CH302152A - Verfahren zur Herstellung eines Folsäurezwischenproduktes. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Folsäurezwischenproduktes.       Es hat sich gezeigt, dass man     Oxyverbiridungen    der Formel  
EMI0001.0003     
    die im folgenden als     N        (2-0x.y-propyl)-p-amino-benzoesäure-Verbinidungenbezeichnet          werden;    zu     Ketoverbindungen    der Formel:

    
EMI0001.0008     
  
EMI0001.0009     
  
    welche <SEP> nachstehend <SEP> als <SEP> N-(2-Keto-propyl)-x>  amino <SEP> - <SEP> benzoesäure-Verbindungen. <SEP> bezeichnet
<tb>  werden, <SEP> oxydieren <SEP> kann. <SEP> Dabei <SEP> bezeichnet. <SEP> R'
<tb>  Wasserstoff <SEP> oder <SEP> einen <SEP> Alkylrest, <SEP> n <SEP> die <SEP> Zahl
<tb>  null <SEP> oder <SEP> eine <SEP> ganze <SEP> Zahl <SEP> von <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> Z <SEP> Wasser  stop <SEP> oder <SEP> einen <SEP> Ai@ylsiilfonylrest. <SEP> und <SEP> R. <SEP> einen
<tb>  Alkyl-,1)iallkoxymethyl-, <SEP> Alkoxy <SEP> methy <SEP> t-, <SEP> Aryl  oxymethyl-, <SEP> Arallkoxymethyl- <SEP> oder <SEP> Acyloxy  methylrest.
<tb>  



  Die <SEP> N-(2-Keto-propyl)-N-(ai@vlsulfonyl)  p-amino-benzoesäure-Verbindunigen <SEP> (Il; <SEP> R <SEP> =
<tb>  CH3) <SEP> können <SEP> mit <SEP> @Selendioxyd <SEP> zu <SEP> den <SEP> ent  sprechen'den <SEP> N-(2-Formyl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> -keto- <SEP> äthyl)@N  (ai;vIsulfony1) <SEP> -- <SEP> p-anvino <SEP> - <SEP> benzoesäure.-Verbin
<tb>  dun<U>fr</U>en <SEP> reduziert <SEP> werden, <SEP> die <SEP> mit. <SEP> 2,4,5-Tri  amino-6-oxy-pyrimidin <SEP> zu <SEP> folsäureartigen <SEP> Ver  bindungen <SEP> kondensiert. <SEP> werden <SEP> können.

   <SEP> Die
<tb>  Oxydation <SEP> der <SEP> N-(2-Ketb-propyl)-N <SEP> (arylsul  fonyl) <SEP> -p <SEP> - <SEP> amino <SEP> -benzoesäure-Verbindungen            (II),    in welchen R ein     Alkylrest        finit    mehr  als einem     Kohlenstoffatom        ist,    mit, Selen  dioxyd, führt     zur        Bildung    von     N-(3-Alkyl-          2,3-d'keto    -     propyl)        -.NL    - (p -     toluolsiilfonyl    )-p  amino-benzoesäure-Verbindungen, die, mit       2,4,

  5=Triamino-F-oxy    -     pyrimidin    kondensiert,  der     Folsä        Lire    verwandte Verbindungen mit  einem     Allkylsubstntuenten    am     Pterinkern    lie  fern. Diese     Verbindungen    sind pharmakolo  gisch von Interesse.  



  Bekanntlich     lässti    die Oxydation der     N-          (2i-Oxy-propyl):-p-amino    -     benzoesäure-Verbin-          dun:gen        in        einem        homogenen     unter Verwendung von     Chromsäureanhydrid     als     Oxydationsmittel    hinsichtlich der Ausbeute  an     N-(2-Keto    -     propyl)-p-amino    -     benzoesäuTe-          Verbindungen    viel     zu    wünschen übrig.

