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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Vitamin A-Reihe, insbesondere von Vitamin A-aldehyd, durch Kuppeln von monos mit einem Polyen und weitere Umwandlungen zu dem gewünschten Endprodukt.
Die'Zahl der Möglichkeiten zur Synthese von Vitamin A und verwandter Verbindungen ist sehr gross. Ein wichtiges Ausgangsmaterial ist ss-Ionon. Nach einer Anzahl von Verfahren wird die Seitenkette stufenweise zu der erforderlichen Länge aufgebaut. Viele Verfahren zur Verlängerung der Kette von ss-Ionon und der aus diesem erhaltenen Zwischenprodukte um ein oder mehrere Kohlenstoffatome wurden bereits angewendet, siehe z. Advances in Organis Chemistry, Methode and Results", Bd. 4 [1963], S. 115-223. Nach der Verlängerung der Seitenkette kann das entstandene Produkt gegebenenfalls in ein Produkt mit Vitamin A-Aktivität durch Teilhydrierung, Hydrolyse, Dehydratisierung u. a.
Verfahren übergeführt werden.
Ein Ziel der Erfindung ist die Verminderung der Zahl der Reaktionsstufen mit dem ziemlich kostspieligen ss-Ionon oder einer Verbindung mit der ss-Ionylidengruppe zur möglichst wirtschaftlichen Herstellung des biologisch wirksamen Endproduktes.
In der Literatur wurden bisher Synthesen, bei welchen Hydroxyverbindungen der nachstehenden Formel
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als Zwischenprodukte auftreten, allgemein als ungeeignet für die Herstellung von Vitamin A in grösserem Massstab betrachtet. Siehe hiezu O. Isler in"Advances in Organic Chemistry", Bd. 4 [1963], S. 193.
Diese Gruppierung führt nämlich zu einer Bildung von Verbindungen mit einem Retrosystem, die durch einen Cyclohex-2-en-Ring charakterisiert sind. Zwar fand H. O. Huisman ein Verfahren zur Umwandlung dieses Systems in das gewünschte Cyclohex-l-en-system, jedoch verläuft diese Umwandlung über ein Säurechlorid, wodurch die Möglichkeiten stark eingeschränkt werden. Auch stellte I. Heilbron in Bull. Soc. Chim. France [1958], S. 92, fest, dass die Isolierung der gewünschten Verbindung aus dem nach der Isomerisierung erhaltenen Reaktionsgemisch häufig weniger glatt verläuft und kostspielig ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-aldehyd besteht darin, dass man
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3-dien-5-yn in einemduziert und das erhaltene neue l-Alkoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohex-l'- - en-l'-yl]-nona-l, 3,5-8-tetraen der Formel
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mit einer Säure zur Reaktion bringt.
Nach diesem neuen Veliahren erfolgt die Synthese von Vitamin A-aldehyd ohne die intermediäre Bildung einer Retroverbindung, worin ein grosser Vorteil liegt. Überraschenderweise erwies sich der als Ausgangsmaterial verwendete Hexadienynäther, dessen Herstellung in der niederländischen Patentschrift Nr. 6403376 beschrieben wurde, als äusserst geeignet für die vorliegende Synthese, obwohl Zwischenprodukte mit der oben erwähnten Gruppierung entstehen, die für den vorliegenden Zweck als ungeeignet betrachtet wurden.
Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsmaterial einen niederen Alkyläther von l-Hydroxy-3- - methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn, der sich von einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder t-Butylalkohol, ableitet.
Das Kuppeln des Hexadienynäthers mit dem ss-Ionon erfolgt z. B. nach einer Grignard- oder NefReaktion, wobei die reaktionsfähige Organometallverbindung aus der zuerst erwähnten Substanz hergestellt wird. Dass ss-Ionon kann auch mit der Lithiumverbindung des Hexadienynäthers oder mit einer andern Alkali- oder Erdalkaliverbindung desselben gekuppelt werden. Nach dem Kuppeln mit ss-Ionon und gegebenenfalls nach der Freisetzung des Carbinols aus dem Alkoholat wird die Dreifachbindung teilweise reduziert.
