CH194979A - Verfahren zur Darstellung von 17-Methyl-dihydrofollikelhormon. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     17-lllethyl-dihydrofollikelhormon.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Darstellung von     17-          Methyl-dihydrofollikelhormon,    welches da  durch gekennzeichnet ist, dass man eine Ver  bindung, die sich vom     Follikelhormon    der  Formel     Cl$H220.>    dadurch     ableitet,    dass sie  an Stelle der     Hydroxylgruppe    einen Rest be  sitzt, der bei Hydrolyse durch die     Hydroxyl-          gruppe    ersetzt wird, z.

   B. eine Ester- oder       Äthergruppe    oder Halogen, mit einer für die  Umwandlung von     Ketonen    in     Methylkarbi-          nole    geeigneten     metallorganischen    Verbin  dung.

   beispielsweise nach der Methode von       Grignard    mit     Methylmagnesiumjodid,    um  setzt, das dabei     gebildete        metallorganische       Umsetzungsprodukt mit Hilfe     hydrolysie-          rend    wirkender     Mittel    aufspaltet und an  schliessend die an Stelle der     Hydroxylgruppe     des     Follikelhormons    befindliche Gruppe  durch Hydrolyse in die     Hydroxylgruppe     überführt.

   Bei der Aufarbeitung des Reak  tionsgemisches erhält man dann     17-Methyl-          dihYdrofollikelhormon    der Formel     C11112602     in kristalliner Form.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren sei im  folgenden anhand beispielsweise gegebener  Formelbilder veranschaulicht, in denen mit R  eine durch Hydrolyse in die     Hy        droxylgruppe          überführbare    Gruppe, zum     Beispiel    eine  Ester- oder Äthergruppe oder Halogen, be-  
EMI0001.0032     
  
    C113 <SEP> zeichnet <SEP> ist:

   <SEP> C118 <SEP> CH,
<tb>  ,:0 <SEP> i"OH
<tb>  (O
<tb>  CH3Mg <SEP> J
<tb>  R1
<tb>  __HO  Hydrolyse <SEP> Derivat <SEP> des <SEP> Follikelhormons <SEP> 17-Methyl-dihydrofollikelhormoti
<tb>  Ci<B>811</B>2.O2 <SEP> Ci9H2r,0s       Die für das vorliegende Verfahren in Be  ttacht kommenden, für die Umwandlung von         Ketonen    in     Methylkarbinole        geeigneten-me-          tallorganischen    Verbindungen sind in ihrer           Verwendungsweise    zum Beispiel     beschrieben     in     Houben-Weyl,    Methoden der Organ. Che  mie, 3. Band, 2.     Aufl.    (1923), Seite 61     ff.     



  <I>Beispiel:</I>  Zu einer ätherischen Lösung von     Methyl-          uragnesiumjodid,    hergestellt aus 4 g trockenen       Magnesiumspänen,    12,5 cm'     Methyljodid    und  160 cm' trockenem Äther in Gegenwart einer  Spur Jod wird unter gutem Rühren eine Lö  sung von 5 g     Follikelhormonbenzoat    vom  Schmelzpunkt 216 bis     22.0      allmählich in  150 cm'<B>'</B> trockenem Benzol     hinzulaufen        ge-          la:

  ssen.    Die Reaktionsflüssigkeit wird nach  erfolgter Zugabe der     Benzoatlösung    noch  zirka 111 Stunden zum Sieden erhitzt, ,dann  nach dem Erkalten mit Wasser und ver  dünnter Salzsäure (1 : 5) unter Eiskühlung       zersetzt        ünd    in Äther aufgenommen. Die       ätherische    Lösung wird nacheinander mit  Nasser, wässriger     Natriumthiosulfatlösung     und wieder mit Wasser gewaschen, getrock  net und .abgedampft.  



  Der erhaltene     Rückstand    wird durch     3-          stündiges    Erhitzen mit 5 %     iger        methylalko-          holischer    Kalilauge auf dem Dampfbad ver  seift.

   Nach dem Erkalten wird die     Ver-          seifungslösung    mit Wasser verdünnt, mit ver  dünnter     Salzsäure    (1 :5)     angesäuert,    mit  Äther ausgezogen und die ätherische Lösung  nacheinander mit     verdünnter        Sodalösung     (zur Entfernung der     Benzoesäure)    und dann  gründlichst mit 5     %iger    wässriger Kalilauge  extrahiert.

   Nach dem Ansäuernder Kalium  hydroxydauszüge scheidet sich -das     Methyl-          @d:.hydrofollikelhormon    in kristalliner Form  ab und kann durch     Filtration    oder Auf  nehmen in Äther isoliert werden. Ausbeute  nahezu     quantitativ.     



  Das verfahrensgemäss erhältliche     Reak-          tionsprodukt    ist neu; es     besteht    entsprechend  der     Theorie    aus einem Gemisch zweier       stereoisomerer        Methylkarbinole    und zeigt in       konzentrierter    Schwefelsäure im     Lichte    der  Analysenquarzlampe eine blaugrüne Farbe  und Fluoreszenz.

   Der     physiologische    Wir  kungswert des Präparates im     Allen-Doisy-          Test    beträgt bei subkutaner Verabfolgung in    wässriger     Lösung    und sechsmaliger Unter  teilung 3 bis 4 Millionen Ratteneinheiten pro  Gramm, während das     Follikelhormon'    der  Formel     C1gH2202    nur eine     @@Tirk@@mh@it    voll  etwa 1,2 Millionen     Ratterreinlreitull        I110     Gramm aufweist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 17-Methyl- dihydrofollikelhormon der Formel C"H2"02, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung, die sich von Follikelhormon der Formel C181122-02 dadurch ableitet, dass sie an Stelle der Hydroxylgruppe einen Rest be sitzt, der bei Hydrolyse durch die Hydrogyl- gruppe ersetzt wird,

   mit einer für die Um wandlung von Ketonen in Methylkarbinole geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt, das dabei gebildete metallorganische Umsetzungsprodukt mit Hilfe hydrolysie- rend wirkender Mittel aufspaltet und an schliessend die an Stelle der Hydroxylgruppe des Follikelhormons befindliche Gruppe durch Hydrolyse in die Hydrogylgruppe überführt.

   Die neue kristalline Verbindung, das 17- ITethyldihydrofollikelhormon der Formel C12112102 besitzt gegenüber dem Follikel hormon der Formel C18112202 mit einer Wirk samkeit von etwa 1,2 Millionen Rattenein heiten pro Gramm eine erhöhte Wirksamkeit von etwa 3 bis 4 Millionen Ratteneinheiten pro Gramm im Allen-Doisy-Test. UNTERANSPRttCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorga nische Verbindung M.ethy lmagnesäum- halogenid verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un- teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung Methylmagnesiumjoidid verwendet. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Follikelhormons verwendet.