Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von 1, 4-Benzodiazepinen der Formel
EMI1.1
worin Rt Wasserstoff oder Alkyl, R. Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeuten oder von im Kern I durch Trifluormethyl monosubstituierten oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Halogen, Nitro, Amino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy oder Acylamino mono-oder disubstituierten Derivaten davon.
Die Alkylgruppen im Molekül sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, wie zum Beispiel das Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-oder Hexylradikal. Unter den Halogensubstituenten sind Chlor und Brom bevorzugt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin der Formel
EMI1.2
worin X Halogen bedeutet, oder im Kern I entsprechend substituierte Derivate davon, mit einer anorganischen Base oder einer quartären Ammoniumbase behandelt, wobei das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend nitriert werden kann.
Vorzugsweise behandelt man das Ausgangs. mate- rial mit einem Alkalihydroxyd, wie Natronlauge oder einem Erdalkalihydroxyd, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Aceton oder Dioxan. Es ist auch möglich, quartäro Ammoniumbasen zu verwenden, vorzugsweise in Form eines Anionenaustauschharzes. Durch diese alkalische Behandlung tritt eine Ringerweiterung des Chinazolinderivates ein, wobei 3H-1, 4-benzodiaze- pin-2 (1H)-on-De. rivate erhalten werden.
Die allfälligo Nitrierung des erhaltenen Reaktionsproduktes kann mittels Salpetersäure erfolgen, wobei eine oder zwei Nitrogruppen eingeführt werden können
Die Chinazoline, die als Ausgangsmaterial im er findungsge, mässen Verfahren verwendet werden, kön- nen ausgehend von 2-AminoWbenzophenon, welches in geeigneter Weise substituiert ist, erhalten werden.
Diese Verbindung liefert durch Behandlung mit Hy droxylamin das entsprechende Oxim. Dieses. Oxim wird mit einem a-Halogenacylhalogenid, wio Chlor- acetylchlorid, in Essigsäure zum entsprechenden a Halogenacetamidoderivat umgesetzt, welches in An wesenheit eines Dehydratationsmittels, wie Chlor- wasserstoffsäure', unter Bildung eines Chinazolin-N- oxydes cyclisiert. Einige der verwendeten 2-Amino- benzophenono sind neu. Die Herstellung derartiger Verbindungen ergibt sich anhand der Ausführungs.- beispiele.
Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens besitzen sedative, muskelrelaxierende oder antikonvulsive Eigenschaften. Sie können auch zur Behandlung von Spannungszuständen verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in C angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 10, 2 g 6-Chlor-2-chlor- methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorid in 150 ml Dioxan werden 60 ml In Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit eiskalter 3n Natronlauge verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird verworfen. Die das Reaktionsprodukt enthaltendo alkalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Alkohol-kristallisiert. Man erhält 7-Chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (l H) on-4-oxyd.
Beispiel 2
10 ml In Natronlauge werden bei Raumtempera- tur zu einer Lösung von 2, 84 g 6-Methyl-2-chlor- methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 75 ml Dioxan zugesetzt. Nach 15 Stunden wird die Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt, welcher nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthält, wird verworfen. Die wässerige e Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert. Man erhält 7 Methyl-5-phenyl-3 H-1, 4-benzodiazepin-2 (1 H)-on-4oxyd in Form von rhombischen Plättchen, die bei 226-227 schmelzen.
Beispiel 3 20 ml ln Natronlauge werden zu einer Suspen- sion von 7 g 6-Brom-2-chlormethyl-4-phenyl-china- zolin-3-oxyd in 75 ml Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf auf ein kleines Volumen eingedampft, mit eiskalter 3n Natronlauge verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen chloridlösung wird verworfen. Die alkalische Lösung, welche das Reaktionsprodukt enthalt, wird mit Salz- säure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert. Man erhält 7-Brom-5-phenyl-3H-1, 4-benzo diazepin-2 (lH)-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 230 231 .
Beispiel 4
538 mg 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl- chinazolin-3-oxyd werden in 20 ml Athanol gelöst.
Nach dem Zusatz von 5 ml 3n Natronlauge hält man die Lösung während 4 Stunden bei 25 . Man säuert mit 6 ml 3n Salzsäure an und extrahiert das Reak tionsprodukt mit Äther. Die Atherlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man reines 7-Trifluormethyl-5- phenyl-3 H-1, 4-benzodiazegin-2 (1 H)-an-4-axyd vam Schmelzpunkt 211-212 erhält.
