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BRPI1011649A2 - compostos tetracíclicos e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

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BRPI1011649A2
BRPI1011649A2 BRPI1011649-4A BRPI1011649A BRPI1011649A2 BR PI1011649 A2 BRPI1011649 A2 BR PI1011649A2 BR PI1011649 A BRPI1011649 A BR PI1011649A BR PI1011649 A2 BRPI1011649 A2 BR PI1011649A2
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BR
Brazil
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group
substituted
alkyl
hydroxy
membered
Prior art date
Application number
BRPI1011649-4A
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English (en)
Inventor
Kazutomo Kinoshita
Yoshiyuki Ono
Yasuharu Kato
Kenji Morikami
Takashi Emura
Nobuhiro Oikawa
Kohsuke Asoh
Noriyuki Furuichi
Toshiya Ito
Hatsuo Kawada
Nobuya Ishii
Hiroshi Sakamoto
Woo Sang Hong
MinJeong Park
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43308919&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI1011649(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Publication of BRPI1011649A2 publication Critical patent/BRPI1011649A2/pt
Publication of BRPI1011649B1 publication Critical patent/BRPI1011649B1/pt

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Abstract

COMPOSTOS TETRACÍCLICOS, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INIBIDOR DE ALK E PRODUTO FARMACÊUTICO. A presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula geral (I) abaixo, ou um sal ou solvato do mesmo, que é útil como inibidor de ALK, e é útil para profilaxia ou tratamento de uma doença acompanhada por anormalidade em ALK, por exemplo, metástase de câncer, depressão ou distúrbio da função cognitiva: (I) (os significados dos símbolos que são incluídos na fórmula são como mencionados no relatório).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS TETRACÍCLICOS, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTI- : CA, INIBIDOR DE ALK E PRODUTO FARMACÊUTICO". : Campo Técnico 7 5 A presente invenção refere-se aos compostos tetracíclicos, sais ou solvatos dos mesmos.
Mais especificamente, a presente invenção refere- se aos compostos tetracíclicos e fornece um medicamento, composições farmacêuticas que compreendem os compostos, inibidores de ALK, e produ- tos farmacêuticos para a profilaxia ou tratamento das doenças incluindo cân- cer metástase de câncer, depressão ou distúrbio da função cognitiva que compreende os compostos.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento das doenças que compreendem administrar ao n paciente que está em necessidade do tratamento da doença, os compostos — descritos aqui, sais ou solvatos dos mesmos em uma quantidade eficaz para otratamento das doenças, e uso dos compostos tetracíclicos para a prepa- ração da composição farmacêutica.
Antecedentes da Técnica Linfoma Anaplásico Cinase (ALK) é uma das tirosina cinases re- ceptoras pertencentes à família de receptor de insulina (Documentos de Não Patenten“”1ie2) Foi reportado que, devido à alteração de gene de ALK (translo- cação, mutação de ponto e amplificação de gene), uma ativação anormal de ALK está eventualmente envolvido em oncogênese.
Por exemplo, em câncer de pulmão, ALK forma EML4-ALK devi- doàtranslocação cromossômica, induzindo à ativação constitutiva de tirosi- na cinase, e ela adquire uma atividade tumorigênica (Documento de Não Patente 1). Além disso, a translocação de ALK foi reportada em linfoma de célula grande anaplásico sistêmico (ALCL) e tumores miofibroblásticos in- flamatórios (IMTs) (Documentos de Não Patente nº* 3 e 4), e câncer esofági- — co (Documento de Não Patente 5). Descobriu-se também que a mutação de ponto ativo (aproximadamente 10%) ou amplificação de gene de ALK está envolvida em oncogênese de neuroblastoma (Documentos de Não Patente nº6e7). Por outro lado, foi também reportado em tumores ativados por : pleiotrofina (PTN) ou midcina (MK) (Documentos de Não Patente nº 8 e 9), ambas um ligante para ALK.
Além disso, a partir do estudo usando camundongo de nocaute ALÉK, sugeriu-se que um inibidor para ALK é útil como um agente antidepres- sivo ou como agente preventivo ou terapêutico para distúrbios da função cognitiva (Documento de Não Patente 10 e Documento de Patente 1).
Portanto, um composto tendo uma atividade inibdora sobre ALK será muito útil para a prevenção e tratamento de câncer, depressão e distúr- bios da função cognitiva, etc.
Enquanto isso, como um material de inibição de ALK, existem “ alguns compostos entre inibidores de multi-cinase que têm uma atividade + inibidora sobre ALK como uma de suas atividades. Por exemplo, como um Tr 15 inibidor para c-MET (fator de transição epitélio-mesenquimal) e ALK, PFO02341066 tendo uma estrutura de 2-aminopiridina foi reportado (Docu- mento de Patente 2, Documentos de Não Patente nº* 11 e 12). Como um inibidor para FAK, ZAP70, IGF-1R e ALK, etc., NVP-TAE684 tendo uma es- trutura de 2,4-diaminopirimidina foi reportado (Documento de Patente 3 e Documento de Não Patente 13). Além disso, 2,4-diaminopirimidinas e 2,4- diaminoquinazolinas (Documento de Patente 4), piridopirazinas (Documento de Patente 5), pirazolo [3,4-C] isoquinolinas (Documento de Patente 6), tia- zóis (Documento de Patente 7), compostos tricíclicos (Documento de Paten- te 8), e indazóis (Documento de Patente 9) e similares foram reportados. Entretanto, os compostos tetracíclicos da presente invenção não são descritos em qualquer dos documentos descritos acima.
Como um composto tetracíclico exibindo uma atividade antitu- mor, compostos tetracíclicos que compreendem estrutura de carbazol seme- lhante à elipticina são conhecidos.
Entretanto, seu mecanismo de ação é baseado na interação com o DNA para exibir a toxicidade celular (Documento de Não Patente 15), e não existe nenhuma descrição de modo algum com respeito à atividade de inibição de ALK pelos compostos tetracíclicos.
Lista de documento . Documento de Patente 1 WO 2007/023310 A2 Documento de Patente 2 WO 2006/021884 A2 : 5 Documento de Patente 3 WO 2004/080980 A1 Documento de Patente 4 WO 2009/008371 A1 Documento de Patente 5 WO 2007/130468 A2 Documento de Patente 6 WO 2005/009389 A2 Documento de Patente 7 WO 2005/097765 A1 Documento de Patente 8 WO 2008/021369 A2 Documento de Patente 9 WO 2009/013126 A1 Documento de Não Patente 1 Proc Natl Acad Sci USA, Volume “ 101, páginas 13306 a 13311, 2004 Documento de Não Patente 2 Nature, Volume 448, páginas 561 * 15 a566,2007 Documento de Não Patente 3 Blood, Volume 72, páginas 234 a 240, 1988 Documento de Não Patente 4 cancer Res, Volume 59, páginas 2776 a 2780, 1999 Documento de Não Patente 5 World J Gastroenterol, Volume 12, páginas 7104 a 7112, 2006 Documento de Não Patente 6 Nature, Volume 455, páginas 930 a 935, 2008 Documento de Não Patente 7 Nature, Volume 455, páginas 971 a9r4 2008 Documento de Não Patente 8 J Biol Chem, Volume 276, páginas 16772 a 16779, 2001 Documento de Não Patente 9 J Biol Chem, Volume 277, páginas 35990 a 35999, 2002 Documento de Não Patente 10 Neuropsychopharmacology, Vo- lume 33, páginas 685 a 700, 2008 Documento de Não Patente 11 Proc Am Assoc cancer Res (AA-
CR) 2006, 47: Abst LB-271 Documento de Não Patente 12 Proc Am Assoc cancer Res (AA- . CR) 2006, 47: Abst LB-273 ! Documento de Não Patente 13 Proc Natl Acad Sci USA Volume : 5 104, páginas 270 a 275, 2007 Documento de Não Patente 14 Current Organic Chemistry, Vo- lume 5, Emissão nº 5, páginas 507 a 518, 2001 Documento de Não Patente 15 Current Medicinal Chemistry: An- ti-Cancer Agents, Volume 4, Emissão nº 2, páginas 149-172, 2004 Sumário da Invenção Problemas a serem resolvidos pela invenção A presente invenção fornece compostos de inibição de ALK ten- . do uma nova estrutura. Além disso, o objetivo da presente invenção é forne- cer um produto farmacêutico para a profilaxia ou tratamento que compreen- * 15 deos compostos de inibição de ALK que é eficaz para rofilaxia ou tratamento de doença acompanhada por anormalidade em ALK, por exemplo, câncer, metástase de câncer, depressão e distúrbio da função cognitiva.
Meios para resolver os problemas Como um resultado de extensivos estudos pelos inventores da presente invenção, descobriu-se que os compostos tetracíclicos que são representados pela seguinte fórmula (1) com uma estrutura claramente dife- rente de quaisquer outros compostos farmacêuticos existentes têm uma ex- celente atividade de inibição de ALK, são úteis para o tratamento e profilaxia das doenças incluindo câncer, metástase de câncer, depressão e distúrbio dafunção cognitiva, e têm uma eficácia notável contra as referidas doenças. Consequentemente, a presente invenção foi concluída.
Desse modo, de acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos tetracíclicos, um medicamento e uma composição farmacêuti- ca que compreende os compostos, etc. mostrados abaixo são fornecidos.
1 Um composto ou sal ou solvato do mesmo representado pela fórmula (1):
R RE r A A at : o : em que,
ALAP AP AS ALAS A? e AT todos representam C, ou qualquer um de A?, A?, Aº, A/, Aº e Aº representa N (com a condição de que, quando ele representar N, nenhum substituinte exista portanto) e os restantes repre-
sentamC;
Aº é selecionado de NR”, O e S;
R' e R*º cada qual independentemente representa [1] um á- tomo de hidrogênio, [2] um grupo ciano, [3] um átomo de halogênio ou [4] um
. grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros; ' R? é selecionado do grupo que consiste em:
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo C1 alquila,
(3) um grupo C>.; alquenila,
1s (4) um grupo C2.; alquinila,
(5) um grupo ciano,
(6) um átomo de halogênio,
(7) um grupo (C;.galquil) n2-amino que pode ser substituído por grupo(s) C;.s alquilsulfonila,
m2: 0-2, e (8) um grupo nitro; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por [1] áto- —mo(s)de halogênio, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) C1.8 alcóxi,
(3) um grupo Cç.16 arila,
(4) um grupo ciano,
(5) um grupo C.6 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s)
Ce-10 arila, (6) um grupo (C1.6 alquil)n3a-aminocarbonila que pode ser substi- . tuído por um ou mais R**, R*º: [1] um grupo Cs.15 arila, [2] um grupo C1.8 alcóxi, [3] um gru- : 5 po heteroarila de 5 a 14 membros, ou [4] um grupo Cç.105 aril sulfonila, m3a: 0-2, (7) um grupo hidroxicarbonila, (8) um grupo C1.6 alcoxicarbonila que pode ser substituído por [1] grupo(s) hidróxi ou [2] grupo(s) C1-6 alcóxi, (9) um átomo de halogênio, (10) um grupo (C1. alquil)nay-amino que pode ser substituído por grupo(s) Ce-10 arila, . m3b: 0-2, (11) um grupo C1.8 alquilcarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser : 15 substituído por [1] grupo(s) Ce-10 aril ou [2] grupo(s) Ce-10 arilóxi, (12) um grupo Cçs.105 arilcarbonil (Cos alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.68 alguila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (13) um grupo (C1-8 alquil)n3c-aminocarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) Ce-10 arila, m3c: 0-2, (14) um grupo nitro, (15) um grupo hidróxi, (16) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou maisR*, Rº8: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.8 alcóxi, [3] um grupo Ce-10 aril (Co.8 alquil) aminocarbonila, [4] um grupo (C1-8 alguil)n3d-amino, ou
[5] um átomo de halogênio, m3d: 0-2, (17) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo heteroarilóxi de 5 a 10 membros, (19) um grupo (C1.5 alquil)u3e-aminocarbonilóxi que pode ser substituído por grupo(s) Ce-105 arila mõôe: 0-2, : (20) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, É 5 (21) um grupo C1.38 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo C1. alquiltio, (23) um grupo C1.8 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) Ce.10 arila, (24) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser subs- tituído por grupo(s) C1.6 alquila que pode ser substituído por grupo(s) C16 alcóxi, (25) um grupo C;.8 alcoxicarbonil (Co.8 alquil) amino que pode > ser substituído por grupo(s) C1.8 alcóxi, (26) um grupo Cç.19 ariloxicarbonil (Co.s alquil) amino que pode S 15 ser substituído por grupo(s) C1.8 alquila que pode ser substituído por áto- mo(s) de halogênio, (27) um grupo Cç.109 aril (Cosg alquil) aminocarbonil (Cos alquil) amino que pode ser substituído por um ou mais Rºº, RR [1] um grupo C;1.6 alquila que pode ser substituído por áto- —mo(s)de halogênio, ou [2] um grupo C1 alcóxi, : (28) um grupo C3.; cicloalquil (Co.8 alquil) aminocarbonilóxi, e (29) um grupo Cçe.19 aril (Co.s alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C;.; alquila e [2] um grupo C1.68 alcóxi; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.g alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (3) um grupo C>3 alquenila, (4) um grupo C>.6 alquinila, (5) um grupo C3.3 cicloalquila, (6) um grupo ciano,
(7) um grupo aminocarbonila, (8) um grupo (C1-6 alquil) nas-aminocarbonila, . mã4a: 1-2, (9) um grupo hidroxicarbonila, í 5 (10) um grupo C1.8 alcoxicarbonila,
(11) um átomo de halogênio,
(12) um grupo (C1-8 alquil).nay- amino,
má4b: 0-2,
(13) um grupo hidróxi, e
10 (14) um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi;
Rº é selecionado do grupo que consiste em:
. (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C;1.5 alguila que pode ser substituído por um ou masR”,
RE: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo C1.8 alcoxicar- bonila, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1.38 alcóxi, [5] um grupo (C1.6 al- quil)n5-amino, [6] um grupo Ce-10 arila, ou [7] um grupo C1.6 alquiltio,
mB: 0-2,
(3) um grupo C>2.; alquenila,
(4) um grupo C2.; alquinila,
(5) um grupo C3,5 cicloalquila, e
(6) um grupo C1.6 alquilsulfonila;
Rº e Rº são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em:
(1) um grupo C1. alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio,
(2) um grupo C2.; alquenila, e
(3) um grupo C2.; alquinila; ou
Rº e Rº são considerados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar:
(4) um grupo C;3.6 cicloalquila, ou
(5) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.8 alquil Ceg.10 aril sulfonila que pode ser substi- : tuído por grupo(s) C1-38 alquila; R” é selecionado do grupo que consiste em: É 5 (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo C1. alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R", R”*: [1] um grupo (C1.6 alquil)nza-amino, [2] um hidróxi, [3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alquila, m7a: 0-2, ” (4) um grupo C.3 alquilsulfonila, (5) um grupo nitro, e : 15 (6) um grupo hidroxila; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.; alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, R$: [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que po- de ser substituído por um ou mais Rº*, [2] um grupo (Ci1.8 alquil)nsa- amino que pode ser substituído por um átomo de halogênio, e [3] um grupo hidróxi, m8a:0-2, R$: [1] um grupo C1.6 alquila, [2] um grupo C1.8 alquilsulfonila,
[3] um grupo (C1.8 alquil)men-aminossulfonila, [4] um grupo oxo, [5] uma Ci. alcoxicarbonila, ou [6] uma C1.5 alcoxicarbonil (Co.8 alquil) aminossulfonila, m8b: 0-2, (3) um grupo C2.3 alquenila, (4) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Re, Rã: <1> um grupo C1.; alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº*!, <2> um grupo C>2.; alquenila, . <3> um grupo C>.; alquinila, <4> um grupo C3.3 cicloalquila que pode ser substituído por [1] ' 5 grupo(s) ciano ou [2] grupo(s) C1-s alquila, <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R, <6> um grupo C;.38 alcóxi que pode ser substituído por substituin- te(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1.8 alcóxi e [2] um grupo Cagcicloalquila, <7> um grupo C13 alcoxicarbonila, <8> um grupo C1. alquilsulfonila, . <9> um grupo heteroarilsulfonila de 5 a 14 membros, <10> um grupo oxo, : 15 <11> um grupo ciano, <12> um grupo C1.68 alcanoíla que pode ser substituído por um ou mais Rºº, <13> um grupo C;3.3 cicloalquilcarbonila, <14> um grupo (C1- alquil)nec-aminossulfonila, <15> um grupo C;.3 alquilsulfonila (Co.8 alquil) amino, <16> um grupo (C1.68 alquil)1es-amino que pode ser substituído por um ou mais Rº**, <17> um grupo hidróxi, <18> um grupo (C;-; alquil)nae-aminocarbonila,ou <19> um grupo C1.8 alcoxicarbonil (Cos alquil) amino mê8c: 0-2 m8d: 0-2 me: 0-2 Rº**: [1] um grupo C35 cicloalquila, [2] um grupo hidróxi, ou [3] umgrupo(s)C1 alcóxi, Rº*?: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo C.5 alquila, [3] um grupo oxo, [4] um grupo hidróxi, ou [5] um átomo de deutério,
Rº*º: um grupo (C1.8 alquil)maramino,
mB8f: 0-2,
R$: [1] um grupo C3.5 cicloalquila, ou [2] um grupo hidróxi,
(5) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser subs-
tituído por um grupo C1.6 alquila,
(6) um grupo (C1.8 alquil)nag-aminocarbonila que pode ser substi- tuído por um ou mais RE,
mêg: 0-2,
RºE:[1] um grupo hidróxi, [2] um grupo (C1.5 alquil)man-amino que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em <1> um grupo (C1.38 alquil)ei-aminossulfonila, <2> um grupo C1-.8 alquil- sulfonila, <3> um grupo C1.6 alcoxicarbonila e <4> um grupo C1.68 alcoxicar-
. bonil (Co.s alquil) aminossulfonila, [3] um grupo C1-6 alquilsulfonila, ou [4] um grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por um grupo hidróxi, to m8h: 0-2,
mêi: 0-2,
(7) um grupo heterocicloalquil (Cos alquil) aminocarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) oxo,
(8) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a10membros que pode ser substituído por um ou mais Rºº,
Rº: [1] um grupo C,.6 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rºº*, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo C1.8 alquilsulfonila, ou [4] um grupo C,.8 alcoxicarbonila,
R$?*: [1] um grupo hidróxi, ou [2] um grupo C;.8 alcóxi,
(9) um grupo hidroxicarbonila,
(10) um grupo Co.8 alcóxi (Cos alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi,
(11) um átomo de halogênio,
(12) um grupo (C1.8 alquil)ns-amino que pode ser substituído por umoumaisR*,
m8j: 0-2,
Rº*: [1] um grupo hidróxi, ou [2] um grupo hetero-cicloalquila de
4 a 10 membros, (13) um grupo hidroxila, (14) um grupo C;.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RE, Rr. <1> um grupo hidróxi, <2> átomo de halogênio, <3> um grupo hidroxicarbonila, <4> um grupo C1.6 alcoxicarbonila, <5> um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RºE!, <6> um grupo (C;1.s alquil)Ôhski-camino que pode ser substituído . por um ou mais RE, mB8k1: 0-2, É 15 <7> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RºEº, <8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, <9> um grupo (Ci; alquil)makz-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais RºES, m8k2: 0-2, <10> um grupo C;1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RE, <11> um grupo C1.6 alquiltio, <12> um grupo C;.6 alquilsulfinila, <13> um grupo Cs alquilsulfonila, Re: <1> um grupo C1 alcoxicarbonila, <2> um grupo C1; alcanoíla, <3> um grupo C1, alquilsulfonila, <4> um grupo (C1.6 alquil)neka-aminossulfonila, m8k3: 0-2, ou <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros,
R&e?: <1> um grupo hidróxi, <2> um grupo C1.6 alcoxicarbonila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, <3> um grupo C;3 cicloalquila que pode ser substituído por gru- po(s) C1.s alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <4> um grupo C;.3 alcanoíla que pode ser substituído por substi- tuinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo (C1.6 alquil)marxa- amino e [2] um átomo(s) de halogênio, mB8k4: 0-2, <5> um grupo (C1.3 alquil)nsks-aminocarbonila, m8Kk5: 0-2, . <6> um grupo C1. alquilsulfonila, <7> um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 À 15 a10membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.5 alquila, <8> um grupo (Ci; alquil)meke-aminossulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C1-5 alcoxicarbonila, mM8k6: 0-2, ou RêEs.
<1> um grupo C,1.; alquila que pode ser substituído por substitu- inte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo hidróxi e [2] um grupo C1.; alquilcarbonilóxi, <2> um grupo C1 alquilcarbonilóxi, <3> um grupo hidróxi, <4> um grupo C;3,3 cicloalquila, <5> um grupo C1.; alcóxi, <6> um grupo C1.6 alcoxicarbonila, <7> um grupo C1 alquilsulfonila, <8> um grupo (C1.6 alquil)naxs-aminocarbonila mB8K8: 0-2, <9> um grupo C;.38 alcanoila que pode ser substituído por gru- po(s) hidróxi,
<10> um grupo 0x0, ou <11> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C;.5 alcanoíla, [2] um grupo C1.5 alcoxicarbonila e [3] um grupo C1.8 alquilsulfonila, R8Fs. <1> um grupo C>.;5 alquenilcarbonilóxi, <2> um grupo hidróxi, <3> um grupo ciano, <4> um grupo (C1.8 alquil)mskç-amino que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi m8k9: 0-2, " <5> um grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, É 15 <6> um grupo C1.3 alquilcarbonilóxi, <7> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alquila, ou <8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, Re <1> um grupo hidróxi, ou <2> um grupo C;.8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (15) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RE
RE <1> um grupo C1.5 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº', <2> um grupo C;,3 cicloalquila, <3> um grupo C;.35 alcanoila que pode ser substituído por áto- —mo(s)de halogênio, <4> um grupo C1.3 alquilcarbonilóxi, <5> um grupo C1.6 alcoxicarbonila,
<6> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº?, <7> um grupo C1.; alqui! sulfonila, <8> um grupo hidróxi, ou
[9] um grupo Cç.10 arila, Rº!: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.8 alcóxi, ou [3] um á- tomo de halogênio, RT [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C1.6 alcoxicarbonila, ou [3] um grupo C1-6 alquilsulfonila, (16) um grupo heteroarilóxi de 5 a 10 membros, (17) um grupo heterocicloalquilcarbonilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo (C1.8 alquil)nan-aminossulfonilóxi, " mB8I1: 0-2, (19) um grupo C1.3 alquil tio que pode ser substituído por [1] gru- S 15 —po(s)(Ci alquil) m8l2-amino, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) hidroxicar- bonila, mB8I2: 0-2, (20) um grupo Ci.5 alquilsulfonila que pode ser substituído por um ou mais Rºº, Rº: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo hidróxi, ou [3] um grupo (C1.3 alquil)maiz-amino, mê8I3: 0-2, (21) um grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.8 alquila, (22) um grupo C2.38 alquenilóxi, e (23) um grupo C1.38 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rºº, R*º*: [1] um grupo Ca; cicloalquila, [2] um grupo hetero-
cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Ro [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C;.8 alcóxi, ou [5] um grupo hidroxi- carbonila, Rº*: [1] um grupo C1.6 alquita, [2] um grupo C3.5 cicloalquila, ou
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, (3) um grupo C>2.;5 alquenila que pode ser substituído por um ou mais R*, R*: [1] um grupo (C1.8 alquil)mea-amino, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais grupos Ro, R**: [1] um grupo C3.3 cicloalquila, ou [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros, " ma: 0-2, (4) um grupo C>;3 alquinila que pode ser substituído por um ou “15 maisR%, Rº: [1] um grupo C;.6 alcóxi, [2] um grupo (C1.8 alquil)mon-amino que pode ser substituído por grupo(s) Ce.10 arila, [3] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, [4] um grupo C3.6 cicloalquita, [5] um grupo hidróxi, [6] um grupo hidro- xicarbonila, ou [7] um grupo C;.65 alquiloxicarbonila, mºb: 0-2, R**: [1] um grupo Ca; cicloalquila, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [3] um grupo oxo, (5) um grupo C3.; cicloalquita, (6) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº”, R*: [1] um grupo Cr1.3 alquila que pode ser substituído por gru- po(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C33 cicloalquila,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [4] um grupo C1-6 —alquilsulfonila, ou [5] um grupo C1.6 alcoxicarbonila, (7) um grupo Cç.15 arila que pode ser substituído por um ou mais RE,
R*=: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo hidroxicarbonila, ou [4] um grupo C1.68 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, ou [5] um grupo C1.68 alcóxi, (8) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser subs- tituído por grupo(s) C16 alquila, (9) um grupo ciano, (10) um grupo C1.38 alcanoíla, (11) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alquila, (12) um átomo de halogênio, (13) um grupo (C1-.8 alquil)mac- amino que pode ser substituído por um ou mais R*, 7 mãc: 0-2, (14) um grupo C1 alquilcarbonil (Co.8 alquil)amino que pode ser Ú 15 — substituído por grupo(s) (C1-6 alquil)naga- amino, mad: 0-2, (15) um grupo C1. alquilsulfonila (Co.s alquil)amino, (16) um grupo (C1-6 alquil)noe- aminossulfonila (Co.8 alquil)amino, me: 0-2, (17) um grupo nitro, (18) um grupo hidróxi, (19) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rº, Rºº: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo hidroxicarbonila, [3] um grupo Ce aril que pode ser substituído por grupo(s) C1.8 alcóxi, [4] um gru- po (C1-8 alquil)nag1i-amino, [5] um grupo C1+ alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rºº!, [6] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, ou [7] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C13 alquila, mag: 0-2, Ro: [1] um grupo C1.6 alcóxi, ou [2] um grupo hidroxicarbonila, (20) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por [1] grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [2] grupo(s) C1.3 alcoxicarbonila, (21) um grupo C1.8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo C1.3 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8alquil)nor- amino, mo9f: 0-2, (23) um grupo C,.; alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) (C1-salquil)nsg-amino, mg: 0-2, (24) um grupo (C1-salquil)nmon-aminossulfonila, m9h: 0-2, . (25) um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.8 alquila, e (26) um grupo hidroxicarbonila.
[2] O composto de acordo com o acima [1], ou um sal ou solvato do mesmo, em que Rº é um grupo ciano ou um átomo de halogênio.
[3] O composto de acordo com o acima [1], ou um sal ou solvato do mesmo, em que Aº é NR” e Rº é um átomo de hidrogênio.
[4] O composto de acordo com o acima [1], ou um sal ou solvato do mesmo, em que todos os A', A?, A?, A, A, Aº, Aº e A/? são um átomo de carbono.
