Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3,5-Dioxo-pyrazolidins
Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3,5-Dioxo-pyra- zolidins. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine den Rest
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abgebende Verbindung, worin A einen Halogenalkenylrest mit mindestens einem Halogenatom an einem doppelt gebundenen Kohlenstoffatom bedeutet, wie z. B. einen Diester, ein Dihalogenid, ein Esterhalogenid, ein Anhydrid usw. der entsprechenden Malonsäure, mit einer Verbindung der Formel
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wobei X einen sich bei der Reaktion abspaltenden Rest bedeutet, wie z.
B. mit Hydrazobenzol oder einem N-Acylderivat desselben, umsetzt, und die 4-(Halogen alkenyl)-1 , 2-diphenyl-3 , 5-dioxo-pyrazolidine mit Mitteln behandelt, die das Halogenatom eliminieren und die ungesättigte Bindung in eine gesättigte umwandeln.
Der Ringschluss erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels.
Die erhaltenen Verbindungen, die 4-Alkyl-1,2-di- phenyl-3 , 5-dioxo-pyrazolidine sind grösstenteils bekannt.
Sie finden therapeutische Verwendung.
Die Halogenalkenylmalons äurederivate werden durch Umsetzung im Verhältnis 1:1 von Malonester mit halogenierten Alkenen, die mindestens ein Halogenatom an einem einfach gebundenen Kohlenstoffatom und mindestens ein Halogenatom an einem doppelt gebundenen Kohlenstoffatom besitzen, erhalten. Aus dem so erhaltenen Halogenalkenylmalonester werden die übrigen, für die Reaktion ebenfalls in Frage kommenden Malonsäurederivate, wie die Halogenide, Esterhalogenide, Anhyride usw. in üblicher Weise hergestellt. Die als Ausgangsmaterial in Betracht kommenden halogenierten Alkene sind z. B. das 1 ,3-Dichlorbuten-2, das 1,3-Dichlorhexadien-3,5 oder die Trichlorhexene.
Diese Stoffe können leicht aus Abfällen der Chloroprenfabrikation gewonnen werden. 1,3-Dichlorbuten-2 wird bei der Addition von Chlorwasserstoff an Monovinylacetylen als Nebenprodukt gebildet, 1,3 -Dichlorhexa- dien-3,5 und Trichlorhexene können durch Addition von Chlorwasserstoff an Divinylacetylen gewonnen werden. Das Divinylacetylen bildet sich als Nebenprodukt bei der Herstellung von Monovinylacetylen. Diese Polyhalogenalkene bzw. -diene sind nicht nur billig, sondern auch reaktionsfähiger als andere aliphatische, halogenierte Reste, so dass die Einführung der Halogenalkenylreste glatt und mit guter Ausbeute verläuft.
Die grösste Bedeutung hat das 1,3-Dichlorbuten-2, das durch Destillation der Rückstände nach der Chloroprenfabrikation leicht gewonnen werden kann.
Die Reduktion bzw. Hydrierung der genannten Halogenalkenylpyrazolidine kann schrittweise oder in einem Zuge durchgeführt werden, so dass entweder zuerst nur das Halogen abgespalten oder gleichzeitig auch die Doppelbindung hydriert wird.
Im ersten Fall entsteht zuerst das entsprechende Alkenylderivat, im zweiten Fall direkt das Alkylderivat des Diaryldioxopyrazolidins. Die selektive Abspaltung des Halogens kann beispielsweise unter Anwendung von Palladium als Katalysator und durch Hydrierung bei gewöhnlicher Temperatur und bei atmosphärischem Druck verwirklicht werden. Die Anwendung von Raney Nickel oder von sonstigen Hydrogenationskatalys atoren führt direkt dagegen zu n-Alkylderivaten. Die e Reduktion kann auch mit geeigneten festen oder flüssigen Reduktionsmitteln, wie z. B. metallischem Natrium oder Aluminium in alkoholischem bzw. wässrigem (alkalischem) Medium durchgeführt werden. Es können auch geeignete Metallegierungen verwendet werden. Auch hier kann man entweder schrittweise oder in einem Zuge vorgehen.
Mittels Natrium (in Form von Natriumalkoholat) wird bloss das Halogen entfernt, das Aluminium oder seine Legierungen reduzieren auch noch die Doppelbindung, wobei die aromatischen Kerne unberührt bleiben. Mit Schwefelsäure erhält man intermediär Alkynonylab kämmlinge, die man mit Hilfe üblicher Mittel für die Reduktion der Oxogruppe in die Alkylverbindungen überführt.
Beispiel 1
24,8 Gewichtsteile y-Chlorkrotylmalonsäure-di äthylester, der durch Kondensation von Malonester mit 1,3-Dichlorbuten-2 dargestellt wurde, werden einer Lösung von 2,53 Gewichtsteilen Natrium in 65 Gewichtsteilen absolutem äthanol und 18,4 Gewichtsteilen Hydrazobenzol zugesetzt. Das Gemisch wird unter gleichzeitigem Abdestillieren des Alkohols zum Sieden er hitzt, wobei die Temperatur allmählich erhöht wird.