Das Kuppeln erfolgt in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, z. B. flüssigem Ammoniak, Benzol und/oder einem aliphatischen Äther, wie Äthoxyäthan, Butoxybutan, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Manchmal wird die Verwendung eines Lösungsmittelgemisches bevorzugt. Durch Verwendung von zumindest 2 Mol Organometallverbindung je 1 Mol B-Ionon können höhere Ausbeuten erzielt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Stickstoff, in einem Temperaturbereich von etwa -800C, bei Verwendung von flüssigem Ammoniak, bis zu dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Nach der Zersetzung der entstandenen Metallverbindung des Kupplungsproduktes, z. B. durch Zusatz von Wasser oder Ammoniumchlorid unter Kühlen, kann das Carbinol aus dem Reaktionsgemisch, z. B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Pentan, Benzol oder Äther, isoliert und gegebenen-
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weiter6'6'-Dimethyl 1,0 ppm 7-Methyl 1,58 ppm 2'-Methyl 1,68 ppm,
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die in CC-lösung mit TMS als internem Standard aufgenommen wurden.
Diese Verbindungen können katalytisch reduziert werden, z. B. unter Verwendung von Platinschwarz, Palladium-bariumsulfat, Palladium-calciumcarbonat oder Palladium-Aktivkohle, an welches gegebenenfalls zunächst Chinolin adsorbiert wurde, als Katalysatoren. Auch ein teilweise mit Blei vergifteter Palladiumkatalysator, wie er zum ersten Mal von H. Lindlar in Helv. Chim. Acta, Bd. 35 [1952], S. 446, beschrieben wurde, ist für die Teilreduktion der Dreifachbindung zu einer Doppelbindung sehr geeignet.
Nach der Filtration des Katalysators und dem Eindampfen des Filtrats erhält man ein l-Alkoxy-7-hydro- xy-3, 7-dimethyl- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-yl]-nona-l, 3,5, 8-tetraen der allgemeinen Formel
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Die so erhaltenen Verbindungen sind neu und in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie wurden durch ihre UV-, IR- und NMR-Spektren charakterisiert und weisen das Aussehen hellgelber Öle auf. Ihre UV-Spektren sind durch Xmax : 284 mu, a : 28 000 (in Alkohol) charakterisiert.
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:6'61-Dimethyl 1, 0 ppm
7-Methyl 1,38 ppm 2'-Methyl 1,67 ppm, die in CCI-Lösung mit TMS als internem Standard aufgenommen wurden.
Die Reduktion der acetylenischen Bindung in dem ursprünglichen Carbinol kann auch in sehr einfacher Weise mit Hilfe eines Hydrid, wie Alkaliborhydrid, oder einem Alkalialuminiumhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid und ferner mit Diäthylaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, z. B. in einem ätherischen Medium, durchgeführt werden. Bei Verwendung dieser Reduktionsmittel muss das Alkoholat nicht zunächst in das Carbinol übergeführt werden, weshalb diese Reduktionsmittel vorzugsweise verwendet werden.
Das reduzierte Carbinol der obigen Formel II wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel gelöst und unter Stickstoff in den orangefarbenen Vitamin A- aldehyd, der isoliert und in üblicher Weise gereinigt werden kann, mittels einer Säure übergeführt.
Diese Umwandlung, bei welcher eine Isomerisierung und Abspaltung von Alkohol erfolgt, wird z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch können auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Als Säure kann z. B. eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure oder eine organische Säure, wie Oxalsäure, verwendet werden. Man kann die Reaktion in einem homogenen System, bestehend aus einer Lösung des Carbinols in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol oder Dioxan und einer wässerigen Lösung der Säure oder aber in einem heterogenen System, bestehend aus einer mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösung des Carbinols und einer wässerigen Lösung der Säure, durchführen.
In letzterem, bevorzugten Falle müssen die flüssigen Phasen durch kräftiges Schütteln oder Rühren vermengt werden. Nach
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Nach der Isolierung aus dem Reaktionsgemisch und Kristallisation wurde der erhaltene Vitamin A-aldehyd auch durch sein Absorptionsspektrum mit dem charakteristischen Maximum bei 381 m li (in Äthanol) ; log e = 4,7 charakterisiert. F. 610C.
Ferner wurde das gelbe Semicarbazon aus dem erhaltenen Vitamin A-aldehyd hergestellt, welches bei 206 bis 2080C (Zersetzung) schmolz.
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min A-Reihe in an sich bekannter Weise übergeführt werden.
Die vorliegende Synthese ist infolge ihrer Einfachheit und der hohen hiebei erzielten Ausbeuten für die Erzeugung in grösserem Massstab besonders geeignet.
