Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dion-3-acylaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der 16a-Methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dion-3-acylaten unter Verwendung der bekannten J16-Pregnen- 3a-ol-11,20-dion-3-acylaten als Ausgangsmaterial.
Diese neuen 16a-Methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dion- Verbindungen besitzen starke anästhetische Wirkung und sind ferner verwendbar als Zwischenprodukte für die Herstellung von 16a-Methyl-1,4-pregnadien- 17a,21-diol-3,11,20-trion und verwandten Verbin dungen, welche ausserordentlich hohe entzündungs hemmende Wirkung besitzen.
Diese neuen 16a-Methyl-pregnan-3a-ol-11,20- dion-3-acylaten, deren Herstellung Gegenstand vor liegender Erfindung ist, lassen sich durch folgende Strukturformel darstellen:
EMI0001.0015
worin R Acyl ist.
Diese 16a-Methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dion-3- acylate werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 416-Pregnen-3a-o1-11,20-dion-3-acylat, z. B. J16-Pregnen-3a-o1-11,20-dion-3-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von Cuprochlorid, mit einem Methyl- magnesiumhalogenid umsetzt. Die erhaltenen Steroide können durch Behandlung mit einem Hydrolysie- rungsmittel zum 16a-Methyl-pregnan-3a-o1-11,20- dion umgesetzt werden.
Das 16a-Methyl-pregnan-3a- ol-11,20-dion lässt sich mit Acylierungsmitteln, wie z. B. niedrigen Fettsäureanhydriden, Benzoesäure- anhydrid und dergleichen, umsetzen zur Bildung von andern 16a - Methyl-pregnan - 3a - 0l -11,20-dion-3- acylaten, wie 16a Methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dion-3-propionat, 16a-Methyl-pregnan-3 a-ol-11,20-dion-3-butyrat, 16a-Methyl-pregnan-3a-o1-11,
20-dion-3-tert. Butyl- acetat, 16a-Methyl-pregnan-3 a-ol-11,20-dion-3-benzoat und dergleichen.
<I>Beispiel</I> Man gibt eine Lösung von 10,22g Methyljodid in 50 cm3 Äther zu 1,73g Magnesium in 50 cm3 Äther. Zur erhaltenen ätherischen Lösung von Me- thylmagnesiumjodid, welche unter Stickstoffatmo sphäre gehalten wird, gibt man 0,045g wasserfreies Cuprochlorid. Zu diesem Gemisch fügt man innert etwa 1 Stunde unter kräftigem Rühren und Aufrecht erhaltung einer Temperatur von etwa Zimmertempe ratur eine Lösung von etwa 5,6 g J16-Pregnen-3a- ol-11,20-dion-3-acetat in 175 cm3 Äther.
Hierbei scheidet sich ein weisser körniger Feststoff ab. Das erhaltene Gemisch wird unter mässigem Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt, worauf man das Reaktions gemisch abkühlt und mit 125 cm3 gesättigter wässe riger Ammoniumchlorid-Lösung und anschliessend mit 200 cm3 Äther versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die ätherische Schicht wird dreimal mit je 50 cm.3 Wasser gewaschen. Die gewaschene äthe rische Schicht wird getrocknet, und das Lösungs mittel wird im. Vakuum abgedampft, wobei man ein braunes, viskoses Öl erhält.
Das letztere wird 15 Minuten lang mit einem Gemisch aus 25 cm3 Acet- anhydrid und 25 cm3 Pyridin auf 60-70 C erhitzt, und das acetylierte Produkt wird durch Chromato- graphieren auf mit Säure gewaschener Tonerde ge reinigt und dann aus Petroläther kristallisiert, wobei man ungefähr 1,5 g reines 16a-Methyl-pregnen-3a- ol-11,20-dion-3-acetat erhält.