Durch Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 2 Chlormethyl-4-phenyl-7-trifluormethyl-chinazolin-3- oxyd, kann 8-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin-2 (lH)-on-4-oxyd erhalten werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor- methyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd kann wie folgt hergestellt werden :
80 g Natriumnitrit werden unter Rühren langsam zu 460 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt. Nach Er hitzen auf 70 erhält man eine klare Lösung. Diese Lösung wird gekühlt und bei einer Temperatur zwischen 10 und 20 langsam mit 200 g 2-Chlor-5-tri- fluormethyl-anilin versetzt. Die Reaktionsmischung wird während einer Stunde bei 20 gerührt und hierauf in einc Mischung von 200 g Natriumchlorid und 1, 6 kg Eis gegossen.
Man filtriert das überschüssige Natriumchlorid ab und versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 280 g Zinkchlorid in 300 ml Wasser, wobei sich ein Zinkchlorid-Doppelsalz der entspre chenden Diazoniumverbindung abscheidet. Nach dem Stehen über Nacht bei 0 filtriert man das Doppelsalz ab und wäscht mit einer kalten gesättigten Salzl¯sung.
Zu einer Lösung von 120 g Natriumcyanid und 72 g Cuprocyanid in 300 ml Wasser setzt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 291 g des nassen Zink chlorid-Doppelsalzes zu. Nach dem Zusatz von 24 g Natriumcarbonat wird die Reaktionsmischung zuerst während einer Stunde bei 20 und hierauf während einer weiteren halben Stunde bei 70 gerührt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Ather extrahiert, wobei man rohes 2-Chlor-5-trifluormethyl- benzonitril erhält. Dieses wird durch Dampfdestilla- tion und Kristallisation des organischen Teiles des Destillates aus Hexan gereinigt. Die reine Verbindung schmiltzt bei 39-40 .
Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, welcho man aus 9, 5 g Magnesium, 58, 5 g Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Äther herstellt, setzt man unter Rühren eine Lösung von 39 g 2-Chlor-5-tri- fluormethyl-benzonitril in 200 ml Benzol zu. Man destilliert 400 ml des Lösungsmittels ab und erhitzt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden am R ckfluss. Man zersetzt den Grignard-Komplex mit 40 g Ammoniumchlorid und 200 g Eis und extrahiert die Mischung mit Benzol. Aus der Benzollösung wird durch Zusatz von 40 ml konz. Salzsäure das 2-Chlor 5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid aus gefallt. Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet ; Schmelzpunkt 248-251 .
60 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenonimin- hydrochlorid werden über Nacht mit einer Mischung von 300ml Toluol und 300 ml 25 O/oiger Schwefelsäure unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Toluol- schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan, wobei man reines 2-Chlor-5-trifluormethylbenzophenon vom Schmelzpunkt 39-40 erhält.
50 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon und 500 ml konz. wässriger Ammoniak werden in einem geschlossenen Gefäss während 10 Stunden bei 140 in Anwesenheit von 10 g Cuprochlorid als Katalysator umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Ather extrahiert, der Atherextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Hexan gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Chromatographie an der 10-fachen Menge neutralen Aluminiumoxyds (Brockmannaktivität II) gereinigt.
Durch Eluierung mit einer Hexan/Äther-Mischung (1 : 1) und Verdampfen des Lö- sungsmittels erhält man 2-Amino-5-trifluormethyl- benzophenon, das aus Hexan umkristallisiert gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 81-82 bildet.
13, 3 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon in 60 ml Athanol werden während 24 Stunden mit 6 g Hydroxylaminhydrochlorid am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz einer Lösung von 12 g Natriumacetat in 100 ml Wasser auf etwa pH 6 eingestellt. Die Mischung wird mit Ather extra hiert, wobei man ein bl erhält, das durch wiederholto Kristallisation aus einer Mischung von Ather und Hexan 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenonoxim vom Schmelzpunkt 175-177¯ liefert.
2, 8 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenonoxim werden in 15 ml Essigsäure gelöst und nach Zusatz von 1, 5 ml Chloracetylchlorid während einer Stunde bei 20 und hierauf während zwei Stunden bei 70 gehalten. Die Mischung wird mit Ather verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Atherlösung wird im Vakuum eingedampft und liefert einen festen Rück- stand, der aus Methylenchlorid/Ather umkristallisiert und reines gelbes 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluor methyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 149 150 liefert.
Beispiel S
Zu einer Suspension von 3, 2g6-Methylmercapto 2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 20 ml Athanol werden tropfenweise 12 ml 1 n Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wird auf 45 erwärmt und hierauf auf 25 abgekühlt. Man setzt 10 ml Aceton zu und rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden und lässt sie hierauf während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird in Eis gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit einer gerin- gen Menge kalten Methanols gewaschen und getrock- net.