Beispiel l : Vitamin A-aldehyd
Alle nachstehend beschriebenen Verfahren erfolgtenin Stickstoffatmosphäre.
Eine Lösung von 0, 1 Mol eines Gemisches der eis-und trans-isomeren von 1-Methoxy-3-methyl- - hexa-l, 3-dien-5-yn in 10 ml absolutem Äther wurde bei 250C tropfenweise 100 ml einer 1-molaren Lösung von Butyllithium in Äther zugegeben. Nach beendigter Butanentwicklung wurde das Gemisch 5 min zum Sieden erwärmt lind anschliessend auf -300C abgekühlt. Hierauf wurde tropfenweise, unter Rühren, eine Lösung von 0, 1 Mol ss-Ionon in 25 ml absolutem Äther zugegeben. Nach 1-stündigem Stehen liess man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und zersetzte mit Eis-Wasser. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an-
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eingedampft.rück.
Das IR-Absorptionsspektrum zeigte eine mässig starke Bande bei 4, 56 , die auf die Dreifachbindung in dem Molekül zurückzuführen ist. Die Ausbeute war quantitativ.
Das Öl wurde ohne weitere Reinigung in 50 ml absolutem Äther gelöst und einem Gemisch aus 0, 05 Mol Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml absolutem Äther zugegeben, wobei die Temperatur zum Siedepunkt des Äthers anstieg. Anschliessend wurde das Gemisch 0, 5 h unter Rühren und rückfliessendem Sieden erwärmt. Hierauf wurde überschüssige 3n-Schwefelsäurelösung unter Rühren zugegeben, wobei man eine Farbvertiefung beobachtete. Nach 10 min Rühren wurde die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man ein dunkelgelbe Öl. Eine kleine Menge desselben wurde bei Siedetemperatur mit einer wässerig-alkoholischen Lösung von Semicarbazid-acetat behandelt.
Das gelbe Semicarbazon von Vitamin-A-aldehyd kristallisierte beim Abkühlen und schmolz bei 2070C. Der Rest des rohen Vitamin A-aldehyds wurde in der 20fachen Menge Pentan gelöst und bei -400C aufbewahrt, wobei"All-trans"-Vitamin A-aldehyd, F. 600C, À max = 380 mil ; log = 4, 6 (in Alkohol) auskristallisierte.
Die beschriebene Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther liefert"All-trans"-Vitamin A-aldehyd in einer Ausbeute von 58% d. Th.
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Carbinols mit einer wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid durch. Das Carbinol wurde in Octan gelöst und mit einem Palladium-Aktivkohle-katalysator (10% bd.) und Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung wurde nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff je Mol Carbinol beendet.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde weiter nach Beispiel 1 verfahren. Der Vitamin A-aldehyd wurde in weniger reiner Form und einer Ausbeute von 50% d. Th. erhalten.
Beispiel3 :1-Methoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'yl] - nona-l, 3, 8-trien-5-yn
A) Einer Suspension von 1 Mol Lithiumamid in 2 1 fiüssigem Ammoniak wurden im Verlaufe von 15 min unter kräftigem Rühren 130 g 1-Methoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn zugegeben. Nach weiteren 30 min Rühren wurde langsam 11 Tetrahydrofuran zugegeben. Anschliessend wurde der Ammoniak grösstenteils abgedampft und 0, 5 l Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach dem Verdampfen des gesamten Ammoniaks wurde ein Gemisch aus 96 g B-Ionon in 300 ml Tetrahydrofuran der Suspension bei einer Temperatur von etwa 5 C hinzugefügt. Nach 1-stündigem Rühren wurden 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung hinzugefügt.
Die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die organischen Schichten mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden der Äther und überschüssiges 1-Methoxy-3-methyl-hexa-1, 3-dien-5-yn unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und die Verunreinigungen durch Filtration entfernt. Nach dem Abdampfen des Hexans erhielt man 140 g reines 1-Methoxy-7-hydroxy-3, 7- -dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-yl]nona-1,3, 8-trien-5-yn, À max ! 279 mu ;
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Äthylbromid zugegeben. Man liess 20 min rückfliessend sieden und fügte anschliessend eine Lösung von 71 g 1-Methoxy-3-methyl-hexa-1, 3-dien-5-yn in 175 ml trockenem Benzol hinzu.
