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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Vitamin A-Reihe, insbesondere von Vitamin A-aldehyd, durch Kuppeln von monos mit einem Polyen und weitere Umwandlungen zu dem gewünschten Endprodukt.
Die'Zahl der Möglichkeiten zur Synthese von Vitamin A und verwandter Verbindungen ist sehr gross. Ein wichtiges Ausgangsmaterial ist ss-Ionon. Nach einer Anzahl von Verfahren wird die Seitenkette stufenweise zu der erforderlichen Länge aufgebaut. Viele Verfahren zur Verlängerung der Kette von ss-Ionon und der aus diesem erhaltenen Zwischenprodukte um ein oder mehrere Kohlenstoffatome wurden bereits angewendet, siehe z. Advances in Organis Chemistry, Methode and Results", Bd. 4 [1963], S. 115-223. Nach der Verlängerung der Seitenkette kann das entstandene Produkt gegebenenfalls in ein Produkt mit Vitamin A-Aktivität durch Teilhydrierung, Hydrolyse, Dehydratisierung u. a.
Verfahren übergeführt werden.
Ein Ziel der Erfindung ist die Verminderung der Zahl der Reaktionsstufen mit dem ziemlich kostspieligen ss-Ionon oder einer Verbindung mit der ss-Ionylidengruppe zur möglichst wirtschaftlichen Herstellung des biologisch wirksamen Endproduktes.
In der Literatur wurden bisher Synthesen, bei welchen Hydroxyverbindungen der nachstehenden Formel
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als Zwischenprodukte auftreten, allgemein als ungeeignet für die Herstellung von Vitamin A in grösserem Massstab betrachtet. Siehe hiezu O. Isler in"Advances in Organic Chemistry", Bd. 4 [1963], S. 193.
Diese Gruppierung führt nämlich zu einer Bildung von Verbindungen mit einem Retrosystem, die durch einen Cyclohex-2-en-Ring charakterisiert sind. Zwar fand H. O. Huisman ein Verfahren zur Umwandlung dieses Systems in das gewünschte Cyclohex-l-en-system, jedoch verläuft diese Umwandlung über ein Säurechlorid, wodurch die Möglichkeiten stark eingeschränkt werden. Auch stellte I. Heilbron in Bull. Soc. Chim. France [1958], S. 92, fest, dass die Isolierung der gewünschten Verbindung aus dem nach der Isomerisierung erhaltenen Reaktionsgemisch häufig weniger glatt verläuft und kostspielig ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-aldehyd besteht darin, dass man
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3-dien-5-yn in einemduziert und das erhaltene neue l-Alkoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohex-l'- - en-l'-yl]-nona-l, 3,5-8-tetraen der Formel
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mit einer Säure zur Reaktion bringt.
Nach diesem neuen Veliahren erfolgt die Synthese von Vitamin A-aldehyd ohne die intermediäre Bildung einer Retroverbindung, worin ein grosser Vorteil liegt. Überraschenderweise erwies sich der als Ausgangsmaterial verwendete Hexadienynäther, dessen Herstellung in der niederländischen Patentschrift Nr. 6403376 beschrieben wurde, als äusserst geeignet für die vorliegende Synthese, obwohl Zwischenprodukte mit der oben erwähnten Gruppierung entstehen, die für den vorliegenden Zweck als ungeeignet betrachtet wurden.
Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsmaterial einen niederen Alkyläther von l-Hydroxy-3- - methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn, der sich von einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder t-Butylalkohol, ableitet.
Das Kuppeln des Hexadienynäthers mit dem ss-Ionon erfolgt z. B. nach einer Grignard- oder NefReaktion, wobei die reaktionsfähige Organometallverbindung aus der zuerst erwähnten Substanz hergestellt wird. Dass ss-Ionon kann auch mit der Lithiumverbindung des Hexadienynäthers oder mit einer andern Alkali- oder Erdalkaliverbindung desselben gekuppelt werden. Nach dem Kuppeln mit ss-Ionon und gegebenenfalls nach der Freisetzung des Carbinols aus dem Alkoholat wird die Dreifachbindung teilweise reduziert.