Man erhält 7-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1, 4 benzodiazepin-2 (1H)-on-4-oxyd, das aus Wasser, welches einige Tropfen Alkohol enthält, in Nadeln vom Schmelzpunkt 191-193 kristallisiert.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 137g Anthranilsäure werden in 250ml Dime thylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0 abge kühlt und mit 85 ml (155 g = 1, 3 Mol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 40 hält. Nach dem Abkuhlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 750ml Aceton und kühlt auf 0 . Es scheidet sich weisses 2-Dimethylformamidino-anthranilsÏurehydrochlorid ab, das auf einem Glasfiltertrichter abfiltriert, mit 300ml kaltem Aceton gewaschen und trocken gesaugt wird ; Schmelzpunkt 215-217 .
115 g dieser Verbindung werden in 1500 ml thiol phenfreiem Benzol suspendiert. Sodann versetzt man mit 119 g Phosphorpentachlorid und erhitzt während 21/2 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluss, bis die Beendigung der Reaktion durch eine Änderung der Farbe in ein gelbliches Braun ersichtlich ist.
Die Reaktionsmischung wird hierauf auf 20-25 gekühlt und mit 290 g wasserfreiem AluminiumchloW rid in 4 Anteilen versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb 40 hält. Die Mischung wird hierauf auf dem Dampfbad während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 800 g zerkleinertem Eis in 100 g-Anteilen, wobei man die Temperatur unterhalb 50 hält. Sodann erhitzt man auf 60 und kühlt neuerlich auf Raumtemperatur ab. Sodann setzt man etwa 1100 ml 40%ige Natronlauge tropfenweise und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb 50 zu, bis ein pH von 11 erreicht ist.
Nach beendig- ter Zugabe des Alkalis wird die Mischung am Dampf- bad während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase 3 mal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die vereinig- ten Benzollösungen werden im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird während 20 Stunden mit einer Mischung von 150ml 40 /Oiger Natronlauge, 150ml Wasser und 300 ml Alkohol am Rückfluss erhitzt. Man destilliert den Alkohol unter Atmosphä- rendruck ab und kühlt den wässrigen Rückstand auf Raumtemperatur ab. Sodann versetzt man tropfen- weise mit 1000 ml Wasser, wobei sich 2-Amino-ben- zophenon ausscheidet. Das gelbliche Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und trocken gesaugt ; Schmelzpunkt 103-105 .
30 g deser Verbindung und 40 g Natriumthio- cyanat werden in 100 ml Methanol suspendiert. Nach dem Abkühlen auf 0 versetzt man tropfenweise mit einer kalten Lösung von 9, 5 ml Brom (28, 5 g = 0, 36 Mol) in 35 ml kaltem Methanol, welche mit Natriumbromid gesättigt ist. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung in der Kälte wäh- rend einer weiteren halben Stunde gerührt und hierauf in einen Liter kaltes Wasser gegossen. Nach Neu tralisation mit 110 ml 20 /oiger Natriumcarbonatlö- sung wird das ausgeschiedene 2-Amino-5-thiocyano- benzophenon abfiltriert. Durch Umkristallisation aus verdünntem ¯thanol erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 83-84 .
39 g dieser Verbindung werden in 200 ml Äthanol suspendiert. Die Mischung wird auf dem Dampfbad auf 50 erhitzt und abwechslungsweise mit insgesamt 55 g Natriumdithionit und 250 ml 10 /oiger Natronlauge versetzt. Die, Temperatur wird auf 80¯ erhöht, wobei die Reaktionsmischung eine Blaufär- bung mit Indanthrengelb-Papier liefert, was die Anwesenheit eines Überschusses von Natriumdithionit zeigt.
Nach dem Abkühlen auf 40 versetzt man tropfenweise mit 20 ml (27 g = 0, 22 Mol) Dimethylsulfat Sodann zeigt eine negative Reaktion mit Blei- acetat die Abwesenheit von freiem Mercaptan an. Man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur und destilliert hierauf das Athanol ab. Die wÏssrige Phase wird mit 700 ml Wasser verdünnt und der ölige Thio- äther 4 mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuum-Destillation entfernt. Man erhält ra- hes 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon als schweres 01.