[5] Composto de acordo com [1] acima , ou um sal ou solvato do mesmo, em que: A, A?, A?, A, A7, Aº, Aº e A'º todos representam C, ou qualquer um de A?, A?, Aº, A”, A? e Aº representa N (com a condição de que, quando ele representar N, nenhum substituinte exista portanto) e os restantes repre- sentam C; A é selecionado de NRº, O e S; R' representa [1] um átomo de hidrogênio, [2] um grupo ciano, ou [3] um átomo de halogênio; R? é selecionado do grupo que consiste em:
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo C1.; alquila,
(3) um grupo ciano,
(4) um átomo de halogênio, e
(5) um grupo (C1.8 alquil) n2-amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.3 alquilsulfonila,
m2: 0-2;
Rº é selecionado do grupo que consiste em:
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo C1. alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio,
(3) um grupo ciano,
, (4) um grupo (C1-38 alquil)naa-aminocarbonila que pode ser substi- tuído por um ou mais Rº,
: 15 Rº: [1] um grupo Cç-105 arila, [2] um grupo C1.6 alcóxi, [3] um gru- po heteroarila de 5 a 14 membros, ou [4] um grupo Cç.10 aril sulfonila,
m3a: 0-2,
(5) um grupo hidroxicarbonila,
(6) um grupo C1.5 alcoxicarbonila que pode ser substituído por grupo(s)hidróxi,
(7) um átomo de halogênio,
(8) um grupo (C1-galquil)n3y-amino que pode ser substituído por grupo(s) Ce.10 arila,
m3b: 0-2,
(9) um grupo C1.3 alquilcarbonil (Co.salquil) amino que pode ser substituído por [1] grupo(s) Ce-10 aril ou [2] grupo(s) Ce-10 arilóxi,
(10) um grupo Cç.105 arilcarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio,
(11) um grupo nitro, (12) um grupo hidróxi, (13) um grupo C1.3 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rº. Rº: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.8 alcóxi, [3] um grupo Ce-10 aril (Co.8 alquil) aminocarbonila, [4] um grupo (C1.8 alquil)m3d-amino, ou
[5] um átomo de halogênio, m3d: 0-2, (14) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros, (15) um grupo heteroarilóxi de 5 a 10 membros, (16) um grupo (C1.8 alquil)rae-aminocarbonilóxi que pode ser substituído por grupo(s) Ce-10 arila, m3e: 0-2, (17) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, r (18) um grupo C1.6 alquiltio, (19) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser subs- tituído por grupo(s) C1.5 alquila que pode ser substituído por grupo(s) C 1-8 alcóxi, (20) um grupo C1.8 alcoxicarbonil (Co.s alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-6 alcóxi, (21) um grupo Ce.19 ariloxicarbonil (Co.s alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.s alquila que pode ser substituído por áto- mo(s)de halogênio, (22) um grupo Cs.109 aril (Cos alquil) aminocarbonil (Cos alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-38 alcóxi, (23) um grupo C3.3 cicloalquil (Cos alquil) aminocarbonilóxi, e (24) um grupo Cçs.10 aril (Co.8 alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1.5 alquila e [2] um grupo C1.6 alcóxi; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C13 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (3) um grupo C3.3 cicloalquila, (4) um grupo ciano,
(5) um grupo aminocarbonila, (6) um grupo hidroxicarbonila, (7) um átomo de halogênio, (8) um grupo (C1.6 alquil)may- amino, m4b: 0-2, (9) um grupo hidróxi, e (10) um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C;; alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, r Ro [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo C1.5 alcoxicar- bonila, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1.8 alcóxi, [5] um grupo (C1.6 al- ' 15 quilvm5-amino, ou [6], um grupo C7.salquiltio, ms: 0-2, e (3) um grupo C1.3 alquilsulfonila; Rº e Rº são cada qual independentemente: (1) um grupo C1. alquila, ou Rº e Rº são considerados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar, (2) um grupo C3.; cicloalquila, ou (3) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros; R” é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, e (3) um grupo C1.; alcóxi que pode ser substituído por um ou mais
RA no [1] um grupo (C1-8alquil)n7a- amino, ou [2] um grupo hidróxi, m7a:0-2; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo C1.3 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, R%: [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que po- de ser substituído por um ou mais Rºº*', [2] um grupo (C1.s alquil)m8a- amino que pode ser substituído por um átomo de halogênio, e [3] um grupo hidróxi, m8a:0-2, Rº*: [1] um grupo C1.6 alquila, [2] um grupo C1.3 alquilsulfonila,
[3] um grupo (C1.6 alquil)nmay-aminossulfonila, ou [4] um grupo oxo, mêb: 0-2, (3) um grupo C>.;5 alquenila, (4) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, - Re: <1> um grupo C1.6g alquila que pode ser substituído por um ou maisRE, <2> um grupo C>; alquinila, <3> um grupo Ca; cicloalquila que pode ser substituído por [1] grupo(s) ciano ou [2] grupo(s) C1+ alquila, <4> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RE. <5> um grupo C;.; alcóxi que pode ser substituído por substituin- te(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1.5 alcóxi e [2] um grupo C;3.3 cicloalquila, <6> um grupo C1; alquilsulfonila, <7> um grupo oxo, <8> um grupo ciano, <9> um grupo C1.3 alcanoíla que pode ser substituído por um ou mais Rºº, <10> um grupo C3.3 cicloalquilcarbonila, <11> um grupo (C1-8 alquil)nac-aminossulfonila, <12> um grupo C1.68 alquilsulfonila (Co.s alquil) amino, <13> um grupo (C1.38 alquil)>9hegamino que pode ser substituído por um ou mais Rºº, <14> um grupo hidróxi, ou <15> um grupo (C1.salquil)nse-aminocarbonila, mêec: 0-2, mê8d: 0-2, mêe: 0-2, Re! [1] um grupo C3.3 cicloalquila, [2] um grupo hidróxi, ou [3] grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, R$: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo C1.6 alquila, [3] um grupo oxo, ou [4] um grupo hidróxi, Rº: um grupo (C.5 alquil)na-amino, mB8f: 0-2, " R$8º: [1] um grupo Ca. cicloalquila, ou [2] um grupo hidróxi, (5) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser subs- : 15 tituído por um grupo C16 alquila, (6) um grupo (C1.6 alquil)nag-aminocarbonila que pode ser substi- tuído por um ou mais Rºº, mê8g: 0-2, RE) um grupo hidróxi, [2] um grupo (Cs alquil)]mn8h-amino que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que con- siste em <1> um grupo (C1.galquil)ns-aminossulfonila e <2> um grupo Ci.8 alquilsulfonila, ou [3] um grupo C1.6 alquilsulfonila, mô8h: 0-2, m8i: 0-2, (7) um grupo heterocicloalquil (Co.s alquil) aminocarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) oxo, (8) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RO R$º: [1] um grupo C1.3 alquila que pode ser substituído por um ou —maisRº, [2] um grupo hidróxi, ou [3] um grupo C1.3 alquilsulfonila, Ro: [1] um grupo hidróxi, ou [2] um grupo C1.6 alcóxi, (9) um grupo hidroxicarbonila,
(10) um grupo Co.8 alcóxi (Cos alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (11) um átomo de halogênio, (12) um grupo (C1.8 alquil)ans-amino que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, m8j: 0-2, (13) um grupo hidroxila, (14) um grupo C1.3 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RE, Rr <1> um grupo hidróxi, <2> um grupo C1.38 alcoxicarbonila, " <3> um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RºE', Í 15 <4> um grupo (C1.s8 alquil)mai-amino que pode ser substituído por um ou mais RE. m8k1: 0-2, <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RºEº, <6> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, <7> um grupo (C1.8 alquil)msxe-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais RºEº m8k2: 0-2, <8> um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R*, <9> um grupo C1.; alquiltio, <10> um grupo C1.6 alquilsulfinila, ou <11> um grupo C1.6 alquilsulfonila, RE: <1> um grupo C1.5 alcoxicarbonila, <2> um grupo C1.; alcanoíla, <3> um grupo C1. alquilsulfonila,
<4> um grupo (C.salquil)naka-aminossulfonila m8k3: 0-2, ou <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, RE? <1> um grupo hidróxi, <2> um grupo C1 alcoxicarbonila, <3> um grupo C3 cicloalquila que pode ser substituído por gru- po(s) C1.s alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <4> um grupo C1.5 alcanoíila que pode ser substituído por substi- tuinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo (C1-8 alquil)mska- amino e [2] um átomo de halogênio, MBKA4: 0-2, 7 <5> um grupo (C1.8 alquil)nsks-aminocarbonila, MBK5: 0-2, <6> um grupo C1.3 alquilsulfonila, <7> um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C16 alquila, <8> um grupo (C1.6 alquil)nsge-aminossuifonila, MmB8KkB: 0-2, ou RE. <1> um grupo C;.3 alquila que pode ser substituído por substitu- inte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo hidróxi e [2] um grupo C;.6 alquilcarbonilóxi, <2> um grupo hidróxi, <3> um grupo Cs; cicloalquila, <4> um grupo C7.galquilsulfonila, <5> um grupo (C1.5 alquil)nska-aminocarbonila, m8Kk8: 0-2, <6> um grupo C,.5 alcanoíla que pode ser substituído por gru- po(s)hidróxi, <7> um grupo 0x0, ou <8> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C;.6 alcanoíla, e [2] um grupo C1-6 alquilsulfonila, RÊEs: <1> um grupo C2.3 alquenilcarbonilóxi, <2> um grupo hidróxi, <3> um grupo ciano, <4> um grupo (C1.5 alquil)meka-amino que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, mB8Kk9: 0-2, <5> um grupo C;1.g alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <6> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode 7 ser substituído por grupo(s) C1.6 alquila, ou <7> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, AS RE: <1> um grupo hidróxi, ou <2> um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (15) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RF: RR: <1> um grupo C1.3 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, <2> um grupo C;,3 cicloalquila, <3> um grupo C1.5 alcanoíla que pode ser substituído por áto- mo(s) de halogênio, <4> um grupo C1 alcoxicarbonila, <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº?, <6> um grupo C1.6 alquil sulfonila, ou <7> um grupo hidróxi, R$F!: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.8 alcóxi, ou [3] um á-
tomo de halogênio, R$F?: [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C1.6 alcoxicarbonila, ou [3] um grupo C1.6 alquilsulfonila, (16) um grupo heteroarilóxi de 5 a 10 membros, Ss (17) um grupo (C1-6 alquil)man-aminossulfonilóxi, mB8I1: 0-2, (18) um grupo C1.8 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-6 alquil) mai2-amino, mô8l2: 0-2, (19) um grupo C1.5 alquilsulfonila que pode ser substituído por um ou mais Rºº, Rºº: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo hidróxi, ou [3] um grupo (C1.5 alquil)nais-amino, môI3: 0-2, ' 15 (20) um grupo C2.38 alquenilóxi, e (21) um grupo C;.6 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por um ou mais RR Rº: [1] um grupo Ca; cicloalquila, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, [3] um grupo hidróxi, ou [4] um grupo C1.8 alcóxi, R**: [1] um grupo C1.8 alquita, [2] um grupo C3.6 cicloalquila, ou
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, (3) um grupo C>23 alquenila, (4) um grupo C>.5 alquinila que pode ser substituído por um ou mais Rº, Rºº: [1] um grupo C1.3 alcóxi, [2] um grupo (C-salquil)mon-amino que pode ser substituído por grupo(s) Ce.109 arila, [3] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais
Rº, [4] um grupo C3.6 cicloalquila, [5] um grupo hidróxi, ou [6] um grupo hi- droxicarbonila, m9b: 0-2, Rº: [1] um grupo Ca; cicloalquila, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [3] um grupo oxo, (5) um grupo C3.g cicloalquila, (6) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rºº, Rº?: [1] um grupo C;.35 alquila que pode ser substituído por gru- po(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C3.; cicloalquila,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [4] um grupo C1-6 alquilsulfonila, * (7) um grupo Cg.105 aril que pode ser substituído por um ou mais RE, RE: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo hidroxicarbonila, ou [4] um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (8) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser subs- tituído por grupo(s) C1-6 alquila, (9) um grupo ciano, (10) um grupo C1.3 alcanoíla, (11) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C16 alquila, (12) um átomo de halogênio, (13) um grupo (C1-salquil)noc- amino, mc: 0-2, (14) um grupo C1.8 alquilcarbonil (Co.8 alquil)amino que pode ser substituído por grupo(s) (C1-salquil)mag- amino, m9d: 0-2, (15) um grupo C1.6 alquilsulfonila (Co.5 alquil)>amino, (16) um grupo (C1-salquil)mnoe- aminossulfonila (Co.salquil)amino, me: 0-2,
(17) um grupo nitro, (18) um grupo hidróxi, (19) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rºº, Rºº: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo hidroxicarbonila, [3] um grupo Cg.19 aril que pode ser substituído por grupo(s) C1-58 alcóxi, [4] um gru- po (C1.galquil)nag1-amino, [5] um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rºº*, ou [6] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, m9g1: 0-2, Rº**: [1] um grupo C1.6 alcóxi, ou [2] um grupo hidroxicarbonila, (20) um grupo heterocicioalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, . (21) um grupo C1.6 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-galquil)nor- amino, AS mf: 0-2, (22) um grupo C;.38 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) (C1.-salquil)mnoag-amino, mog: 0-2, (23) um grupo (C;-salquil)non-aminossulfonila, m9h: 0-2, e (24) um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1- alquila; R*º representa [1] um átomo de hidrogênio, ou [2] um grupo he- tero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) —hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros.
[68] Um composto [0012], ou sal ou solvato do mesmo, cujo refe- rido composto é selecionado do grupo que consiste em: 9-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-ciclopropiletinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-
ox0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-11)-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11- di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-cloro-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-iI)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-9-prop-1-inil-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6,9-trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8B-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- ! 15 hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-B-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-i1)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-8,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-iI)-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-8,11-di-hidro- — S5H-benzo[bjlcarbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etinil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-9-propil-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-isopropil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-
benzol[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(2-terc-butilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- — benzo[bjlcarbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0- 6, 11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-o0xetan-3-il-piperazin-1-iI)-11-0x0-9-propil-6, 11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; e 9-etinil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-1l-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- . benzol[b]carbazol-3-carbonitrila.
[7] um medicamento que compreende como um ingrediente ativo ' 15 o composto de acordo com qualquer um dos acima [1] a [5], ou um sal ou solvato do mesmo.
[8] Um inibidor de ALK que compreende como um ingrediente a- tivo o composto de acordo com qualquer um dos acima [1] a [5], ou um sal ou solvato do mesmo.
[9] Um produto farmacêutico para a profilaxia ou tratamento de câncer, metástase de câncer, depressão ou distúrbio da função cognitiva, que compreende como um ingrediente ativo o composto de acordo com qualquer um dos acima [1] a [5], ou um sal ou solvato do mesmo.
[10] Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer um dos acima [1] a [5], ou um sal ou solvato do mesmo e um veículo(s) farmaceuticamente aceitável.
[11] Um método de tratamento de um paciente que está sofrendo da doença incluindo câncer, metástase de câncer, depressão ou distúrbio da função cognitiva, que compreende administrar ao paciente que está em ne- cessidade do tratamento da doença, o composto descrito em qualquer um dos acima [1] a [5], sal ou solvato do mesmo em uma quantidade eficaz para o tratamento da doença.
[12] Uso do composto descrito em qualquer um dos acima [1] a
[5], sal ou solvato do mesmo na fabricação de um produtp farmacêutico.
[13] O uso de acordo com o acima [11] na fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da doença de ma- miíferos incluindo humano, em que a doença é relacionada com a atividade de ALK. Efeito da Invenção Os compostos da presente invenção ou sais ou solvatos dos mesmos têm uma atividade excelente de inibição de ALK, estabilidade exce- lente em organismos, e excelente solubilidade em água, e portanto, são ú- teis como um agente profilático ou terapêutico para distúrbios proliferativos (em particular, agente terapêutico). Além disso, os compostos da presente r invenção ou sais ou solvatos dos mesmos são úteis como um agente profilá- tico ou terapêutico (em particular, agente terapêutico) para várias doenças : 15 tais como cânceres incluindo leucemia (leucemia mielogenosa aguda, leu- cemia mielogenosa crônica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crô- nica e similares), linfoma maligno (linfoma Hodgkin, linfoma não Hodgkin e similares), tumor cerebral, neuroblastoma, gliomatose, câncer de tiroide, sin- drome mielodisplásica, câncer de cabeça e pescoço, câncer esofágico, cân- cerde estômago, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de mama, cân- cer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de fígado, cân- cer da vesícula biliar, câncer de pele, melanoma maligno, câncer de rim, câncer da pélvis renal-ureter, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer de testículo, câncer de próstata, e similares. Além disso, os compostos da pre- sente invenção são úteis como um agente profilático ou terapêutico (em par- ticular, agente terapêutico) para infiltração/metástase de tumores sólidos. Ainda, além disso, os compostos da presente invenção são úteis como um agente profilático ou terapêutico para outras doenças que são relacionados com ALK, por exemplo, depressão ou um distúrbio da função cognitiva. O método da presente invenção compreende uma etapa de ad- ministração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz da composição farmacêutica que compreende os compostos da presente invenção ou sais ou solvatos dos mesmos a um paciente que está em necessidade de tal tra- tamento ou sofre de tais doenças ou condições.
Modo para realizar a Invenção Aqui abaixo, os compostos da presente invenção, o método de preparação dos mesmos, e o agente farmacêutico que compreende os mesmos serão explicados.
Definição De acordo com a presente invenção, o "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um á- tomo de iodo e similares.
De acordo com a presente invenção, quando o á- tomo de halogênio é um grupo substituinte para um anel carbono aromático, um heterociclo aromático e similares, o átomo de halogênio preferido inclui f um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo.
De acordo com a presente invenção, quando o átomo de halogênio é um grupo substituinte para um grupo alquila ou um grupo que compreende a alquila como pelo menos uma parte do grupo (por exemplo, alcóxi, alquenila, carbociclo insatu- rado, heterociclo insaturado e similares), o átomo de halogênio preferido in- clui um átomo de flúor.
Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo trifluorometila, um grupo pentafluoroetila, um grupo heptafluoropropila, um grupo nonafluorobutila, um grupo trifluorometóxi, um grupo pentafluoroe- tóxi, um grupo heptafluoropropóxi, um grupo nonafluorobutóxi, um grupo tri- fluoroacetila, um grupo pentafluoropropionila, um grupo heptafluorobutirila e um grupo nonafluoropentanoíla.
O grupo "C;.6 alquila" significa um grupo monovalente que é de- rivado por remoção de qualquer um dos átomos de hidrogênio de um hidro- carboneto alifático linear ou ramíficado tendo 1 a 8 átomos de carbono.
Es- pecialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo t-butila, um grupo pentila, um grupo isopenti- la, um grupo 2,3-dimetila, um grupo hexila, um grupo 2,3-dimetil hexila, um grupo 1,1-dimetil pentila, um grupo heptila e um grupo octila.
Preferivelmen- te, ele é um grupo C1. alquila, mais preferivelmente um grupo Ci; alquila,
ainda mais preferivelmente um grupo C14 alquila, e todavia ainda mais prefe- rivelmente um grupo C,.3 alquila.
O "grupo C1.; alquila que pode ser substituído" significa um gru- po C1.8 alquila não substituído ou um grupo C1.s alquila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo alquila é substituído por um substituinte(s) definido.
Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
Além disso, o grupo alquila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro.
Preferivelmente, é um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
Mais preferivelmente, é de 1 a 3 subs- tituintes para grupo C1-6 alquila e um grupo C14 alquila, e 1 a 2 substituintes para um grupo C1.3 alquila. " O grupo "Cz.6 alqguenila" significa um grupo monovalente em que pelo menos uma ligação dupla (dois átomos de carbono de SP2 adjacentes) é compreendida em um grupo hidrocaboneto alifático linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono.
Exemplos específicos do grupo C2.5 alqueni- la incluem um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, um grupo 1-butenila, um grupo 2-butenila (incluindo tanto cis quanto trans), um grupo 3-butenila, um grupo pentenila e um grupo hexenila.
Preferivelmente, é um grupo Ca. alquenila, mais preferivelmente um grupo C2.5 alquenila, ainda mais preferivelmente um grupo C>., alquenila, e todavia ainda mais preferivelmente um grupo C2.3 alquenila.
O "grupo C2.5 alguenila que pode ser substituído" significa o gru- po C2.38 alquenila não substituído descrito acima ou um grupo C2.38 alquenila —doqualpelomenos um átomo de hidrogênio no grupo alquenila é substituído por um substituinte(s) definido.
Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
Além disso, o átomo de carbono ligado individualmente pode ser subs- tituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. — Preferivelmente, é um grupo C>2.8 alquenila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
Mais preferivelmente, é de 1 a 3 substituintes para um grupo Ca.6 alquenila e um grupo C24 alquenila, 1 a 2 substituintes para um grupo
C>2.3 alquenila. O "grupo C2. alquinila" significa um grupo monovalente em que pelo menos uma ligação tripla (dois átomos de carbono de SP adjacentes) é compreendida em um grupo hidrocaboneto alifático linear ou ramiíficado ten- do1as8 átomos de carbono. Exemplos específicos do grupo C2.5 alquinila incluem um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo propargila e um grupo 3-butinila. Preferivelmente, é um grupo C>.6 alquinila, mais preferivel mente um grupo C>.5 alquinila, ainda mais preferivelmente um grupo C2.4 alquinila, e todavia ainda mais preferivelmente um grupo C>2.3 alquinila.
O "grupo C2.6 alquinila que pode ser substituído" significa o gru- po Ca. alquinila não substituído descrito acima ou um grupo C>2.5 alquinila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo alquinila é substituído por f um substituinte(s) definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. 1 15 Além disso, o átomo de carbono ligado individualmente pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferi- velmente, é um grupo C>23 alquinila que pode ser substituído por 1 a 3 subs- tituintes. Mais preferivelmente, é de 1 a 3 substituintes para um grupo C2.6 alquinila e um grupo C2,4 alquinila, e 1 a 2 substituintes para grupo C23 al- quinila O "grupo Ca cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto ali- fático em forma cíclica. Preferivelmente, ele inclui um grupo C3.5 cicloalquila. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropila, um gru- po ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo- heptilaeum grupo ciclo-octila. Preferivelmente, é um grupo C3.« cicloalquila.
O "grupo C3; cicloalquila que pode ser substituído" significa o grupo C3,3 cicloalquila não substituído descrito acima ou um grupo C3.6 ciclo- alquila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo(s) substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes es- tão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do ou- tro. Além disso, o átomo de carbono ligado individualmente pode ser substi- tuído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro.
Preferivelmente, é um grupo C3.; cicloalquila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste em 4 a átomos constituintes de anel e compreende 1 a 3 heteroátomos que são selecionados de O, S e N.
O grupo hetero-cicloalquila pode ser um grupo hetero-cicloalquila tipo monocíclico, bicíclico ou espirocíclico.
Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo oxetanila, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-hidrotienila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo pirrolidino, 10 um grupo pirrolidinila, um grupo piperidino, um grupo piperidinila, um grupo piperazino, um grupo piperazinila, um grupo morfolino, um grupo morfolinila, um grupo tetra-hidrotiopiranila, um grupo tiomorfolino, um grupo imidazolidi- : nila, um grupo 1,3-dioxolanila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo 1,3- . dioxanita, um grupo 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, um grupo 1,4-dioxa-8- —azaespiro[4,5]decanila, e um grupo 1-0xa-8-azaespiro[4,5]decanila.
Preferi- velmente, é um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros, mais preferivel- mente, grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros.
O "grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído" significa o grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros não substituídos descritos acima ou um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo hetero- cicloalquila é substituído por um substituinte(s) definido.
Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
Além disso, o grupo alquila pode ser substitu- ídoporum grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro.
Pre- ferivelmente, é um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por 1 a 4 substituintes.
Mais preferivelmente, é 1 a 4 substitu- intes para um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros, e 1 a 3 substituin- tes para um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros.
Quando o substitu- inte é um grupo oxo, grupo 2 oxo pode combinar com o mesmo átomo de enxofre.
Quando o sal é formado, grupo 2 alquila pode combinar com o mesmo átomo de nitrogênio.
O "grupo Cç.105 arila" significa um anel hidrocarboneto aromático monovalente. Exemplos específicos do grupo Cçs-109 arila incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila e um grupo 2-naftila. Preferivelmente, é um grupo Cç arila ou um grupo Ci, arila.
O "grupo Cçs.10 arila que pode ser substituído" significa o grupo Ce-10 arila não substituído descrito acima ou um grupo Cg.10 aril do qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo(s) substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo Cs.1o aril que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. O "grupo heteroarila de 5 a 14 membros" significa um grupo a- romático cíclico que compreende um ou mais heteroátomos entre 5 a 14 á- t tomos constituintes de anel. O ciclo pode ser um grupo heteroarila monocí- Clico ou bicíclico fundido a um anel benzeno ou um anel heteroarila monocí- ' 15 clico. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um gru- po tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isooxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo pirídila, um grupo pirimidila, um grupo piridazinila, um grupo pirazinila, um grupo triazinila, um grupo benzofuranila, um grupo ben- zotienila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzoxadiazolila, um grupo benzoimidazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo, cinolinila um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo benzodioxolila, um grupo indolizinila, um grupo imi- dazopiridila e similares. Preferivelmente, é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros.
O "grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituí- do" significa o grupo heteroarila de anel de 5 a 14 membros não substituído descrito acima ou a grupo heteroarila de anel de 5 a 14 membros do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo heteroarila é substituído por um substituinte(s) definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. Mais preferivelmente, é de 1 a 3 substitu- intes ou 1 a 2 substituintes para um grupo heteroarila de 5 a 6 membros.
O "grupo C16 alcanoíla" significa um grupo C1.salquil-C(O)-, e o grupo C;.salquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo inclu- em acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, terc-butilcarbonila e um grupo hexanoíla. Preferivelmente, é um C1.6 grupo alcanoíla, e mais preferi- velmente um grupo C1.3 alcanoíla.
O "grupo C1.8 alcanoíla que pode ser substituído" significa o gru- po C1 alcanoil não substituído descrito acima ou um grupo C1.6 alcanoíla do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo alcanoil é substituído por - um substituinte(s) definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
| 15 Preferivelimente, é um grupo C1.38 alcanoila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. Mais preferivelmente, é 1 a 2 substituintes para um grupo C1. 6 alcanoil e um grupo C1.3 alcanoíla.
O "grupo C33 cicloalquilcarbonila" significa um grupo C3,.6 cicloal- quil-C(O)-, e o grupo C3.3 cicloalquila é descrito acima. Especialmente, e- xemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropilcarbonila, um ciclobutilcar- bonila grupo, um grupo ciclopentilcarbonita, um grupo ciclo-hexilcarbonila, um grupo ciclo-heptilcarbonila e um grupo ciclo-octilcarbonila.
O "grupo heterocicloalquilcarbonila de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-CO- de 4 a 10 membros, e o hetero-cicloalquila de4a10membros é descrito acima.
O "grupo heterocicloalquilcarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído" significa o grupo não heterocicloalquilcarbonila substituído de 4 a 10 membros descritos acima ou um grupo heterocicloalquilcarbonila de 4 a 10 membros em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção —hetero-cicloalquila é substituído por um substituinte(s) definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção hetero-cicloalquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferivelmente, é um grupo heterocicloalquilcarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo aminocarbonila que pode ser substituído" significa um grupo aminocarbonila não substituído ou um gripo aminocarbonila em que um ou dois átomos de hidrogênio no átomo de nitrogênio são substituídos por um substituinte(s) definido. Quando dois grupos substituintes estão pre- sentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
O "grupo Ca.3 cicloalquila (Co-salquil) aminocarbonilóxi" significa um grupo Ca; cicloalquil-NHC(0)O- ou um grupo C3.6 cicloalquil-N(C,-salquil) C(0)O-, e o grupo C3.; cicloalquila é descrito acima. Especialmente, exem- plos do mesmo incluem um grupo ciclopropilaminocarbonilóxi, um grupo ci- S clobutilaminocarbonilóxi, um grupo ciclopentilaminocarbonilóxi, um grupo ciclo-hexilaminocarbonilóxi, um grupo ciclopropila (N-metil) aminocarbonilóxi, ' 15 eum grupo ciclobutila (N-metil) aminocarbonilóxi.
O "grupo(C,.-salquil) , -aminocarbonila", em que x é um símbolo definido nas reivindicações, significa um grupo NH2C(O)-, um grupo (C1. salquil)NH-C(O)-, ou um grupo (C1-galquil)=N-C(O)-. Especialmente, exem- plos do mesmo incluem um grupo N-metil-aminocarbonila, grupo N-etil- aminocarbonila, grupo N-n-butil-aminocarbonila, um grupo N N-dimetil- aminocarbonila.
O "grupo (C1-salquil) ,; -aminocarbonila que pode ser substituído" significa um grupo não substituído (C,.galquil) , -aminocarbonila descrito aci- ma ou um grupo (C, galquil) ,; -aminocarbonila em que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou a porção alquila são substituídos por um substituinte(s) definido. Quando grupos substituintes plurais estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
O "grupo Cçe.10 arila (Co.galquil)>aminocarbonila" significa um gru- po Cg10 ari-NHC(O)-, ou um grupo Cçe19 aril-N(C,-galquil)-C(O)-. Especial- mente, exemplos do mesmo incluem um grupo fenil-NHC(O)-, ou um grupo fenil-(N-metil)-aminocarbonila, em que o grupo Ce.15 arila e Ci galquil são descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo feni-
laminocarbonilamino e um grupo fenilaminocarbonil(N-metil)amino.
O "grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros" significa um grupo carbonila ao qual um grupo hetero- cicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é ligado.