Nach 30 min rück-
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fliessendem Sieden wurde eine Lösung von 98 g ss-Ionon in 230 ml trockenem Äther im Verlaufe von 10 min zugegeben. Nach l-stündigem rückfliessendem Sieden wurde der Komplex mit 115 g Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt. Nach der Extraktion und üblichen Aufarbeitung erhielt man einen Rückstand von 140 g reinem 1-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-
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yl]-nBeispiel4 :1-Butoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'yl]- -non-1, 3,8-trien-5-yn
Einer Suspension von Lithiumamid, hergestellt aus 1, 65 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak, wurden 2 g 1-Butoxy-3-methyl-hexa-1, 3-dien-5-yn zugegeben. Nach 30 min Rühren wurden 15 g ss-Ionon hinzugefügt.
Man rührte anschliessend 16h bei -320C und fügte hierauf 20 g Ammoniumchlorid zu. Der Ammoniak wurde abgedampft und anschliessend Wasser und Äther zugegeben. Die Extraktion
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l-en-11-yl]-nona-1,- nona-1, 3,8-trien-5-yn
Einer Suspension von 0, 1 Mol Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurden 0, 1 Mol eines Gemisches aus eis-und trans-isomeren von l-Äthoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn zugegeben. Nach 10 min Rühren wurde eine Lösung von 0,05 Mol ss-Ionon in 25 ml absolutem Äther zugegeben. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wurde Wasser hinzugefügt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Chromatographie über basischem Aluminiumoxyd, unter Eluierung zunächst mit Pentan, anschliessend mit einem 1. Olo Äther enthaltenden Pentan und schliesslich mit Äther, erhielt man das gewünschte Carbinol in dem letzten Eluat. Dieser war ein hellgelbes Öl, dessen IR-Absorptionsspektrum
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6 : 1- (Iso) propoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-]'-en-1'-- yl]-nona-1, 3, 8-trien-5-yn
NachdemVerfahrenvonBeispeil3Bwurdenss-Ionenmit1-Propoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn, - yn bzw. 1-Isopropoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn gekuppelt. Die so erhaltenen Carbinole waren hellgelbe Öle, deren IR-Absorptionsspektrum eine mässig starke Bande bei 4,6 u aufwies.
Beispiel 7: Vitamin A-aldehyd
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von Beispiel3B wurde die Reduktion der Acetylfunktion in l-Isopropoxy-7-- aldehyd in einer Ausbeute von 571o d. Th.
Beispiel 8 : Vitamin A-aldehyd
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aluminiumhydrid in 500 ml Äther im Verlaufe von 45 min bei 00C zugegeben. Nach 1/2-stündigem Rühren bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch 30 min zum rückfliessenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 00C wurde das Reaktionsgemisch in 11 Eiswasser gegossen. Dem Gemisch wurde anschlie- ssend eine Lösung von 200 g konzentrierter Schwefelsäure in 1000 ml Wasser bei -50C zugegeben und 45 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 400 ml Pentan zusetzte. Nach weiterem], 5-stündigem Rühren wurden die Schichten getrennt. Die orangefarbene organische Schicht wurde mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Pentan und der Äther wurden unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 20 bis 300C abgedampft. Das orangefarbene Öl wurde in ] 50 ml Pentan gelöst und auf -700C abgekühlt. Nach Zusatz einer kleinen Menge des kristalli- nen All-trans-aldehyds hielt man die Lösung mehrere Tage bei -250C.
Das so entstandene kristalline Pulver wurde abfiltriert. Nach mehreren Kristallisationen aus Pentan erhielt man reinen AU-trans-Vitamin A-aldehyd, F. 62 bis 62, 5 C, Xjmax 380 m ; # :43 000 (in Äthanol), in einer Ausbeute von 60% d. Th. auf ss-Ionon bezogen.
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V. Plantaübereinstimmte.
Beispiel 9 : Reduktion mit Lindlar-Katalysator
Einer Lösung von 3 g 1-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-
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- yl]-nona-l, 3, 8-trien-5-yn in 30 ml Cyclohexan wurden 0, 12 g Chinolin und 0, 3 g eines Lindlar-Katalysators zugegeben. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Anschliessend wurde die organische Schicht mit 5 ml einer lu-ho -Lösung und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man in 97% iger Ausbeute das I-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyHH2'6'6'-trimethyl-
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cyclohex-l'-en-1'-yU-nona-l, 3, 5, 8-tetraen, U. V. na-1, 3, 5, 8-tetraen wurden in 30 ml Benzol gelöst und die Lösung 2 h unter Stickstoff mit einem Überschuss einer wässerigen Oxalsäurelösung bei 500C gerührt. Die Farbe vertiefte sich nach Orange. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, getrocknet und imVakuum eingedampft. Die Ausbeute an rohem Vitamin A-aldehyd war praktisch quantitativ.