78 g 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon werden über Nacht mit 37 g Hydroxylaminhydro ; chlorid in 400ml Alkohol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen zur Trockene im Vakuum wird der Rückstand in 125 ml Wasser aufgenommen. Man setzt sorgfältig 40 ml 40%ige Natronlauge und 25 ml 20 /Oige Natriumcarbonatlösung zu und stellt hierauf die Lösung durch Zusatz von 20 ml Eisessig leicht alkalisch gegen Lackmus. Hierauf setzt man 125 ml Äther und 125 ml Petroläther (60-70 ) zu und lässt die Mischung über Nacht im Kühlschrank stehen.
Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der gummiartige Niederschlag in 500 ml Äther gelöst.
Nach dem Waschen mit Wasser wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Sie wird hierauf im Vakuum zu einem 0l eingeengt, das nach Behand- lung mit 200 ml Äther und 100 ml Petroläther (60- 70 ) kristallisiertes 2-AminoW5-methylmercapto-ben- zophenonoxim liefert. Das reine Oxim kristallisiert in gelben Nadeln aus verdünntem Äthanol und schmilzt bei 149-150 .
15, 5 g 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon- oxim werden in 150 ml Eisessig bei 40 gelöst. Man versetzt mit 9, 5 ml (14 g = 0, 125 Mol) Chloracetylchlorid bei 55-60 . Die Reaktionsmischung wird bei 50-60 während einer halben Stunde und hierauf bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene ölige Rückstand in 150 ml siedendem Methylenchlo- rid gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit etwa 150 ml verkleinertem Eis verdünnt. Man versetzt mit 1 n Natronlauge unter Rühren bis die Mischung gegen Phenolphthalein alkalisch ist. Die Methylenchlo- ridphase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet.
Konzentration der Methylenchloridlösung bis zur beginnenden Kristallisation liefert 6-Methyl mercapto-7-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd.
Die reine Verbindung kristallisiert aus Methylenchlo- rid in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 155-156 .
Beispiel 6
6, 3 g (0, 02 Mol) 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-nitro- chinazolin-3-oxyd werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 20 ml Aceton suspendiert. Hier- auf setzt man tropfenweise 24 ml 1 n Natronlauge zu, wobei sich die Reaktionsmischung dunkelbraun färbt (pH = 9-10). Die Mischung wird auf 40 erwärmt und hierauf über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann stellt man mit verdünnter Salzsäure ein pH von 5 ein und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Der Rückstand wird in einer Mischung von 125 ml Athanol und 30ml Aceton am Rückfluss erhitzt.
Nach Filtration und Einengen auf 50 ml wird eine kleine Menge Ausgangsmaterial abfiltriert und das Reaktionsprodukt durch Fällung mit Petroläther erhalten ; Schmelzpunkt 205-208 (Zers.). Das reine 7-Nitro-5-phenyl-3 H-1, 4-benzodiazepin-2 (1 H)-on-4oxyd kristallisiert in gelben Prismen aus ¯thanol Petroläther ; 218-220 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
72 g (0, 30 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon werden in einer Mischung von 500 ml Alkohol, 25 ml Wasser, 34 g Hydroxylaminhydrochlorid und 90 g gepulvertes Natriumhydroxyd suspendiert. Die Reak- tionsmischung wird auf einem Dampfbad unter R hren während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung von 160 ml konzentíerte Salzsäure in 1000 ml Wasser gegossen. Die Suspension des ausgefällten rohen Reaktionsproduktes wird in Eis gekühlt und hierauf abfiltriert. Man wäscht mit Eiswasser säurefrei und saugt ab.
Das Reaktionsprodukt schmilzt bei 195-200 . Das reine 2-Amino-5-nitro- benzophenonoxim kristallisiert aus Athanol in Nadeln ; Schmelzpunkt 203-205 .
Zu einer Suspension von 10 g (0, 039 Mol) 2 Amino-5-nitro-benzophenon-oxim in 100 ml EssigsÏure, welche auf 50-60 erwärmt ist, setzt man unter Rühren in kleinen Mengen 6 ml (0, 08 Mol) Chloracetylchlorid zu. Die sich ergebende braune Lösung wird bei 50-60 während 3 Stunden gerührt und hierauf bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Chlor- wasserstoff gesättigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml warmem Methylenchlorid gelöst und hierauf auf 0 abgekühlt. Man setzt zur Reaktionsmischung 50 g zerkleinertes Eis zu und versetzt hierauf mit 30 ml 1 n Natronlauge tropfen- weise, bis ein pH-Wert von 8-9 erreicht ist.