Aqui, o grupo —hetero-cicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros (isto é, grupo he- tero-cicloalquila de 4 a 10 membros que compreende um átomo de nitrogê- nio) significa um grupo hetero-cicloalquila que consiste em 4 a 10 átomos constituintes de anel e compreende pelo menos um átomo de nitrogênio co- mo um heteroátomo.
Preferivelmente, ele é ligado ao grupo carbonila por meio de um átomo de nitrogênio que é compreendido no anel hetero- cicloalquila.
Exemplos específicos do grupo hetero-cicloalquila contendo ni- trogênio de 4 a 10 membros incluem um grupo pirrolidinila, um grupo imida- .: zolidinila, um grupo morfolino, um grupo thiomorforino, um grupo piperazino e um grupo piperidino.
Como para o grupo heterocicloalquilcarbonila conten- 7 15 do nitrogênio de 4 a 10 membros, exemplos do mesmo incluem um grupo pirrolidinocarbonila, um grupo piperidinocarbonila, um grupo piperazinocar- bonila e um grupo morfolinocarbonila.
O "grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, que pode ser substituído" significa o grupo heterocicloalquil- carbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros não substituídos como descritos acima ou um grupo heterocicloalquilcarbonila de 4 a 10 membros em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção hetero-cicloalquila é substituído por um substituinte definido.
Quando dois ou mais grupos substi- tuintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
Além disso, a porção hetero-cicloalquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro.
Preferi- velmente, é um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros (Co.galquil) ami- —nocarbonila" significa grupo hetero-cicloalquila NHC(O) de 4 a 10 membros, ou um grupo hetero-cicloalquila N(C,-galquil)-C(O) de 4 a 10 membros.
Es- pecialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo oxetan-3-il amida, e um grupo (1,1-dioxo-tetra-hidro-thiofen-3-il)-amida.
O "grupo hetero-cicloalquila (Co.galquil) aminocarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais grupos oxos" significa grupo hetero-cicloalquilaminocarbonila de 4 a 10 membros não substituído descrito acima ou grupo hetero-cicloalquilaminocarbonila de 4 a 10 membros em que a porção hetero-cicloalquila é substituído por pelo menos um grupo oxo.
O "grupo Cg.10 arilsulfonita" significa um grupo Ce.19 aril-S5(0)2- e o grupo Ce.10 arila é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo fenilsulfonila.
O "grupo de heteroarilsulfonila de 5 a 14 membros" significa um grupo heteroaril-S(O), de 5 a 14 membros, e o heteroarila de 5 a 14 mem- ' bros é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um gru- po imidazol-sulfonila.
: 15 O "grupo (C;.salquil) ,; -amino", em que x é um símbolo definido nas reivindicações, significa um grupo amino, um grupo NH(C,-salquil), ou um grupo N(C1.salquil).-. Especialmente, exemplos do mesmo incluem ami- no, metilamino, etilamino, butilamino, isopropilamino, dimetilamino e dietita- mino. Preferivelmente, é um grupo C1.3alquilamino.
O "grupo(C,-galquil) ,; -amino que pode ser substituído" significa um grupo não substituído (C, salquil) , -amino ou um grupo amino em que um ou dois átomos de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou a porção alquila são substituído por um substituinte definido. Quando dois grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
O "grupo C;.salquilcarbonil (Co.salquil) amino" significa um grupo C1.galquil-C(O)-NH- ou um grupo C1.-galquil-C(O)-N(C, galquil)-, e o Ci galquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metilcarbonilamino, um grupo etilcarbonilamino, um grupo propilcarbonilami- noeum grupo butilcarbonilamino.
O "grupo C, galquilcarbonit (Co.salquil) amino que pode ser subs- tituído" significa grupo C,-galquilcarbonil (Co.salquil) amino não substituído descrito acima ou o grupo C;.salquilcarbonil (Co.salquil) amino em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila terminal é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferivelmente, é um grupo C1.8 alquilcarbonil (Co.salquil) amino que pode ser substituído por 1 a 3 substituin- tes.
O "grupo Cç.105 arilcarbonil (Co.salquil) amino" significa um grupo Cs10ari-C(O)-NH- ou um grupo Cçe.19 aril-C(O)-N(C1-salquil)- e o grupo Cs-10 arila e o grupo C1.salquil são descritos acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo fenilcarbonilamino.
- O "grupo Cç.15 arilcarbonil (Co.salquil) amino que pode ser substi- tuído" significa grupo Cg.19 arilcarbonil (Co.salquil) amino não substituído des- : 15 crito acima ou o grupo Cçs.106 arilcarbonil (Co.sgalquil) amino em que pelo me- nos um átomo de hidrogênio da porção arila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo Cg-106 arilcarbonil (Co.s alquil) amino que pode ser substituído por 1a3substituintes.
O "grupo (C1.galquil) , -aminocarbonil (Co.salquil) amino", em que x é um símbolo definido nas reivindicações, significa um grupo NH2C(O)NH-, um grupo (C1-salquilNHC(O)NH-, um grupo NH2C(O)N(C'1.-salquil)-, ou um grupo (C1.salquil)NHC(O)N(C.-salquil)-, e o C1.salquil é descrito acima. Espe- cialmente, exemplos do mesmo incluem aminocarbonil-(N-metil) amino, e (N- metil) aminocarbonil-(N'-metil) amino.
O "grupo(C1-salquil) , -aminocarbonil (Co.salquil) amino que pode ser substituído" significa um grupo (C7.salquil), -aminocarbonil (Co.salquil) amino não substituído, ou um grupo (C;-salquil) ,; -aminocarbonil (Co.salquil) aminoem que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou a porção alquila é substituído por um substituinte definido. Preferivelmen- te, é um grupo (C, salquil) ,-aminocarbonil (Co.salquil) amino que pode ser substituído por um grupo fenil. O "grupo C.salquilsultfonilamino" significa um grupo C;.salquil-S (O)2-NH- e o grupo C1.salquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metilsulfonilamino e um grupo etilsulfonilamino.
O "grupo(C.salquil).- aminossulfonil (Co.salquil)amino", em que x é um símbolo definido nas reivindicações, significa um grupo NH2S(O).NH-, um grupo NH(C: salquil)-S(O).NH-, ou um grupo N(C1.salquil)-S(O)NH-, um gru- po NH2S(O)2N (C1-alquil) -, um grupo NH(C1.salquil)-S(O)2 (C1-salquil) N-, ou um grupo N(C1.salquil)-S(O)2 (C1-salquil) N-, e o grupo C1.galquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metilamino- sulfonilamino e um grupo dimetilamino-sulfonilamino.
O "grupo Ci. alcóxi" significa um grupo C,.salquil-O-. Especial- .- mente, exemplos do mesmo incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 1-propóxi, um grupo 2-propóxi, um grupo n-butóxi, um grupo i-butóxi, Y* 15 um grupo sec-butóxi, um grupo t-butóxi, um grupo 1-pentilóxi, um grupo 2- pentilóxi, um grupo 3-pentilóxi, um grupo 2-metil-1-butilóxi, um grupo 3-metil- 1-butilóxi, um grupo 2-metil-2-butilóxi, um grupo 3-metil-2-butilóxi, um grupo 2,2-dimetil-1-propilóxi, um grupo 1-hexilóxivuum grupo 2-hexilóxi, um grupo 3- hexilóxi, um grupo 2-metil-1-pentilóxi, um grupo 3-metil-1-pentilóxi, um grupo 4-metil-1-pentilóxi, um grupo 2-metil-2-pentilóxi, um grupo 3-metil-2-pentilóxi, um grupo 4-metil-2-pentilóxi, um grupo 2-metil-3-pentilóxi, um grupo 3-metil- 3-pentilóxi, um grupo 2,3-dimetil-1-butilóxi, um grupo 3,3-dimetil-1-butilóxi, um grupo 2,2-dimetil-1-butilóxi, um grupo 2-etil-1-butilóxi, um grupo 3,3- dimetil-2-butilóxi, um grupo 2,3-dimetil-2-butilóxi e um grupo 1-metil- ciclopropilmetóxi. Preferivelmente, é um grupo C1.6 alcóxi, mais preferivel- mente um grupo C1.;5 alcóxi, ainda mais preferivelmente um grupo C1.4 alcóxi, e, todavia ainda mais preferivelmente um grupo C1.3 alcóxi. O "grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído" significa um grupo não substituído C1.5 alcóxi ou um grupo C1.8 alcóxi em que pelo menos um átomo de hidrogênio de uma porção alquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferivelmente, é um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. Mais preferivelmente, é de 1 a 3 subs- tituintes para grupo C1.6 alcóxi e um grupo C14 alcóxi, e 1 a 2 substituintes paraum grupo C,.;3 alcóxi.
O "grupo C1.5 alcoxicarbonila" significa um grupo C;.salquil-O- C(O)- e o grupo C,1.salquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um gru- po n-propoxicarbonila e um grupo i-propoxicarbonila. Preferivelmente, é gru- poum Ci; alcoxicarbonila, e mais preferivelmente um grupo C1.3 alcoxicar- bonila.
O "grupo C;.8 alcoxicarbonila que pode ser substituído" significa " o grupo C1.3 alcoxicarbonila não substituído descrito acima ou um grupo C1.8 . alcoxicarbonila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído —porum substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila do grupo alcoxicarbonila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferi- velmente, é um grupo C1.6 alcoxicarbonila que pode ser substituído por 1a 3 —substituintes.
O "grupo Cos alcóxi (Cogalquil) aminocarbonila" significa um grupo HO-NH-C(O)-, um grupo C.salquil-NH-C(O)-, um grupo HO-N(C,. salquil)-C(O)-, ou um grupo C;.galquil-N(C1-salquil)-C(O)-, e tem um grupo C1.8 alcóxi ou um grupo C;.5 alquila como descrito acima. Especialmente, exem- —plosdo mesmo incluem um grupo metoxiaminocarbonila, um grupo etoxia- minocarbonila, um grupo n-propoxiaminocarbonila e um grupo | propoxiaminocarbonila. Preferivelmente, é um grupo Ci. alcoxiaminocarbo- nila, e mais preferivelmente um grupo C1.3 alcoxiaminocarbonila.
O "grupo Co.8g alcóxi (Co.galquil) aminocarbonila que pode ser substituído" significa o grupo hidroxiaminocarbonila não substituído descrito acima, ou um grupo C;1.5 alcoxiaminocarbonila, um grupo hidróxi (C1-salquil) aminocarbonila ou um grupo C1.5 alcóxi (C;-salquil) aminocarbonila, em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão pre- sentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. A- lém disso, a porção alquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferivelmente, é um grupo C1.8 alcóxi aminocarbonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-O- de 4 a 10 membros, e o hetero-cicloalquila de 4 a membros é descrito acima.
10 O "grupo heterocicloalquilóxi de 4 de 10 membros que pode ser substituído" significa o grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros não substituídos descrito acima ou um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 mem- . bros em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção hetero- cicloalquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais : 15 grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção hetero-cicloalquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espi- ro. Preferivelmente, é um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo Cç-10 arilóxi" significa um grupo Cg-109 aril-O-, e o grupo Ce-10 arila é descrito acima.
O "grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros" significa um grupo heteroaril-O- de 5 a 14 membros, e heteroarila de 5 a 14 membros é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo pirimidinilóxi.
O "grupo C1.salquilcarbonilóxi" significa um grupo C;.salquil-C(O)- O-, e o Ci galquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo in- cluem um grupo metilcarbonilóxi, um grupo etilcarbonilóxi e um grupo propil- carbonilóxi.
O "grupo C2.8 alquenilcarbonilóxi " significa um grupo C2.5 alque- —nil-C(0)-O-, e o C2.8 alquenila é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo 2-metil-2-butenoilóxi.
O "grupo heterocicloalquilcarbonilóxi de 4 a 10 membros" signifi-
ca um grupo heterocicloalquil-C(0)-O- de 4 a 10 membros, e o hetero- cicloalquila de 4a 10 membros é descrito acima.
O "grupo (C,.salquil) , -aminocarbonilóxi", em que x é um símbolo definido nas reivindicações, significa um grupo NH2C(0)-O-, um grupo —NH(Cigalquil)-C(0)-O-, ou um grupo N(C1.8alquil)-C(0)-O-. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metilamino-carbonilóxi, um grupo etilamino-carbonilóxi e um grupo propilamino-carbonilóxi.
O "grupo (C-galquil), -aminocarbonilóxi que pode ser substituí- do" significa um grupo (C1.-galquil) ,; -aminocarbonilóxi não substituído ou um grupo (Ci.salquil), -aminocarbonilóxi em que um ou dois átomos de hidrogê- nio no átomo de nitrogênio ou a porção alquila são substituído por um substi- tuinte definido.
Quando dois grupos substituintes estão presentes, cada gru- x po substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
O "grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 : 15 membros" significa o grupo heterocicloalquil-S(O)2- contendo nitrogênio de 4 a 10 membros descritos acima.
Especialmente, exemplos do mesmo incluem um morforino-sulfonila.
O "grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído" significa o grupo heterocicloalquilsulfoni- la contendo nitrogênio de 4 a 10 membros não substituído descrito acima ou o grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção hetero-cicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é substituído por um substituinte definido.
Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
Preferivelmente, é um heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros" significa o grupo heterocicloalquil-S(0)2-O- contendo nitrogênio de4al10 membros descrito acima.
Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo morforino-sulfonilóxi e um grupo piperadino-sutlfonilóxi.
O "grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a
10 membros que pode ser substituído" significa o grupo heterocicloalquilsul- fonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros não substituído descrito a- cima ou o grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção hetero- cicloalguila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão pre- sentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Pre- ferivelmente, é um heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. O "grupo Cigalquilsulifonilóxi" significa um grupo Ci.galquil-S (0)2-O-, e o C1.galquil é descrito acima. O "grupo C1.galquilsulfonilóxi que pode ser substituído" significa ' o grupo C; galquilsulfonilóxi não substituído descrito acima ou um grupo C1.8 alquilsulfonilóxi em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção al- quila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou dife- rente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituído por um grupo substituínte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferivelmente, é um grupo C1.6 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por 1 a 3 substitu- intes. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo trifluorometil- sulfonilóxi.
O "grupo (C1.galquil) , -aminossulfonilóxi" em que x é um símbolo definido nas reivindicações, significa um grupo NH2S(0)>-, um grupo N(C1. salquil'S(0);-, ou um N(C;.salquil)-S(0);-. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo N-metilaminossulfonilóxi.
O "grupo C;.salquiltio" significa um grupo C.salquil-S-, e o grupo C,1.salquil é descrito acima. Exemplos do mesmo incluem metiltio, etiltio, n- propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, 3- metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 1-metilbutiltio, 1-etilpropiltio, n-hexiltio, 4 —metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3-etilbutiltio, e 2-etilbutiltio e similares. Preferivelmente, é um grupo C1 ealquiltio, e mais pre- ferivelmente um grupo C,.3alquiltio.
O "grupo C1.salquiltio que pode ser substituído" significa um gru- po não substituído C, salquiltio ou um grupo C1.6 alquiitio em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferivelmente, é um grupo C1.6 alquiltio que po- de ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo C,-salquilsulfonila" significa um grupo C1-galquil-S (O)>-, eogrupo C;salquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila e um grupo n- propilsulfonila. Preferivelmente, é um grupo C1-6 alquilsulfonila, e mais pre- * ferivelmente um grupo C1.3alquilsulfonila. O "grupo C;.salquilsulfinila" significa um grupo C,.salquil-S (O) -, | 15 eogrupo Ci galquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metilsulfinila, um grupo etilsulfinila e um grupo n- propilsulfinila. Preferivelmente, é um grupo C1.salquilsulfinila, e mais preferi- velmente um grupo C,.-salquilsulfinila.
O "grupo C1.salquilsulfonila que pode ser substituído" significa o grupo C;.galquilsulfonila não substituído descrito acima ou um grupo C1.; al- quilsulfonila em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substi- tuintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo C1.6 alquilsulfonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo C galquilsulfinila que pode ser substituído" significa o grupo Ci salquilsulfinila não substituído descrito acima ou um grupo C1. galquilsulfinila em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos subs- tituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo C,.salquilsuifinila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo heterocicloalquilsulfonila de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-S (O), de 4 a 10 membros , e o hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros é descrito acima. O "grupo heterocicloalquilsulfonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído" significa o grupo heterocicloalquilsuifonila de 4 a 10 mem- bros não substituídos descritos acima ou um grupo heterocicloalquilsulfonila . de 4 a 10 membros em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção hetero-cicloalquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção hetero-cicloalquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação de espiro. Preferivelmente, é um grupo heterocicloalquilsulfonila de 4 a 10 . membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. O "grupo (C,.salquil), -aminossulfonila", em que x é um símbolo , 15 definido nas reivindicações, significa um grupo NH72-S (0)>-, um grupo Cy. salquilamino-S (O)2-, ou um grupo (C-salquil)amino-S (O)2- e o C1.galquil é descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo ami- nossulfonila, um grupo metilaminossulfonila e um grupo dimetilaminossulfo- nila.
O "grupo (C1.-salquil) ,; -aminossulfonila que pode ser substituído" significa um grupo não substituído aminossulfonita ou um grupo (C1-salquil) , - aminossulfonila em que um ou dois átomos de hidrogênio no átomo de nitro- gênio ou a porção alquila são substituído por um substituinte definido. Quan- do dois grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode serigual ou diferente um do outro.
O "grupo C1.8 alcoxicarbonil (Co-salquil) amino" significa um gru- po C18 alcóxi-C(O)-NH- ou um grupo C1.6 alcóxi-C(O)-N(C,.salquil)-, em que o grupo C1.8 alcóxi e (C1.salquil) são descrito acima. Especialmente, exem- plos do mesmo incluem a metoxicarbmamoíla grupo e um grupo N- — etilcarbonil-N-metil-amino.
O "grupo Ci1.8 alcoxicarbonil (Co.salquil) amino que pode ser substituído" significa o grupo C,.8 alcoxicarbonil (Co.salquil) amino não substi-
tuído descrito acima, ou um grupo C1.5 alcoxicarbonil (Co.salquil) amino, em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelimente, é um C1.8 alcoxicarbonil (Co.salquil) amino grupo que pode ser substituído por 1 a 3.
O "grupo C1.8 alcoxicarbonil (Co.salquil) aminossulfonila" significa um grupo Ci13 alcóxi-C(O)-NHS(0).- ou um grupo Ci1.8 alcóxi-C(O)-N(C,. salquil)S(0)>-, em que o grupo C1.8 alcóxi grupo e C, galquil são descrito aci- ma. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metoxicarboni- laminossulfonila e um grupo etoxicarbonil-N-metil-aminossulfonila.
O "grupo Cge.106 ariloxicarbonil (Co.salquil) amino" significa um gru- po Ce.10 ari-O-C(O)-NH- ou um grupo Cs-10 aril-O-C(O)-N(C;-.salquil)-, em que . o grupo Cge.10 arila e C,.salquil são descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo feniloxicarbonilamino e um grupo N-metil-N- feniloxicarbonil-amino.
O "grupo Cg10 ariloxicarbonil (Co.galquil) amino que pode ser substituído" significa o grupo Ce.10 ariloxicarbonil (Co-.salquil) amino não subs- tituído descrito acima ou o grupo Cç.19 ariloxicarbonil (Co.salquil) amino em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção arila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo Cç.19 ariloxicarbonil (Co.s alquil) amino que pode ser substituído por 1 a 3.
O "grupo Cç.10 arila (Co.salquil) aminocarbonil (Co.salquil) amino" significa um grupo Cs.15 arila NHC(O)NH-, um grupo Cg-109 aril-N(C,-salqui!)- C(O)NH-, um grupo Cç.106 aril-N(C,.salquil)-C(O)N(C1-salquil)-, ou um grupo Ce-10 aril-NH-C(O)N(C1-salquil)-, em que o grupo Ce-16 arila e Ci galquil são descrito acima. Especialmente, exemplos do mesmo incluem a fenilamino- —carbonilamino grupo e um grupo fenilaminocarbonil (N-metil)amino.
O "grupo Cg.105 arila (Co.salquil) aminocarbonil (Co.salquil) amino que pode ser substituído" signífica o grupo Ce-10 arila (Co-salquil) aminocar-
bonil (Co.salquil) amino não substituído descrito acima ou o grupo Cg-109 arila (Co-sgalquil) aminocarbonil (Co.salquil) amino em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção arila é substituído por um substituinte definido.
Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo — substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo Cç.109 aril (Co.s alquil) aminocarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes.
O "grupo Cego arila (Co.sgalquil) aminocarbonilóxi" significa um grupo Cg.19 aril-NHC(0)-O-, ou um grupo Cçe-109 aril-N(C;, .galquil)-C(0)-O-, em que o grupo Cs10 arila e Ci galquil são descrito acima. Especialmente, e- xemplos do mesmo incluem um grupo fenilaminocarbonilóxi e um grupo feni- laminocarbonil (N-metil) amino carbonilóxi.
: O "grupo Cçs.109 arila (Co-salquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído" significa o grupo Cg.10 arila (Co.salquil) aminocarbonilóxi não F 15 substituído descrito acima ou o grupo Cç.109 arita (Co.salquil) aminocarbonilóxi em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção arila é substituído por um substituinte definido. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, é um grupo Ce.10 aril (Co.8 alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por 1 a 3.
O "grupo C, .galquilsulfonila (Co.salquil) amino" significa um grupo C1-galquil-S(O).-NH-, ou um grupo C1.galquil-S(O)2-N(C,-salquil)-. Especial- mente, exemplos do mesmo incluem um grupo metilsulfonilamino e um gru- po metilsulfonil-(N-metil)amino.
O "grupo C>2.5 alquenilóxi" significa um grupo C>2. 35 alquenil-O-, em que o grupo C23 alquenila é descrito acima. Exemplos específicos do grupo C>2.; alquenilóxi incluem um grupo vinilóxi e um grupo alilóxi.
Preferivelmente, todos os A', A?, A?, Aº, A”, Aº, Aº e A'* são C, ou qualquer um de A?, A”, A e Aº é Ne os restantes são C (com a condição de que, quando A?, AÍ, A' ou Aº é N, eles não tenham um grupo substituinte R?, Rº, R' ou Rº). Mais preferivelmente, todos eles são C, ou A* é N enquanto os restantes são C, ainda mais preferivelmente, todos eles são C, ou ATALG
Aºé Ne os restantes são C (com a condição de que, quando Aº, A”, ou Aº é N, eles não tenham um grupo substituinte R*, R”, Rº). Aº é preferivelmente NRº ou O, mais preferivelmente NR”, ainda mais preferivelmente NH. R' é preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um átomo de halogênio, E mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um átomo de flúor,
[3] um átomo de cloro. R"º é preferivelmente um átomo de hidrogênio. . Rº? é preferivelmente : [1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1.salquila,
[3] um ciano,
[4] um átomo de halogênio, E mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C,-3alquila,
[3] um átomo de flúor,
[4] um átomo de cloro,
[5] um átomo de bromo. E ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um átomo de halogênio, Ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio, Rº é preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1.salquil que pode ser substituído por 1 a 11 áto- mos de halogênio,
[3] um grupo C3.6 cicloalquila,
[4] um ciano,
[5] um átomo de halogênio,
[6] um grupo (C1-3alquil)nay-amino (m4b: 0-2),
[7] um hidróxi,
[8] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por 1-4 hidro- xi(s), e mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1.3alquil que pode ser substituído por 1 a 7 mem- bros de halogênio,
[3] um grupo C3.5 cicloalquila, * [4] um ciano, , [5] um átomo de flúor,
[6] um átomo de bromo,
[7] um grupo amino (C1-3alquil)nay-amino,
[8] um hidróxi,
[9] um grupo C1.3 alcóxi que pode ser substituído por 1-2 hidro- xi(s). e mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1-68 alquila que pode ser substituído por pelo me- nos um átomo de halogênio, .
[3] um grupo C;3 a cicloalquila,
[4] um ciano,
[5] um átomo de halogênio,
[6] um hidróxi,
[7] um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um hidróxi, Ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um átomo de halogênio, Ré é preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1-salquil que pode ser substituído por 1 a 5 substi- tuíntes de RºÔ,
[3] um grupo C-salquilsulfonila, e mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C, .3alquil! que pode ser substituído por 1 a 3 substi- tuintes de R$,
[3] um grupo C -zalquilsulfonila.
Ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1+ alquila, . Ainda mais preferivelmente . [1] um átomo de hidrogênio.
R*º é preferivelmente
[1] um grupo C1.5 alcoxicarbonila,
[2] um hidróxi,
[3] um grupo C1.5 alcóxi,
[4] um grupo (C1.-salquil)ns-amino (m5: 0-2),
[5] um Cs aril,
[6] um grupo C1.-salquiltio, e mais preferivelmente
[1] um grupo C1-3 alcoxicarbonila,
[2] um hidróxi,
[3] um grupo C13 alcóxi,
[4] um grupo (C1.3alquil)ns-amino (m5: 0-2),
[5] um grupo C1.3alquiltio, ainda mais preferivelmente
[1] um hidróxi,
[2] um grupo C1.5 alcóxi,
[3] um grupo (C1-salquil)ns-amino (m5: 0-2),
[4] um grupo C1.salquiltio.
Rº e Rº são preferivelmente
[1] um grupo C16 alquila, Considerados juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar s [2] um grupo C3 3 cicloalquila,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, mais preferivelmente
[1] um grupo C1.3alquila, Considerados juntamente com os átomos de carbono aos quais elessãoligados para formar
[2] um grupo C3.« cicloalquila,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, . ainda mais preferivelmente
[1] uma metila, : 15 Considerado juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar
[2] um ciclopentano,
[3] um tetra-hidropirano,
[4] ou uma piperidina. R” é preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um átomo de flúor,
[3] um átomo de bromo,
[4] um átomo de cloro,
[5] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 4 subs- tituintes de RA, e mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um átomo de halogênio, E ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um átomo de flúor,
[3] um átomo de bromo,
[4] um átomo de cloro, e ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio. R”º é preferivelmente
[1] um grupo (C1.salquil)nz-amino (m7: 0-2),
[2] um hidróxi,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por grupo C;-salquila, e mais preferivelmente.