   Ausser  dem wird die Reaktion gewöhnlich in einer  grossen Menge Essigsäure oder anderer ali-           pha.tischer        Carbonsäuren    durchgeführt., wo  durch die     Isoliereng    der gebildeten     N-(2-Keto-          propyl)@-p=amino    -     benzoesäure        -,    Verbindungen  auf gewisse Schwierigkeiten stösst. Ferner  muss die Oxydation sehr     sorgfältig    durchge  führt werden, um heftige oder explosions  artige Reaktionen unter Zersetzung wertvoller  Komponenten des Gemisches zu     verhindern.     



  Es wurde nun     gefunden,    dass leicht.     hö-          hereAusbeuten        anN        (2-Keto-propyl)-p-amino-          benzoesäure-Verbindungen        (II)    " erzielt wer  den können und das     Reaktionsprodukt    auf  einfachere Weise     isoliert    werden     kann,    wenn  man die     N-(2-Oxy-propyl)-p-amino-benzoe-          säure-Ver!bindungen    (I) in einer indifferen  ten, mit.

   Wasser praktisch nicht,     misehharen     organischen     Flüssigkeit    löst. und die Lösung  mit einer     wässerigen;    sauren     Lösung    eines     Me-          talldichromates    vermischt.. Das Mischen: wird       zweckmässigerweise        unter    kräftigem Rühren  und bei einer \Temperatur     von,    etwa -10  bis  30  C, vorzugsweise von     tetwa    0  bis 10  C,       durchgeführt.    Unter diesen Bedingungen ver  läuft die Oxydation glatt. und rasch unter  Bildung einer minimalen Menge an uner  wünschten Nebenprodukten.  



  Das     Reaktionsgemisch    kann in beliebiger  Weise aufgearbeitet werden, um die entstan  dene     N-(2.-Keto-propyl)-p-amino-benzoesäl-tre-          Verbindung    zu isolieren, so zum Beispiel  durch blosses     Stehenlässen    des Gemisches     und     anschliessende Trennung der gebildeten  Schichten.

   Die organische Schicht kann mit  Wasser gewaschen und beispielsweise mit was  serfreiem     Natriumsulfat        getrocknet    und die       Arylsulfony        lamino-Verbindungen    durch De  stillation gewonnen     werden.    In manchen Fäl  len     wird    ohne vorherige Trocknung ein öliger  oder kristalliner Rückstand erhalten, der einen  hohen Gehalt an     N-(2-Keto-propyl)-p=amino-          benzoesäure-Verbindung    aufweist.

   Die freien       N;(2-Keto    -     propyl)        -p-amino        -@benzoesäure-Ver          bindungen    können aus den sauren Lösungen,  welche die Verbindungen als Salze enthalten,  durch Erhöhung des     pH-Wertes    und Extrak  tion der freigesetzten Amine mit.     Ät#hylessig-          ester    oder einem andern     Lösangsmitt.el    isoliert  werden. Durch     anschliessendes    Trocknen und    Abdampfen des Lösungsmittels aus     dem    Ex  trakt werden die Amine     gewöhnlieh    in öliger  Form erhalten.

   Sie können beispielsweise  durch     Umkristallisiat.ion,        Überführung    in die       Semicarbazone    oder andere     Derivate    oder  durch     Chromatographie    weiter gereinigt wer  den.  



  Als organische     Flüssigkeiten,    die als     Lö-          sungsmittel    für     dieN-(2-Oxy-prop.v1)-p-amino-          benzoesä.ure-Verbindung    während der Oxyda  tion     verwendet    werden können, kommen aro  matische     Kohlenwasserstoffe        oder    Halogen  kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, To  luol und Chlorbenzol     sowie    Chloroform, in  Frage.  



  Als     Metalldichromate    können u. a. die     Di-          ehromate    des Natriums, Kaliums,     Caleiums     und     lIagnesiums    und der     Sehwermetalle    ver  wendet werden. Besonders geeignet sind die       Alkalimetalldichromate,        insbesondere        Natrium        -          dichromat.     