Nach etwa 5 Stunden ist die Kondensation beendet.
Nach dem Verdünnen mit 100 Teilen Wasser wird die Reaktionsmischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ausgezogen und angesäuert.
5 Teile des so erhaltenen 4-y-Chlorkrotyl-1,2 diphenyl-3 , 5-dioxopyrazolidins werden in 500 Gewichtsteilen Äthanol gelöst. Dazu gibt man 0,5 Teile eines auf Calciumcarbonat niedergeschlagenen Palladiumka- talysators und hydriert unter atomosphärischem Druck bis zum Verbrauch der Wasserstoffmenge, die zum Entfernen des Chlors erforderlich ist.
Nach dem Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand in verdünnter Alkalilauge aufgelöst, die Der Niederschlag wird abgesaugt. Das nach dem Um Lösung filtriert und das Filtrat mit Sal7säure versetzt kristallisieren gewonnene 4-Butenyl-(2)- 1, 2-diphenyl3,5-dioxopyrazolidin schmilzt bei 1280 C.
5 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 1 % iger Natronlauge aufgelöst; ein Teil Raney-Nickel wird zugesetzt und die Mischung unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der Theorie an Wasserstoff hydriert.
Der Katalysator wird schliesslich abgesaugt und aus der wässrigen Lösung des Natriumsalzes das 4-n-Butyl-1,2- diphenyl-3 , 5-dioxopyrazolidin (Schmelzpunkt 1050 C) durch Säurezusatz ausgeschieden.
Beispiel 2
5 Gewichtsteile y-Chlorkrotyl-3, 5-dioxo-1, 2-diphe- nylpyrazolidin (dargestellt nach Beispiel 1) werden in
150 Teilen Wasser und 25 Gewichtsteilen NaOH aufgelöst. Bei etwa 700 C werden unter ständigem Rühren 6 Gewichtsteile einer feinpulvrigen Aluminium-Nickel Legierung (Raney-Legierung) binnen 40 Minuten zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Nickel abfiltriert, der Filterrückstand wiederholt mit verdünnter Natronlauge gewaschen und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt, in Methanol gelöst, die Lösung klar filtriert und das Filtrat in der Wärme mit Wasser verdünnt. 4-n-Butyl-3, 5-dioxo-1, 2-diphenylpyrazolidin, Fp 1050 C, kristallisiert aus.
Beispiel 3
Aus - Chlorkrotyl - 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazoli- din (dargestellt nach Beispiel 1) wird durch Einwirkung von konz. Schwefelsäure bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung und Zersetzen des Zwischenproduktes mit Wasser das 4-Butanonyl-(2)-1,2-diphenyi-3,5 dioxopyrazolidin hergestellt. Davon werden 7,5 Gewichtsteile mit 7 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd, 70 Gewichtsteilen Diäthylenglykol und 5 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat (etwa 100 % ig) gemischt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückflusskühlung gekocht, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Dann wird die Temperatur bis auf 195-2000 C erhöht und dort 4 Stunden gehalten. Nach dem Erkalten wird das Gemisch in 500 Teile Wasser eingegossen und mit Benzol (dreimal je 250 Teile) ausgeschüttelt.
Der wässrige Anteil wird nach dem Entfärben mittels Aktivkohle mit Salzsäure angesäuert. Das so erhaltene 4-n-Butyl-3,5- dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren bei 1050 C.
Process for the preparation of derivatives of 3,5-dioxo-pyrazolidine
The subject of the present patent is a process for the preparation of derivatives of 3,5-dioxo-pyrazolidine. The process is characterized in that one does the rest
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donating compound in which A is a haloalkenyl radical having at least one halogen atom on a doubly bonded carbon atom, such as e.g. B. a diester, a dihalide, an ester halide, an anhydride, etc. of the corresponding malonic acid, with a compound of the formula
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where X is a radical which is split off during the reaction, such as, for.
B. with hydrazobenzene or an N-acyl derivative of the same, and the 4- (halo alkenyl) -1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidines treated with agents that eliminate the halogen atom and the unsaturated bond into a saturated one convert.
The ring closure is expediently carried out in the presence of a condensing agent or an acid-binding agent.
The compounds obtained, the 4-alkyl-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidines, are for the most part known.
They find therapeutic use.
The haloalkenylmalonic acid derivatives are obtained by reacting in a ratio of 1: 1 malonic esters with halogenated alkenes which have at least one halogen atom on a single bonded carbon atom and at least one halogen atom on a double bonded carbon atom. The other malonic acid derivatives, such as the halides, ester halides, anhydrides, etc., which are also suitable for the reaction, are prepared in the customary manner from the haloalkenylmalonic ester thus obtained. The halogenated alkenes which can be used as starting materials are, for. B. 1,3-dichlorobutene-2, 1,3-dichlorohexadiene-3,5 or trichlorohexenes.