Das Kuppeln erfolgt in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, z. B. flüssigem Ammoniak, Benzol und/oder einem aliphatischen Äther, wie Äthoxyäthan, Butoxybutan, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Manchmal wird die Verwendung eines Lösungsmittelgemisches bevorzugt. Durch Verwendung von zumindest 2 Mol Organometallverbindung je 1 Mol B-Ionon können höhere Ausbeuten erzielt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Stickstoff, in einem Temperaturbereich von etwa -800C, bei Verwendung von flüssigem Ammoniak, bis zu dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Nach der Zersetzung der entstandenen Metallverbindung des Kupplungsproduktes, z. B. durch Zusatz von Wasser oder Ammoniumchlorid unter Kühlen, kann das Carbinol aus dem Reaktionsgemisch, z. B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Pentan, Benzol oder Äther, isoliert und gegebenen-
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weiter6'6'-Dimethyl 1,0 ppm 7-Methyl 1,58 ppm 2'-Methyl 1,68 ppm,
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die in CC-lösung mit TMS als internem Standard aufgenommen wurden.
Diese Verbindungen können katalytisch reduziert werden, z. B. unter Verwendung von Platinschwarz, Palladium-bariumsulfat, Palladium-calciumcarbonat oder Palladium-Aktivkohle, an welches gegebenenfalls zunächst Chinolin adsorbiert wurde, als Katalysatoren. Auch ein teilweise mit Blei vergifteter Palladiumkatalysator, wie er zum ersten Mal von H. Lindlar in Helv. Chim. Acta, Bd. 35 [1952], S. 446, beschrieben wurde, ist für die Teilreduktion der Dreifachbindung zu einer Doppelbindung sehr geeignet.
Nach der Filtration des Katalysators und dem Eindampfen des Filtrats erhält man ein l-Alkoxy-7-hydro- xy-3, 7-dimethyl- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-yl]-nona-l, 3,5, 8-tetraen der allgemeinen Formel
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Die so erhaltenen Verbindungen sind neu und in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie wurden durch ihre UV-, IR- und NMR-Spektren charakterisiert und weisen das Aussehen hellgelber Öle auf. Ihre UV-Spektren sind durch Xmax : 284 mu, a : 28 000 (in Alkohol) charakterisiert.
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:6'61-Dimethyl 1, 0 ppm
7-Methyl 1,38 ppm 2'-Methyl 1,67 ppm, die in CCI-Lösung mit TMS als internem Standard aufgenommen wurden.
Die Reduktion der acetylenischen Bindung in dem ursprünglichen Carbinol kann auch in sehr einfacher Weise mit Hilfe eines Hydrid, wie Alkaliborhydrid, oder einem Alkalialuminiumhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid und ferner mit Diäthylaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, z. B. in einem ätherischen Medium, durchgeführt werden. Bei Verwendung dieser Reduktionsmittel muss das Alkoholat nicht zunächst in das Carbinol übergeführt werden, weshalb diese Reduktionsmittel vorzugsweise verwendet werden.
Das reduzierte Carbinol der obigen Formel II wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel gelöst und unter Stickstoff in den orangefarbenen Vitamin A- aldehyd, der isoliert und in üblicher Weise gereinigt werden kann, mittels einer Säure übergeführt.
Diese Umwandlung, bei welcher eine Isomerisierung und Abspaltung von Alkohol erfolgt, wird z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch können auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Als Säure kann z. B. eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure oder eine organische Säure, wie Oxalsäure, verwendet werden. Man kann die Reaktion in einem homogenen System, bestehend aus einer Lösung des Carbinols in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol oder Dioxan und einer wässerigen Lösung der Säure oder aber in einem heterogenen System, bestehend aus einer mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösung des Carbinols und einer wässerigen Lösung der Säure, durchführen.
