Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dion-3-acetat Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von 16a-Methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dion-3- acetat aus dem bekannten 16-Pregnen-3a-o1-11,20- dion-3-acetat. Dieser neue Ester sowie der entspre chende freie Alkohol besitzen starke anästhesierende Wirkung. Sie sind ausserdem als Zwischenprodukte für die Herstellung von 16a-Methyl-1,4-pregnadien- 17a,21-diol-3,11,20-trion und damit verwandten Verbindungen verwertbar, die eine äusserst starke entzündungshemmende Aktivität besitzen.
Das neue 16a-Methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dion- 3-acetat hat die Strukturformel
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in welcher R die Acetylgruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 16-Pregnen-3a-o1-11,20-dion- 3-acetat mit einem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Cuprochlorid umsetzt. Das erhaltene 16a-Methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dion-3-acetat kann durch Reaktion mit einem Hydrolysierungsmittel in 16a - Methyl - pregnan - 3a-o1-11,20-dion übergeführt werden.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 10,22 g Methyljodid in 50 cm-' Äther wird zu 1,73 g Magnesium in 50 cm3 Äther hinzugefügt. Die so erhaltene Ätherlösung von Methylmagnesiumjodid wird unter Stickstoff gehalten und mit 0,045g wasserfreiem Cuprochlorid versetzt. Zu diesem Gemisch fügt man unter heftigem Rühren eine Lösung von 5,6 g 16-Pregnen-3a-ol-11,20-dion- 3-acetat in 175 cm3 Äther hinzu, wobei das Reak tionsgemisch etwa auf Raumtemperatur gehalten wird. Während des Zusatzes scheidet sich ein weisser, körniger Körper ab.
Das Gemisch wird 2 Stunden unter schwachem Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und mit 125 cm3 einer gesättigten wässerigen Amino- niumchloridlösung und anschliessend mit 200 cm3 Äther versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die Ätherschicht wird dreimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen.
Nach dem Waschen wird die Ätherschicht getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein braunes, zäh flüssiges Öl hinterbleibt. Dieses wird 15 Minuten mit einem Gemisch von 25 cm3 Essigsäureanhydrid und 25 em3 Pyridin auf 60 bis 70 C erhitzt, und das acetylierte Produkt wird durch Chromatographie. an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und nach folgendes Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt.
Man erhält ungefähr 1,5 g praktisch reines 16a-Me- thyl-pregnan-3a-o1-11,20-dion-3-acetat; F = 157 bis 158 C.
Eine Lösung von 0,8 g 16a-Methyl-pregnan-3a-. ol-11,20-dion-3-acetat in 40 cm3 Methanol wird mit 1,5 cm3 konzentrierter wässeriger Salzsäure versetzt und dann über Nacht bei etwa 25 C gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bei 25 C auf ein kleines Volumen eingeengt und dann in 50 em3 Eis wasser gegossen. Der weisse Niederschlag wird abfil- triert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 16a-Methyl-pregnan-3a- o1-11,20-dion; F = 157,5-158 C.
Process for the production of 16a-methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dione-3-acetate The invention relates to a process for the production of 16a-methyl-pregnan-3a-o1-11,20-dione-3- acetate from the well-known 16-pregnen-3a-o1-11,20-dione-3-acetate. This new ester and the corresponding free alcohol have a strong anesthetic effect. They can also be used as intermediates for the production of 16a-methyl-1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione and related compounds, which have extremely strong anti-inflammatory activity.
The new 16a-methyl-pregnan-3a-ol-11,20-dione-3-acetate has the structural formula
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in which R is the acetyl group.
The process according to the invention is characterized in that 16-pregnen-3a-o1-11,20-dione-3-acetate is reacted with a methylmagnesium halide in the presence of cuprous chloride. The obtained 16a-methyl-pregnane-3a-o1-11,20-dione-3-acetate can be converted into 16a-methyl-pregnane-3a-o1-11,20-dione by reaction with a hydrolyzing agent.
<I> Example </I> A solution of 10.22 g of methyl iodide in 50 cm- 'ether is added to 1.73 g of magnesium in 50 cm3 of ether. The ether solution of methyl magnesium iodide thus obtained is kept under nitrogen and treated with 0.045 g of anhydrous cuprous chloride. A solution of 5.6 g of 16-pregnen-3a-ol-11,20-dione-3-acetate in 175 cm3 of ether is added to this mixture with vigorous stirring, the reaction mixture being kept approximately at room temperature. A white, granular body separates out during the addition.
The mixture is heated under gentle reflux for 2 hours, then cooled, and 125 cm3 of a saturated aqueous amino chloride solution and then 200 cm3 of ether are added. The layers are separated from one another and the ether layer is washed three times with 50 cm3 of water each time.
After washing, the ether layer is dried and the solvent is evaporated off in vacuo, leaving a brown, viscous oil behind. This is heated to 60 to 70 ° C. for 15 minutes with a mixture of 25 cm3 acetic anhydride and 25 cm3 pyridine, and the acetylated product is chromatographed. on aluminum oxide washed with acid and purified after subsequent recrystallization from petroleum ether.
About 1.5 g of practically pure 16a-methyl-pregnane-3a-o1-11,20-dione-3-acetate are obtained; F = 157 to 158 C.
A solution of 0.8 g of 16a-methyl-pregnan-3a-. 1.5 cm3 of concentrated aqueous hydrochloric acid are added to ol 11,20-dione-3-acetate in 40 cm3 of methanol and the mixture is then stirred at about 25 ° C. overnight. The reaction solution is concentrated to a small volume in vacuo at 25 C and then poured into 50 cubic meters of ice water. The white precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from ethyl acetate. 16a-methyl-pregnan-3a- o1-11,20-dione is obtained; F = 157.5-158 C.