These substances can easily be obtained from waste from chloroprene production. 1,3-Dichlorobutene-2 is formed as a by-product in the addition of hydrogen chloride to monovinylacetylene, 1,3-dichlorohexadiene-3,5 and trichlorohexene can be obtained by adding hydrogen chloride to divinylacetylene. Divinylacetylene is a by-product in the production of monovinylacetylene. These polyhaloalkenes or polyhalo dienes are not only cheap, but also more reactive than other aliphatic, halogenated radicals, so that the introduction of the haloalkenyl radicals proceeds smoothly and with good yield.
The most important is 1,3-dichlorobutene-2, which can be easily obtained by distilling the residues after chloroprene production.
The reduction or hydrogenation of the haloalkenylpyrazolidines mentioned can be carried out gradually or in one go, so that either only the halogen is split off first or the double bond is also hydrogenated at the same time.
In the first case, the corresponding alkenyl derivative is formed first, in the second case the alkyl derivative of diaryldioxopyrazolidine is formed directly. The selective elimination of the halogen can be achieved, for example, using palladium as a catalyst and by hydrogenation at ordinary temperature and at atmospheric pressure. The use of Raney nickel or other hydrogenation catalysts, however, leads directly to n-alkyl derivatives. The e reduction can also be carried out with suitable solid or liquid reducing agents, such as. B. metallic sodium or aluminum in an alcoholic or aqueous (alkaline) medium. Suitable metal alloys can also be used. Here, too, one can proceed either step by step or in one go.
With sodium (in the form of sodium alcoholate) only the halogen is removed, the aluminum or its alloys also reduce the double bond, whereby the aromatic nuclei remain unaffected. With sulfuric acid, intermediate Alkynonylab combs are obtained, which are converted into the alkyl compounds with the aid of conventional agents for the reduction of the oxo group.
example 1
24.8 parts by weight of γ-chlorocrotylmalonic acid diethyl ester, which was prepared by condensation of malonic ester with 1,3-dichlorobutene-2, are added to a solution of 2.53 parts by weight of sodium in 65 parts by weight of absolute ethanol and 18.4 parts by weight of hydrazobenzene. The mixture is heated to the boil while distilling off the alcohol, the temperature being gradually increased.
The condensation has ended after about 5 hours.
After dilution with 100 parts of water, the reaction mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent and acidified.
5 parts of the 4-y-chlorocrotyl-1,2 diphenyl-3, 5-dioxopyrazolidine obtained in this way are dissolved in 500 parts by weight of ethanol. To this are added 0.5 part of a palladium catalyst precipitated on calcium carbonate and hydrogenated under atomospheric pressure until the amount of hydrogen required to remove the chlorine has been consumed.
After the ethanol has been distilled off, the residue is dissolved in dilute alkali lye and the precipitate is filtered off with suction. The 4-butenyl- (2) -1, 2-diphenyl3,5-dioxopyrazolidine obtained after the um solution is filtered and hydrochloric acid is added to the filtrate, it melts at 1280 C.
5 parts by weight of this compound are dissolved in 1% sodium hydroxide solution; a portion of Raney nickel is added and the mixture is hydrogenated under atmospheric pressure until the theory of hydrogen has been absorbed.
The catalyst is finally filtered off with suction and 4-n-butyl-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidine (melting point 1050 ° C.) is separated out from the aqueous solution of the sodium salt by adding acid.
Example 2
5 parts by weight of y-chlorocrotyl-3, 5-dioxo-1, 2-diphenylpyrazolidine (shown according to Example 1) are in
150 parts of water and 25 parts by weight of NaOH dissolved. At about 700 ° C., 6 parts by weight of a finely powdered aluminum-nickel alloy (Raney alloy) are added within 40 minutes with constant stirring. After cooling, the deposited nickel is filtered off, the filter residue is washed repeatedly with dilute sodium hydroxide solution and the filtrate is treated with conc. Acidified hydrochloric acid. The precipitated crude product is filtered off with suction, dissolved in methanol, the solution is filtered clear and the filtrate is diluted with water while warm. 4-n-Butyl-3, 5-dioxo-1, 2-diphenylpyrazolidine, melting point 1050 ° C., crystallizes out.
Example 3
From - chlorocotyl - 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazoli- dine (shown according to Example 1) is by the action of conc. Sulfuric acid until the evolution of hydrogen chloride has ended and the intermediate product is decomposed with water to produce 4-butanonyl- (2) -1,2-diphenyi-3,5 dioxopyrazolidine. 7.5 parts by weight of this are mixed with 7 parts by weight of potassium hydroxide, 70 parts by weight of diethylene glycol and 5 parts by weight of hydrazine hydrate (about 100%). The mixture is refluxed for one hour, after which the solvent is distilled off. Then the temperature is increased to 195-2000 C and held there for 4 hours. After cooling, the mixture is poured into 500 parts of water and extracted with benzene (250 parts three times).
After decolorization, the aqueous portion is acidified with hydrochloric acid using activated carbon. The 4-n-butyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidine thus obtained melts after recrystallization at 1050 C.