Beispiel 11 : Vitamin A-aldehyd 0, 05 Mol l-Methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-yl]-no- na-1, 3, 5, 8-tetraen wurden in 50 ml Methanol, das 1 Gew.-%H SO enthielt, gelöst. Man liess das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur stehen, wobei sich die Farbe nach Orange vertiefte. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man rohen Vitamin A-aldehyd in 61% iger Ausbeute.
Beispiel 12 : Vitamin A-aldehyd
Einer Lösung von 16, 46 g 1-Methoxy-7-hydroxy-3,7-diemthyl-9-[2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'- - en-l'-yl]-nona-l, 3, 5, 8-tetraen in 100 ml Aceton wurden bei OOC 2, 5 g Weinsäurein 100 ml Aceton im Verlaufe von 5 min zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen. Nach der Extraktion mit Äther, Neutralwaschen, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der rohe Vitamin A-aldehyd mehrmals aus Pentan umkristallisiert. Der so erhaltene Vitamin A-aldehyd wies den F. 62 bis 63 C und im U. V. ein À. max : 381 mp : e : 42 800 (in Äthanol) auf.
Die Ausbeute betrug 51% d. Th., auf B-Ionon bezogen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-aldehyd, da durch gekennzeichnet, dass man ss-Ionon mit einer Organometallverbindung von l-Alkoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn in einem was-
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des erhaltenen l-Alkoxy-7-- yl]-nona-l, 3, 5, 8-tetraen der Formel n
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mit einer Säure zur Reaktion bringt.
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Process for the preparation of compounds of the vitamin A series
The invention relates to a new process for the synthesis of compounds of the vitamin A series, in particular of vitamin A aldehyde, by coupling monos with a polyene and further conversions to give the desired end product.
The number of possibilities for the synthesis of vitamin A and related compounds is very large. An important starting material is ss-ionone. In a number of methods, the side chain is gradually built up to the required length. Many processes for extending the chain of ss-ionone and the intermediates obtained therefrom by one or more carbon atoms have already been used, see e.g. Advances in Organizational Chemistry, Method and Results ", Vol. 4 [1963], pp. 115-223. After the extension of the side chain, the resulting product can optionally be converted into a product with vitamin A activity by partial hydrogenation, hydrolysis, dehydration and the like.
Proceedings are transferred.
An object of the invention is to reduce the number of reaction steps with the rather expensive ß-ionone or a compound with the ß-ionylidene group in order to produce the biologically active end product as economically as possible.
In the literature there have been syntheses in which hydroxy compounds of the following formula
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occur as intermediates, generally considered unsuitable for large-scale manufacture of vitamin A. See O. Isler in "Advances in Organic Chemistry", Vol. 4 [1963], p. 193.
This grouping leads to the formation of compounds with a retro system, which are characterized by a cyclohex-2-ene ring. Although H. O. Huisman found a process for converting this system into the desired cyclohex-1-ene system, this conversion takes place via an acid chloride, which severely limits the possibilities. I. Heilbron also presented in Bull. Soc. Chim. France [1958], p. 92, states that the isolation of the desired compound from the reaction mixture obtained after the isomerization is often less smooth and expensive.
The inventive method for the production of vitamin A aldehyde consists in that one
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3-dien-5-yn in one-reduced and the new l-alkoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohex-l'- - en-l '-yl] -nona-1,3,5-8-tetraene of the formula
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reacts with an acid.
According to this new approach, the synthesis of vitamin A aldehyde takes place without the intermediate formation of a retro compound, which is a great advantage. Surprisingly, the hexadienyne ether used as starting material, the preparation of which is described in Dutch patent specification No. 6403376, proved to be extremely suitable for the present synthesis, although intermediates with the above-mentioned grouping are formed which were considered unsuitable for the present purpose.
The starting material used is preferably a lower alkyl ether of l-hydroxy-3- methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn, which is derived from an aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. methanol, ethanol, isopropyl alcohol or t-butyl alcohol derived.