Man versetzt die Reaktionsmischung in einem Scheider trichter mit 150 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Natriumsulfat. Die Methylenchloridlösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben, kristallisierten Rückstand erhält. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Erhitzen am Rückfluss in einer Mischung von 200 ml Aceton und 100 ml Methylenchlorid mit 50 g Aktivkohle gereinigt. Das reine 2-Chlormethyl-4-phe- nyl-6-nitro-chinazolin-3-oxyd kristallisiert in gelben Prismen nach Kühlen der filtrierten Reaktionsmi- schung ; Schmelzpunkt 205-207 .
In analoger Weise wie vorstehend beschrieben können die folgenden Verbindungen hergestellt wer- den :
7, 8-Dimethyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin
2 (1H)-on-4-oxyd ; farblose Plättchen ; Schmelzpunkt 234-235 .
7-Brom-5-(p-tolyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-
2 (1H)-on-4-oxyd ; farblose Plättchen ; Schmelzpunkt 237-238 .
7-Chlor-5- (4'-chlor-phenyl)-3H-1, 4 benzodiazepin-2 (1H)-on-4-oxyd ; farblose Plättchen ; Schmelzpunkt 250-252 .
7-Chlor-5- (2'-chlor-phenyl)-3H-1, 4 benzodiazepin-2 (lH)-on-4-oxyd ; Schmelzpunkt 248-249 .
Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of 1,4-benzodiazepines of the formula
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where Rt is hydrogen or alkyl, R. is hydrogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or halogen or monosubstituted by trifluoromethyl in the core I or monosubstituted by alkyl, alkoxy, alkylthio, hydroxyalkylthio, halogen, nitro, amino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxy or acylamino -or disubstituted derivatives thereof.
The alkyl groups in the molecule are preferably lower alkyl groups which can be straight-chain or branched, such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl or hexyl radical. Among the halogen substituents, chlorine and bromine are preferred.
The process according to the invention is characterized in that a quinazoline of the formula
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wherein X denotes halogen, or correspondingly substituted derivatives thereof in the core I, treated with an inorganic base or a quaternary ammonium base, the reaction product obtained subsequently being able to be nitrated.
It is preferable to treat the output. material with an alkali hydroxide such as sodium hydroxide solution or an alkaline earth metal hydroxide, preferably in an inert organic solvent such as alcohol, acetone or dioxane. It is also possible to use quaternary ammonium bases, preferably in the form of an anion exchange resin. This alkaline treatment causes ring expansion of the quinazoline derivative, with 3H-1,4-benzodiaze-pin-2 (1H) -one-De. derivatives are obtained.
Any nitration of the reaction product obtained can be carried out by means of nitric acid, it being possible for one or two nitro groups to be introduced
The quinazolines, which are used as starting material in the process according to the invention, can be obtained starting from 2-amino-benzophenone, which is substituted in a suitable manner.
This compound delivers the corresponding oxime by treatment with hydroxylamine. This. Oxime is reacted with an α-haloacyl halide, such as chloroacetyl chloride, in acetic acid to give the corresponding α haloacetamido derivative, which cyclizes in the presence of a dehydrating agent such as hydrochloric acid to form a quinazoline-N-oxide. Some of the 2-aminobenzophenono used are new. The production of such connections results from the exemplary embodiments.
The end products of the process according to the invention have sedative, muscle-relaxing or anticonvulsant properties. They can also be used to treat stress conditions.
In the following examples, all temperatures are given in C.
example 1
60 ml of sodium hydroxide solution are added to a suspension of 10.2 g of 6-chloro-2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide hydrochloride in 150 ml of dioxane. The mixture is left to stand for 14 hours at room temperature, then concentrated to a small volume in vacuo, diluted with ice-cold 3N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is discarded. The alkaline solution containing the reaction product is acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried and evaporated in vacuo and the residue is crystallized from alcohol. 7-Chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (l H) one-4-oxide is obtained.
Example 2
10 ml of sodium hydroxide solution are added at room temperature to a solution of 2.84 g of 6-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide in 75 ml of dioxane. After 15 hours the mixture is diluted with ice water and extracted with ether. The ether extract, which contains unreacted starting material, is discarded. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried and evaporated in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of methylene chloride and petroleum ether. 7 methyl-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepin-2 (1 H) -one-4oxide are obtained in the form of rhombic platelets which melt at 226-227.
Example 3 20 ml of sodium hydroxide solution are added to a suspension of 7 g of 6-bromo-2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide in 75 ml of dioxane. The mixture is left to stand for 14 hours at room temperature, then evaporated to a small volume, diluted with ice-cold 3N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is discarded. The alkaline solution, which contains the reaction product, is acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride solution is dried and evaporated in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of methylene chloride and petroleum ether. 7-Bromo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide with a melting point of 230,231 is obtained.