[1] um grupo (C1 3alquil)n7-amino (m7: 2),
[2] um hidróxi,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.3alquila Rº é preferivelmente l 15 [1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C-salquil que pode ser substituído por 1 a 11 áto- mos de halogênio,
[3] um ciano,
[4] um grupo (C1.salquil)n3a-aminocarbonila (m3a: 0-2) que pode 20 . ser substituído por 1 a 5 substituintes de Rº*,
[5] uma hidroxicarbonila,
[86] um grupo C1.salquilcarbonila que pode ser substituído por 1 a 4 hidróxi(s),
[7] um átomo de halogênio,
[8] um grupo (C1. 3alquil)na5-amino (m3b: 0-2) que pode ser substituído por 1 a 2 Cs aril(s),
[9] um grupo C,.salquil carbonil (Co.salquil) amino que pode ser substituído por 1 a 2 Cs aril(s) ou 1 a 2 Cs arilóxi(s),
[10] um grupo Cs; arilcarbonil (Co.3alquil) amino que pode ser — substituído por 1 a 5 grupos C.3alquila que pode ser substituído por 1 a 7 membros de halogênio,
[11] um grupo (C1.3alquil)n3c-aminocarbonil(Co.3alquil) amino
(m3c: 0-1) que pode ser substituído por um Cs aril,
[12] um nitro,
[13] um hidróxi,
[14] um grupo C1-s alcóxi que pode ser substituído por 1 a 4 — substituintes de Rºº(s),
[15] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros,
[16] um heteroariloxi de 6 membros,
[17] um grupo (C1.salquil)nze-aminocarbonilóxi (m3e: 0-2) que po- de ser substituído por 1 a 3 Cs aril(s),
[18] um grupo hetero-cicloalquilaminocarbonila contendo nitro- gênio de 4 a 6 membros,
[19] um grupo C;.salquiltio, * [20] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ser substi- . tuído por 1 a 4 grupos C1-5salquil que pode ser substituído por 1 a 3 grupos Cisalcóxi
[21] um grupo C1.3 alcoxicarbonil (Co.3alquil) amino que pode ser substituído por um grupo C1.3 alcóxi,
[22] um grupo Cs ariloxicarbonil (Co.3alquil) amino que pode ser substituído por 1 a 3 grupos C1.3alquil que pode ser substituído por 1 a 9 á- tomos de halogênio,
[23] um grupo Cs ariloxicarbonil (Co.3alquil) aminocarbonil (Co. 2alquil) amino que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rºº,
[24] um grupo C3 cicloalquila (Co.3alquil) aminocarbonilóxi, e
[25] um grupo Cs arila (Co.salquil) aminocarbonilóxi que pode ser — substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo C,.salquil e um grupo(s) C1-5 alcóxi. Rº é mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1.-3alquil que pode ser substituído por 1 a 7 mem- brosde halogênio,
[3] um ciano,
[4] um grupo (C14alquil)n3a-aminocarbonila (m3a: 0-1) que pode ser substituído por 1 a 4 substituintes de Rº,
[5] um hidroxicarbonila,
[6] um átomo de halogênio,
[7] um grupo C1.,alquil carbonil (C1.3alquil) amino que pode ser — substituído por 1 a 2 Cs aril(s) ou 1 a 2 Cs arilóxi(s),
[8] um grupo Cs arilcarbonil (Co 3alquil) amino que pode ser subs- tituído por um grupo C;.3alquil que pode ser substituído por 1 a 7 membros o de halogênio,
[9] um nitro,
[10] um hidróxi,
[11] um grupo C1.4 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rº, . [12] um grupo heterocicloalquilóxi 4 membros, - [13] um grupo (C1-3alquil)nze-aminocarbonilóxi (m3e:1) que pode ser substituído por um grupo(s) Cs arila,
[14] um grupo hetero-cicloalquilaminocarbonila contendo nitro- gênio de 6 membros,
[15] um grupo C, .3alquiltio,
[16] um grupo heteroarila de 5 membros que pode ser substituí- doporum grupo C;.salquil que pode ser substituído por um grupo C1.3 alcóxi,
[17] um grupo Cs ariloxicarbonil (Co.3alquil) aminocarbonil (Co. salquil)amino que pode ser substituído por um substituinte de Rºº,
[18] um grupo Cs cicloalquila (C0-2alquil) aminocarbonilóxi, e
[19] um grupo Cs arila (Co.3alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo C1.,alquil e um grupo C1.3 alcóxi. Rº é ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um ciano,
[3] um átomo de halogênio, R é, todavia, ainda mais preferivelmente
[1] um ciano,
[2] um átomo de halogênio. R* é preferivelmente
[1] um Cs aril,
[2] um grupo C1.5 alcóxi,
[3] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros,
[4] um Cs arilsulfonila. RE é preferivelmente
[1] um hidróxi,
[2] um grupo C1.5 alcóxi,
[3] um grupo Cs arila (Co.3alquil) aminocarbonila,
[4] um grupo (C1-3alquil)Ja33-amino (m3d: 0-2),
[5] um átomo de halogênio, . mais preferivelmente
[1] um hidróxi, ' 15 [2] um grupo C1.5 alcóxi. R*º é preferivelmente
[1] um grupo C1.salquil que pode ser substituído por 1 a 11 áto- mos de halogênio,
[2] um grupo C1.5 alcóxi, mais preferivelmente
[1] um grupo C1,4alquil que pode ser substituído por 1-9 átomo(s) de halogênio,
[2] um grupo C1.3 alcóxi. Rº é preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1.salquil que pode ser substituído por 1 a 5 substi- tuintes de Rº,
[3] um grupo C>2.5 alquenila,
[4] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser — substituído por 1 a 4 substituintes de R,
[5] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ser substi- tuído por 1 a 4 grupos C1.6 alquila,
[6] um grupo (C1.salquil)nsg-aminocarbonila (m8g: 0-2) que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Re
[7] um grupo hetero-cicloalquila (Co.3alquil) aminocarbonila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 2 grupos oxo,
[8] um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 4 substituintes de Rºº,
[9] uma hidroxicarbonila,
[10] um grupo C15 alcóxi (Co.salquil) aminocarbonita que pode ser substituído por 1-3 grupo(s) hidróxi,
[11] um átomo de halogênio,
[12] um grupo (C1-salquil)na-amino (m8j:0-2) que pode ser subs- tituído por 1 a 2 substituintes de Rº*, - [13] um hidroxil,
[14] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 4 “15 substituintes de R*,
[15] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 5 substituintes de R“,
[16] um heteroarilóxi grupo de 6 membros,
[17] um grupo (C1-salquil)na-aminossulfonilóxi (mM811:0-2),
[18] um grupo C;.salquil tio que pode ser substituído por 1 a 4 substituintes de Rº',
[19] um grupo C,.salquilsulfonila que pode ser substituído por 1 a 4 substituintes de Rºº,
[20] um grupo heterocicloalquilsulfonila de 8 membros que pode ser substituído por um grupo C;.3alquila,
[21] um grupo C>.5 alquenilóxi, e
[22] um grupo C; zalquilsulfonilóxi que pode ser substituído por 1 a 7 membros de halogênio. e mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C;.3alquil que pode ser substituído por 1 a 3 substi- tuintes de R*
[3] um grupo C2+ alquenila,
[4] um grupo hetero-cicloalquila de 6 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rºº,
[5] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ser substi- tuídopor1a2 grupos C,zalquila 16] um grupo (C1.3alquil)msa-aminocarbonila (m8g: 0-2) que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rºº,
[7] um grupo hetero-cicloalquila (Co.,alquil) aminocarbonila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 2 grupos oxo,
[8] um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 6 membros que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rºº,
[9] uma hidroxicarbonila, : [10] um grupo C1.3 alcóxi (Co.3alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por 1 a 2 grupos hidróxi, ) 15 [11] um átomo de bromo,
[12] um grupo (C1.3alquil)ns;-amino (m8j:0-2) que pode ser subs- tituído por 1 a 2 substituintes de Rº",
[13] um hidroxil,
[14] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 3 —substituintes de R*,
[15] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de RR,
[16] um grupo heteroarilóxi de 6 membros,
[17] um grupo (C1.3alquil)man-aminossulfonilóxi (m811:0-2),
[18] um grupo C,.3alquil tio que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rº',
[19] um grupo C,-zalquilsulfonila que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rºº,
[20] um grupo heterocicloalquilsulfonila de 6 membros que pode ser substituído por um grupo C,.salquila,
[21] um grupo C2.3 alquenilóxi, e
[22] um grupo trifluorometilsulfonilóxi,
ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C,.salquil que pode ser substituído por 1 a 3 substi- tuintes de Rº,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 6 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rº,
[4] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ser substi- tuído por 1 a 2 grupos C1.3alquila,
[5] um grupo hetero-cicloalquila (Co.,alquil) aminocarbonila de 4 a6membros que pode ser substituído por 1 a 2 grupos oxo,
[6] um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 6 membros que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rºº, t [7] um grupo (C1-3alquil)ns;-amino (m8j:0-2) que pode ser substi- tuído por 1 a 2 substituintes de Ro.
[8] um hidroxil,
[9] um grupo C1-5 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 3 subs- tituintes de Rºº,
[10] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rº”,
[11] um grupo heteroarilóxi de 6 membros,
[12] um grupo C1.3alquil tio que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rº,
[13] um grupo C1.3alquilsulfonila que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rºº, e
[14] um grupo C>2.3 alquenilóxi, mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C;.salquil que pode ser substituído por 1 a 3 substi- tuintes de Rº,
[3] um grupo hetero-cicloalquila de 8 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rºº,
[4] um grupo (C1-3alquil)nng-amino (m8j:0-2) que pode ser substi-
tuído por 1 a 2 substituintes de Re,
[5] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 3 subs- tituintes de RE, e
[6] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros que pode ser — substituído por 1 a 3 substituintes de R*, Ainda mais preferivelmente
[1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rºº descrito abaixo, Todavia ainda mais preferivelmente
[1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio, grupo C;.salquila, ou um oxo. .: R** é preferivelmente [8A-1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode " 15 ser substituído por 1 a 4 substituintes de Rº*', [8A-2] um grupo (C1-salquil)nsa-amino (m8a:0-2) que pode ser substituído por 1 a 11 átomos de halogênio, e [8A-3] um hidróxi; R** é mais preferivelmente [8A-1] um grupo hetero-cicloalquila de 6 que pode ser substituí- do por 1 a 2 substituintes de RM. [8A-2] um grupo (C1-3alquil)msa-amino (m8a:0-2) que pode ser substituído por 1 a 11 átomos de halogênio, e [8A-3] um hidróxi; Rº* é preferivelmente [8A1-1] um grupo C;.salquita, [8A1-2] um grupo C1.salquilsulfonila, [8A1-3] um grupo (C-salquil)nay-aminossulfonila (m8b: 0-2), ou [8A1-4] um grupo oxo, mais preferivelmente [8A1-1] um grupo C; salquila, [8A1-2] um grupo C,.3alquilsulfonila, ou
[8A1-3] um grupo (C1.salquil)nar- aminossulfonila (m8b: O), R*º é preferivelmente [8B-1] um grupo C1.salquil que pode ser substituído por 1 a 13 substituintes de Rºº!, [8B-2] um grupo C2-6 alquinila, [8B-3] um grupo C3.« cicloalquila que pode ser substituído por [1] ciano(s) ou [2] grupo(s) C, salquila, [8B-4] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 10 substituintes de Rº*?, [8B-5] um grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por 1a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em [1] um grupo C1-5 alcóxi e [2] um grupo C3. cicloalquila, [8B-6] um grupo C1-5 alcoxicarbonila, [8B-7] um grupo C;.salquilsulfonila, | 1 [8B-8] um grupo heteroarilsulfonila de 5 a 6 membros, [8B-9] um ciano, [8B-10] um grupo C1.; alcanoíla que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rº, [8B-11] um grupo C3.6 cicloalquilcarbonila, [8B-12] um grupo (C1-salquil)nac-aminossulfonila (m8c:0-2), [8B-13] um grupo C1.salquilsulfonila (Co salquil) amino, [8B-14] um grupo (C1.8 alquil)m8d-amino (m8d:0-2) que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rºº, [8B-15] um hidróxi, [8B-16] um grupo (C1.salquil)nge-aminocarbonila (m8e:0-2), ou [8B-17] um grupo C1.4 alcoxicarbonilamino Mais preferivelmente [8B-1] um grupo C1.salquil que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rººº, [8B-2] um grupo C2.5 alquinila, [8B-3] um grupo C3.+ cicloalquila que pode ser substituído por [1] um ciano ou [2] um grupo C;.salquila,
[8B-4] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros que pode ser substituído por 1 a 8 substituintes de RE [8B-5] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em [1] um grupo C;.3 alcóxi e[2]um grupo Cz; cicloalquila, [8B-6] um grupo C.zalquilsulfonila, [8B-7] um ciano, [8B-8] um grupo C;.« alcanoila que pode ser substituído por um substituinte de Rºº, [8B-9] um grupo C3.5 cicloalquilcarbonila, [8B-10] um grupo (C1-3alquil)nsc-aminossulfonila (m8c: 1-2), [8B-11] um grupo C1.3alquilsulfonila (Co.salquil) amino, r [8B-12] um grupo (C1.salquil)nas-amino (m8d:0-1) que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Rºº, : 15 [8B-13] um hidróxi, ou [8B-14] um grupo (C1.3alquil)nse-aminocarbonila (m8e:0-1). Rº”' é preferivelmente [8B1-1] um grupo C3.6 cicloalquila, [8B1-2] um hidróxi, [8B1-3] um grupo C.+ alcóxi que pode ser substituído por 1 a 2 grupos C1.5 alcóxi, ou [8B1-4] um ciano, Mais preferivelmente [8B1-1] um grupo C3.5 cicloalquila, [8B1-2] um hidróxi, [8B1-3] um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por 1 gru- po C1.3 alcóxi, ou [8B1-4] um ciano, RP? é preferivelmente [8B2-1] um átomo de halogênio, [8B2-2] um C.salquil grupo, [8B2-3] an oxo,
[8B2-4] um hidróxi, ou [8B2-5] um átomo de deutério, mais preferivelmente [8B2-1] um átomo de flúor, [8B2-2] um grupo C;.3alquila, [8B2-3] um oxo, ou [8B2-4] um hidroxil.
RºEº é preferivelmente [8B3-1] um grupo (C1.salquil)nar-amino (m8f:0-2), mais preferivelmente [8B3-1] um grupo (C1-3alquil)nar-amino (m8f: 2). Rº8º é preferivelmente - [8B4-1] um grupo C3.« cicloalquila, ou [8B4-2] um hidróxi; , 15 Rºº é preferivelmente [8C-1] um hidroxil, [8C-2] um grupo (C1-3alquil)mgn-amino (m8h:0-1) que pode ser substituído por um grupo (C1.3alquil)nmsi-aminossulfonila (m8i:0-2), [80-3] um grupo C,.salquilsulfonila, Rºº é preferivelmente [8D-1] um grupo C.salquil que pode ser substituído por um subs- tituinte de Rººº, [8D-2] um grupo hidróxi, [8D-3] um grupo C, salquilsulfonila, ou [8D-44] um grupo C14 alcoxicarbonila; Rº?* é preferivelmente [8D1-1] um grupo hidróxi, ou [8D1-2] um grupo C1.3 alcóxi; E) preferivelmente [8H-1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, R*E é preferivelmente [8E-1] um grupo hidróxi,
[8E-2] um grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de RºE”, [8E-3] um grupo C;.3zalquilsulfonila, [8E-4] um grupo C14 alcoxicarbonila, [8E-5] um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de RºE, [8E-6] um grupo (C1.salquil)maci-amino (mM8k1: 0-2) que pode ser substituído por um substituinte de RO. [8E-7] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 4 substituintes de ROO, [8E-8] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, [8E-9] um grupo (C1.salquil)naxz-aminocarbonila (m8k2: 0-2) que . pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de Ro. [8E-10] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por um “15 substituintede RE, [8E-11] um grupo C1.salquiltio, [8E-12] um grupo C1.3alquilsulfinila, [8E-13] um C1-salquilsulfonila grupo, [8E-14] um grupo C1.3alquilsulfonila (Co.salquil) amino, [8E-15] um grupo heterocicloalquilsulfonila (Co.3alquil) amino de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 3 grupos C1.5alquil; mais preferivelmente [8E-1] um grupo (C1-3alquil)naki-amino (mM8k1: 2) que pode ser substituído por um ou mais RºE?, [8E-2] um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RE”, [8E-3] um grupo C1.3alquilsulfonila, [8E-4] um grupo (C1-salquil)nsk-amino (m8k1: 0-2) que pode ser substituído por um substituinte de RºE, [8E-5] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 4 substituintes de RºEº, [8E-6] um grupo heterocicloalquilsulfonilamino de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 2 grupos C1.3alquil; RºE' é preferivelmente [8E1-1] um grupo C14 alcoxicarbonila, [8E1-2] um grupo C1.3 alcanoíla, [8E1-3] um grupo C, salquilsulfonila, [8E1-4] um grupo (C1-3alquil)maxa-aminossulfonila (mM8k3: 0-2), [8E1-5] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros; faq RºE? é preferivelmente : [8E2-1] um grupo hidróxi, [8E2-2] um grupo C1. alcoxicarbonila, [8E2-3] um grupo C3. cicloalquila que pode ser substituído por um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um hidróxi, . [8E1-4] um grupo C1.5 alcanoíla que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em [1] um grupo (C1. ' 15 — zalquilmeçamino (mM8kd4: 0-2) e [2] um átomo de halogênio, [8E2-5] um grupo (C1.3alquil)neks-aminocarbonila (mM8k5: 0-2), [8E2-6] um grupo C,1 salquilsulfonila, [8E2-7] um grupo (C1.3alquil)msks-aminossulfonila (m8k6: 0-1) que pode ser substituído por um grupo C1.4 alcoxicarbonila. mais preferivelmente [8E2-1] um grupo hidróxi. R*Eº é preferivelmente [8E3-1] um grupo C1-salquil que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em [1] um grupo hidróxi ou
[2] um grupo C;.salquilcarbonilóxi, [8E3-2] um grupo Ci ,4alquilcarbonilóxi, [8E3-3] um grupo hidróxi, [8E3-4] um grupo C3.5 cicloalquila, [8E3-5] um grupo C14 alcoxicarbonila, [8E3-6] um grupo C1-5salquilsulfonila, [8E3-7] um grupo (C.3alquil)naças-aminocarbonila (m8k8: 0-2), [8E3-8] um grupo C1.3 alcanoíla que pode ser substituído por um hidróxi, [8E3-9] um grupo oxo, ou [8E3-10] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que po- de ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste emf[1]um grupo C1.3 alcanoila, [2] um C;4 alcoxicarbonila grupo, ou [3] um grupo C1.salquilsulfonila; mais preferivelmente [8E3-1] um grupo (C1.3alquil)nsks-aminocarbonila (mM8k8: 0-2), ou [8E3-2] um grupo oxo; RºE é preferivelmente [8E4-1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, [8E4-2] um grupo C1.3 alcanoíla, . [8E4-3] um grupo C;.3 alcoxicarbonila, [8E4-4] um grupo C1.zalquilsulfonila, E 15 [8E4-5] um grupo C1.salquilaminossulfonila; Rº=º é preferivelmente [8E6-1] um grupo C2.3 alquenilcarbonilóxi, [8E6-2] um grupo hidróxi, [8E6-3] um ciano, [8E6-4] um grupo (C1.3alquil)naxa-amino (m8k9: 0-2) que pode ser substituído por 1 a 2 grupos hidróxi, [8E6-5] um grupo C1.3 alcóxi que pode ser substituído por um hi- dróxi, [8E6-6] um grupo C14alquilcarbonilóxi, [8E6-7] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 3 grupos C1.6 alquila, [8E6-8] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros; RºF' é preferivelmente [8E7-1] um grupo hidróxi, [8E7-2] um grupo C1.3 alcóxi que pode ser substituído por um hi- dróxi; R*" é preferivelmente
MERREEE , 70/610 [8F-1] um grupo C1.salquil que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rº, [8F-2] um grupo C3.6 cicloalquila, [8F-3] um grupo C1.3 alcanoíla que pode ser substituído por 1 a 7 átomos de halogênio, [8F-4] um grupo C;.salquilcarbonilóxi, [8F-5] um grupo C1.5 alcoxicarbonila, [8F-6] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Rº”?, [8F-7] um grupo C, .salquilsulfonila, ou [8F-8] um grupo hidróxi; Mais preferivelmente t [8F-1] um grupo C.3alquil que pode ser substituído por um subs- tituínte de Rº”, ! 15 [8F-2] um grupo C;35 cicloalquila, [8F-3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por um substituinte de Rº”?, [8F-4] um grupo C.zalquilsulfonila, RºF' é preferivelmente [8F1-1] um grupo hidróxi, [8F1-2] um grupo C1.5 alcóxi, ou [8F1-3] um átomo de halogênio; Rº”? é preferivelmente [8F2-1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, [8F2-2] um grupo C1.5 alcoxicarbonila, ou [8F2-3] um grupo C,.3alquilsulfonila, Rº*º é preferivelmente [8G-1] um grupo hidroxicarbonila, [8G-2] um grupo hidróxi, ou [8G-3] um grupo (C;-salquil)nais-amino (m813: 0-2), Rº é preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1.6 alquita que pode ser substituído por 1 a 8 subs- tituintes de Rºº,
[3] um C2.6 alquenita,
[4] um grupo C>.5 alquinila que pode ser substituído por 1 a 6 —substituintes de R,
[5] um C36 cicloalquila,
[6] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1 a 5 substituintes de R*”,
[7] um grupo Cs arila que pode ser substituído por 1 a 2 substitu- intesde R,
[8] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ser substi- tuído por 1 a 3 grupos C;.salquila, r [9] um ciano, : [10] um grupo C1. alcanoíla,
[11] um grupo heterocicloalquilcarbonila grupo contendo nitrogê- nio de 4 a 6 membros que pode ser substituído por um grupo C1.salquila,
[12] um átomo de halogênio,
[13] um grupo (C14alquil)nac-amino (m9c: 0-2) que pode ser substituído por um substituinte de Rº”,
[14] um hidróxi,
[15] um grupo C1. alcóxi que pode ser substituído por 1 a 5 substituintes de Rºº,
[16] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros que pode ser substituído por um ou dois grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 mem- bros(s),
[17] um grupo C1.5salquiltio que pode ser substituído por grupo (s) (C13alquil)noramino (m9f: 0-2),
[18] um grupo C1-5salquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) (C1-salquil)aosg-amino (m9g: 0-2),
[19] um grupo (C1-3alquil)non-aminossulfonila (m9h: 0-2),
[20] um grupo heterocicloalquiisulifonila contendo nitrogênio de 4 a 6 membros que pode ser substituído por um grupo C;.3alquil;
o aa asa 72/6810 Mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C.salquil que pode ser substituído por um substitu- inte de Rº,
[3] um grupo C>2.5 alquenila,
[4] um grupo C2.5 alquinita que pode ser substituído por um subs- tituinte de Rºº,
[5] um grupo C3.6 cicloalquila,
[6] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por um substituinte de Rºº,
[7] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ser substi- tuído por um grupo C,-salquila, . [8] um ciano,
[9] um grupo C13 alcanoíla, 5 [10] um átomo de halogênio,
[11] um grupo (C1-4alquil)noy-n amino (m9b: O),
[12] um hidróxi,
[13] um C1.6 alcóxi grupo que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de RE,
[14] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 de 6 membros que pode ser substituído por um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, Ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1+ alquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes de Rºº,
[3] um grupo C>2.3 alquenila que pode ser substituído por um ou mais substituintes de RB,
[4] um grupo C>.6 alquinila que pode ser substituído por um ou mais substituintes de RO
[5] um grupo C;3,6 cicloalquila,
[6] um átomo de halogênio, Ainda mais preferivelmente
[1] um átomo de hidrogênio,
[2] um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes de RO
[3] um grupo C2.6 alquinila que pode ser substituído por um ou mais substituintes de Rº. R*” é preferivelmente [9A-1] um C3.6 cicloalquila grupo, [9A-2] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes de Ro, [9A-3] um grupo hidróxi, ou [9A-4] um grupo C1.6 alcóxi, Mais preferivelmente . [9A-1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por a Rº* substituinte, [9A-2] um grupo hidróxi, ou [9A-3] um grupo C1.3 alcóxi, R** é preferivelmente [9A1-1] um grupo C,.salquila, [9A1-2] um grupo C3.5 cicloalquila, ou [9A1-3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, Mais preferivelmente [9A1-1] um grupo C,.xalquila, [9A1-2] um grupo C; cicloalquila, ou [9A1-3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 membros, Rºº é preferivelmente [9C-1] um grupo C13 alcóxi, [9C-2] um grupo (C1-salquil)mmoy-amino (m9b: 0-2) que pode ser substituído por 1 a 2 grupos Cs arila, [9C-3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros que pode ser substituído por 1º 3 substituintes de Rº*, [9C-4] um grupo C3. cicloalquila, [9C-5] um grupo hidróxi, ou
[9C-6] um grupo hidroxicarbonila; Mais preferivelmente [9C-1] um grupo C1.5 alcóxi, [9C-2] um grupo (C1-3alquil)mey-amino (m9b: 2) que pode ser — substituído por 1 a 2 grupos C; arila, [9C-3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros que pode ser substituído por 1 a 2 substituintes de RO [90-44] um grupo C3.5 cicloalquila, [9C-5] um grupo hidróxi.
R* é preferivelmente [9C1-1] um grupo C3.5 cicloalquila, [9C1-2] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, ou à [9C1-3] um grupo oxo, Mais preferivelmente | 15 [9C1-1] um grupo C; cicloalquila, [9C1-2] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, ou [9C1-3] um grupo oxo, R*º é preferivelmente [9D-1] um grupo C.salquil que pode ser substituído por um ou doisgrupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros(s), [9D-2] um grupo C3.5 cicloalquila, [9D-3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, ou [9D-4] um grupo C;.3alquiisulfonila; Mais preferivelmente [9D-1] um grupo C1;.salquil que pode ser substituído por um gru- po hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, [9D-2] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 6 membros, ou [9D-3] um grupo metilsulfonila; RF é preferivelmente [9E-1] um átomo de halogênio, [9E-2] um grupo hidróxi, [9E-3] um grupo hidroxicarbonila, ou
MNE 75/610 [9E-4] um grupo C;.3alquil que pode ser substituído por um hi- dróxi; R”“ é preferivelmente [9F-1] um grupo C1.3alquilsulfonila, [9F-2] um grupo (C1-3alquil) msn -aminossulfonila (m9f1: 0-2), ou [9F-3] um grupo C1.3 alcanoíla que pode ser substituído por gru- po(s) (C1-3alquil)hor-amino (m9f2: 0-2), Rºº é preferivelmente [9G-1] um grupo hidróxi, [9G-2] um grupo hidroxicarbonila, [9G-3] um grupo Cs arila que pode ser substituído por grupo(s) C1.3 alcóxi, - [9G-4] um grupo (C1.3alquil)nagi-amino (m9g1: 0-2), [9G-5] um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 3 í 15 — substituintes de Rº*º, ou [9G-6] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros; | Mais preferivelmente [9G-1] um grupo hidróxi, [9G-2] um grupo (C.-salquil)hagi-amino (m9g1: 0-2), [9G-3] um grupo C1.3 alcóxi que pode ser substituído por um substituinte Re. ou [9G-4] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros; Rº* é preferivelmente [9G1-1] um grupo C1.3 alcóxi, ou [9G61-2] um grupo hidroxicarbonila.
Preferivelmente, Aº é NH, enquanto os restantes são C, Ré um grupo ciano, Rº e Rº são metila, Rº é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C;.3 alquila que pode ser substituído por um ou mais R$, (3) um grupo C2.6 alquenila, (4) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº8, (5) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por um grupo C1.6 alquila, (6) um grupo (C1.8 alquil)neg-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais Rºº,
(7) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 mem- bros que pode ser substituído por um ou mais Rº, (8) um grupo hidroxicar- bonila, (9) um grupo Cos alcóxi (Cos alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais grupo(s) hidróxi, (10) um átomo de halogênio, (11) um grupo hidróxi, (12) um grupo C;.6 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RºE, (13) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, (14) um grupo aminossulfonilóxi que pode ser substituído por um ou mais grupo(s) C1.5 alquila, (15) um grupo C1.8 alquil tio que pode ser substituído por um grupo (C1-salquil).-amino, ou (16) um grupo C1; alquilsulfonila que pode ser substituído por RO Ré (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou mais RP, (3) um grupo C2.5 alquenila que pode ser substituído por r um ou mais Rº, (4) um grupo C>2.3 alquinila que pode ser substituído por um ou mais R, (5) um grupo C3. cicloalquila, (6) um grupo hetero-cicloalquila ; 15 ded4a10membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, (7) um grupo Cçe.10 aril que pode ser substituído por um ou mais RE, (8) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por um grupo C1-8 alquila, (9) um grupo ciano, (10) um grupo C1.6 alcanoíla, (11) um grupo hete- rocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um grupo C;.6 alquila, (12) um átomo de halogênio, (13) um grupo (C1.galquil)nac- amino que pode ser substituído por um ou mais R*, (14) um grupo C,.galquilsulfonilamino, (15) um grupo nitro, (16) um grupo hidróxi, (17) um grupo C1-68 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RS, (18) um grupo C1.8 alquiltio que pode ser substituído por um grupo (C1.
—galquilmor amino, (19) um grupo C1.6 alquilsulfonila que pode ser substituído por um grupo (C.galquil)nasg-amino, (20) um grupo (C1.salquil)mnon- aminossulfonila, ou (21) um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitro- gênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um grupo C1.6 alquila, e R', R2à, R$, R' e R'º são definidos acima.
Mais preferivelmente, Aº é NH enquanto os restantes são C, Rº é um grupo ciano, Rº e Rº são grupos metila, Rº é (1) um átomo de hidrogê- nio, (2) um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº,
NT
AEE 77/6810 (3) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rºº, ou (4) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RE, R9 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.3 alquila que pode ser substituído por um ou mais R$, (3) um grupo C2.3 alquinila que — pode ser substituído por um ou mais Rºº, (4) um grupo C3,5 cicloalquila, ou (5) um átomo de halogênio, e R', R?º, Ró, R' e R'* são um átomo de hidrogê- nio.
