fp 1050 C, kristallisiert aus.
Beispiel 3
Aus - Chlorkrotyl - 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazoli- din (dargestellt nach Beispiel 1) wird durch Einwirkung von konz. Schwefelsäure bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung und Zersetzen des Zwischenproduktes mit Wasser das 4-Butanonyl-(2)-1,2-diphenyi-3,5 dioxopyrazolidin hergestellt. Davon werden 7,5 Gewichtsteile mit 7 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd, 70 Gewichtsteilen Diäthylenglykol und 5 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat (etwa 100 % ig) gemischt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückflusskühlung gekocht, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Dann wird die Temperatur bis auf 195-2000 C erhöht und dort 4 Stunden gehalten. Nach dem Erkalten wird das Gemisch in 500 Teile Wasser eingegossen und mit Benzol (dreimal je 250 Teile) ausgeschüttelt.
Der wässrige Anteil wird nach dem Entfärben mittels Aktivkohle mit Salzsäure angesäuert. Das so erhaltene 4-n-Butyl-3,5- dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren bei 1050 C.