Der erhaltene Ester kann folgendermassen hydro- lysiert werden: Zu einer Lösung von 0,8 g 16a-Methyl-pregnan- 3a-ol-11,20-dion-3-acetat in 40 cm?, Methanol gibt man 1,5 em3 konzentrierte wässerige Salzsäure. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei etwa 25 C gerührt. Man dampft die Reaktionslösung im Va kuum bei 25 C zu einem kleinen Volumen ein und giesst die konzentrierte Lösung in 50 em3 Eiswasser.
Der weisse Feststoff, welcher ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat um kristallisiert, wobei man 16a-Methyl-pregnan-3a-ol- 11,20-dion erhält.
Process for the preparation of 16a-methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dione-3-acylates The present invention relates to a process for the preparation of new compounds of 16a-methyl-pregnan-3a-o1-11,20 -dione-3-acylates using the known J16-pregnen-3a-ol-11,20-dione-3-acylates as starting material.
These new 16a-methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dione compounds have strong anesthetic effects and are also useful as intermediates for the preparation of 16a-methyl-1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3 , 11,20-trione and related compounds, which have an extremely high anti-inflammatory effect.
These new 16a-methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dione-3-acylates, the preparation of which is the subject of the present invention, can be represented by the following structural formula:
EMI0001.0015
where R is acyl.
These 16a-methyl-pregnane-3a-o1-11,20-dione-3-acylates are prepared according to the invention by adding a 416-pregnen-3a-o1-11,20-dione-3-acylate, e.g. B. J16-Pregnen-3a-o1-11,20-dione-3-acetate, preferably in the presence of cuprous chloride, with a methyl magnesium halide. The steroids obtained can be converted to 16a-methyl-pregnane-3a-o1-11,20-dione by treatment with a hydrolyzing agent.
The 16a-methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dione can be with acylating agents such. B. lower fatty acid anhydrides, benzoic anhydride and the like, convert to the formation of other 16a - methyl-pregnane - 3a - 0l -11,20-dione-3-acylates, like 16a methyl-pregnane-3a-o1-11,20- dione-3-propionate, 16a-methyl-pregnan-3 a-ol-11,20-dione-3-butyrate, 16a-methyl-pregnan-3a-o1-11,
20-dione-3-tert. Butyl acetate, 16a-methyl pregnan-3 a-ol-11,20-dione-3-benzoate and the like.
<I> Example </I> A solution of 10.22 g methyl iodide in 50 cm3 ether is added to 1.73 g magnesium in 50 cm3 ether. To the resulting ethereal solution of methylmagnesium iodide, which is kept under a nitrogen atmosphere, 0.045 g of anhydrous cuprous chloride is added. A solution of about 5.6 g of J16-pregnen-3aol-11,20-dione-3-acetate in 175 cm3 of ether is added to this mixture within about 1 hour while stirring vigorously and maintaining a temperature of about room temperature .
A white granular solid separates out. The resulting mixture is heated under moderate reflux for 2 hours, whereupon the reaction mixture is cooled and 125 cm3 of saturated aqueous ammonium chloride solution and then 200 cm3 of ether are added. The layers are separated and the ethereal layer is washed three times with 50 cm3 of water each time. The washed ethereal layer is dried and the solvent is im. Evaporated in vacuo to give a brown, viscous oil.
The latter is heated to 60-70 ° C. for 15 minutes with a mixture of 25 cm3 of acetic anhydride and 25 cm3 of pyridine, and the acetylated product is purified by chromatography on acid-washed clay and then crystallized from petroleum ether about 1.5 g of pure 16a-methyl-pregnen-3a-ol-11,20-dione-3-acetate is obtained.
The ester obtained can be hydrolyzed as follows: 1.5 cm3 of concentrated methanol are added to a solution of 0.8 g of 16a-methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dione-3-acetate in 40 cm aqueous hydrochloric acid. The resulting solution is stirred at about 25 ° C. overnight. The reaction solution is evaporated in a vacuum at 25 C to a small volume and the concentrated solution is poured into 50 cubic meters of ice water.
The white solid which precipitates is filtered off, washed with water and recrystallized from ethyl acetate to give 16a-methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dione.