  Als Säuren, die zum Ansäuern der     @v        ässe-          rigen        Dichromatlösurng    verwendet. werden ken  nen, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure und  viele andere anorganische Säuren zu nennen.  Auch     aliphatise'he    Säuren, wie zum     BeispirI     Essigsäure,     Propionsäure    oder Buttersäure  oder Gemische dieser ;Säuren, können in ge  wissen Fällen     verwendet    werden.

   Die gün  stigste Konzentration an     wässeri-er    Säure  hängt. von der Natur der     verwendeten    Säure  und des     Metalldichromates,    der Natur der zu  oxydierenden     Oxyverbindung    und von andern  Faktoren ab. Wässerige     Sehwefelsäure    mit  einer etwa 5,0- bis     l2molaren        Konzentration     hat, sieh als befriedigend erwiesen.  



  Die Reaktionsdauer hängt von der Reak  tionstemperatur ab und kann einige     Minuten     bis einige Stunden betragen. Die Reaktion er  folgt vorzugsweise unter Rühren und im all  g     eme        -iiien        durch        Eintragen        der        Lösung        der          Oxyverbindung    in der organischen: Flüssigkeit.

    in die wässerige Lösung des     Metalldichromates.     Als     Arylsulfonylrest    wird der     p-'To'luol-          sulfonylrest        bevorzugt,    und zwar einerseits  aus -wirtschaftlichen.     Gründen    und anderseits,  weil oft. höhere Ausbeuten an Amin erhalten  werden, wenn eine p-Tolttolsulfonylaminover-      Bindung gespalten wird, als     wenn    gewisse an  dere     Arylsulfonylderivate    der gleichen Ver  bindung gespalten werden. Aber auch der     o-          Toltiolsulfonjrest,    kommt. in Betracht.

   Ferner  kann der     Arylsulfonylrest    auch durch einen       Alkylsulfonyl-,        Aralkylsulfonyl-    oder     Cyclo-          alkylsulfonylrest.,        wie    zum Beispiel einen     Me-          thansulfonyl-    bzw.     Cyclohexylsulfonylrest,    er  setzt sein. ,       Gegenstand    der     vorliegenden        Erfindung     ist.

   nun ein Verfahren zur Herstellung von       N'-,        [N-(3,3-Diäthoxy-2-lieto-propyl)        -N        (p-to-          luolsulfonyl)    - p -     amino    -     benzoyl]        -1-glutamin-          sä.ure-diä.thzlester,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist,     da.ss    man eine Lösung, eines     Me-          talld'iehromates    in einer     wässerigen    Säure mit  einer Lösung von     N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-oxy-          propyl)

      -N-     (p-t;oluolsulfonyl)-p-amino-benr          zoyl]-1-glutaminsäure=diäthylester    in einer mit  Wasser praktisch nicht: mischbaren, indiffe  renten organischen     Flüssigkeit    vermischt und  aus dem     Reaktionsgemisch    die     Ketoverbin-          dung    abtrennt.  



  Die neue Verbindung stellt ein nichtkri  stallines,     glasartiges,    festes Produkt dar.       Beispiel   <I>1:</I>  Eine Lösung von     5a86    g     N'-[1T-(3,3-Diäth-          oxy-2-oxy    -     propyl)    - N - (p     .-        t@oluolsulfonyl)        -p-          amino-benzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester    in  36     em.3    Benzol wurde allmählich     -Lind    unter  Rühren bei 22 bis '24      C'    in eine Lösung von  4,95 g kristallisiertem     Natriumdichromat,     3,

  6     cm3    Eisessig und 6,5     cms        konzentrierter          Sehwefelsäure    in 21,7     em3    Wasser     eingetrar     gen. Das Gemisch wurde dann während  7,5     'Stunden    bei ungefähr der gleichen Tem  peratur gerührt. und hierauf stehengelassen.  nie sich bildenden Schichten wurden     getrennt.     Die     Bernzolschicht    wurde mit 3'6     cm3    Äthyl=       essigester    verdünnt.