De acordo com a presente invenção, exemplos dos sais dos compostos que são representados pela fórmula (1) incluem sal de ácido hi- | 10 —droclórico, sal de ácido hidrobrômico, sal de ácido hidriódico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido fosfônico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido sulfônico tal como sal de ácido metanossulfônico, sal de ácido p-toluenossulfônico e , similares, sal de ácido carboxílico tal como sal de ácido acético, sal de ácido cítrico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido succínico, sal õ 15 deácido salicílico e similares, ou sal de meta! de álcali tal como sal de sódio, sal de potássio e similares, sal de metal alcalino terroso tal como sal de magnésio, sal de cálcio e similares, sal de amônio tal como sal de amônio, sal de alquil amônio, sal de dialquil amônio e sal de trialquil amônio, sal de tetraalquil amônio.
Preferivelmente, os sais são sais farmaceuticamente a- Í ceitáveis.
Estes sais são produzidos trazendo os compostos descritos acima em contato com um ácido ou uma base que pode ser usado para a produção de um produto farmacêutico.
De acordo com a presente invenção, os compostos que são re- presentados pela fórmula (1) ou sais dos mesmos podem ser um anidrido ou um solvatotal como um hidrato e similares.
Aqui, o termo "solvato (d)" indica um fenômeno pelo qual moléculas de soluto ou íons contidos em uma solu- ção fortemente atraem moléculas de solvente vizinhas para formar um grupo gigantesco de moléculas.
Quando o solvent é água, é chamado "hidrato (d)." O solvato pode ser qualquer um de um hidrato ou um não hidrato.
Preferi- velmente, os solvatos são solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Para o não hidrato, álcool (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol), dimetilforma- mida e similares podem ser usados.
Os compostos da presente invenção e sais dos mesmos podem estar presentes em diversas formas de tautômero, por exemplo, forma de enol e imina, forma de ceto e enamina, e uma mistura dos mesmos. Em uma solução, um tautômero está presente como uma mistura tautomérica estabe- lecida. No caso de forma sólida, um tipo de tautômero é geralmente presente em relação dominante. A este respeito, ainda se apenas um tipo de tautôme- ro for descrito, a presente invenção incluirá todos os tipos de tautômero dos compostos da presente invenção.
A presente invenção inclui todos os tipos de estereoisômeros dos compostos da presente invenção que são representados pela fórmula (1) (por exemplo, enantiômero, diastereômero (incluindo isômero geométrico cis e trans)), racemato do isômero e uma mistura dos mesmos. Por exemplo, os . compostos tendo a fórmula (1) da presente invenção podem ter um ou mais centro assimétrico, e a presente invenção inclui uma mistura racêmica, uma mistura diastereômero e enantiômero de tal composto.
Quando os compostos da presente invenção são obtidos em forma livre, eles podem ser convertidos em um sal, um hidrato ou solvato dos mesmos que podem ser formados a partir dos compostos de acordo com um método geralmente conhecido na técnica.
Além disso, quando os compostos da presente invenção são ob- tidos na forma de um sal, hidrato ou solvato dos compostos, eles podem ser convertidos em forma livre de acordo com um método geralmente conhecido na técnica.
A presente invenção inclui todos os isótopos de compostos que são representados pela fórmula (1). Os isótopos dos compostos da presente invenção indicam os compostos da presente invenção em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico (isto é, número de prótons), porém com número de massa diferente (soma do nú- mero de prótons e o número de nêutrons). Exemplos dos isótopos que são incluídos nos compostos da presente invenção incluem um átomo de hidro- gênio, um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigê- | nio, um átomo de fósforo, um átomo de enxofre, um átomo de flúor, um áto-
mo de cloro e similares, e 24, *H, 1 E, *C, *N, NO, tão, “lp, *ºp, *s, 1, SC] e similares são incluídos. Em particular, um radioisótopo que decai por emissão de radiação, por exemplo, He'“C, é útil para determinar a distribu- ição de um agente farmacêutico ou um composto em um tecido vivo, etc. Por um lado, um isótopo estável não se degrada e permanece em quase a mesma quantidade sem exibir radioatividade, e portanto, pode ser segura- mente usado. Os isótopos dos compostos da presente invenção podem ser convertidos substituindo um reagente químico usado para síntese com um reagente químico que compreende a corresponding radioisotope de acordo comum método geralmente conhecido na técnica.
Além disso, os compostos (1) da presente invenção podem ser administrados na forma de profármaco. Aqui, o termo "profármaco" indica os " derivados dos compostos tendo a fórmula (1) que podem ser convertidos nos compostos tendo a fórmula (1) ou sais ou solvatos dos mesmos após a ad- : 15 ministração por degradação enzimática ou não enzimática sob uma condição fisiológica. O profármaco pode ser em forma inativa quando ele é adminis- trado a um paciente. Entretanto, em organismos, ele se converte os compos- tos tendo a fórmula (1) e presentes aqui na forma ativa. Por exemplo, o profármaco se converte em forma de fármaco desejadaem pH específico ou por uma ação enzimática. Profármaco con- vencional é um composto tendo um resíduo de éster hidrolisável que produz um ácido livre em organismos. Exemplos de tal resíduo de éster hidrolisável incluem um resíduo tendo uma porção carboxila do qual o hidrogênio livre (por exemplo, um hidrogênio livre em um grupo carboxila quando Y na fór- mula(l)tem um grupo carboxila) é substituído por um grupo C14 alquila, um grupo C2.; alcanoiloximetila, um grupo 1-(alcanoilóxi)etila tendo 4 a 9 átomos de carbono, um grupo 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo 5 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloximetila tendo 3 a 5 átomos de carbono, um grupo 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo 4 a 7 átomos de carbono, um grupo 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo 5 a 8 átomos de carbono, um N- (alcoxicarbonil)aminometila tendo 3 a 9 átomos de carbono, um grupo 1-(N- (alcoxicarbonil)>amino)etila tendo 4 a 10 átomos de carbono, um grupo 3-
ftalidila, um grupo 4-crotonolactonila, um grupo y-butirolacton-4-ila, um grupo di-N,N-(C1.2)alquilamino(C>2.3)alquila (por exemplo, grupo N,N- dimetilaminoetila), um grupo carbamoil(C,.2)alguila, um grupo N N-di(C,. 2)alquilcarbamoil-(C,.2)alguila, um grupo piperidino(C2.3)alquila, um grupo pirrolidino(C2.3)alquila, ou um grupo morfolino(C2.3)alquila, porém não limita- do a eles. Método de preparação representativo o Os compostos tendo a fórmula (1) da presente invenção podem ser produzidos pelo método descrito abaixo, por exemplo. Entretanto, o mé- todo de preparação dos compostos da presente invenção não é limitado a ele. Além disso, dependendo da necessidade, a ordem da etapa de reação como a introdução de um grupo substituinte, etc. pode ser mudada. Embora . os compostos da presente invenção sejam novos compostos que não foram descritos nas literaturas, eles podem ser preparados de acordo com um mé- ! 15 todo químico que é geralmente conhecido na técnica. Todavia além disso, como para a reação de compostos que são usados para a preparação, a- queles comercialmente disponíveis podem ser usados ou eles podem ser produzidos de acordo com um método que é geralmente conhecido na técni- ca dependendo da necessidade.
Nos seguintes esquemas de reação mostrando a etapa de rea- ção, A' a A" e R' a R'º são como definidos na fórmula (1). PR' a PR'º são iguais como R' a R'º que são definidos na fórmula (1) ou representam um grupo que pode ser convertido em R' a R'º de acordo com modificação ou desproteção de um grupo funcional.
Outros símbolos abreviados descritos nos seguintes esquemas de reação têm os significados gerais que podem ser entendidos por uma pessoa versada na técnica.
PG representa um grupo de proteção (por exemplo, metila, etila, t-butila, benzila, benzila substituída, acetila, t-butoxicarbonila, benziloxicar- bonila, metanossulfonila, trifluorometanossulfonila, trimetilsílila, trietilsílila, triisopropilsilila, t-butildimetilsílila, tetra-hidropiranila e similares). No método de preparação descrito abaixo, quando um grupo definido é submetido à modificação química indesejável sob uma condição para implementar o mé- todo, a preparação pode ser realizada usando método tal como proteção e desproteção de um grupo funcional, etc.
Aqui, com respeito à seleção, adição e remoção de um grupo de proteção incluem os métodos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene e Wuts, 4º edição, John Wiley & Sons 2007), e eles po- dem ser adequadamente empregados de acordo com cada condição de rea- ção.
LG representa um grupo de saída tal como flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato e similares, que pode ser aplicado para a reação descrita acima.
Além disso, símbolos abreviados que são tipicamente usados : para descrever o método sintético geral e exemplos abaixo e nomes dos re- agentes químicos e solventes correspondendo às fórmulas químicas são “45 listadosnos seguintes. 9-BBN 9-borabiciclo[3,3, 1)nonano AcCOH ácido acético BINAP 2,2”-bis (difenilfosfino)-1,1"-binaftila BF3OEt, eterato de trifluoroboro t-BuOK t-butóxi de potássio n-BuLi n-butil lítio t-BuONa t-butóxi de sódio CDI carbonila diimidazo! CPME c-pentilmetil éter DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0])-7-undeceno DCM diclorometano DEAD dietil azodicarboxilato DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA N N-dimetilacetamida DME dimetoxietano DMF N N-dimetil formamida
DMSO dimetil sulfóxido DPPF bis (difenilfosfino)ferroceno EDC cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc acetato de etila HOBt 1-hidroxibenzotriazol
KHMDS hexametildisilazida de potássio LDA diisopropilamida de lítio LiHMDS hexametildisilazida de lítio MEeCN acetonitrila
Mel iodeto de metila MeOH metanol MTBE t-butilmetil éter
.: NaHMDS hexametildisilazida de sódio NMP N-metilpirrolidona Pd2(dba); tris (dibenzilideneacetona) dipaládio (0)
Pd(OAc), acetato de paládio PdCI(CH3CN), dicloro(bisacetonitrila) paládio (11) PdClI(PPh3)> diclorobis (trifenilfosfina) paládio (1!) Pd(PPh;3), tetracis (trifenilfosfina) paládio (0)
P(t-Bu); tri t-butilfosfina PPh; trifenilfosfina P(o-tol)3 tri o-tolitfosfina TEA trietilamina TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil
TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético TFE trifluoroetanol THF tetra-hidrofurano TMAD 1,1'-azobis (N N-dimetilformamida)
TMSCI cloreto de trimetilsilila TMSI iodeto de trimetilsílila DavePhos 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N N-dimetilamino)bifenila
JohnPhos 2-(di-t-butilfosfino)bifenila c-Hexila JohnPhos 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila S-Phos 2',6'-dimetóxi-2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila X-Phos 2' 4',6”-triisopropil-2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila t-ButilX-Phos 2',4',6"-trilsopropil-2-(di-t-butilfosfino)bifenila Xantfos 4,5'-bis (difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno Método de preparação | Este é um dos métodos para produção dos compostos da fórmu- la(emqueA é NeRéH. PRº PRESAS é >A N 7 e T NH, PR 7 Re Asi o. AX aPRº e RAS PA A o. AL sPR le PR : [AR > É O Ca s 4 o PR Etapa 1-1 APR Etapa |-2 . PR PRº la lb 7 7 He ReER O e PR PRÁ À AL QePRº PRÁ NF Ae PRº ae ho lo — Al 1 PRA, ATSPR pre A APR ARA RT Etapa 1-3 AL Aº São Ia SO PR ATA O PR
PR PR PR PR 4d le É uma etapa de alquilação de um derivado de cetona cíclico la. A etapa pode ser realizada por reação derivado de cetona cíclico la com um agente de alquilação correspondente a Rº e Rº na presença de uma base. Por exemplo, ela pode ser realizada em vista do método descrito no Journal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993 e Organic Let- ters, 9(24), 5027-5029; 2007, etc. A reação é realizada em um solvente sob a condição de uma temperatura de reação de -20ºC até o ponto de ebulição do solvente, na presença ou na ausência de um catalisador. Quando Rº e Rº são grupos atômicos diferentes de um átomo de hidrogênio, a ordem da rea- ção pode ser opcionalmente selecionada, e a separação e purificação po- dem ser realizadas em cada etapa ou a reação pode ser realizada continu- amente.
Como para o agente de alquilação, exemplos do mesmo incluem um haleto de alguila como Mel, iodeto de etila, 2-iodopropano, 1,4- dibromobutano, 1,1"-oxibis (2-bromoetano) e similares, dimetil sulfato, e éster de ácido sulfônico tal como metilmetanossulfonato, tosilato de metila e metil- trifluorometanossulfonato. Preferivelmente, ele é um haleto de alquila tal co- mo Mel e similares. Como para o catalisador, exemplos do mesmo incluem um catalisador de transferência de fase tal como cloreto de tetrabutilamônio e sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio. Preferivelmente, é sulfato de hi- drogênio de tetrabutilamônio. Como para a base, exemplos da mesma inclu- em uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio e similares ou uma base orgâni- ca tal como t-BuOK, t-BuONa, piridina, TEA, DIPEA, LDA, LiHMDS e n-BuLi. Preferivelmente, é hidróxido de potássio, t-butóxi de potássio, ou t-butóxi de sódio. Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, n-hexano, ciclo-hexano, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, diclorometano, tetraclo- reto de carbono, THF, dioxano, acetonitrila, água, metanol, etanol e uma mis- tura dos mesmos. Preferivelmente, é um solvente de mistura de água-THF ou THF.
Etapa |-2 É a síntese de esqueleto de carbazol Id de acordo com método Fischer. Esta etapa é geralmente realizada usando cetona cíclica lb na pre- sença de composto de hidrazina lc e um ácido em um solvente ou usando um ácido como um solvente sob a condição de uma temperatura de reação de0”C atéo ponto de ebulição do solvente, e também pode ser realizada em vista do método descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991 e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481. Além disso, quando a reação prossegue lentamente, um catali- sador de cloreto de zinco e similares podem ser também usados em vista da condição de reação descrita em Organic Letters (2006), 8(3), 367-370. A re- ação consiste na etapa de produção de fenil hidrazona e a etapa de recom- binação sigmatrópica. A separação e purificação podem ser realizadas em cada etapa ou a reação pode ser realizada continuamente. Além disso, de acordo com a estrutura de aril hidrazina, que é um material de reação desta etapa de reação, a mistura de um isômero de posição pode ser obtida como um produto de reação. Tal isômero de posição pode ser separado um do —outroouusado como uma mistura para a etapa de reação seguinte.
Como para o ácido usado para a reação, exemplos do mesmo incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, TFA, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico e p-toluenossulfonato de piridínio. Preferivelmente, é ácido acético, ácido sulfúrico, ou TFA. Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, NMP, DMF, DMA, DMSO, sulfolano, dioxano, DME, TFE, die- tileno glicol, trietileno glicol e uma mistura dos mesmos.
. Etapa |-3 É uma etapa de oxidação em benzila na posição 11 de esqueleto , 15 decarbazol ld. Esta etapa é realizada aplicando-se um agente de oxidação a um substrato em um solvente na presença ou ausência de um catalisador sob a condição de uma temperatura de reação de -20 ºC até o ponto de ebu- lição do solvente. Como para a condição de reação, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008, etc. pode ser con- siderado.
Como para o agente de oxidação e o catalisador usado para a reação, DDQ, perácido tal como, mCPBA e similares, nitrato de amônio de cério (IV) (CAN), permanganato tal como permaganato de potássio, perma- ganato de bário e similares, cloreto de sódio, peróxido de hidrogênio, ou N- hidroxiftalimida e similares podem ser usados sozinhos ou em uma combi- nação dos mesmos. Preferivelmente, é DDQ ou N-hidroxiftalimida. Como para o solvente de reação usado para a reação, exemplos do mesmo inclu- em água, t-butanol, acetonitrila, THF, diclorometano, acetato de etila e uma mistura dos mesmos. Preferivelmente, é THF.
Método de preparação |! É um método exemplar de produção de intermediário de B- cetoéster Ilg, que é usado para a construção do esqueleto dos compostos que são representados pela fórmula (1). Ne “Al he Ua Jena 1º LG, FP E PR LES een É pa PRº capa 114 PRO "r Us | Essa 1126 feno INEpa 1-8 dE o já E PR DAE E ox PGOOC o Rem o E o Ao Cm o Td : Aos mana 19 dot Nona dio EP O ouca dir Ne SR eo ma Ne Etapa II-1, Etapa Il-2 É uma etapa de alquilação na posição a deéster de ácido carbo- xílico llc ou nitrila Ila.
A etapa pode ser realizada por reação com um agente de alquilação correspondente a Rº e Rº em um solvente sob a condição de uma temperatura de reação de -20ºC até o ponto de ebulição do solvente, na presença de uma base.
Por exemplo, ela pode ser realizada em vista do método descrito no J.
Org.
Chem., 2007, 72 (25), 9541-9549 e European Journal of Organic Chemistry (21), 3449-3462, etc.
Os reagentes e a condi- çãoparaareação são os mesmos como aqueles descritos para a Etapa |-1. Etapa 11-3 É uma etapa de hidrólise de éster de éster de ácido carboxílico Id.
Esta etapa pode ser realizada por hidrólise em um solvente aquoso na temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente na pre- sençade uma base inorgânica, por exemplo, em vista do método descrito no Tetrahedron Lett. 3529, 1977. Alternativamente, ela pode ser realizada de acordo com um método em que a hidrólise é realizada na presença de um ácido, em vista do método descrito no J.
Am.
Chem.
Soc, 1977, 99, 2353, por exemplo.
Como para a base orgânica, exemplos do mesmo incluem hi-
dróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. Preferivelmente, é hidróxido de sódio ou hi- dróxido de potássio. Como para o solvente, água, metanol, etanol, tetra- hidrofurano, dioxano, e similares podem ser usados sozinhos ou em uma combinação dos mesmos. Preferivelmente, é metanol que compreende água ou etanol que compreende água. Como para o ácido que pode ser usado para hidrólise de ácido, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacé- tico e ácido metanossulfônico podem ser usados sozinhos ou em uma com- binação dos mesmos. Preferivelmente, é ácido sulfúrico.
Etapa |1|-4, Etapa 1I-5 É uma etapa de (hetero)arilação direta na posição a de éster de ácido carboxílico ou nitrila. Esta etapa pode ser realizada por reação de SyAr : em que éster de ácido carboxílico ou nítrila é reagido com composto aromá- tico IIf tendo um grupo de saída na presença de uma base. Ela pode ser rea- É 15 lizada em vista do método descrito no J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-
713. Alternativamente, ela pode ser também realizada de acordo com um método em que éster de ácido carboxílico ou nitrila é reagido com composto aromático IIf tendo um grupo de saída na presença de um catalisador, um ligante e uma base. Por exemplo, ela pode ser realizada em vista do método descrito no Org. Lett, 2008, 10(8), 1545, J. Org. Chem. 2003, 68, 8003 e Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5051, etc.
Como para a base usado para a reação, fosfato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, LIHMDS, NaHMDS, LDA, diciclo-hexilamida de lítio, 2,2,66,6-tetrametil pirrolidida de lítio, KHMDS, t-BuONa, t-BuOK e similares podem ser usados. Preferivelmente, é NAHMDS, KHMDS, ou t-BuONa. Co- mo para o catalisador, ligante, ou complexo de catalisador-ligante que são usados para a reação, acetato de paládio, Pd2(dba)3, dímero de cloreto de n- alil paládio, PACI(CH3CN),, trialquilproazafosfatrano, (P(t-Bu);PdBr)2, PPhz, —P(o-tol)s, BINAP, DPPF, P(t-Bu)s, DavePhos, JohnPhos, c-Hexila JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButilX-Phos, Xantfos, 4,5-bis[bis (3,5- bistrifluorometilfenil)fosfanil])-9,9-dimetil-9H-xanteno, sal de 1,3-dialildi hidroimidazólio e similares podem ser usados, por exemplo. Preferivelmente, é trilsobutilproazafosfatrano. Etapa 1I-6 É uma etapa de hidrólise de nitrila Ilb em ácido carboxílico. Esta etapa pode ser realizada por hidrólise na presença de um ácido sob a condi- ção de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do sol- vente, e as condições de reação incluem aquelas descritas em, por exemplo, Tetrahedron, 64(36), 8464-8475; 2008, etc. Para a reação, o próprio ácido pode ser usado como um solvente ou diluído com outro solvente. Alternati- vamente, ela pode ser realizada por hidrólise na presença de uma base i- norgânica sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente, e a condição de reação descrita em, por exemplo, . Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 749-754; 2008, etc. pode ê ser empregada.
A reação consiste na hidrólise de niítrila Ilb na amida ácida e ou- tra conversão em ácido carboxílico. A separação e purificação podem ser realizadas em cada etapa ou a reação pode ser realizada continuamente.
Como para o ácido que é usado para a reação, exemplos do mesmo incluem ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, dioxa- no, dimetoxietano, dietileno glicol, trietileno glicol, TFE e similares e uma mistura dos mesmos. Como para a base orgânica, exemplos do mesmo in- cluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbo- —natode potássio e carbonato de césio.
Etapa Il-7.
É uma etapa de conversão de ácido carboxílico Ile em B- cetoéster. De acordo com esta etapa, o ácido carboxílico como um material de reação é convertido em um cloreto de ácido, éster ativo e similares por uma ação de um agente de ativação em um solvente sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente. A seguir, o cloreto de ácido ou éster ativo é reagido com enolato de monoéster de áci-
do malônico sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente para fornecer um composto alvo através de de carboxilação.
Como para a condição de reação, um método descrito no J.
Chem.
Soc.
Perkin Trans. 1 1988, 2345-2352 e Synthesis 1993, 290-292 — pode ser usado, por exemplo.
Como para o método de ativação de ácido carboxílico, exemplos do mesmo incluem um método de conversão em um cloreto de ácido usando cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, etc. ou um método de conversão em um éster ativo usando CDI.
Preferivelmente, cloreto de tionila ou CDI é usado.
O próprio ácido carboxíli- co ativado pode ser submetido à separação e purificação, ou pode ser usado continuamente para a reação seguinte.
Como para o método de produção de um enolato de monoéster de ácido malônico, uma combinação de sal de , magnésio como cloreto de magnésio, etc. e monoéster de ácido malônico (e um sal do mesmos) ou um reagente Grignard como cloreto de magnésio de i-propila, etc. e monoéster de ácido malônico (e um sal do mesmo), etc. pode ser usado.
A fim de melhorar a produção de reação, uma base orgânica tal como TEA, DIPEA e similares pode ser também adicionada ao sistema de reação.
Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, MEeCN, THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, sulfolano, dioxano, DME, e similares e uma mistura dos mesmos.
Preferivelmente, é MeCN,
THF ou DME.
Etapa 1I-8
É uma etapa de conversão de nitrila Ilb em B-cetoéster.
Esta e- tapa pode ser realizada pela assim chamada reação Blaise em que éster de 2-halo ácido carboxílico é reagido com nitrila na presença de pó de zinco ativado sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente, e o método de reação descrito em, por exemplo, SYNTHESIS 2004, No. 16, páginas 2629 a 2632x. pode ser usado.
Como para o método de ativação de pó de zinco, um método em que a lavagem e — secade ácido são realizadas em avanço, ou um método em que uma quan- tidade catalítica de um ácido tal como ácido metanossulfônico, etc. é incluído no sistema de reação pode ser empregado.
Método de preparação ll É um método exemplar de preparação de composto Illh de in- termediário llg que é obtido a partir do método de preparação |l.
PRÁ Etapa 111-1 PRA ZA e PR' PR a AL NO, 57 PR ÁTURRO o ART AO a e POGQCT ME ne pr AND, s Lt. E / Ao N etapa 111-2 a RO PR, n .oR : . i R e . PRA AE PR PRt Hs R A QePR Pesos Aee tapa I11-6 pREÂNCANHPO.Ç Etapa 1116 Ata TO C( do o Ao RREO A AO ARE PRA cota To PR APR ERA RDOS A o PRº Áteza' Ro PRºO PRÁ DAS PRÓ ES PRE PR! * 1 AIRE nb Ve pr AZ NHPS ETERNA s JE 118 Jeso 18 Etapa 111-7 RI Hal pePR .: Le R À? PRÉ PR ALaPR Etapa 111-9 H P: o As ao . A PRI a Gçoe fas NAT É à Ro At A ge PRSAPRSANH Sigo PRA A Soo APR AA j Ó E ão . dd NE A pre fiatátoRs — PRO pré PR ja PR ra Te apo o PRº 7 Etapa [[]1) fe nm Mt Etapa T11-10 ETA H ne TeePR ER ALA nas EN PRA NAS PRº PRA, ” | e TA A 1 MR pro pr AL Aro, NHPS pica io nubB é d pRe 6 PR ma á E Etapa IlI-1 Esta etapa pode ser realizada por reação de substituição aromá- tica nucleofílica em que um composto de nitro aromático tendo um grupo de saída é reagido com B-cetoéster Ilg na presença de uma base sob a condi- ção de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do sol- vente, e o método de reação inclui aquele descrito em, por exemplo, Synlett, (5),883-885; 2004 e Tetrahedron, 38(23), 3479-83; 1982.
Como para a base usado para a reação, fosfato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, LIHMDS, NaHMDS, LDA, diciclo-hexilamida de lítio, 2,2,6,6-tetrametilpirrolidida de lítio, KHMDS, t-BuOK, t-BuONa e similares podem ser usados. Preferivelmente, é carbonato de potássio, carbonato de césio, t-BuOK, ou t-BuONa.
Como para o solvente, exemplos do mesmo in- cluem tolueno, xileno, MeCN, THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, sulfolano, dioxano, DME, acetona, metiletil cetona, e uma mistura dos mes- mos.
Preferivelmente, é THF, DMF, DMA, NMP ou uma mistura dos mesmos.
Além disso, a presente etapa pode ser também realizada na pre- sença de um catalisador e uma base, como descrito no Etapa IlIl-5 ou Jour- nal of Organic Chemistry, 72(14), 5337-5341; 2007. Etapa Ill-2 É uma etapa de ciclização redutiva para formar um anel indol seguindo a redução de um grupo nitro.
Esta reação pode ser realizada por reação de B-cetoéster Illa com um agente de redução sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente para r reduzir o grupo nitro.
Como para o agente de redução usado para a reação, a condição geralmente usada para a redução de um grupo nitro, por exem- plo, ferro como exemplificado em Synthesis, (18), 2943-2952, 2008, zinco como exemplificado em Tetrahedron, 64(40), 9607-9618, 2008, cloreto de zinco (Ill) como exemplificado em Organic & Biomolecular Chemistry, 3(2), 213-215, 2005, cloreto de estanho (1!) como exemplificado em Journal of Or- ganic Chemistry, 58(19), 5209-5220,1993, hidrossulfeto de sódio como e- xemplificado em Gazzetta Chimica Italiana, 121(11), 499-504, 1991, e condi- ção de redução catalítica como exemplificado em Synlett, (17), 2689-2691, 2008, etc. pode ser empregada.
Preferivelmente, o agente de redução é fer- ro ou hidrossulfeto de sódio.
Etapa III-3 É uma etapa de desproteção um grupo de proteção de éster de éster de indol-3-ácido carboxílico 1llh.
Como um exemplo de um grupo de proteção de éster, um grupo metila, um grupo etila, um grupo t-butila, um grupo benzila, um grupo benzila substituída e similares podem ser usados.
Preferivelmente, é um t-butila.
Como para a desproteção, exemplos da mesma incluem um método descrito no "Protective Groups in Organic Syn- thesis" (Greene e Wuts, 4º edição, John Wiley & Sons 2007), e ele pode ser apropriadamente usado de acordo com cada condição de reação.
Quando grupo de proteção de éster é uma t-butila, como uma condição de desprote- ção, TMSI, TMSCI, e BF; - OEtz podem ser usados.
Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, dietil éter THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, sulfolano, dioxano, DME, TFE e similares e uma misturados mesmos.
Preferivelmente, é THF ou TFE.