The coupling of the Hexadienynäthers with the ss-ionon takes place z. B. after a Grignard or Nef reaction, the reactive organometallic compound being prepared from the first-mentioned substance. The ss-ionone can also be coupled with the lithium compound of the hexadienyne ether or with another alkali or alkaline earth compound of the same. After coupling with ß-ionone and, if appropriate, after the carbinol has been released from the alcoholate, the triple bond is partially reduced.
The coupling takes place in an inert, anhydrous, organic solvent, e.g. B. liquid ammonia, benzene and / or an aliphatic ether such as ethoxyethane, butoxybutane, dioxane or tetrahydrofuran. Sometimes it is preferred to use a mixed solvent. By using at least 2 mol of organometallic compound per 1 mol of B-ionone, higher yields can be achieved.
The reaction is preferably carried out under nitrogen, in a temperature range from about -80 ° C., when using liquid ammonia, up to the boiling point of the solvent used. After the decomposition of the resulting metal compound of the coupling product, e.g. B. by adding water or ammonium chloride with cooling, the carbinol from the reaction mixture, for. B. by extraction with a solvent such as pentane, benzene or ether, isolated and given
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6'6'-dimethyl 1.0 ppm 7-methyl 1.58 ppm 2'-methyl 1.68 ppm,
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which were included in CC solution with TMS as an internal standard.
These compounds can be reduced catalytically, e.g. B. using platinum black, palladium-barium sulfate, palladium-calcium carbonate or palladium-activated carbon, on which quinoline was optionally first adsorbed, as catalysts. Also a palladium catalyst partially poisoned with lead, as it was first used by H. Lindlar in Helv. Chim. Acta, Vol. 35 [1952], p. 446, is very suitable for the partial reduction of the triple bond to a double bond.
After filtration of the catalyst and evaporation of the filtrate, an 1-alkoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-yl is obtained ] -nona-1,3,5,8-tetraene of the general formula
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The compounds obtained in this way are new and have not yet been described in the literature. They have been characterized by their UV, IR and NMR spectra and have the appearance of light yellow oils. Their UV spectra are characterized by Xmax: 284 mu, a: 28,000 (in alcohol).
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: 6'61-dimethyl 1,0 ppm
7-methyl 1.38 ppm 2'-methyl 1.67 ppm, which were taken up in CCI solution with TMS as internal standard.
The reduction of the acetylenic bond in the original carbinol can also be carried out in a very simple manner with the aid of a hydride, such as alkali borohydride, or an alkali aluminum hydride, preferably lithium aluminum hydride and furthermore with diethylaluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, e.g. B. in an ethereal medium. When using these reducing agents, the alcoholate does not first have to be converted into the carbinol, which is why these reducing agents are preferably used.
The reduced carbinol of the above formula II is dissolved in an inert, organic solvent and converted by means of an acid under nitrogen into the orange-colored vitamin A aldehyde, which can be isolated and purified in the usual way.
This conversion, in which an isomerization and elimination of alcohol takes place, is z. B. carried out at room temperature, but higher or lower temperatures can also be used. The acid can be, for. B. an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid or an organic acid such as oxalic acid can be used. The reaction can be carried out in a homogeneous system consisting of a solution of the carbinol in a water-miscible organic solvent, e.g. B. an alcohol or dioxane and an aqueous solution of the acid or in a heterogeneous system consisting of a water-immiscible, organic solution of the carbinol and an aqueous solution of the acid.
In the latter, preferred case, the liquid phases must be mixed by vigorous shaking or stirring. To
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After isolation from the reaction mixture and crystallization, the vitamin A aldehyde obtained was also determined by its absorption spectrum with the characteristic maximum at 381 ml (in ethanol); log e = 4.7. F. 610C.
In addition, the yellow semicarbazone was produced from the vitamin A aldehyde obtained, which melted at 206-2080C (decomposition).
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min A series can be converted in a manner known per se.
The present synthesis is particularly suitable for production on a larger scale because of its simplicity and the high yields achieved.
Example 1: Vitamin A Aldehyde
All of the procedures described below were performed in a nitrogen atmosphere.
A solution of 0.1 mol of a mixture of the cis and trans isomers of 1-methoxy-3-methyl- - hexa-1,3-dien-5-yn in 10 ml of absolute ether was added dropwise to 100 ml of a 1 at 250C molar solution of butyllithium in ether added. After the evolution of butane had ceased, the mixture was heated to boiling for 5 min and then cooled to -300C. A solution of 0.1 mol of ε-ionone in 25 ml of absolute ether was then added dropwise, with stirring. After standing for 1 hour, the temperature of the mixture was allowed to rise to room temperature and decomposed with ice-water. The ether layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and
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evaporated back.