Example 4
538 mg of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-quinazoline-3-oxide are dissolved in 20 ml of ethanol.
After adding 5 ml of 3N sodium hydroxide solution, the solution is kept at 25 for 4 hours. It is acidified with 6 ml of 3N hydrochloric acid and the reaction product is extracted with ether. The ether solution is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from benzene, pure 7-trifluoromethyl-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazegin-2 (1 H) -an-4-oxide having a melting point of 211-212 .
By using the procedure described above, but using 2-chloromethyl-4-phenyl-7-trifluoromethyl-quinazoline-3-oxide, 8-trifluoromethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H ) -one-4-oxide can be obtained.
The 2-chloromethyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-quinazoline-3-oxide used as starting material can be prepared as follows:
80 g of sodium nitrite are slowly added to 460 ml of conc. Sulfuric acid added. After heating to 70, a clear solution is obtained. This solution is cooled and 200 g of 2-chloro-5-trifluoromethyl-aniline are slowly added at a temperature between 10 and 20. The reaction mixture is stirred for one hour at 20 and then poured into a mixture of 200 g of sodium chloride and 1.6 kg of ice.
The excess sodium chloride is filtered off and the filtrate is treated with a solution of 280 g of zinc chloride in 300 ml of water, a zinc chloride double salt of the corresponding diazonium compound separating out. After standing overnight at 0, the double salt is filtered off and washed with a cold saturated saline solution.
291 g of the wet zinc chloride double salt are added to a solution of 120 g of sodium cyanide and 72 g of cuprocyanide in 300 ml of water, while stirring and cooling with ice. After adding 24 g of sodium carbonate, the reaction mixture is stirred first at 20 for one hour and then at 70 for a further half hour. The reaction mixture is cooled and extracted with ether to give crude 2-chloro-5-trifluoromethylbenzonitrile. This is purified by steam distillation and crystallization of the organic part of the distillate from hexane. The pure compound melts at 39-40.
A solution of 39 g of 2-chloro-5-trifluoromethylbenzonitrile in 200 ml is added to a solution of phenylmagnesium bromide, which is prepared from 9.5 g of magnesium, 58.5 g of bromobenzene and 500 ml of anhydrous ether Benzene too. 400 ml of the solvent are distilled off and the reaction mixture is refluxed for 16 hours. The Grignard complex is decomposed with 40 g of ammonium chloride and 200 g of ice and the mixture is extracted with benzene. Concentrate from the benzene solution by adding 40 ml. Hydrochloric acid, the 2-chloro 5-trifluoromethyl-benzophenonimine hydrochloride is precipitated. It is filtered off, washed with benzene and dried in vacuo; M.p. 248-251.
60 g of 2-chloro-5-trifluoromethyl-benzophenonimine hydrochloride are refluxed overnight with a mixture of 300 ml of toluene and 300 ml of 25% sulfuric acid while stirring. The toluene layer is separated off, washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from hexane, pure 2-chloro-5-trifluoromethylbenzophenone with a melting point of 39-40 being obtained.
50 g of 2-chloro-5-trifluoromethyl-benzophenone and 500 ml of conc. aqueous ammonia are reacted in a closed vessel for 10 hours at 140 in the presence of 10 g of cuprous chloride as a catalyst. The reaction product is extracted with ether, the ether extract is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in hexane. The solution obtained is purified by chromatography on 10 times the amount of neutral aluminum oxide (Brockmann activity II).
Elution with a hexane / ether mixture (1: 1) and evaporation of the solvent gives 2-amino-5-trifluoromethylbenzophenone which, when recrystallized from hexane, forms yellowish crystals with a melting point of 81-82.
13.3 g of 2-amino-5-trifluoromethyl-benzophenone in 60 ml of ethanol are refluxed with 6 g of hydroxylamine hydrochloride for 24 hours. The reaction mixture is adjusted to about pH 6 by adding a solution of 12 g of sodium acetate in 100 ml of water. The mixture is extracted with ether, giving a bl which, by repeated crystallization from a mixture of ether and hexane, yields 2-amino-5-trifluoromethyl-benzophenone oxime with a melting point of 175-177¯.
2.8 g of 2-amino-5-trifluoromethyl-benzophenone oxime are dissolved in 15 ml of acetic acid and, after adding 1.5 ml of chloroacetyl chloride, kept at 20 for one hour and then at 70 for two hours. The mixture is diluted with ether and washed with water. The ether solution is evaporated in vacuo and gives a solid residue, which recrystallizes from methylene chloride / ether and gives pure yellow 2-chloromethyl-4-phenyl-6-trifluoro methyl-quinazoline-3-oxide with a melting point of 149 150.