   Die Lösung wurde dann  zweimal mit Wasser, einmal mit gesättig  ter wässeriger     Natriumbicaribonatlösung    und  <B>s</B> ,-ehliesslieh wieder mit Wasser     gewaschen.    Die       gewaseliene        Benzollösung        wurde    hierauf durch       Sehütteln    mit. 100     em3    gesättigter wässeriger       Natriumchloridlösung    und Filtrieren, durch       wasserfreies        Natriumsulfat    getrocknet.

   Nach  
EMI0003.0073     
  
    Abdampfen <SEP> des <SEP> Benzols <SEP> und <SEP> des. <SEP> Äthylessig
<tb>  est'ers <SEP> wurden <SEP> 3,8 <SEP> g <SEP> N'-['N-(3,3-Diäthoxy-2  keto <SEP> - <SEP> propyl) <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> (p-toluolsulfonyl)@p=amhno  benzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester <SEP> in <SEP> Form
<tb>  eines <SEP> hellgelben, <SEP> nichtkristallinen, <SEP> glasartigen,
<tb>  festen <SEP> Produktes <SEP> erhalten.
<tb>  



  Dieses <SEP> neue <SEP> Produkt <SEP> liess <SEP> sich <SEP> durch <SEP> Kon  densation <SEP> mit <SEP> 2,4,5-T'riamino-6-oxy-pyrimidin,
<tb>  Hydrolyse <SEP> der <SEP> Estergruppen <SEP> und <SEP> Abspalten
<tb>  der <SEP> p=Toluolsulfonylaminogruppe <SEP> in <SEP> 2,09 <SEP> g
<tb>  eines <SEP> rochen <SEP> Produktes <SEP> überführen, <SEP> dessen
<tb>  Analyse <SEP> einen <SEP> Gehalt <SEP> von <SEP> <B>96,2</B> <SEP> O/o <SEP> Pteroylglut  aminsäure <SEP> ergab.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 2:</I>
<tb>  Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3,12 <SEP> gN'-[1\T-(3,3=Diäth  oxy <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> propyl)-N-(p <SEP> - <SEP> toluolsulfonyl) <SEP> p  amino-benzoyl] <SEP> -1-glutaminsäLire-dläthilester <SEP> in
<tb>  11 <SEP> ems <SEP> Chlorbenzol <SEP> wurde <SEP> langsam <SEP> unter <SEP> Rüh  ren <SEP> bei <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> <B>50C</B> <SEP> in <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 1.,97 <SEP> g
<tb>  kristallisiertem <SEP> Natriumdiehromat <SEP> und <SEP> 3,4 <SEP> cm-3
<tb>  konzentrierter <SEP> Schwefelsäure <SEP> in <SEP> 8,6 <SEP> cm3 <SEP> Was  ser <SEP> eingetragen. <SEP> Das <SEP> Rühren <SEP> wurde <SEP> während
<tb>  3 <SEP> 'Stunden <SEP> bei <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 5  <SEP> C <SEP> fortgesetzt.

   <SEP> Das
<tb>  Produkt <SEP> wurde <SEP> in <SEP> der <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrie  benen <SEP> Weise <SEP> aufgearbeitet. <SEP> Dabei <SEP> wurden
<tb>  3,0 <SEP> g <SEP> N'-[N-(3,3,-Diäthoxy-2-keto-propyl) <SEP> N  (p-t-oluolstdfonyl) <SEP> - <SEP> p <SEP> - <SEP> amino <SEP> - <SEP> benzoyl] <SEP> -1 <SEP> glut  aminsäure-diäthylester <SEP> in <SEP> Form <SEP> eines <SEP> hellgel  ben, <SEP> nichtkristallinen, <SEP> festen <SEP> Produktes <SEP> er  halten. <SEP> Ähnliche <SEP> Resultate <SEP> wurden <SEP> bei <SEP> Ver  wendung <SEP> von <SEP> T'oluol <SEP> an <SEP> Stelle <SEP> des <SEP> Chlorben  zols <SEP> erhalten.
<tb>  