The IR absorption spectrum showed a moderately strong band at 4.56, which is due to the triple bond in the molecule. The yield was quantitative.
The oil was dissolved in 50 ml of absolute ether without further purification and added to a mixture of 0.05 mol of lithium aluminum hydride and 200 ml of absolute ether, the temperature rising to the boiling point of the ether. The mixture was then heated for 0.5 h with stirring and refluxing. Excess 3N sulfuric acid solution was then added with stirring, a deepening of the color being observed. After stirring for 10 min, the ether layer was separated off, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation under reduced pressure gave a dark yellow oil. A small amount of the same was treated with an aqueous-alcoholic solution of semicarbazide acetate at the boiling point.
The yellow semicarbazone of vitamin A aldehyde crystallized on cooling and melted at 2070C. The remainder of the crude vitamin A aldehyde was dissolved in 20 times the amount of pentane and stored at -400C, with "All-trans" -Vitamin A-aldehyde, m.p. log = 4, 6 crystallized (in alcohol).
The described reduction with lithium aluminum hydride in ether gives "all-trans" vitamin A-aldehyde in a yield of 58% of theory. Th.
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Carbinols with an aqueous solution of ammonium chloride. The carbinol was dissolved in octane and shaken with a palladium-activated carbon catalyst (10% bd.) And hydrogen. The hydrogenation was ended after 1 mol of hydrogen per mol of carbinol had been taken up.
After the catalyst had been filtered off, the procedure of Example 1 was continued. The vitamin A aldehyde was in a less pure form and a yield of 50% of theory. Th. Received.
Example 3: 1-Methoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'yl] - nona-1,3,8-triene- 5-yn
A) 130 g of 1-methoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn were added to a suspension of 1 mol of lithium amide in 2 liters of liquid ammonia over the course of 15 minutes with vigorous stirring. After stirring for a further 30 minutes, 11 tetrahydrofuran was slowly added. Most of the ammonia was then evaporated and 0.5 l of tetrahydrofuran was added. After all the ammonia had evaporated, a mixture of 96 g of B-ionone in 300 ml of tetrahydrofuran was added to the suspension at a temperature of about 5 ° C. After stirring for 1 hour, 400 ml of a saturated sodium chloride solution was added.
The aqueous layer was extracted with ether and the organic layers washed with a saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the ether and excess 1-methoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn were evaporated off under reduced pressure. The residue was washed with hexane and the impurities removed by filtration. After evaporation of the hexane, 140 g of pure 1-methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-yl] nona were obtained -1,3, 8-trien-5-yn, À max! 279 mu;
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Ethyl bromide added. The mixture was allowed to reflux for 20 min and a solution of 71 g of 1-methoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn in 175 ml of dry benzene was then added.
After 30 min.
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A solution of 98 g of ss-ionone in 230 ml of dry ether was added over the course of 10 minutes to a steady boil. After refluxing for 1 hour, the complex was decomposed with 115 g of ammonium chloride in water. After the extraction and customary work-up, a residue of 140 g of pure 1-methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-
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yl] -nExample 4: 1-butoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'-en-1'yl] - -non-1, 3, 8-trien-5-yn
2 g of 1-butoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn were added to a suspension of lithium amide, prepared from 1.65 g of lithium in 400 ml of liquid ammonia. After stirring for 30 minutes, 15 g of s-ionone were added.
The mixture was then stirred for 16 hours at -320 ° C. and then 20 g of ammonium chloride were added. The ammonia was evaporated and then water and ether were added. The extraction
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l-en-11-yl] -nona-1, -nona-1, 3,8-trien-5-yn
0.1 mol of a mixture of cis and trans isomers of l-ethoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn were added to a suspension of 0.1 mol of sodium amide in 150 ml of liquid ammonia. After stirring for 10 minutes, a solution of 0.05 mol of ß-ionone in 25 ml of absolute ether was added. After the ammonia had evaporated, water was added and the reaction mixture was extracted with ether. The ether extract was washed repeatedly with water, dried and evaporated to dryness.
