CH314149A

CH314149A - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-N-methyl-morphinanen

Info

Publication number: CH314149A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Henecka
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1952-01-30
Filing date: 1953-01-20
Publication date: 1956-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-N-methyl-morphinanen Das 3-Oxy-N-methyl-morphina.n ist als wertvolles, morphinähnliches Analgetikum er kannt worden. Die bisher zu seiner Herstel lung benutzten Verfahren sind nur bedingt technisch verwertbar, da diese Verfahren über eine grössere Zahl von Zwisehenproduhten führen, die z. T. leicht veränderliche und daher in grösserer Menge schlecht zu handhabende Stoffe darstellen.

Es wurde nun gefunden, dass man in auch technisch leicht durchführbarer Weise in neu- artiger Reaktionsfolge dadurch zum 3-Oxy-N- methyl-morphinan gelangen kann, dass man Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin mit p-12ethoxy- phenylacetaldehyd in verdünnt wässriger, zweckmässig 0,2-molarer, Lösung bei PH 3--4 kondensiert,

das erhaltene 1-p-Methoxy-benzyl- 10-oxy-dekahydro-isoehinolin mit Formaldehyd und einem Reduktionsmittel methyliert und die 1V Methylverbindung durch Behandlung mit Säuren zum 3-0x3,

-N-methyl-morphinau eyelisiert. Diese Synthese veranschaulicht das folgende Schema
EMI0001.0025
Die Kondensation des p-.#Iethoxy-phenyl- acetaldehyds mit dem Cyclohexenyläthylamin zu dem 1-p-Methoxybenzy 1-10-oxydeka.hydro- isoehinolin unter den oben genannten speziel- len Bedingungen stellt.

eine neuartige, bisher nicht bekannte Erweiterung der Pictet- Spengler-Synthese von Tetrahydroisoehinoli- nen dar, bei der bisher nur rein aromatische Aryl-äthylamine mit Aldehyden zu Derivaten des 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins kondensiert wurden. Die Pietet-Spengler-Synthese ist. so wohl in stark salzsaurer Lösung als auch unter physiologisehen Bedingungen durchführbar.

Bei der Kondensation von Cyclohexenylät.hyl- amin mit p-Methoxy-phenylacetaldehyd wurde in stark salzsaurer Lösung kein kristallisiertes Isochinolin-Derivat erhalten. Die Reaktion gelang vielmehr nur dann, wenn man unter nahezu physiologischen Bedingungen (ver dünnt wässrige Lösung, zweckmässig 0,2-molar, und pH 3-4) .arbeitete.

Ausserdem ist es zweckmässig, den leicht. veränderlichen p-Meth- oxy-pheny lacetaldehy d in Form seiner Bi- snlfitverbindung anzuwenden. Es wurde weiter gefunden, dass man, anstatt von p-Methoxy-phenylacetaldehyd als solchem bzw. seiner Bisulfitverbindung auszu gehen, auch solche Verbindungen benutzen kann, die unter den Bedingungen der Konden sation in p-Methoxy-phenylacetaldehy d über gehen.

Als besonders geeignet haben sich die nach an sich bekannten Verfahren durch Kon densation von p-Metho:--y-benzaldehy>d mit Chloressigestern bei Gegenwart alkalischer Mittel erhältlichen p-1Vlethoxy-plrenylgly eid.. ester erwiesen, die beim Erhitzen in schwach saurer Lösung allmählich unter Verseifung,

Decarboxylierung und Umlagerung in Me- thoxy plreny lacetaldehyd übergehen
EMI0002.0036
Diese Arbeitsweise eignet sich besonders für das Arbeiten in grösserem Massstall.

Das aus I durch Methy lierung erhaltene 1- p - Methoxybenzyl -N - methyl -10- oxy- deka- hydroisochinolin II lässt sich durch längeres Behandeln mit Säuren, so z. B. durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure oder Erhitzen mit konz. Phosphorsäure auf 150 , direkt in das 3-Oxy-N-rnethyl-morphinan überführen.

In gleicher Weise lassen sich auch Substi- tutionsprodukte des 3-Oxy-N-methyl-morphi- nans, z. B. solehe, die zusätzlich Alkyl-, Aryl-, Oxy- oder Aryloxy-Gruppen oder auch Halo genatome besitzen, unter Verwendung entspre chend substituierter Ausgangsstoffe herstellen.

Beispiel <I>1</I> Zu einer Lösung von 50 g p-Methoxy- phenylacetaldehydbisulfit in 500 cm3 Wasser gibt man eine auf 500 em3 aufgefüllte Lösung von 25 g Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin in 200 em3 n-Salzsäure. Man erwärmt unter Rüh ren auf dem Wasserbad auf 80-90 . Das pH der Lösung stellt sich zunächst auf etwa 3-4 ein.