Example p
12 ml of 1N sodium hydroxide solution are added dropwise to a suspension of 3, 2g6-methylmercapto-2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide in 20 ml of ethanol. The mixture is heated to 45 and then cooled to 25. 10 ml of acetone are added and the reaction mixture is stirred for 3 hours and then left to stand for 15 hours at room temperature. The mixture is cooled in ice, the precipitate is filtered off, washed with a small amount of cold methanol and dried.
7-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide is obtained, which crystallizes from water containing a few drops of alcohol in needles with a melting point of 191-193.
The starting material can be obtained as follows: 137 g of anthranilic acid are dissolved in 250 ml of dimethylformamide. The solution is cooled to 0, and 85 ml (155 g = 1.3 mol) of thionyl chloride are added dropwise, the temperature of the reaction mixture being kept below 40. After cooling to room temperature, 750 ml of acetone are added and the mixture is cooled to 0. White 2-dimethylformamidino-anthranilic acid hydrochloride separates out, which is filtered off on a glass filter funnel, washed with 300 ml of cold acetone and sucked dry; Melting point 215-217.
115 g of this compound are suspended in 1500 ml of phenol-free benzene. 119 g of phosphorus pentachloride are then added and the mixture is refluxed for 21/2 hours on the steam bath until the end of the reaction is evident from a change in color to a yellowish brown.
The reaction mixture is then cooled to 20-25 and 290 g of anhydrous aluminum chloride are added in 4 portions, the temperature being kept below 40. The mixture is then refluxed on the steam bath for 6 hours. After cooling to room temperature, 800 g of crushed ice are added in 100 g portions, the temperature being kept below 50. The mixture is then heated to 60 and cooled again to room temperature. About 1100 ml of 40% strength sodium hydroxide solution are then added dropwise, while maintaining a temperature below 50, until a pH of 11 is reached.
When the alkali has been added, the mixture is refluxed for 5 hours in a steam bath. The benzene phase is separated off and the aqueous phase is extracted 3 times with 250 ml of benzene each time. The combined benzene solutions are evaporated in vacuo.
The oily residue is refluxed for 20 hours with a mixture of 150 ml of 40% sodium hydroxide solution, 150 ml of water and 300 ml of alcohol. The alcohol is distilled off under atmospheric pressure and the aqueous residue is cooled to room temperature. 1000 ml of water are then added dropwise, 2-amino-benzophenone separating out. The yellowish product is filtered off, washed with cold water and sucked dry; Melting point 103-105.
30 g of this compound and 40 g of sodium thiocyanate are suspended in 100 ml of methanol. After cooling to 0, a cold solution of 9.5 ml of bromine (28.5 g = 0.36 mol) in 35 ml of cold methanol which is saturated with sodium bromide is added dropwise. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred in the cold for a further half an hour and then poured into one liter of cold water. After neutralization with 110 ml of 20% sodium carbonate solution, the 2-amino-5-thiocyanobenzophenone which has separated out is filtered off. Recrystallization from dilute ethanol gives yellow platelets with a melting point of 83-84.
39 g of this compound are suspended in 200 ml of ethanol. The mixture is heated to 50 on the steam bath and a total of 55 g of sodium dithionite and 250 ml of 10% sodium hydroxide solution are added alternately. The temperature is increased to 80 °, the reaction mixture giving a blue coloration with indanthrene yellow paper, indicating the presence of an excess of sodium dithionite.
After cooling to 40, 20 ml (27 g = 0.22 mol) of dimethyl sulfate are added dropwise. A negative reaction with lead acetate then indicates the absence of free mercaptan. The mixture is stirred for one hour at room temperature and the ethanol is then distilled off. The aqueous phase is diluted with 700 ml of water and the oily thioether is extracted 4 times with 300 ml of benzene each time. The benzene phase is dried and the solvent is removed by vacuum distillation. Rapid 2-amino-5-methylmercapto-benzophenone is obtained as heavy oil.
78 g of 2-amino-5-methylmercapto-benzophenone are mixed with 37 g of hydroxylamine hydro overnight; chloride heated to reflux in 400ml alcohol. After evaporation to dryness in vacuo, the residue is taken up in 125 ml of water. 40 ml of 40% sodium hydroxide solution and 25 ml of 20% sodium carbonate solution are carefully added and the solution is then made slightly alkaline to litmus by adding 20 ml of glacial acetic acid. Then add 125 ml of ether and 125 ml of petroleum ether (60-70) and let the mixture stand in the refrigerator overnight.