In letzterem, bevorzugten Falle müssen die flüssigen Phasen durch kräftiges Schütteln oder Rühren vermengt werden. Nach
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Nach der Isolierung aus dem Reaktionsgemisch und Kristallisation wurde der erhaltene Vitamin A-aldehyd auch durch sein Absorptionsspektrum mit dem charakteristischen Maximum bei 381 m li (in Äthanol) ; log e = 4,7 charakterisiert. F. 610C.
Ferner wurde das gelbe Semicarbazon aus dem erhaltenen Vitamin A-aldehyd hergestellt, welches bei 206 bis 2080C (Zersetzung) schmolz.
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min A-Reihe in an sich bekannter Weise übergeführt werden.
Die vorliegende Synthese ist infolge ihrer Einfachheit und der hohen hiebei erzielten Ausbeuten für die Erzeugung in grösserem Massstab besonders geeignet.
Beispiel l : Vitamin A-aldehyd
Alle nachstehend beschriebenen Verfahren erfolgtenin Stickstoffatmosphäre.
Eine Lösung von 0, 1 Mol eines Gemisches der eis-und trans-isomeren von 1-Methoxy-3-methyl- - hexa-l, 3-dien-5-yn in 10 ml absolutem Äther wurde bei 250C tropfenweise 100 ml einer 1-molaren Lösung von Butyllithium in Äther zugegeben. Nach beendigter Butanentwicklung wurde das Gemisch 5 min zum Sieden erwärmt lind anschliessend auf -300C abgekühlt. Hierauf wurde tropfenweise, unter Rühren, eine Lösung von 0, 1 Mol ss-Ionon in 25 ml absolutem Äther zugegeben. Nach 1-stündigem Stehen liess man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und zersetzte mit Eis-Wasser. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an-
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eingedampft.rück.
Das IR-Absorptionsspektrum zeigte eine mässig starke Bande bei 4, 56 , die auf die Dreifachbindung in dem Molekül zurückzuführen ist. Die Ausbeute war quantitativ.
Das Öl wurde ohne weitere Reinigung in 50 ml absolutem Äther gelöst und einem Gemisch aus 0, 05 Mol Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml absolutem Äther zugegeben, wobei die Temperatur zum Siedepunkt des Äthers anstieg. Anschliessend wurde das Gemisch 0, 5 h unter Rühren und rückfliessendem Sieden erwärmt. Hierauf wurde überschüssige 3n-Schwefelsäurelösung unter Rühren zugegeben, wobei man eine Farbvertiefung beobachtete. Nach 10 min Rühren wurde die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man ein dunkelgelbe Öl. Eine kleine Menge desselben wurde bei Siedetemperatur mit einer wässerig-alkoholischen Lösung von Semicarbazid-acetat behandelt.
Das gelbe Semicarbazon von Vitamin-A-aldehyd kristallisierte beim Abkühlen und schmolz bei 2070C. Der Rest des rohen Vitamin A-aldehyds wurde in der 20fachen Menge Pentan gelöst und bei -400C aufbewahrt, wobei"All-trans"-Vitamin A-aldehyd, F. 600C, À max = 380 mil ; log = 4, 6 (in Alkohol) auskristallisierte.
Die beschriebene Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther liefert"All-trans"-Vitamin A-aldehyd in einer Ausbeute von 58% d. Th.
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Carbinols mit einer wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid durch. Das Carbinol wurde in Octan gelöst und mit einem Palladium-Aktivkohle-katalysator (10% bd.) und Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung wurde nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff je Mol Carbinol beendet.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde weiter nach Beispiel 1 verfahren. Der Vitamin A-aldehyd wurde in weniger reiner Form und einer Ausbeute von 50% d. Th. erhalten.