Nachdem nach etwa einstündigem Er hitzen das PH auf etwa 5-6 gestiegen ist, gibt man 20 ems n-HCl zu; ebenso nach etwa 5 Stunden und abermals nach etwa 30 Stun den. Hierdurch wird erreicht, dass das pH der Lösung stets etwa 3-4 beträgt. Naeh etwa 45stündigem Erhitzen kühlt man ab, giesst.

von einer geringen Menge harziger Nebenpro dukte ab und- klärt die Lösung durch Aus schütteln mit Äther, wodurch noch geringe Reste säureunlöslicher Verunreinigungen ent fernt werden. Man setzt, dann die Base durch Zusatz von Pottasehelösung frei und nimmt sofort mit viel Äther auf, trennt ab, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und klärt durch Schütteln mit gesättigter Kochsalz lösung. Beim Einengen der filtrierten Äther lösung scheidet sich das 1-p-Methoxy-benzyl- 10-oxy-dekahydroisochinolin als feine, weisse Kristallmasse ab; man kühlt ans, saugt ab und wäscht mit wenig Äther.

Nach Umkristallisie- ren aus Essigester erhält man 10-15 ;r glit zernde, farblose Nädelehen, F. 152 . Ber. C = 74,2 %; H = 9,08 %; N = 5,09 %;

OCHS = 11,28 %; Gef. C = 73,94 %; H = 9,17 %; N = 5,09 %;

OCHS = 11,35 %. Dureh Hydrieren in methanoliseher Lösung bei Gegenwart von 1,1 Mol 30 o/oiger Form- aldehy dlösung über Raney-Niekel erhält man hieraus das 1-p-Methoxy-benzyl-N-methyl-10- ox@T-dekahydroisochinolin als hochviskoses, farbloses öl vom Kp.o,o1 = 160-165 .

20 g dieser N-Methylverbindung werden, ,relöst. in 200 em3 konstant siedender Brom- wasserstoffsäure, seehs Stunden zum Sieden erhitzt.

Man destilliert danach die übersehüs- sige Bromwasserstoffsäure bei 60 im Wasser- stra.hlv akuum ab, löst den zurückbleibenden Sirup in wenig Methanol, verdünnt mit Was ser, fällt das entstandene 3-Oxy-N-methyl- morphinan mit Ammoniak und nimmt die zu nächst amorphe Base rasch mit viel Äther auf. Beim Einengen der ätherischen Lösung erhält man einen mit Kristallen durchsetzten Sirup, der beim Aufkochen mit wenig Methanol kri stallin erstarrt.

Nach dem Auskühlen saugt man ab und kristallisiert das so erhaltene 3-Oxy-N-methyl-morphinan aus Methanol um. F. 251-253 ; Ausbeute 30-40 % der Theorie. <I>Beispiel 2</I> 465 g Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin (3,72 Mol), 645 ems Salzsäure (22,37 g HCl!100 ein-;

3,95Mol), 19,5 Liter Wasser und 774g p-Meth- oxy-phenylglycidsäuremethylester (3,72 Mol; KP-1,3 = 151 ; F. 60-62 ) werden 45-48 Stunden unter Rühren auf 80-90 erhitzt bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung.

Der pH-Wert beträgt während der Dauer der Umsetzung konstant 3-4. Nach dem Erkalten giesst man von einer geringen Menge harziger Nebenprodukte ab, klärt die farblose Lösung durch Verrühren mit. etwas Tierkohle, filtriert, überschiehtet die klare Lösung mit etwas Äther und setzt die Base mit konz. Kaliiunearbonat- lösung frei.

Die zunächst ölige Abscheidung erstarrt nach kurzer Zeit zu feinen, nahezu farblosen Kristallen. Das so erhaltene rohe 1-p-Methoxy-benzyl-10-oxy-dekahydroisochino- lin wird nach 2stündigem Stehen abgesaugt und mit Wasser und etwas Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 413 g, das ist 40,31/o der Theorie; F. 152 nach Umkristalli- sieren aus verdünntem Methanol.

Die Weiterverarbeitung dieses 1-p-Meth- oxy-benzyl-10-oxy-dekahydroisochino'lins zum 3-Oxy-'.\T-methyl-morphinan erfolgt nach den Angaben des Beispiels 1.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-N- methyl-morphinanen, dadurch gekennzeichnet, dass man Oyclohexen-(1)-yl-äthylamine in ver dünnt wässriger Lösung bei pH 3-4 mit p- Methoxy-phenylacetaldehyden kondensiert,

die erhaltenen 1-p-Methoxy-benzyl-10-oxy-deka- hydroisochinoline mit Formaldehyd und einem Reduktionsmittel methyliert und die N-Methyl- verbindungen durch Behandeln mit Säuren cyelisiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurel: gekennzeichnet, da.ss man die Kondensation in 0,2-molarer Lösung durchführt.