Etapa I1l-4 É uma etapa de ciclização de ácido indol-3-carboxílico Illc em carbazol com base na reação Friedel-Crafts.
De acordo com a reação, um anidrido de ácido misto é formado usando anidrido acético, anidrido trifluoro- acéticoe similares, ou cloreto de ácido é formado usando cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo e similares, que resulta na ativação do ácido carboxílico.
Preferivelmente, anidrido acético ou anidrido trifluoroa- . cético é usado.
A reação é realizada na ausência ou presença de um solven- te.
Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, dietil : 15 éter, THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, sulfolano, dioxano, DME e similares e uma mistura dos mesmos.
Preferivelmente, é THF, DMF, DMA ou DME.
Além disso, uma base orgânica tal como TEA, DIPEA, piridina e similares pode ser usada.
A seguir, sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC atéo ponto de ebulição do solvente, a ciclização é realizada sem um catali- sador ou com catalisador de ácido de Bronsted ou ácido de Lewis (Hete- rocycles 1999, 51, 2127). Como para o catalisador de ácido de Lewis, exem- plos do mesmo incluem cloreto de alumínio, triflato de alumínio, triflato de bismuto, triflato de itérbio e BF; OEt2. Preferivelmente, é BF; - OEt>. Depen- —dendodotipode um grupo substituinte, é também possível realizar a reação aplicando-se ácido metanossulfônico-pentóxido de fósforo (reagente de Ea- ton), ácido polifosfórico e similares ao éster de ácido indol-3- carboxílico Illb sem ser submetido à etapa |!l-3. Etapa I1I-5, 1II-6 A etapa pode ser realizada por reação um composto de acilami- da aromático tendo um grupo de saída com B-cetoéster llg na presença de uma base, um catalisador, e um ligante sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente, seguido por despro- teção de um grupo de proteção de acila.
Exemplos do mesmo incluem um método descrito no Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 9329-9334 e Or- ganic Letters 10(4), 625-628, 2008. Como para o catalisador de metal, iodeto de cobre (Il) e acetato de paládio podem ser usados.
Como para o ligante, (S)-prolina, tri t-butilfosfina, bis (t-butil) (2'-metil[1, 1'-bifenil]-2-i)fosfina e simi- lares podem ser usados.
Como para a base que é usada para a reação, fos- fato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potás- sio, carbonato de césio, hidreto de sódio, LIHMDS, NaHMDS, LDA, diciclo- hexilamida de lítio, 2,2,6,6-tetrametilpirrolidida de lítio, hexametildisilazida de potássio, t-BuONa, t-BuOK e similares podem ser usados.
Etapa 11l-7, III-8 . É uma etapa de reação de um composto de amino aromático com B-cetoéster Ilg para formar um intermediário de enamina seguido por É 15 ciclização catalítica.
Exemplos do mesmo incluem um método descrito no Journal of Organic Chemistry, 68(15), 6011-6019; 2003 e European Journal of Organic Chemistry, (24), 3977-3980; 2007. Alternativamente, a ciclização pode ser realizada com base em um método oxidativo.
Por exemplo, uma condição de reação descrito no An- gewandte Chemie, International Edition, 47(38), 7230-7233; 2008 pode ser também empregada, por exemplo.
Etapa 1-9 É uma etapa de sintetização de 1,3-dicetona com base na cicli- zação de B-ceto éster llg.
Como para a condição e reagentes para a reação, um método descrito no Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 568- 570; 2008 em que B-ceto éster !lg é reagido em um solvente na presença de catalisador de ácido de Bronsted ou ácido de Lewis, ou um método de uso de agente de condensação tal como ácido metanossulfônico-pentóxido de fósforo (reagente de Eaton), ácido polifosfórico e similares pode ser empre- gado.
Etapa 11-10, 11-11 Esta etapa pode ser realizada da mesma maneira como a etapa
111-1 e 111-2 ou Etapa 111-5 e 111-6. Método de preparação IV Um método exemplar de produção de composto Illh em que a fórmula Iva é empregada como um material de anta AL 2PRº 7 ent do A MAI tdos ÁREAS aos E AS emo PERA AE PROCAAAAS Etapa 111 PRÍÁAL em No ÁtA O PRº PRÉ PR! mm PR CPR rr ” Etapa 14-3 ç” Etapa E "e RE AS AB PRº KT ea Pod, A Aro PRA PERCO Ata O PRº PR PR . No . 5 Etapa IV-1, IV-3 É uma etapa de construção de derivados de indol dissubstituído com base em reação Sonogashira em que um alquino terminal é reagido com derivado de amina aromático IVa tendo um grupo de saída na posição orto na presença de uma base e um catalisador com ou sem uma quantida- de catalíticade um reagente de cobre.
Especialmente, exemplos do mesmo incluem um método descrito no Organic Letters, 11(1), 221-224; 2009. A rea- ção é realizada em um solvente apropriado na presença de um catalisador de paládio e um ligante (ou um complexo do mesmo) com ou sem uma base e um catalisador de cobre.
Exemplo do catalisador de cobre usado para a reação inclui iodeto de cobre.
Como um exemplo do catalisador e do ligante (ou um complexo dos mesmos), acetato de paládio, Pd2(dba)s, dímero de cloreto de n-alil paládio, PdCIa(CH3CN)2, PACIC(PPhs3)2, trialquilproazafosfa- trano, (P(t-Bu);:PdBr)a, PPh3, P(o-tol)s, BINAP, DPPF, P(t-Bu)s, DavePhos, JohnPhos, c-Hexila JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButilX-Phos, Xantfos, 4,5- bisíbis (3,5-bistrifluorometilfenil)fosfanil])-9,9-dimetil-9H-xanteno, sal de 1,3- diallildi-hidroimidazólio e similares podem ser usados.
Como para a base usado para a reação, fosfato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de só- dio, carbonato de potássio, carbonato de césio, TEA, DIPEA e similares po-
dem ser usados.
Preferivelmente, é carbonato de césio, TEA ou DIPEA.
Etapa IV-2 Esta etapa corresponde a uma reação Friedel-Crafts tandem em que a acilação na posição 3 de derivado indol di-substituído IVb é realizada na presença de catalisador de ácido de Lewis sob a condição de uma tem- peratura de reação de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente, seguido por ciclização intramolecular.
Como para o catalisador usado para a reação, e- xemplos do mesmo incluem cloreto de alumínio, triflato de alumínio, triflato de bismuto, triflato de itérbio e BF3:OEt2. Preferivelmente, é cloreto de alu- mínio.
Etapa IV-4 Esta etapa consiste em desproteção de éster de ácido carboxíli- r co compreendida em derivado de indol di-substituído IVc e ciclização intra- molecular subsequente na posição 3 do indol de maneira catalítica ou não | 15 catalítica.
Como para a desproteção, exemplos do mesmo incluem um mé- todo descrito no "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene e Wuts, 4º Edição , John Wiley & Sons 2007), e ele pode ser apropriadamente usado de acordo com o tipo de cada grupo de proteção.
Quando um derivado de indol ativado é usado para a reação, a ciclização ocorre mais facilmente de modo que a reação possa ser realizada de uma maneira não catalítica.
Além disso, a ciclização pode ser também realizada usando um agente de con- densação tal como ácido fosfórico, ácido metanossulfônico-pentóxido de fós- foro (reagente de Eaton) e similares.
Alternativamente, é também possível que o ácido carboxílico seja primeiro convertido em cloreto de ácido carboxíi- lico, um anidrido de ácido misto e similares sob a mesma condição como definido na etapa !1l-4 e a ciclização é realizada sob condição Friedel-Crafts na presença de catalisador de ácido de Lewis.
Como para o catalisador de ácido de Lewis usado para a reação, exemplos do mesmo incluem cloreto de alumínio, triflato de alumínio, triflato de bismuto, triflato de itérbio e BF; - O- Eb Método de preparação V É um dos métodos para a construção do esqueleto dos compos-
tos tendo a fórmula (1) em que Aº é O, S ou NH. vacoPRÍ “s RT cor “ Ex te RIAA, AE,
1. Pr A ai aà o! PRº Er pe Rath pa: Ro .: pa PRº eme T+ PÉ vs Etapa V-2 vç 7 7 Pr, ONA — PRÁ, Sã Rg PR PR v. PR PRI e Etapa V-1 É uma etapa de arilação de derivado de cetona cíclico lb usando o composto aromático Va tendo um grupo de saída. A reação é cataliticamente . 5 — realizadana presença de uma base com combinação de um catalisador de me- tal de transição e um ligante, e a condição descrita no J. Am. Chem. Soc. 2000, ' 122, 1360-1370 e Journal of Organic Chemistry (2003), 68(25), 9865-9866 po- de ser usada, por exemplo. Como para a base usada para a reação, exemplos da mesma incluem t-BuONa, t-BuOK, LIHMDS, NaHMDS, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. Como para o catalisador e um ligante (ou um complexo de um catalisador-ligante), acetato de paládio, Pd2(dba)s, dímero de cloreto de n-alilpaládio, PACI(CH3CN)2, Pd- CI(PPh3)2, trialquilproazafosfatrano, (P(t-Bu);PdBrl, PPh3, P(o-tol);, BINAP, DPPF, P(t-Bu);s, DavePhos, JohnPhos, c-Hexila JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t- —ButiX-Phos, Xantfos, sal de 4,5-bis[bis (3,5-bistrifluorometilfenil)fosfanil]-9,9- dimetil-9H-xanteno 1,3-dialildi-hidroimidazólio e similares podem ser usados. Etapa V-2 É uma etapa de desproteção de um grupo de proteção. Quando AP é O ou S, um grupo t-butila, um grupo benzila e um grupo benzila substi- tuído podem ser usados como um grupo de proteção. Quando Aº é O, um grupo t-butildimetilsilla e um grupo tetra-hidropiranila podem ser usados. Quando é NH, um grupo t-butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo metanossulfonila, um grupo trifluoroacetila e similares podem ser usa- dos. Como para a desproteção, exemplos do mesmo incluem um método descrito no "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene e Wuts, 4º E- dição , John Wiley & Sons 2007), e ele pode ser apropriadamente usado de acordo com o tipo de cada grupo de proteção.
Etapa V-3 É uma etapa de ciclização de derivado de a-aril cetona cíclico Vc em derivado de benzofurano, benzotiofeno ou indol Vd.
A reação pode ser realizada sob condição de uso de um catalisador de ácido ou condição de desidratação.
Por exemplo, a condição de reação descrito no Acta Pharma- ceutica Hungarica (2003), 73(3), 171-178 pode ser empregada.
Além disso, dependendo do tipo de um grupo de proteção para grupo hidroxila, ela pode ser realizada simultaneamente com a desproteção de etapa V-2, como des- crito no Heterocycles, 26(7), 1863-71; 1987. Com respeito à condição para . desidratação, uma combinação de uma base orgânica e um anidrido de áci- do tal como ácido trifluorometanossulfônico e similares podem ser usados. : 15 Etapa V4 É uma etapa de oxidação em benzila na posição 11 de tetracy- clic composto Vd.
Esta etapa é realizada aplicando-se um agente de oxida- ção a um substrato em um solvente na presença ou ausência de um catali- sador sob a condição de uma temperatura de reação de -20ºC até o ponto de ebulição do solvente.
Como para a condição de reação, o método descri- to no Journal! of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008, etc. pode ser empregada.
Como para o agente de oxidação e o catalisador usado para a reação, DDQ, perácido tal como, mMCPBA e similares, nitrato de amônio de cério(IV) (CAN), permanganato tal como permaganato de potássio, perman- ganato de bário e similares, cloreto de sódio, peróxido de hidrogênio, N- hidroxiftalimida e similares podem ser usados sozinhos ou em uma combi- nação dos mesmos.
Como para o solvente usado para a reação, exemplos do mesmo incluem água, t-butanol, acetonitrila, tetra-hidrofurano, diclorome- tano, acetato de etila e uma mistura dos mesmos.
Método de preparação VI É um método exemplar de construção do esqueleto dos compos-
tos que são representados pela fórmula (1) em que A é S. Nb mw & pRº eo & a o meDR PRÁ, SH te dao PRÁ ATI LBPRº AA ú 1 ad soa - PRAIA CPP, Em NE PRA LG Rs PR Ee VIA
PR PR PR PR Va Wo . PR 8 e PR es ATA NOS e a PRÁ PR ec. PR PRI . vid Ve : Etapa VI-1 É uma reação para construir um anel benzotiofeno com base na reação entre ilídio Vla tendo um tiol na posição orto e cloreto de acila Vlb. A reação pode ser realizada na presença de uma base, e a condição inclui a- quela descrita em Synthesis, (2), 155-7; 1988, por exemplo. Como para a base, exemplos da mesma inclui n-butil lítio, metilato de sódio e trietilamina. Etapa VI-2 É uma reação para a síntese de um ácido carboxílico aromático. Areação pode ser realizada por metalização como adição de lítio ou magné- sio com base em permuta entre halogênio e metal na presença de uma ba- se, seguido por carboxilação usando gás de carbonato, gelo seco, etc. À condição de reação como descrito no Journal of Organic Chemistry (2008), 73(19), 7785-7788 pode ser empregada. Como para a base, n-butil lítio, s- — butil lítio, t-butil lítio, um reagente de Grignard, e vários complexos de ato podem ser usados. Alternativamente, como descrito no e-EROS Enciclope- dia of Reagents for Organic Synthesis 2001 (edição eletrônica; http: I/wwws3.interscience.wiley.com/cgi-bin/mnwhome/104554785/HOME), condi- ção de carboxilação usando um catalisador de metal de transição pode ser também empregada.
Etapa VI-3 Esta etapa corresponde à ciclização intramolecular na posição 3 de derivado de benzotiofeno dissubstituído VId de maneira catalítica ou não catalítica.
Por exemplo, a condição de reação como descrito no Journal of the American Chemical Society, 130(23), 7286-7299; 2008 pode ser empre- gada.
A reação pode ser realizada usando um agente de condensação tal como ácido fosfórico, ácido metanossulfônico-pentóxido de fósforo (reagente de Eaton) e similares.
Alternativamente, é também possível que o ácido car- boxílico seja primeiro convertido em cloreto de ácido carboxílico, um anidrido de ácido misto e similares e a ciclização é realizada sob condição Friedel- Crafts na presença de catalisador de ácido de Lewis.
Como para o catalisa- dor de ácido de Lewis usado para a reação, exemplos do mesmo incluem . cloreto de alumínio, triflato de alumínio, triflato de bismuto, triflato de itérbio e BF3-OEt2. É 15 Método de preparação VIl Conversão e modificação de grupos funcionais Aos grupos funcionais PR a PR'º na fórmula (1) da presente in- venção, vários grupos substituintes podem ser introduzidos com base em um método de conversão e modificação de um grupo funcional que é bem co- —nhecido por uma pessoa versada na técnica pertinente.
Aqui abaixo, exem- plos representativos de conversão de grupo funcional serão explicados.
A- lém disso, embora o seguinte esquema de reação seja específico naqueles exemplos, PRº e PRº são fornecidos para o composto tetracíclico que já é construído, ele pode ser também realizado para um intermediário durante quaisquer etapas explicadas nos métodos de preparação | a VI acima ou para um composto final.
Além disso, ela pode ser realizada em qualquer po- sição de substituição de PR' a PR e Rº a PR'º.
Na seguinte fórmula, Q' e Q? representam qualquer grupo subs- tituinte que constitui PR' a PRº e Rº a PR'º.
Ss sPRº em At Rom AI KA k PRA fla
PR PR O PR via fe vII-3 É PR e Rm dt Moctio e MBC QRO ACPSTÁROSL om, APTAS Opa Pr, ATDSTÁÇOM a EIA o << 1 lh ] s HO o
A O PR AA O PRO PRE PR OL gas TAI Rs, Eme Vac Vik Je VITA ma ps om, AEK og o e, ASA! & % À À po HH. preto, A 2 TERO PR bica 5 dee T— o oa! o PRIOR PR PR' Vie — etapa VII-5 vf ' Etapa VII-1 É uma etapa de desproteção um grupo de proteção para um ' grupo hidroxila aromático. Como um exemplo da grupo de proteção, um gru- po metila, um grupo t-butila, um grupo benzila, um grupo benzila substituído, um grupo t-butildimetilsilla, um grupo tetra-hidropiranila e similares podem ser usados. Preferivelmente, é um grupo metila. Como para a desproteção, exemplos do mesmo incluem um método descrito no "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene e Wuts, 4º Edição , John Wiley & Sons 2007), e ele pode ser apropriadamente usado de acordo com o tipo de cada grupo de proteção. Quando um grupo metila é usado como um grupo de proteção, várias condições de reação podem ser usadas seletivamente para a despro- teção dependendo da reatividade. Exemplos das mesmas incluem aqueci- mento na presença de sal de ácido clorídrico de piridina, aquecimento na presença de um solvente com dodecano tiol e metilato de sódio e aqueci- mento na presença de um solvente com haleto de lítio anidroso, tribrometo de boro, TMSI e similares. Etapa VIl-2 É um dos métodos para a introdução um grupo substituinte com base em formação de ligação de éter com um grupo hidroxila aromático. Pa- | 20 raformação de uma ligação de éter, reação de Mitsunobu descrita em uma literatura conhecida (Mitsunobu, e outro, Synthesis, Volume 1, página 1, 1981) ou um método similar pode ser usado.
Especialmente, a reação é rea- lizada na presença de um composto de fósforo e um composto de azo em um solvente sob a condição de uma temperatura de reação de -78 ºC até o — ponto de ebulição do solvente.
Como para o composto de fósforo, exemplos do mesmo incluem PPh; e tri-n-butilfosfina.
Como para o composto de azo, | exemplos do mesmo incluem DEAD, TMAD e ácido diisopropil azodicarboxí- lico.
Além disso, usando-os em qualquer combinação, o composto alvo pode ser obtido.
Etapa VII-3 É uma etapa de realização de sulfonilação de trifluorometano em um grupo hidroxila aromático.
A reação é realizada por reação com um rea- . gente de reação tal como ácido trifluorometanossulfônico e similares na pre- sença de uma base com ou sem um solvente sob a condição de uma tempe- : 15 raturade reação de -20ºC até o ponto de ebulição do solvente.
Como para a base usado para a reação, TEA, DIPEA, piridina, 2,6-lutidine, dimetilaminopi- ridina e similares podem ser usados.
Preferivelmente, piridina é usado sem qualquer solvente.
O éster de ácido trifluorometanossulfônico obtido VIld é um bom grupo de saída e pode ser usado fpara várias derivações.
Etapa VIl4 É uma etapa de obtenção de éster de ácido sulfâmico realizando sulfamoilação em um grupo hidroxila aromático.
A reação é realizada por reação com um reagente de reação tal como cloreto de sulfamoíla e simila- res na presença de uma base com um solvente sob a condição de uma tem- —peraturade reação de -20ºC até o ponto de ebulição do solvente.
Como para a base usado para a reação, hidreto de sódio, TEA, DIPEA, piridina, 2,6- lutidine, dimetilaminopiridina e similares podem ser usados.
Preferivelmente, é hidreto de sódio.
O éster de ácido sulfâmico obtido Vile é um substrato para a redisposição thiaFries de etapa VIl-5 e pode ser usado para várias derivações.
Etapa VII-5 Esta etapa corresponde à redisposição de um grupo sulfamoíla para a posição adjacente na presença de um catalisador de ácido de Lewis sob a condição de uma temperatura de reação de 0ºC até o ponto de ebuli- ção do solvente quando a posição adjacente do éster de ácido sulfâmico é não substituída (isto é, C-H), isto é, uma reação chamada redisposição fthia- Fries.
Como para o catalisador usado para a reação, cloreto de alumínio, triflato de alumínio, triflato de bismuto, triflato de itérbio, BF3 -OEt, e similares podem ser usados.
Preferivelmente, é cloreto de alumínio.
Etapa VII-6 .PRº & ePRº PR, E Ao E PR AS RS KER — RAR Ata PRE or! o PRº eee BRA EE . Vilb Vile É outra etapa de introdução de um grupo substituinte com base * 10 em formação de uma ligação de éter.
De acordo com a presente etapa, um reagente tendo um grupo de saída apropriado tal como haleto de alquila e similares é submetido à reação nucleofílica com o grupo hidroxila de com- posto VIlb na presença de uma base apropriada para formar uma ligação de éter.
Como para a base, exemplos da mesma incluem uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio e similares ou uma base orgânica tal como piridina, TEA, DIPEA e similares.
Além disso, usando haleto de arila, borato de arila e similares como um reagente tendo um grupo de saída, formação de uma ligação de diaril éter pode ser também obtida e usada.
Quando a reatividade não é sa- tisfatória, um catalisador tal como pó de cobre, acetato de cobre, iodeto de cobre e similares ou um ligante tal como fenantrolina, trans-1,2-ciclo- hexanodiamina e similares podem ser usados.
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CE ASAE AS pá PR us auaITS PE IRA O tes Vide me re, o A a ACI e age A dee Etapa VII-T PRº PRO Etapa VIIl-7 É uma reação para formação de uma ligação de entre arila e um . heteroátomo usando o composto Vllg tendo um grupo de saída. A reação é realizada em um solvente inerte apropriado para a reação, na presença de : 5 umabase. Como para o grupo de saída LG, um halogênio, triflato e similares podem ser usados. Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem to- lueno, xileno, n-hexano, ciclo-hexano, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, THF, DME, dioxano, acetonitrila e similares e uma mistura dos mesmos. Como para a base a ser usada para a reação, exemplos do mesmo incluem t- BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, fosfato de potássio, carbona- to de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. Esta etapa pode ser também realizada usando um catalisador e um ligante. Como para o ca- talisador e um ligante (ou um complexo de catalisador-ligante), acetato de paládio, Pd2(dba)s, dímero de cloreto de n-alilpaládio, PACIL(CH3CN)2, Pd- Chl(PPh3)2, trialquilproazafosfatrano, (P(t-Bu);PdBr)2, PPh3, P(o-tol)a, BINAP, DPPF, P(t-Bu)s, DavePhos, JohnPhos, c-Hexila JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButiX-Phos, Xantfos, 4,5-bis/lbis (3,5-bistrifluorometilfenil)fosfanil]-9,9- dimetil-9H-xanteno, sal de 1,3-dialildi-hidroimidazólio e similares podem ser usados, por exemplo. Etapa VII-8 Quando um produto de reação de etapa VIl-7 é tio éter VIlh, é possível obter composto de sulfóxido ou sulfona VIlj por oxidação com ácido m-cloro perbenzoico, oxona, TEMPO e similares.
Etapa VII-9 mo : “e eia oo PRº RA PR PR O.
PR PR? a k Vilg . Pp (o) etc.
É uma reação para formação de uma ligação de entre arila e carbono de SP? ou uma ligação entre arila e carbono de SP? em que com- posto Vllg tendo um grupo de saída é usado.
A reação é realizada em um solvente inerte apropriado para a reação, na presença de uma base.
Como : para o grupo de saída LG, um halogênio, triflato e similares podem ser usa- dos.
Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, n- * hexano, ciclo-hexano, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, THF, DME, dioxano, —acetonitrila, água, isopropanol e similares e uma mistura dos mesmos.
Como para a base a ser usada para a reação, exemplos da mesma incluem t- BuONa, t-BuOK, LIHMDS, NaHMDS, KHMDS, fosfato de potássio, carbona- to de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, TEA e DIPEA.
Esta etapa pode ser também realizada usando um catalisador e um ligante.
Como parao catalisador e um ligante (ou um complexo de catalisador-ligante), ace- tato de paládio, Pda(dba)s, dímero de cloreto de mn-alilpaládio, Pd- CI(CH3CN)>, PACIa(PPhs3)2, trialguilproazafosfatrano, (P(t-Bu);PdBr)2, PPh;, P(o-tol)a, BINAP, DPPF, P(t-Bu)s, DavePhos, JohnPhos, c-Hexila JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButilX-Phos, Xantfos, 4,5-bis[bis (3,5- bistrifluorometilfenil)fosfani!]-9,9-dimetil-9H-xanteno, sal de 1,3-dialildi- hidroimidazólio e similares podem ser usados, por exemplo. on E “16 E ST c00n mo E E cons no ge Etapa III vim Etapa VIILIPR PEV, Etapa VII-10
É uma reação de carboxilação usando o composto Vilg tendo um grupo de saída. A reação é realizada por reação com ácido fórmico (ou um equivalente sintético do mesmo) em um solvente inerte apropriado para a reação, na presença de uma base e um catalisador. Como para o grupo de saídaLG um halogênio, triflato e similares podem ser usados. O solvente e o catalisador podem ser selecionados e usados da mesma maneira como a etapa VII-9. Etapa VII-11 É uma reação de amidação usando ácido carboxílico Vllm. Es- pecialmente, a reação pode ser realizada por reação de condensação por desidratação usando várias aminas tais como amônia, aminas primárias, aminas secundárias, hidrazinas, hidrazinas substituídas e similares. A reação . é realizada na presença de um agente de halogenação de ácido ou um a- gente de condensação por desidratação em um solvente aprótico sob a con- : 15 diçãode uma temperatura de reação de -20ºC até o ponto de ebulição do solvente, com ou sem um agente de esterificação ativo e uma base.
Como para o agente de halogenação de ácido, exemplos do mesmo incluem cloreto de oxalila e cloreto de tionila. Como para o agente de condensação por desidratação, exemplos do mesmo incluem 1,3-diciclo- hexilcarbodiimida (DCC), 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (E- EDO), hexafluorofosfato de bromo-tris (pirrolidino)-fosfônio (PYBrOP), EDC e (benzotriazolilóxi)tripirrolidino-fosfônio=hexafluorofosfato (PYBOP). Como para o agente de esterificação, exemplos do mesmo incluem HOBt, di(N- succinimidil) carbonato e carbonil diimidazol. Como para a base, exemplos damesma incluem TEA, DIPEA e DBU. Como para o solvente, exemplos do mesmo incluem DMF, DMA, DCM, acetona, THF, dioxano, DME, acetato de etila, MeCN, e uma mistura dos mesmos.
Etapa VII-12 PRÁ PA E or a - em E õ Eae É 1
PR PR PR PR Vilo ip
É uma etapa de formação de uma ligação entre arila e carbono de SP usando o composto Vllo tendo um grupo de saída.
A reação é realiza- da por reação de alquino terminal em um solvente apropriado na presença de uma base e um catalisador com ou sem uma quantidade catalítica de um reagente de cobre, e a reação é referida como reação Sonogashira.
Os rea- gentes e a condição para a reação são como definido na etapa IV-1 e etapa IV-3. Como uma variante de reação Sonogashira, exemplos do mesmo in- cluem um método descrito em Tetrahedron, 63(43), 10671-10683; 2007. Es- pecialmente, por ter aminas secundárias e similares m um sistema de rea- çãoe usar brometo de propargila como um alquino, uma propargil amina pode ser introduzida.
Etapa VII-13 : . ma Eno DIES mo * E er : ATE am RS Y Es PRE PR cn PR Pe r Io É uma reação de formação de uma ligação entre arila e CN u- sando o composto Vllo tendo um grupo de saída.
A reação pode ser realiza- da por adição de fonte de CN em um solvente apropriado na presença de um catalisador de cobre, zinco ou paládio, com ou sem um ligante, em vista da condição de reação mostrada em Organic Letters, 10(23), 5325-5328; 2008, Tetrahedron Letters, 49(32), 4693-4694; 2008 e Bioorganic & Medici- nal Chemistry, 16(13), 6489-6500; 2008. Como para a fonte de CN”, cianeto de cobre (Il), cianeto de zinco (Il), hexacianeto de ferro (Ill), cianeto de sódio, cianeto de potássio e similares podem ser usados.
Síntese de materiais de partida Alguns dos materiais de partida para a presente invenção são novos compostos, e eles podem ser facilmente sintetizados da mesma ma- neira como conhecido reagir compostos ou de acordo com o método bem conhecido por uma pessoa versada na técnica.
Aqui acima, exemplos de um método de preparação dos com- postos tendo a fórmula (1) de acordo com a presente invenção são descritos.
Entretanto, a separação e purificação dos compostos alvo que são descritos em detalhe em cada etapa de reação podem ser realizadas aplicando-se tratamentos químicos comuns tais como extração, concentração, remoção por destilação, cristalização, filtragem, recistalização, várias cromatografias, etc.