Beispiel3 :1-Methoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'yl] - nona-l, 3, 8-trien-5-yn
A) Einer Suspension von 1 Mol Lithiumamid in 2 1 fiüssigem Ammoniak wurden im Verlaufe von 15 min unter kräftigem Rühren 130 g 1-Methoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn zugegeben. Nach weiteren 30 min Rühren wurde langsam 11 Tetrahydrofuran zugegeben. Anschliessend wurde der Ammoniak grösstenteils abgedampft und 0, 5 l Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach dem Verdampfen des gesamten Ammoniaks wurde ein Gemisch aus 96 g B-Ionon in 300 ml Tetrahydrofuran der Suspension bei einer Temperatur von etwa 5 C hinzugefügt. Nach 1-stündigem Rühren wurden 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung hinzugefügt.
Die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die organischen Schichten mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden der Äther und überschüssiges 1-Methoxy-3-methyl-hexa-1, 3-dien-5-yn unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und die Verunreinigungen durch Filtration entfernt. Nach dem Abdampfen des Hexans erhielt man 140 g reines 1-Methoxy-7-hydroxy-3, 7- -dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-yl]nona-1,3, 8-trien-5-yn, À max ! 279 mu ;
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Äthylbromid zugegeben. Man liess 20 min rückfliessend sieden und fügte anschliessend eine Lösung von 71 g 1-Methoxy-3-methyl-hexa-1, 3-dien-5-yn in 175 ml trockenem Benzol hinzu.
Nach 30 min rück-
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fliessendem Sieden wurde eine Lösung von 98 g ss-Ionon in 230 ml trockenem Äther im Verlaufe von 10 min zugegeben. Nach l-stündigem rückfliessendem Sieden wurde der Komplex mit 115 g Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt. Nach der Extraktion und üblichen Aufarbeitung erhielt man einen Rückstand von 140 g reinem 1-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-
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yl]-nBeispiel4 :1-Butoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'yl]- -non-1, 3,8-trien-5-yn
Einer Suspension von Lithiumamid, hergestellt aus 1, 65 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak, wurden 2 g 1-Butoxy-3-methyl-hexa-1, 3-dien-5-yn zugegeben. Nach 30 min Rühren wurden 15 g ss-Ionon hinzugefügt.
Man rührte anschliessend 16h bei -320C und fügte hierauf 20 g Ammoniumchlorid zu. Der Ammoniak wurde abgedampft und anschliessend Wasser und Äther zugegeben. Die Extraktion
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l-en-11-yl]-nona-1,- nona-1, 3,8-trien-5-yn
Einer Suspension von 0, 1 Mol Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurden 0, 1 Mol eines Gemisches aus eis-und trans-isomeren von l-Äthoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn zugegeben. Nach 10 min Rühren wurde eine Lösung von 0,05 Mol ss-Ionon in 25 ml absolutem Äther zugegeben. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wurde Wasser hinzugefügt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Chromatographie über basischem Aluminiumoxyd, unter Eluierung zunächst mit Pentan, anschliessend mit einem 1. Olo Äther enthaltenden Pentan und schliesslich mit Äther, erhielt man das gewünschte Carbinol in dem letzten Eluat. Dieser war ein hellgelbes Öl, dessen IR-Absorptionsspektrum
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6 : 1- (Iso) propoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-]'-en-1'-- yl]-nona-1, 3, 8-trien-5-yn
NachdemVerfahrenvonBeispeil3Bwurdenss-Ionenmit1-Propoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn, - yn bzw. 1-Isopropoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn gekuppelt. Die so erhaltenen Carbinole waren hellgelbe Öle, deren IR-Absorptionsspektrum eine mässig starke Bande bei 4,6 u aufwies.
Beispiel 7: Vitamin A-aldehyd
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von Beispiel3B wurde die Reduktion der Acetylfunktion in l-Isopropoxy-7-- aldehyd in einer Ausbeute von 571o d. Th.