The desired carbinol was obtained in the last eluate by chromatography over basic aluminum oxide, eluting first with pentane, then with a pentane containing 1. Olo ether and finally with ether. This was a light yellow oil, its IR absorption spectrum
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6: 1- (Iso) propoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-] '- en-1'-yl] -nona-1, 3 , 8-trien-5-yn
According to the method of Example 3B, dens ions were coupled with 1-propoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn, -yn and 1-isopropoxy-3-methyl-hexa-1,3-dien-5-yn, respectively. The carbinols obtained in this way were pale yellow oils whose IR absorption spectrum showed a moderately strong band at 4.6 u.
Example 7: Vitamin A Aldehyde
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of Example 3B, the reduction of the acetyl function in l-isopropoxy-7-aldehyde was carried out in a yield of 5710 d. Th.
Example 8: Vitamin A Aldehyde
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aluminum hydride in 500 ml of ether was added in the course of 45 min at 00C. After stirring at 0 ° C. for 1/2 hour, the reaction mixture was heated to refluxing for 30 min. After cooling to 0 ° C., the reaction mixture was poured into 1 liter of ice water. A solution of 200 g of concentrated sulfuric acid in 1000 ml of water was then added to the mixture at −50 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, after which 400 ml of pentane were added. After stirring for an additional 5 hours, the layers were separated. The orange organic layer was washed with ice water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The pentane and the ether were evaporated off under reduced pressure at a bath temperature of 20-300C. The orange-colored oil was dissolved in 50 ml of pentane and cooled to -700C. After adding a small amount of the crystalline all-trans-aldehyde, the solution was kept at −250 ° C. for several days.
The resulting crystalline powder was filtered off. After several crystallizations from pentane, pure AU-trans-vitamin A-aldehyde, mp 62 to 62.5 C, Xjmax 380 m; #: 43,000 (in ethanol), in a yield of 60% of theory. Th. Based on ss-ionone.
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V. Planta agreed.
Example 9: Reduction with Lindlar catalyst
A solution of 3 g of 1-methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-
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- yl] -nona-1,3,8-trien-5-yn in 30 ml of cyclohexane were added 0.12 g of quinoline and 0.3 g of a Lindlar catalyst. After the theoretical amount of hydrogen had been absorbed, the mixture was filtered. The residue was washed with ether. The organic layer was then washed neutral with 5 ml of a lu-ho solution and then with water.
After evaporation of the solvent, the I-methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyHH2'6'6'-trimethyl- was obtained in 97% yield
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Cyclohex-l'-en-1'-yU-nona-l, 3, 5, 8-tetraene, UV na-1, 3, 5, 8-tetraene were dissolved in 30 ml of benzene and the solution with nitrogen for 2 h an excess of an aqueous oxalic acid solution at 500C. The color deepened to orange. The benzene layer was separated, dried and evaporated in vacuo. The yield of crude vitamin A aldehyde was practically quantitative.
Example 11: Vitamin A-aldehyde 0.05 mol of l-methoxy-7-hydroxy-3, 7-dimethyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-yl] - no-na-1, 3, 5, 8-tetraene were dissolved in 50 ml of methanol which contained 1% by weight of H SO. The mixture was left to stand for 4 hours at room temperature, during which the color deepened to orange. Customary work-up gave crude vitamin A aldehyde in 61% yield.
Example 12: Vitamin A Aldehyde
A solution of 16.46 g of 1-methoxy-7-hydroxy-3,7-diemthyl-9- [2'6'6'-trimethyl-cyclohex-1'- - en-l'-yl] -nona-1 , 3, 5, 8-tetraene in 100 ml of acetone were added at OOC 2.5 g of tartaric acid in 100 ml of acetone over the course of 5 minutes. After stirring at 0 ° C. for 30 min, the reaction mixture was poured into a mixture of 500 ml of water and 500 ml of a saturated sodium chloride solution. After extraction with ether, neutral washing, drying and evaporation of the solvent, the crude vitamin A aldehyde was recrystallized several times from pentane. The vitamin A aldehyde obtained in this way had a temperature of 62 to 63 C and an À in the U.V. max: 381 mp: e: 42 800 (in ethanol).
The yield was 51% of theory. Th., Based on B-ionone.
PATENT CLAIMS:
1. A process for the preparation of vitamin A-aldehyde, characterized in that ss-ionone with an organometallic compound of l-alkoxy-3-methyl-hexa-l, 3-dien-5-yn in a was-
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of the l-alkoxy-7-yl] -nona-l, 3, 5, 8-tetraene of the formula n obtained
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reacts with an acid.