Farmacêutica da presente invenção
A composição farmacêutica da presente invenção compreende um veículo farmaceuticamente aceitável, além do composto que é selecio- nado como sendo útil para a invenção.
Na presente especificação, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um ou mais tipos de veículo sólido ou líquido, diluente ou material de encapsulação que é adequado para administração a mamíferos.
Na presente especificação, o termo "aceitável" significa que não causa qualquer reação para substancialmente reduzir a eficácia farmacêutica de uma composição sob condição normal para uso, e . os componentes da composição e o composto objeto podem ser misturados um com outro.
O veículo farmaceuticamente aceitável deve ter ureza subs- : 15 tancialmente elevada e toxicidade substancialmente baixa de modo que ele possa ser adequadamente administrado a um indivíduo a ser tratado, prefe-
rivelmente um animal, e mais preferivelmente um mamífero.
Como os materiais que podem ser usados como um veículo far- maceuticamente aceitável, exemplos dos mesmos incluem açúcares tais como lactose, glicose, sacarosa, e similares; amido tal como amido de milho, amido de batata e similares; celulose e derivados de celulose tais como car- bóxi metil celulose de sódio, etil celulose, metil celulose e similares; pó de borracha de tragacanto; maite; gelatina; talco; agente lubrificante sólido tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio e similares; sulfato de cál- cio; óleos vegetais tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algo- dão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho, óleo de planta, óleo de cacau, e similares; álcoois poliídricos tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol e similares; ácido algínico; um agente de emulsificação tal como TWEEN; umectante tal como lecitina e similares; co- rante; aromatizante; agente de produção de comprimido; estabilizante, antio- xidante; conservante; água sem pirogênio; solução isotônica aquosa e solu-
ção de tampão de fosfato.
Quando a composição farmacêutica da presente invenção é u- sada como um inibidor de ALK ou um agente terapêutico ou profilático para um distúrbio proliferativo, ou usada contra depressão ou distúrbio da função cognitiva, como uma rotina de administração, administração oral, retal, pa- renteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intrabexiga, tópica (colírio, pó, unguento, gel ou creme) ou administração por meio de inalação (spray bucal ou nasal) e similares po- dem ser considerados. Como para a forma de administração, exemplos do mesmo incluem um comprimido, um cápsula, um grânulo, pó, uma pílula, uma solução e suspensão oral aquosa ou não aquosa, e uma solução paren- teral que é carregada em um recipiente adequado para ser dividida em di- versas dosagens pequenas. Além disso, a forma de administração pode ser . modificada por várias rotinas de administração incluindo transplante subcu- tâneo que fornece liberação controlada de um composto de fármaco.
A preparação anteriormente mencionada é preparada de acordo com um método geralmente conhecido na técnica usando aditivos tais como um veículo, um agente lubrificante (isto é, agente de revestimento), um a- gente de ligação, um agente de desintegração, um agente de estabilização, um corretor para sabor e cheiro, um diluente e similares.
Como um veículo, exemplos do mesmo incluem amido tais como amido, amido de batata, amido de milho, lactose, celulose cristalina e fosfato de hidrogênio de cálcio.
Como um agente de revestimento, exemplos do mesmo incluem etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, verniz, talco, cerade carnaúba e parafina.
Como um agente de ligação, exemplos do mesmo incluem poli- vinil pirrolidona, macrogo!l e os compostos descritos acima como um veículo. Como um agente de desintegração, exemplos do mesmo inclu- em os compostos descritos como um veículo no acima e um amido quimi- camente modificado ou celulose tal como croscarmelose de sódio, amido de carboximetila de sódio e pirrolidona de polivinila reticulada.
Como um agente de estabilização, exemplos do mesmo incluem ésteres de ácido paraóxi benzoico tais como metil parabeno, propil parabeno e similares; álcoois tais como clorobutanol, benzil álcool, feniletil álcool e si- milares; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenol, cresol e similares; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.
Como corretor para sabor e cheiro, exemplos do mesmo incluem um adoçante, um agente de sabor ácido, um aromatizante e similares que são comumente usados na técnica.
Além disso, como um solvente para preparar uma preparação lí- quida, exemplos do mesmo incluem etanol, fenol, clorocresol, água purífica- daeágua destilada. Como um agente tensoativo ou um agente emulsificante, exemplos do mesmo incluem polissorbato 80, estearato de polioxil 40 e lauromacrogol. Quando a composição farmacêutica da presente invenção é u- sada como um inibidor de ALK ou um agente terapêutico ou profilático para ! 15 um distúrbio proliferativo, ou usada contra depressão ou distúrbio da função cognitiva, a quantidade de uso dos compostos da presente invenção ou sais ou solvatos dos mesmos varia dependendo do sintoma, idade, peso corpo- ral, estado de saúde relativa de um indivíduo, administração de outros com- postos de fármaco, método de administração e similares. Por exemplo, a quantidade que é geralmente eficaz para um paciente (isto é, animal de san- gue quente, em particular humano) é, em um componente eficaz (isto é, o composto da presente invenção que é representado pela fórmula (1)), prefe- rivelmente 0,001 a 1000 mg por 1 kg de peso corporal por dia, mais preferi- velmente 0,01 a 300 mg por 1 kg de peso corporal por dia no caso de um agente oralmente administrado, e a dosagem por dia está preferivelmente na faixa de 1 a 800 mg para um paciente adulto com peso corporal normal. No caso de um agente parenteralmente administrado, é preferivelmente 0,001 a 1000 mg por 1 kg de peso corporal por dia, e mais preferivelmente, 0,01 a 300 mg por 1 kg de peso corporal por dia. É preferível administrá-la uma vez aodiaouem dosagens divididas ao dia, dependendo do sintoma de um indi- víduo a ser tratado. [Exemplo]
Aqui abaixo, a presente invenção sera explicada em maiores de- talhes em vista dos seguintes exemplos. Entretanto, a presente invenção não está limitada pelos exemplos.
Análise de RMN A análise de RMN foi realizada usando JNM-EX270 (270 MHz, fabricado por JEOL), JNM-GSX400 (400 MHz, fabricado por JEOL), ou 400 MR (400 MHz, fabricado por Varian). Os dados de RMN foram expressos em ppm (partes por milhão; ô), ao mesmo tempo que foram comparados com sinal bloqueado por deutério obtido de um solvente de amostra.
Espectro de Massa A avaliação foi realizada usando JMS-DX303 ou JMS- SX/SX102A (ambos fabricados por JEOL).
: Dados de cromatografia líquida de desempenho elevado- espectro de massa (LC-MS) Y 15 A avaliação foi realizada usando Micromass (ZMD, fabricado por Micromass) equipado com cromatografia líquida de desempenho elevado gradiente 996-600E (fabricado por Waters) ou Micromassa (ZQ, fabricado por Micromass) equipado com cromatografia líquida de desempenho eleva- do gradiente 2525 (fabricado por Waters).
Uma das seguintes condições que são descritas na tabela 1 a- baixo foi considerada como uma condição para cromatografia líquida de de- sempenho elevado.
Tabela 1 Condi- | Apa- Coluna Tempe- Fase móvel Taxade | Detecção ção de | relho usada ratura da gradiente fluxo de com- análise coluna (mi/min) | primento de onda A ZMD | Cadenza 35º A) 0,05% TFA, 1,5 210-400 CD-C18 H20 B) 0,05% nm PDA (Intakt) TFA, MeCN total 3,0m, (A/B):95/5 => D.l.x 30 0/100 (3,5 min) mm, 3 um => 0/100 (1 min)
Condi- | Apa- Coluna Tempe- Fase móvel Taxa de | Detecção ção de | relho usada ratura da gradiente fluxo de com- análise coluna (ml/min) | primento de onda ZMD | Cadenza 35º A) 0,05% TFA, 210-400 CD-C18 H20 B) 0,05% nm PDA (Intakt) TFA, MeCN total 3,0mm, (A/B):95/5 => D.1.x 30 0/100 (9,5 min) mm, 3 um => 0/100 (2,5 min) Cc ZQ | Chromoli- | Tempe- | A) IOMMA- 2,0 210-400 th Flash ratura | cONH4, H2O nm PDA RP-18e | ambiente | B) MeOH (A/B) total (Merck :95/5 => 0/100 KGaA) 4,6 (3 min) => mm, D.l. x 0/100 (2 min) mm * ZQ | Chromoli- | Tempe- | A) IO MMA- 2,0 210-400 th Flash ratura | cCONHA4, H2O nm PDA : RP-18e | ambiente | B) MeCN (A/B) total (Merck :95/5 => 0/100 KGaA) 4,6 (3 min) => mm, D.l. x 0/100 (2 min) 25 mm F ZQ | Cadenza 35º A) 0,05% TFA, 1,5 210-400 CD—C18 H20 B) 0,05% nm PDA (Intakt) 3,0 TFA, MeCN total mm, D.l.x (A/B) :95/5 => mm, 3 0/100 (3,5 min) um => 0/100 (1 min) ZQ | Cadenza 35º A) 0,05% TFA, 1,0 210-400 CD—C18 H20 B) 0,05% nm PDA (Intakt) 3,0 TFA, MeCN total mm, D.l.x (A/B) :95/5 > 30 mm, 3 0/100 (9,5 min) um => 0/100 (2,5 min) ZQ | Ascentis | Tempe- | AJ IO MMA- 1,0 210-400 Express ratura | cCONH4, H2O nm PDA C18 (Sig- | ambiente | B) MeOH (A/B) total ma Aldri- :95/5 => 0/100 ch) 2,1 (9,5 min) => mm, D.l. x 0/100 (1 min) 50 mm
Condi- | Apa- |! Coluna Tempe- Fase móvel Taxade | Detecção ção de | relho usada ratura da gradiente fluxo de com- análise coluna (mi/min) | primento de onda
Ss zo Sunfire Tempe- | A) 0,05% TFA, 4,0 200-400 C18 (Wa- ratura | H20 B) 0,05% nm PDA ters) 4,5 | ambiente | TFA, MeCN total mm, D.l. x (A/B) :90/10 50 mm, 5 => 5/05 (3,5 um min) => 90/10 (0,5 min)
T zo Sunfire Tempe- | A) 0,05% TFA, 4,0 200-400 C18 (Wa- ratura H20 B) 0,05% nm PDA ters) 45 | ambiente | TFA, MeCN total mm, D.l. x (A/B) :90/10 50 mm, 5 => 5/95 (2 um min) => 5/95 (1,5 min) => ' 90/10 (0,5 min) U ZQ | WAKOsil | Tempe- | A) 0,05% TFA, 2,0 210-400 : 3C1I8AR, ratura | H20 B) 0,05% nm PDA (Wako ambiente | TFA, MeCN total Pure (A/B) :90/10 Chemical => 90/10 (0,2 Industries, min) => 5/95 Ltd.) 4,6 (3,1 min) => mm, Dl. x 5/95 (1,4 min) mm w ZMD Sunfire Tempe- | A) 0,05% TFA, 4,0 210-400 C18 (Wa- ratura H20 B) 0,05% nm PDA ters) 4,5 | ambiente | TEA, MeCN total mm, D.l. x (A/B) :90/10 50 mm, 5 => 5/95 (3,5 um min) => 90/10 (1 min) => 90/10 (0,5 min)
Y ZMD Sunfire Tempe- | A) 0,05% TFA, 210-400 C18 (Wa- ratura | H20 B) 0,05% nm PDA ters) 4,5 | ambiente | TFA, MeCN total mm, D.l. x (A/B) :90/10 50 mm, 5 => 0/100 (3,5 um min) => 0/100 (1 min) Reação de micro-ondas A reação foi realizada usando um frasconetes de reação de tam- pa presa juntamente com um Explorer" (fabricado por CEM Microwave Te- chnology) ou um iniciador (fabricado por Biotage). Cenário de produtividade máxima inclui resfriamento do vaso de reação por ar a fim de evitar o au- mento de temperatura causado por irradiação por micro-ondas.
Reagentes comercialmente disponíveis foram obtidos e usados sem qualquer outra purificação.
A temperatura ambiente indica a faixa de temperatura dentre cerca de 20 a 25ºC.
Toda a reação não aquosa foi reali- zada em solvente anidroso sob atmosfera de nitrogênio ou argônio.
Para concentração sob pressão reduzida ou remoção de um solvente por destila- —— ção, um evaporador giratório foi usado.
Para a preparação dos compostos, quando existe uma possibili- dadedeteruma reação colateral indesejável, um grupo funcional foi protegi- do usando um grupo de proteção para produzir um molécula alvo, e o grupo de proteção foi removido posteriormente, se desejado.
Seleção, adição e . remoção de um grupo de proteção foram realizadas de acordo com o méto- do descrito na literatura [Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Syn- : 15 thesis" (4º Edição , John Wiley & Sons 2007)), por exemplo. [Exemplo 1] Composto A2 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona TIS" 7-Metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A1, 209 g, 1,18mol), sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (40 g, 0,118 mol) e iode- to de metila (162 g, 2,60 mol) foram suspensos em THF (500 ml!) em tempe- ratura ambiente.
Sob agitação, a mistura foi adicionada com 50% solução aquosa de hidróxido de potássio (400 g) durante 5 minutos.
O refluxo ocor- reu quando a temperatura interna rapidamente aumentou.
Assim que a tem- peratura interna parou de aumentar, a agitação foi continuada durante 45 min.
A solução reacional foi diluída com água destilada (1 L) e extraída duas vezes com CPME (1,5L). A camada orgânica combinada foi lavada (água destilada 1 L x 3), seca sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto resultante foi recristalizado com MeOH (1 L)eágua destilada (500 ml) para obter o composto do título como um cristal tipo agulha incolor (177 g, 73%). ?H-RMN(400 MHz, CDC) ê : 1. 43 (6 H, s), 2. 65 (2 H, t 12 Hz), 3. 02 (2 H, t 12 Hz), 3. 79 (3 H, s), 6. 74 (1 H, m), 6. 87 (1 H, m), 7. 24 (1H,m). LCMS: m/z 205 [M+H]* [Exemplo 2] Composto A3-1, composto A3-2 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol 1-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol
IDA ATI e Br: >: Br * 10 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-oena — (Composto .: A2, 66,2 g, 324 mmol) e sal de ácido clorídrico de 3-bromofenil-hidrazina (71,0 g, 318 mmol) foram dissolvidos em AcCOH (350 ml) e refluxados sob agitação durante 6 horas. O solvente de reação foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o produto bruto como uma mistura do com- —postodo título A3-1 e A3-2. [Exemplo 3] Composto A4 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol-11-ona N o
ANIS o O produto bruto obtido do acima (isto é, mistura de A3-1 e A3-2) foidissolvido em um solvente de mistura de THF (450 ml) e água destilada (50 ml), adicionado imediatamente com DDQ (115 g, 509 mmol), e em se- guida agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com CPME 3L, e a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N (1 L) e duas vezes com água — destilada(1L) na ordem e seca sobre sulfato de sódio anidroso. A camada orgânica foi concentrada para 500 ml sob pressão reduzida. O produto pre-
cipitado foi coletado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de CPME para obter o composto do título como um cristal amarelo (48 9, 40%). ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 1. 73(6H,s), 3. 90 (3H,s), 7. 06-7. 09 (1 H, m), 7. 32-7. 38 (2H, m), 7. 65-7. 66 (1 H, m), 8. 09-8,17 (2 H, m)1232(1H,brs). LCMS: m/z 370, 372 [M+H]* . [Exemplo 4] Composto AA1 Metil éster de ácido 4-metóxi-2-(3-trimetilsilanilprop-2-inil)- benzoico
É k AO o A O. . o : À solução de THF (16 ml) de metil éster de ácido 2-bromometil- 4-metóxi-benzoico (961 mg, 4,09 mmol), trifenilfosfina (107 mg, 0,1 eq.), car- bonato de césio (1,87 g, 1,4 eq.), iodeto de cobre (59 mg, 0,076 eq.) e tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (86 mg, 0,023 eq.) foram adicionados, des- gaseificados, inundados com gás de nitrogênio, adicionados com trimetilsili- lacetileno (734 ul, 1,3 eq.), e em seguida agitados durante a noite a 55ºC. À solução reacional, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicio- nada seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foiremovido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pres- são reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (a- cetato de etila/hexano) para obter o composto do título (substância oleosa marrom, 606 mg, 54%). 1H-RMN(400 MHz, CDCI;) ê : 7,93 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1 HdjJ=2,6H2),6,78(1H,dd,J=8,8,2,6 Hz), 4,09 (2H, s), 386 (3H, s), 3,84 (3 H,s), 0,14 (9H, s). LCMS: m/z 277 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,30 min (condição de análise U) [Exemplo 5]
Composto AA2 metil éster de ácido 2-(1,1-dimetil-3-trimetilsilanilprop-2-inil)-4- metóxi-benzoico
Ô
À o — À solução de tolueno (4 ml) de metil éster de ácido 4-metóxi-2- (3-trimetilsilanil-prop-2-inil)-benzoico (Composto AA1, 273 mg, 0,988 mmol), bis (trimetilsilil) amida de sódio (2,1 ml, solução a 1,9 m, 4 eq.) e iodometano (308 ul, 5 eq.) foram adicionados a -78ºC. Após permitir a temperatura rea- cional aumentar para temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 2 horas. À solução reacional, solução aquosa saturada de cloreto de amônio ? 10 foiadicionada seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica - foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O agente de se- cagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (substância oleosa amarela, 226 mg, 75%). TH-RMN(400 MHz, CDCIs) & : 7,45 (1,0 H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1. 1H, d, J=2,6 Hz), 6,75 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 1,70 (6 H, s), 0,14 (9H,s) LCMS: m/z 305 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,38 min (condição de análise U) [Exemplo 6] Composto AA3 metil éster de ácido 2-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-metóxi-benzoico
Ô Ao o À solução de THF (18 ml) de metil éster de ácido 2-(1,1-dimetil- 3trimetilsilanilprop-2-inil)-4-metóxi-benzoico (Composto AA2, 912 mg, 3 mmol), fluoreto de tetrabutilamônio (2,061 g, 2,6 eq.) foi adicionado, e em seguida agitado durante 3 horas em temperatura ambiente. À solução rea- cional, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- mourae seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- O la/hexano) para obter o composto do título (substância oleosa amarela, 524 mg, 75%).
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) ê : 7,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,76 (1 H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,82 3 H, s), 1,73(6H,s) .: LCMS: m/z 223 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,55 min (condição de análise U) : 15 [Exemplo 7] Composto AA4 metil éster de ácido 2-[1-(6-ciano-1-metanossulfonil-1H-indol-2- iN))-1-metiletill-4-metóxi-benzoico o=b=0 N O,
STO 7º o À solução de DMF (2 ml) de metil éster de ácido 2-(1,1- dimetilprop-2-inil)-4-metóxi-benzoico (Composto AA3, 134 mg, 0,577 mmol) e N-(2-bromo-S5-cianofenil)metanossulfonamida (Composto AAS5, 167 mg, 1,05 eq.), iodeto de cobre (9 mg, 0,08 eq.) e TEA (129 ul, 1,6 eq.) foram adi- cionados, desgaseíificados e inundados com gás de nitrogênio, adicionados com diclororobis (trifenilfosfina) paládio (20 mg, 0,05 eq.), e em seguida des- —gaseificados e inundados novamente com gás de nitrogênio. Após agitar du- rante 2 horas a 90ºC, a solução reacional foi adicionada com água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e se- ca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtra-
ção e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (sólido branco, 152 mg, 62%). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,19 (1 H, dd, J = 0,6, 0,6 Hz), 7,84(1H,dd,J=8,0,0,6 Hz), 7,67 (1 H, dd, J=8,0, 1,3 Hz), 7,13 (1H,d,J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, s), 6,96 (1 H, br. s), 6,85 (1 H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,12(3 H, s), 3,09 (3H, br. s), 1,89 (6H, s). LCMS: m/z 427 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,77 min (condição de análise U) [Exemplo 8] Composto AA5 N-(2-Bromo-5-cianofenil)metanossulfonamida í N& Re . Br A uma mistura de 3-amino-4-bromo-benzonitrila (1,98 g, 10 mmol), TEA (5,06 g, 50 mmol), e cloreto de metileno (50 ml), cloreto de mesi-
15. la(2,71 ml, 35 mmol) foi adicionado a 0ºC e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à solução reacio- nal, que foi em seguida extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adi- cionados com tetra-hidrofurano (100 ml), água (400 ul) e hidreto de sódio (540 mg, 15,5 mmol), e agitados em temperatura ambiente durante 16 horas. À solução reacional, a solução aquosa saturada de cloreto de amônio (200 ml) foi adicionada seguida por extração com acetato de etila. A camada or- gânica foi seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (2,48 g, 90%). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 9,82 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J=4 Hz), 7,75 (1 H, d, J=8 Hz), 7,70 (1 H, dd, J=8 Hz, 4 Hz), 3,14(3H, s) Tempo de retenção de HPLC: 1,63 min (condição de análise U)
[Exemplo 9] Composto AA6 2-(1-Hidróxi-1-metiletil)-1H-indol-6-carbonitrila Nã R OH | À N-(2-bromo-5-cianofenil)metanossulfonamida (Composto AAS5, = 230mg,1 mmol), 3-metil-2-butin-3-01 (0,15 ml, 1,5 mmol), X-Phos (72 mg, 15% mol), PACI(CH3CN)> (13 mg, 5% mol) e carbonato de césio (390 mg, 2 mmol), DMA (2 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100ºC durante 3 horas.
Água e solução de ácido clorídrico a 5 N foram adicionados à solução reacional, que foi em seguida extraída com acetato de etila.
A camada orgâ- nicafoiseca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por , filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida fo- - ram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (130 mg, 75%). 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) 8 : 8,76 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,60 (1H,d,J=8Hz), 7,32 (1H, dd, J=8 Hz, 4 Hz), 6,37 (1 H, mM), 1,93 (1 H, s), 1,70 (6H,s) LCMS: m/z 201 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,12 min (condição de análise U) [Exemplo 10] Composto A5-1 3-Bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol-11-ona RN oH Br A o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi sintetizado de composto A4. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 12,30 (1 H, s), 10,21 (1H, s), 8,06-811(1H,m),8,01-8,05 (1 H, m), 7,62-7,66 (1 H, m), 7,32-7,37 (1 H, m), 7,08-7,12 (1 H, m), 6,84-6,90 (1 H, m), 1,69 (6H, s). LCMS: m/z 356, 358 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 2,30 min (condição de análise U) [Exemplo 11] Composto A5-2 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- — carboniítrila N | [SN
SO o (Método 1) 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di- hidrobenzo[b]carbazol-11-ona (Composto A4, 10,45 g, 28,2 mmol) e cianeto de cobre (1) (5,0 g, 50,2 mmol) foram dissolvidos em NMP (100 ml), seguidos por agitação a 170ºC durante 17 horas. A mistura reacional foi suspensa em aceta- . 10 to de etila (500 mL) e água destilada (200 mL). As matérias insolúveis foram removidas por filtração de celita e lavadas duas vezes com acetato de etila (300 mL x 2). A camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa de EDTA de dissódio (200 mL) e duas vezes com salmoura saturada (200 mL) em ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidroso. A camada orgânica foi con- centrada sob pressão reduzida para produzir um produto, que foi suspenso e lavado com uma pequena quantidade de CPME para obter o composto do título como um cristal incolor (6,58 9, 73%). (Método 2) À solução de THF (5,6 ml) de metil éster de ácido 2- [1-(6-ciano-1-metanossulfonil-1H-indol-2-il)-1-metiletil]-4-metóxi-benzoico (Composto AAA4, 138 mg, 0,324 mmol), fluoreto de tetrabutilamônio (514 mg, 6 eq.) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A seguir, solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio (5,6 ml) foi adicionada à mistura, que foi em seguida agitada durante 4 horas, adicio- nada com HCl a 1 M, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O agente de seca- gem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em acetato de etila (10 ml) e adicionados com solução de HCl a 4 M e acetato de etila (10 ml) seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os resíduos obtidos após con-
centração da solução reacional sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (89,2 mg, 62%). (Método 3) A nitrobenzeno (5 ml) e cloreto de alumínio (400 mg, 3mmol), cloreto de 4-metoxibenzoíla (400 mg, 2,3 mmol) foi adicionado. A- pós agitar durante 30 min em temperatura ambiente, 2-(1-hidróxi-1-metil- etil)-1H-indol-6-carbonitrila (Composto AA6, 200 mg, 1 mmol) foi adicionado seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à solução reacional, que foi em seguida extraída com acetato de etila Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O agente de seca- gem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel . (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (127 mg, 40%). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 1,71 (6 H, s), 389 (3 H, s), r 15 7,07-7,09 (1H, m), 7,34 (1 H, s), 7,58-7,60 (1 H, m), 7,99 (1 H, s), 8,14-8,16 (1 H, m), 8,30-8,32 (1 H, m), 12,32 (1 H, br. s), LCMS: m/z 317 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,56 min (condição de análise U) [Exemplo 12] Composto A6 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol|-3- carbonitrila K oH
SOS o 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A5-2, 6,58 g, 20,8 mmol) foi dissolvido em sal de áci- —doclorídrico de piridina (25,0 g), e agitado a 170ºC durante 13 horas. A mis- tura reacional foi dividida em acetato de etila (400 mL) e água destilada (400 mL), e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila (400 mL). A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com água destila- da (100 mL) e uma vez com salmoura saturada (100 mL) em ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidroso.
A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto, que foi suspenso e lavado com uma pequena quantidade de CPME para obter o composto do título como um cristal incolor (5,91 g, 93%). ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 1,73 (6 H, s), 6,87-6,90 (1 H, m), 7,11 (1 H, s), 7,57-7,59 (1 H, m), 7,97 (1 H, s), 8,04-8,06 (1H, m), 8,29- 8,31 (1 H, m), 10,27 (1 H, s), 12,66 (1 H, br. s), LCMS: m/z 303 [M+H]* [Exemplo 13] Composto A7-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico : N 1 o.
Os - Nã= SO: Y 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A6, 30 mg, 0,099 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL), adicionado com terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-piperidina-1- carboxílico (40 mg, 2 eq.), trifenitfosfina (52 mg, 2 eq.), e azodicarboxilato de diisopropila (43 ul, 2 eq.) em ordem, e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas.
A solução reacional foi vertida em água, e em seguida ex- traída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura sa- turadae seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida fo- ram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (37 mg, 76%). 1H-RMN(400 MHz, CDCl3) ô : 9,44 (1 H, s), 877 (1H,d, J=7,8 Hz) 8,62(1H,d,J=8,2Hz),8,00 (1H, s), 7,81 (1 H,d,J=8,2 Hz), 7,34 (1 H, s), 7,26 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,85-4,93 (1 H, m), 3,96-4,04 (2 H, m), 3,60- 3,70 (2 H, m), 2,19-2,32 (2H, m), 1,89-2,15 (8 H, m), 1,74 (9H, s) LCMS: m/z 430 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,09 min (condição de análise W)
[Exemplo 14] Composto A7-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-[2-(2-0x0-imidazolidin-1-il)-ethoxi]-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila K 1 CA 1 O do AO Ds o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e 1-(2- hidróxi-etil)-imidazolidin-2-ona. LCMS: m/z 415 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,96 min (condição de análise W) . 10 [Exemplo 15] Composto A7-3 ' terc-butil éster de ácido [2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-etil]l-carbâmico N | e rabo E
ATI fo) Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e terc-butil éster de ácido (2-hidróxi-etil)-carbâmico. LCMS: m/z 346 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise W) [Exemplo 16] Composto A7-4 6,6-Dimetil-8-(2-metilsulfanil-etóxi)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
SRS ps o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
. 124/610 posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2- metiltivetano!. LCMS: m/z 451 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,23 min (condição de análise W) [Exemplo 17] Composto A7-5 6,6-Dimetil-8-(2-metilsulfanil-etóxi)-5-(2-metilsulfanil-etil)- 11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila — LAS O mer rs. o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese . 10 de compostoA7-. LCMS: m/z 377 [M+HY" " Tempo de retenção de HPLC: 3,75 min (condição de análise W) [Exemplo 18] Composto A7-6 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-6,11-di-hidro-5SH- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila d o.