The supernatant liquid is decanted off and the gummy precipitate is dissolved in 500 ml of ether.
After washing with water, the ethereal solution is dried over sodium sulfate. It is then concentrated in vacuo to an oil which, after treatment with 200 ml of ether and 100 ml of petroleum ether (60-70), gives crystallized 2-aminoW5-methylmercapto-benzophenone oxime. The pure oxime crystallizes in yellow needles from dilute ethanol and melts at 149-150.
15.5 g of 2-amino-5-methylmercapto-benzophenone oxime are dissolved at 40 in 150 ml of glacial acetic acid. 9.5 ml (14 g = 0.125 mol) of chloroacetyl chloride are added at 55-60. The reaction mixture is stirred at 50-60 for half an hour and then at room temperature for 4 hours. The solution is concentrated in vacuo and the oily residue obtained is dissolved in 150 ml of boiling methylene chloride. The solution is cooled and diluted with about 150 ml of crushed ice. 1N sodium hydroxide solution is added with stirring until the mixture is alkaline to phenolphthalein. The methylene chloride phase is separated off and dried over sodium sulfate.
Concentration of the methylene chloride solution until the beginning of crystallization gives 6-methyl mercapto-7-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide.
The pure compound crystallizes from methylene chloride in yellow needles with a melting point of 155-156.
Example 6
6.3 g (0.02 mol) of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-nitro-quinazoline-3-oxide are suspended in a mixture of 50 ml of ethanol and 20 ml of acetone. 24 ml of 1N sodium hydroxide solution are then added dropwise, the reaction mixture turning dark brown (pH = 9-10). The mixture is warmed to 40 and then stirred overnight at room temperature.
The pH is then adjusted to 5 with dilute hydrochloric acid and the mixture is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is refluxed in a mixture of 125 ml of ethanol and 30 ml of acetone.
After filtration and concentration to 50 ml, a small amount of starting material is filtered off and the reaction product is obtained by precipitation with petroleum ether; Melting point 205-208 (dec.). The pure 7-nitro-5-phenyl-3 H-1, 4-benzodiazepine-2 (1 H) -one-4oxide crystallizes in yellow prisms from ethanol petroleum ether; 218-220 (dec.).
The starting material can be made as follows:
72 g (0.30 mol) of 2-amino-5-nitro-benzophenone are suspended in a mixture of 500 ml of alcohol, 25 ml of water, 34 g of hydroxylamine hydrochloride and 90 g of powdered sodium hydroxide. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes on a steam bath with stirring. It is then cooled to room temperature and poured into a solution of 160 ml of concentrated hydrochloric acid in 1000 ml of water. The suspension of the precipitated crude reaction product is cooled in ice and then filtered off. It is washed acid-free with ice water and filtered off with suction.
The reaction product melts at 195-200. The pure 2-amino-5-nitrobenzophenone oxime crystallizes from ethanol in needles; Mp 203-205.
To a suspension of 10 g (0.039 mol) of 2-amino-5-nitro-benzophenone oxime in 100 ml of acetic acid, which is warmed to 50-60, is added, with stirring, in small amounts 6 ml (0.08 mol) Chloroacetyl chloride too. The resulting brown solution is stirred at 50-60 for 3 hours and then left to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is saturated with hydrogen chloride and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of warm methylene chloride and then cooled to 0. 50 g of crushed ice are added to the reaction mixture, and 30 ml of 1N sodium hydroxide solution are then added dropwise until a pH of 8-9 is reached.
150 ml of water are added to the reaction mixture in a separating funnel, and the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. The methylene chloride solution is treated with activated charcoal, filtered and evaporated to dryness in vacuo to give a yellow, crystallized residue. The crude reaction product is purified by refluxing in a mixture of 200 ml of acetone and 100 ml of methylene chloride with 50 g of activated carbon. The pure 2-chloromethyl-4-phenyl-6-nitro-quinazoline-3-oxide crystallizes in yellow prisms after the filtered reaction mixture has been cooled; M.p. 205-207.
The following compounds can be established in a manner analogous to that described above:
7, 8-Dimethyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepine
2 (1H) -one-4-oxide; colorless platelets; Mp 234-235.
7-bromo-5- (p-tolyl) -3H-1, 4-benzodiazepine-
2 (1H) -one-4-oxide; colorless platelets; Mp 237-238.
7-chloro-5- (4'-chlorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide; colorless platelets; Melting point 250-252.
7-chloro-5- (2'-chlorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide; M.p. 248-249.