Beispiel 8 : Vitamin A-aldehyd
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aluminiumhydrid in 500 ml Äther im Verlaufe von 45 min bei 00C zugegeben. Nach 1/2-stündigem Rühren bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch 30 min zum rückfliessenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 00C wurde das Reaktionsgemisch in 11 Eiswasser gegossen. Dem Gemisch wurde anschlie- ssend eine Lösung von 200 g konzentrierter Schwefelsäure in 1000 ml Wasser bei -50C zugegeben und 45 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 400 ml Pentan zusetzte. Nach weiterem], 5-stündigem Rühren wurden die Schichten getrennt. Die orangefarbene organische Schicht wurde mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Pentan und der Äther wurden unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 20 bis 300C abgedampft. Das orangefarbene Öl wurde in ] 50 ml Pentan gelöst und auf -700C abgekühlt. Nach Zusatz einer kleinen Menge des kristalli- nen All-trans-aldehyds hielt man die Lösung mehrere Tage bei -250C.
Das so entstandene kristalline Pulver wurde abfiltriert. Nach mehreren Kristallisationen aus Pentan erhielt man reinen AU-trans-Vitamin A-aldehyd, F. 62 bis 62, 5 C, Xjmax 380 m ; # :43 000 (in Äthanol), in einer Ausbeute von 60% d. Th. auf ss-Ionon bezogen.
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V. Plantaübereinstimmte.
Beispiel 9 : Reduktion mit Lindlar-Katalysator
Einer Lösung von 3 g 1-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-
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- yl]-nona-l, 3, 8-trien-5-yn in 30 ml Cyclohexan wurden 0, 12 g Chinolin und 0, 3 g eines Lindlar-Katalysators zugegeben. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Anschliessend wurde die organische Schicht mit 5 ml einer lu-ho -Lösung und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man in 97% iger Ausbeute das I-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyHH2'6'6'-trimethyl-
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cyclohex-l'-en-1'-yU-nona-l, 3, 5, 8-tetraen, U. V. na-1, 3, 5, 8-tetraen wurden in 30 ml Benzol gelöst und die Lösung 2 h unter Stickstoff mit einem Überschuss einer wässerigen Oxalsäurelösung bei 500C gerührt. Die Farbe vertiefte sich nach Orange. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, getrocknet und imVakuum eingedampft. Die Ausbeute an rohem Vitamin A-aldehyd war praktisch quantitativ.
Beispiel 11 : Vitamin A-aldehyd 0, 05 Mol l-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-yl]-no- na-1, 3, 5, 8-tetraen wurden in 50 ml Methanol, das 1 Gew.-%H SO enthielt, gelöst. Man liess das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur stehen, wobei sich die Farbe nach Orange vertiefte. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man rohen Vitamin A-aldehyd in 61% iger Ausbeute.
Beispiel 12 : Vitamin A-aldehyd
Einer Lösung von 16, 46 g 1-Methoxy-7-hydroxy-3,7-diemthyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'- - en-l'-yl]-nona-l, 3, 5, 8-tetraen in 100 ml Aceton wurden bei OOC 2, 5 g Weinsäurein 100 ml Aceton im Verlaufe von 5 min zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen. Nach der Extraktion mit Äther, Neutralwaschen, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der rohe Vitamin A-aldehyd mehrmals aus Pentan umkristallisiert. Der so erhaltene Vitamin A-aldehyd wies den F. 62 bis 63 C und im U. V. ein À. max : 381 mp : e : 42 800 (in Äthanol) auf.
Die Ausbeute betrug 51% d. Th., auf B-Ionon bezogen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-aldehyd, da durch gekennzeichnet, dass man ss-Ionon mit einer Organometallverbindung von l-Alkoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn in einem was-
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des erhaltenen l-Alkoxy-7-- yl]-nona-l, 3, 5, 8-tetraen der Formel n
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mit einer Säure zur Reaktion bringt.