  Der <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> <B>W.-</B>
<tb>  <B>[N-</B> <SEP> ('3, <SEP> 3@-Diäthoxy-2@oxy <SEP> - <SEP> propyl <SEP> )=N- <SEP> (p-toluol  sulfony <SEP> 1) <SEP> - <SEP> p-amino <SEP> - <SEP> benzoyl] <SEP> -1-glutaminsäure  diäthylester <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt. <SEP> erhalten <SEP> werden:
<tb>  1,6 <SEP> g <SEP> des <SEP> D-iäthylacetals <SEP> von <SEP> 2"3-Oxydopro  panol <SEP> und <SEP> 5 <SEP> Tropfen:

   <SEP> Pyridin <SEP> wurden <SEP> bei
<tb>  140  <SEP> C <SEP> zu <SEP> 4,77 <SEP> g <SEP> geschmolzenem <SEP> N'-[N <SEP> (p=To  luolsulfonyl) <SEP> - <SEP> p <SEP> - <SEP> amino <SEP> - <SEP> bemoyl] <SEP> -laglutamin  säuredläthylester <SEP> zugesetzt. <SEP> Das <SEP> Gemisch
<tb>  wurde <SEP> während <SEP> etwa <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 145 <SEP> bis
<tb>  150  <SEP> C <SEP> ;gerührt. <SEP> Die <SEP> stark <SEP> gefärbte <SEP> Masse <SEP> be  stand <SEP> vorwiegend <SEP> aus <SEP> N'-[N-(3;3 <SEP> Diäthoxy  2-oxy-propyl) <SEP> -N- <SEP> (p-to1u(Ylsulfonyl)-p-amino  benzoyl] <SEP> -1- <SEP> "glutaminsälire-diäthylester. <SEP> Das
<tb>  nicht <SEP> weiter <SEP> gereinigte <SEP> Produkt <SEP> wies <SEP> einen
<tb>  Brechungsindex <SEP> von <SEP> nD <SEP> = <SEP> 1;527 <SEP> auf.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N'-[N-(3,J- Diäthoxy-2 l,eto-propyl ).-?@i- (p-t oluolsulfonyl ).. p-amino,benzoi,l] -1-glutaminsäure-diäthylestei-, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lö sung eines Met.alldich.romates in einer -wässe rigen Säure mit.

   einer Lösung von \T'-[@,7- (3,3-Diätho,xy -2-oxy-propyl)-N-(p-toluolslll- fonyl) -p-amino!benzoyli]-1-ghitaminsäure-.di- äthylester in einer mit Wasser praktisch nicht mischbaren, indifferenten organisehen Flüs sigkeit vermischt und aus dem Reaktions gemisch die Ketoverbindung abtrennt. Die neue Verbindung stellt ein nichtkri stallines, glasartiges, festes Produkt. dar. UN TERAN SPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet., @dass man mindestens 2 Äquivalente Metalldiehromat, bezogen auf die Oxyverbindung, verwendet. 2. Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeiehnet, dass das Mischen bei einer unterhalb 30 C liegenden Temperatur vorgenommen wird. 3. Verfahren nach Patentansprueli, da durch gekennzeiehnet, dass die organische Flüssigkeit. ein aromatischer Kohlenwasser stoff ist. 4.

   Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass die organische Flüssigkeit ein aromatischer Halogenkohlen wasserstoff ist. ö. Verfahren nach Patent,ansprueh, da durch gekennzeichnet, dass als 'Säure Sehwe- felsäure verwendet wird. 6. Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass das llisehen. unter kräftigem Rühren vorgenommen wird.

   7. Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass die wässerige Lö sung 4 bis 9 Mol des Metalldichromates pro Liter enthält.