AISO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e tetra- hidropiran-4-ol. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,72 (1 H, br.s), 8,32 (1 H, d, P 8,5 H z), 8,15 (1 H, d, 8,5 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,38 (1 H, s), 7,15 (1 H, d, 8,5 Hz), 4,86-4,81 (1 H, m), 3,93-3,88 (2 H, m), 3,58-3,52 (2 : H, m), 2,06-2,00 (2 H, m), 1,85 (6 H, s), 1,69-1,60 (2 H, m) LCMS: m/z 387 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,47 min (condição de análise W) [Exemplo 19]
: 125/610 Composto A7-7 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(piridin-4-ilmetóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila ”N
SO fo) Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- — postoA7-1,0o composto do título foi preparado de composto A6 e piridin-4-il- metanol. LCMS: m/z 394 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,56 min (condição de análise W) [Exemplo 20] : 10 Composto A7-8 . 8-(2-Metoxietóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
N QN
RO IO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2- metoxietanol. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 11,69 (1 H, br. s), 8,27 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,10 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,95 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,32 (1 H, d, 2. 4 Hz), 7,05 (1 H, d, 8,5 Hz), 4,22 (2 H, t, 4,3 Hz), 3,67 (2 H, t 4,3 Hz), 1,72(66H,s) À 20 LCMS: m/z 361 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,38 min (condição de análise W) . [Exemplo 21] Composto A7-9 8-[2-(2-Metoxietóxi)ethoxi]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- — benzolblcarbazol-3-carbonitrila
. 126/6810 N On rar O NA 1 o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2-(2- metoxietóxi)etanol. LCMS: m/z 405 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,32 min (condição de análise W) [Exemplo 22] Composto A7-10 6,6-Dimetil-8-(3-metiloxetan-3-ilmetóxi)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o + K | o e ' ÃO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e 3- clorometil-3-metiloxetano. LCMS: m/z 387 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,23 min (condição de análise S) [Exemplo 23] Composto A7-11-1 terc-butil éster de ácido [2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)etilJetil-carbâmico
N INS : = E oo ô r ' Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1,o0 composto do título foi preparado de composto A6 e terc-butil éster de ácido etil-(2-hidróxi-etil)-carbâmico. LCMS: m/z 474 [M+H]"
. 127/6810 Tempo de retenção de HPLC: 2,93 min (condição de análise U) [Exemplo 24] Composto A7-11-2 8-(2-Etilaminoetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- — benzolblcarbazol-3-carbonitrila
ASS
ES N= A. o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto A7-11-1. LCMS: m/z 374 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,35 min (condição de análise U) . 10 [Exemplo 25] Composto A7-12 À 8-(2-Hidroxietóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o mo
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17,o composto do título foi preparado de composto A6 e 2-bromo- etanol. LCMS: m/z 437 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,93 min (condição de análise U) [Exemplo 26] Composto A7-13-1 , 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(2-fenit-[1,3]dioxan-5-ilóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila r y “1 N= O: O “O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
. 128/610 posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2-fenil- [1,3]ldioxan-5-ol. LCMS: m/z 465 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,10 min (condição de análise W) [Exemplo 27] Composto A7-13-2 8-(2-Hidróxi-1-hidroximetiletóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila Cs N= d OH o Tricloreto férrico anidroso (56 mg, 5 eq.) foi adicionado à sus- « 10 pensão de diclorometano (2 mL) de 6,6-dimetil-11-0x0-8-(2-fenil-[1,3]dioxan- B5-ilóxi)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A7-13-1, : 13 mg, 0,028 mmol), e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi adicionada à água, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resi- duos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (7 mg, 46 %). LCMS: m/z 377 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (condição de análise W) [Exemplo 28] Composto A7-14-1 8-((S)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0- r 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazo|-3-carbonitrila o i N o Ao
SO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
. 129/610 posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e (R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico.
LCMS: m/z 417 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,47 min (condição de análise Y) [Exemplo 29] Composto A7-14-2 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila k o on Wise) o À solução de THF e água (4 : 1, 1 mL) de 8-(2,2-dimetil- « 10 [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A14-1, 30 mg, 0,07 mmol), ácido sulfônico de canfor (36 mg, 0,14 mmol) foi adicionado em temperatura ambi- ente.
Após agitar em temperatura ambiente durante 38 h, a mistura foi extra- ída com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (sólido branco, 28 mg, 72 %). TH-RMN(300 MHz, DMSO-ds) cppm ; 12,7 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H, J=8,01Hz),8,15(d, 1H, J=8,77 Hz), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J=8,01 Hz), 7,12 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H, J=8,77 Hz), 4,46 (m, 1 H), 4,15 (m, 3 H), 3,78 (m, 1H), 1,76 (s, 6 H), 1,38 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H) LCMS: m/z 377 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,80 min (condição de análise U) [Exemplo 30] | Composto A7-14-3 8-((8)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-5,6,6-trimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
« 130/6810 À o
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PRO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-4, o composto do título foi preparado como um produto bruto de composto A7-14-1. [Exemplo 31] Composto A7-14-4 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzolb]carbazol-3-carbonitrila oh X o A OH . AOS . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto A7-14-3 (303 mg, 98%). LCMS: m/z 484 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,08 min (condição de análise D) [Exemplo 32] Composto A7-15-1 s 8-[(4R,58)-5-(Terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3]dioxolan-4-ilMetoxi]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o
É L | O IE ot
AÇO . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e [(4R,5R)-5- (terc-buti-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-metanol.
" 131/6810 LCMS: m/z 516 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,97 min (condição de análise Y) [Exemplo 33] Composto A7-15-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-((2R,3R)-2,3,4-trihidróxi-butóxi)-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila ou RN oo
AÇO TE o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto A7-15-1. LCMS: m/z 407 [M+H]* « 10 Tempo de retenção de HPLC: 1,73 min (condição de análise U) : [Exemplo 34] Composto A7-16 6,6-Dimetil-8-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)- 11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila j o . E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e 1- metilpiperidin-4-o0l. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ê : 12,75 (1 H, s), 832 (1H, d, J =7,9 Hz), 8,14 (1 H, d, J= 9,8 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,34(1H,s)7,11(1H,d,J=9,1 Hz), 4,62 (1 H, m), 2,64 (2H, m), 2,23 (2 ' H, m), 2,21 (s, 3H), 1,99 (2H, m), 1,77(s, 6H), 1,73 2H, m). , LCMS: m/z 400 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,42 min (condição de análise S) [Exemplo 35] Composto A7-17 8-(2-Dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-
- 132/610 benzolb]carbazol-3-carbonitrila N | os QINNX es À o 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A6, 25 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilacetamida (1 mL), adicionado com 2-cloroetildietilamina (16 mg, 1,1 eq.)e carbonato de césio (54 mg, 2 eq.) em ordem e agitado a 100ºC duran- te 4 horas. A solução reacional foi vertida sobre água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resí- .: duos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por i 10 cromatografia de coluna de sílica-gel de amino (acetato de etila/hexano) pa- <« ra obter o composto do título (11 mg, 32%). ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 8,32 (1 H, d J = 8,2 Hz), 8,15 (1 H, d, J= 8,7 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 8,2 H2), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 4,19 (2H, t, J= 5,9 Hz), 2,83 (2H, t, J=5,9H2),2,58(4 H,q,J=7,0 Hz), 1,78 (6H, s), 1,00 (6H,t J=7,0 Hz) LCMS: m/z 402 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,52 min (condição de análise W) [Exemplo 36] Composto A7-18 N-[2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]lcarbazol-8-ilóxi)-etil|-acetamida o N Ore.
SÃO
O o BR Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2- cloroetilacetamida. LCMS: m/z 388 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,91 min (condição de análise W)
. 133/610 [Exemplo 37] Composto A7-19 Etil éster de ácido [2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-etil)-carbâmico o N CO o x o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e etil-2- cloroetilcarbamato.
LCMS: m/z 418 [M+H]* " Tempo de retenção de HPLC: 3,35 min (condição de análise W) [Exemplo 38] — Composto A7-20 [2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-ilóxi)-etil]-ureia o o Ne= ÃO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2- cloroetilureia.
LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise W) [Exemplo 39] Composto A7-21 : 6,6-Dimetil-8-(oxetan-3-ilóxi)-11-0x0-6, 11-di-hidro-5H- . benzolb]carbazol-3-carbonitrila o.
Pv N= OD: o a 134/610 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e oxetan-3- il éster de ácido tolueno-4-sulfônico. LCMS: m/z 359 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise S) [Exemplo 40] Composto A7-22 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(pirimidin-2-ilóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
H “O N= OS Noz - o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2- bromopirimidina. LCMS: m/z 381 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise S) [Exemplo 41] Composto A7-23 Éster de acetato de (3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-8-ilóxi)-etila e N ICO o A em
Ô Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA7-17,o composto do título foi preparado de composto A6 e etil éster ' de ácido 3-cloro-propiônico. . LCMS: m/z 389 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,37 min (condição de análise U) [Exemplo 42] Composto A7-24 8-(2-Bromo-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-
: 135/610 benzolb]carbazol-3-carbonitrila
N E MB = o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2- bromoetanol. 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) à : 12,75 (1 H, br.s), 8,32 (1 H, d, J=8,2 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J=8,2, 1,4 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (1 H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,50 (2H, t J= 5,3 Hz), 3,88 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,77 (6H, s). e LCMS: m/z 409, 411 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,48 min (condição de análise S) : [Exemplo 43] Composto A7-25 Sal de ácido clorídrico de 6,6-dimetil-11-0x0-8-(piperidin-4- ilmetóxi)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
NH N ud nO o He Sob atmosfera de nitrogênio, 3-ciano-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto A6, 85 mg, 0,28 mmol) e trifenil- fosfina (150 mg, 2 eq.) foram adicionados com THF (2 m!), e em seguida também adicionados gota a gota com terc-butil éster de ácido 4-hidroximetil- piperidina-1-carboxílico (120 mg, 2 eq.) e solução de tolueno a 2,19 N de . 20 ácido dietil azodicarboxílico (0,26 mL, 2 eq.). O resultante foi agitado em temperatura ambiente durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio. Os resí- * duos obtidos após concentrar a solução reacional sob pressão reduzida fo- ram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/dicliorometano) para obter terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol|-8-iloximetil)-piperidina-1-
. 136/610 carboxílico (pó branco, 120 mg). Ao composto resultante, solução de dioxano e ácido clorídrico a 4 N foi adicionada sob resfriamento.
Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi removido sob corrente de nitrogênio.
Em se- guida,os resíduos foram lavados com dietil éter e em seguida submetidos a tratamento azeotrópico com tolueno, seguido por secagem sob vácuo e fil- tração para obter o composto do título (79 mg). LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,22 min (condição de análise C) [Exemplo 44] Composto A8-1 - 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(piperidin-4-ilóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila . HW o o THF (0,5 mL) e TFA (0,5 mL) foram adicionados ao terc-butil és- terde ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol- 8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (Composto A7-1, 35 mg, 0,072 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até o composto A7-1 desapa- recer.
A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi desalinizado usando permutador de ânion PL StratoSpheres (trademark) PL-HCO3 MP para obter o composto do título (37 mg, 76%). ?H-RMN (400 MHz, CD;OD) 8 : 8,38 (1 H, d, J=7,9 Hz), 8,24 (1 Hd J=835H2)7,85(1H Ss) 753(1H,d J=7,95H>), 7,27 (1H,S) 7,09(1 H, d, J = 8,5 Hz), 4,67-4,76 (1 H, m), 3,07-3,20 (2 H, m), 2,77-2,87 (2H, m), . 2,03-2,15 (2 H, m), 1,80 (6 H, s), 1,69-1,77 (2H, m) LCMS: m/z 386 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,51 min (condição de análise W) [Exemplo 45] Composto A8-2 8-(2-Amino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-
. 137/610 benzolb]carbazol-3-carbonitrila eh = o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto A7-3. LCMS: m/z 346 [M+H]'* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise W) [Exemplo 46] Composto A8-3 8-(2-Metanossulfonil-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- S benzol[b]carbazol-3-carbonitrila RN O Mg
AO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-8, o composto do título foi preparado de composto A7-5. LCMS: m/z 409 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,13 min (condição de análise W) [Exemplo 47] Composto A8-4 8-(2-Metanossu!finil-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila R Org” e ART o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto A8-3. LCMS: m/z 393 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,87 min (condição de análise W) [Exemplo 48] Composto A8-5
. 138/610 5,6,6-Trimetil-11-0x0-8-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila Nã 4 o. o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A10-1, o composto do título foi preparado de composto A7-6. LCMS: m/z 401 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,72 min (condição de análise S) [Exemplo 49] Composto A8-6-1 À 2-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-3-carbonitrila Í N OMe ns o Br 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A5-2, 50 mg, 0,158 mmol) foi dissolvido em CH;CN (1 mL), adicionado com NBS (56 mg, 2 eq.), e agitado a 80ºC durante a noite.
À solução reacional foi adicionada à água, e em seguida extraída com acetato deetila Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíi- duos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com MeOH e o sólido que permaneceu após a dissolução foi filtrado para obter o composto alvo (pó amarelo, 20 mg, 38%). 'H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,92 (1 H, s), 850 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1 H, s), 7,36 (1 H, d J = 2,4 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 1,78 (6H, s). LCMS: m/z 395, 397 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,57 min (condição de análise S) [Exemplo 50]
Composto A8-6-2 2-Bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
K OH
AO o Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoA6,ocomposto do título foi preparado de composto A8-6-1. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,46 (1 H, s), 810 (1H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,89 (1 H, dd, J=8,5,2,1 Hz), 1,71 (6H, s). * LCMS: m/z 381,383 [M+H]* R 10 Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise S) [Exemplo 51] Composto A8-6-3 2-Bromo-8-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila RN | de O IINOS N= (SS RN o Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A8-6-2. TH-RMN(400 MHz, CD;OD) ô : 8,53 (1 H, d, J= 0. 5 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 0,5 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 4,24 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 2,96 (2 H, t J = 5,7 Hz), 2,70 (4H,q0,J=7,1H2z) 1,79(6H,s), 1,12(6H,t J=7,2H2). LCMS: m/z 480, 482 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,73 min (condição de análise S) [Exemplo 52] Composto A8-7 ácido (3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-
benzolb]carbazol-8-ilóxi)-acético o o dh o Éster de acetato de (3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-8-ilóxi)-etila (Composto A7-23, 180 mg, 0,464 mmol) e hi- dróxido de potássio (130 mg, 2,32 mmol) foram dissolvidos em THF (10 ml) eágua(1,8ml),e agitados a 70 ºC durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi extraída com diclorometano. Camada de água (" A AFETAR ZHAO) foi ajustada para ser acídica usando ácido clorídrico a 1 N,eo sólido precipitado foi filtrado e lavado diversas vezes com água para 7 obter o composto do título (sólido branco, 130 mg, 78%). Ao TH-RMN(300 MHz, DMSO) o ppm 13,09 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H, J=8,1 Hz), 8,11 (d, 1 H, J=8,4 Hz), 8,01 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H, J=7,8 Hz), 7,25 (d, 1 H, J=2,1 Hz), 6,97 (d, 1 H, J=8,4 Hz), 4,51 (s, 2H), 1,73(s, 6H) LCMS: m/z 361 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,97 min (condição de análise U) [Exemplo 53] Composto A8-8 8,6-Dimetil-8-(2-morfolin-4-il-etóxi)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
N INN ASTOS Lo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-17,o composto do título foi preparado de composto A7-24 e morfo- lina. ?H-RMN(500 MHz, CD;OD+CDCI3) 5 ppm ; 8,4 (d, 1 H, J=8,2 Hz), 8,3 (d, 1 H, J=8,7 Hz), 7,8 (s, 1 H), 7,5 (dd, 1 H, J=1,1 Hz, J=8,2 Hz), 7,2 (d, 1 H, J=2,3 Hz), 7,0 (dd, 1 H, J=2,2 Hz, J=8,7 Hz), 4,2 (1 2 H, J=5,3 Hz) 3,7(t 4H, J=4,5 Hz), 2,9 (t 2 H, J=5,3 Hz), 2,6 (t 4 H, J=4,5 Hz), 1,8 (s, 6 H)
LCMS: m/z 416 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise U) [Exemplo 54] Composto A8-9 8-[2-(1 1-Dioxotiomorfolino)-etoxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N 2 to eO Das Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A7-24 e tiomor- " folina-1,1-dióxido. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,72 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, ] 8,5 Hz), 8,15 (1 H, d, 8,5 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,36 (1 H, d, 1,8 Hz), 7,10 (1 H, dd, 1,8, 8,5), 4,25 (2H, t, 5. 5 Hz), 3,06-3,33 (8 H, m), 2,97 (2H,t, 5,5), 1,77 (BH, s) LCMS: m/z 464 [M+H]" 1 Tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (condição de análise W) [Exemplo 55] Composto A8-10 8-(2-Terc-butilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
ARS KA" e. o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A7-24 e terc- butilamina. TH-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,71 (1 H, s), 832 (1H, d, 7,9 Hz), 8,15 (1 H, d, 9,1 Hz), 8,07 (1 d, 1,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, 1,8, 7,9 Hz), 7,35(1H,d,2,4 Hz), 7,09 (1 H, dd, 2,4,9,1 Hz), 4,16 (2H, t, 6,1 H2), 2,91 (2 H, t, 6,1 Hz), 1,77 (8H, s), 1,08 (9H, s)
LCMS: m/z 402 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,55 min (condição de análise W) [Exemplo 56] Composto A8-11 8-(2-Sec-butilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
SS KI“ N= > o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-17, o composto do título foi preparado de composto A7-24 e sec- : butilamina. «e 10 LCMS: m/z 402 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise U) [Exemplo 57] Composto A8-12 8-[2-(2-Hidróxi-1, 1-dimetil-etilamino)-etoxi]-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-SH-benzolb]carbazol-3-carbonitrila
ARA as o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-17, o composto do título foi preparado de composto A7-24 e 2- amino-2-metil-propan-1-ol. ?H-RMN(300 MHz, DMSO-d6) sppm ; 12,65 (brs, 1 H), 8,31 (d, 1H,J=8,0Hz),8,15(d, 1H, J=8. 8 Hz), 7,99 (s, 1 H), 7,59 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 7,34 (d, 1 H, J=2,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,8 Hz), 4,58 (brs, 1 H), 4,16 (t, 2 H, J=5,7 Hz), 3,20 (s, 2 H), 2,88 (t, 2H, J=5,7 Hz), 1,76 (s, 6 H), 0,97 (s, 6H) LCMS: m/z 418 [M+H]* | 25 Tempo de retenção de HPLC: 2,47 min (condição de análise U)
[Exemplo 58] Composto A8-13 8-[2-(4-Etil-Diperazin-1-iI)-etoxi]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila dora N= E 7 o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-17, o composto do título foi preparado de composto A7-24 e 1-etil- piperazina.
LCMS: m/z 443 [M+H]* - Tempo de retenção de HPLC: 1,68 min (condição de análise U) [Exemplo 59] 7 Composto A8-14 8-(2-Imidazol-1-il-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH- benzolb]carbazol-3-carbonitrila ONA, . pes o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1,o composto do título foi preparado de composto A6 e 2-imidazol- 1-iketanol. 'H-RMN(300 MHz, DMSO-d6) o ppm ; 12,71 (s, 1H), 8,31 (d, 1 H, J=8,3 Hz), 8,14 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 7,99 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J=8,3 Hz), 7,34 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 6,91 (s, 1 H)4,20(s,4H) 1,76(s,6H) LCMS: m/z 387 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,77 min (condição de análise U) [Exemplo 60] Composto A8-15 8-(2-[Bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o. OH a po
O De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A7-24 e 2- (2-hidróxi-etilamino)-etanol. LCMS: m/z 434 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise U) [Exemplo 61] Composto A8-16 amida de ácido 1-[2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- - benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-etil]-piperidina-4-carboxílico " = no o NH, Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-17, o composto do título foi preparado de composto A7-24 e amida de ácido piperidina-4-carboxílico.
LCMS: m/z 457 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,28 min (condição de análise S) [Exemplo 62] Composto A8-17 6,6-Dimetil-11-0x0-8-[2-(3-o0xo-piperazin-1-il)-etóxi]l-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N On o fo) À solução de DMF (5 mL) de 8-(2-bromo-etóxi)-6,6-dimetil-11- oxo-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A7-24, 30 mg, 0,07 mmol), piperazin-2-ocna (449 mg, 0,35 mmol) e NN- diisopropiletilamina (0,061 mL, 0,35 mmol) foram adicionados em temperatu- ra ambiente e agitados a 80ºC durante 18 h. Após resfriamento para tempe-
ratura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com sal- moura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por TLC preparativa (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (sólido branco, 24 mg, 80%). 1H-RMN(300 MHz, DMSO-d6) cppm ; 12,71 (s, 1H), 8,32 (d, 1 H, J=8,4 Hz), 8,15 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 8,00 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J=8,4 Hz), 7,37 (d, 1 H, J=2,3 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J=2,3 Hz, J=8,8 Hz), 4,27 (t 2H, J=5,7 Hz), 3,19 (m, 2 H), 3,08 (s, 2 H), 2,83 (t 2 H, J=5,7 Hz), 2,70 (t, 2H, J=5,7 Hz), 1,8 (s, 6 H) . LCMS: m/z 429 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,29 min (condição de análise S) [Exemplo 63] Composto A8-18 [2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- 8-ilóxi)-etil--amida de ácido morfolina-4-sulfônico K ara, o. so à a o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto C1-2. LCMS: m/z 495 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise S) [Exemplo 64] Composto A8-19 2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- 8ilóxi)-etil-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-sulfônico RW O So
NE o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto C1-4. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 : 1,77 (6H, s), 216 (3H, s), 2,34 (4H, m), 3,08 (4 H, m), 3,35 (2 H, m), 4,19 (2 H, t, 5,34 Hz), 7,09 (1 H, dd, 8,77 Hz, 2,99 Hz), 7,37 (1 H, bs, 1,91 Hz), 7,59 (2 H, m), 8,01 (1 H, s), 8,16(1H,d,8,40Hz),8,32(1H,d,8,01 Hz), 127 (1H,s). LCMS: m/z 501 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) — [Exemplo 65] Composto A8-20 6,6-Dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilmetóxi)-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila . . LL? | Ne o Sal de ácido clorídrico 6,6-dimetil-11-0x0-8-(piperidin-4-ilmetóxi)- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A7-25, 30 mg, 0,075 mmol) e oxetan-3-ona (38 mg, 7 eq.) foram dissolvidos em ácido acé- tico (0,2ml), THF (1 ml) e metanol (1 ml), adicionados com cianoboroidreto de sódio (33 mg, 7 eq.) em temperatura ambiente, e agitados durante a noi- te.
A solução reacional foi adicionada com água, e em seguida extraída com acetato de etila.
A solução foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo e os resíduos resultantes foram purificados por TLC preparativa (clorofórmio: metanol de amônia a 2 N = 9: 1) para obter o com- posto alvo (15 mg). LCMS: m/z 456 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,78 min (condição de análise C) [Exemplo 66] Composto A8-21 6,6-Dimetil-8-[2-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-etóxi]l-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazo!-3-carbonitrila
N | o
O NE O > To Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-25, e o composto A8-20, o composto do título foi preparado de composto A6 e terc-butil éster de ácido 4-(2-hidróxi-etil)-piperidina-1- carboxílico (15 mg). LCMS: m/z 470 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,85 min (condição de análise C) [Exemplo 67] Composto A9-1 t N-[2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-8-ilóxi)-etill-metanossulfonamida : K Be o ro EA 7 o Sal de ácido trifluoroacético de 8-(2-amino-etóxi)-6,6-dimetil-11- ox0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A8-2, 19 mg, 0,044 mmol) foi suspenso em diclorometano (0,5 mL), adicionado com diisopropiletilamina (0,0157 mL, 2 eq.) e cloreto de metanossulfonila (0,0034 mL, 1eg),eem seguida agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi adicionada à água, e em seguida extraída com diclo- rometano. Após lavar com salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram separados porTLC preparativa de sílica-gel (100% de acetato de etila) para obter o composto alvo (5,5 mg, 29%). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 8,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,53-7,46 (2 H, m), 7,26 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 4,39-4,33 (2 H, m), 3,58-3,51 (2 H, m), 3,12 (3 Hs)1,93(6H,s) LCMS: m/z 424 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 3,10 min (condição de análise W) [Exemplo 68] Composto A9-2 N-[2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-SH- —benzolblcarbazol-B-ilóxi)etill-2,2 2-trifluoro-acetamida fo] O O NA — * A: F o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto A9-1. LCMS: m/z 442 [M+H]* + Tempo de retenção de HPLC: 3,45 min (condição de análise W) 2 o [Exemplo 69] Composto A9-3-1 842-(Terc-butiloxicarbonilaminossulfonil)amino-etóxi)-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o H - o e dd N IO "+ * OS o Sal de ácido trifluoroacético de 8-(2-amino-etóxi)-6,6-dimetil-11- oxo-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A8-2, 20 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em piridina (0,5 mL), adicionado com N-(terc- butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazaniumilideno)-1,4-di-hidropiridin-1- ilsulfoniljazanida (13,5 mg, 1 eq.), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 14 h.
A solução reacional foi adicionada à água, e em se- guida extraída com acetato de etila.
Após lavar com salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram separados por TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para obter o composto do título (16,1 mg, 68 %). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 12,74 (1H,s), 10,94 (1H, s),
8,33 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,84 (1 H, br. s), 7,62 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,36 (1 H, s), 7,10 (1 H, d, J =7,9 Hz) 4,24-4,18 (2H, m), 1,78 (6 H, s), 1,32 (9H, s) LCMS: m/z 525 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,48 min (condição de análise W) [Exemplo 70] Composto A9-3-2 8-f2-(Metilaminossulfonil)amino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila W o. o
N QN NS NH LIS gm | O o 2" Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto A9-3-1. LCMS: m/z 425 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,95 min (condição de análise W) [Exemplo 71] Composto A9-4 8-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N o. o co De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A8-1 e clo- retode metanossulfonila. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ê : 12,72 (1 H, s), 830 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,59 (1 H, d J=7,9 Hz), 7,38 (1 H, s), 7,13 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 4,81 (1 H, s), 3,39-3,38 (2 H, m), 3,19-3,13 (2 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,11-2,04 (2 H, m), 1,83-1,75 (8 H, m). LCMS: m/z 464 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,41 min (condição de análise U)
[Exemplo 72] Composto A9-5 8-[1-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-ilóxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila d o. e | E NO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto A8-1 e 1-bromo- 2-metóxi-etano. 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) ô : 8,48-8,53 (1 H, m), 8,32-8,38 (1 ' H, m), 7,74-7,77 (1 H, m), 7,50-7,55 (1 H, m), 7,07-7,10 (1 H, m), 6,95-7,00 2 10 (1H,m),4,434,51(1H,m),3,53(2H,t J=5,6Hz), 3,36 (3H, s), 2,77-2,87 (2H, m), 2,62 (2 H, t J = 5,6 Hz), 2,35-2,47 (2 H, m), 2,02-2,12 (2 H, m), 1,78-1,95 (2H, m), 1,82 (6H, s). LCMS: m/z 444 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise U) [Exemplo 73] Composto A9-6-2 8-[1-(2-Hidróxi-etil)-piperidin-4-ilóxi]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila NR o.
ATI Ao, o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17,o composto do título foi preparado de composto A8-1 e (2- bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano, seguidos por tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio.
LCMS: m/z 430 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,45 min (condição de análise S) [Exemplo 74] Composto A9-7
8-[1-(2-Flúor-etil)-piperidin-4-ilóxi]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila K o.
SIT Do, o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A8-1 e 2- — fluoroetil éster de ácido metanossulfônico. ?H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô : 1,67 (2H, m), 1,76 (6 H, s), 2,01 (2H, m), 2,37 (2 H, t 11,0 Hz), 2,61 (1 H, t, 4,20 Hz), 2,70 (1 H, t, 4,58), 2,78 (2 H, m), 4,46 (1 H, t, 4,58 Hz), 4,62 (2 H, t, 5,34 Hz), 7,10 (1 H, dd, . 9,16 Hz, 2,29 Hz), 7,34 (1 H, bs, 1,53 Hz), 7,60 (1 H, dd, 8,40 Hz, 1,53 Hz), 7,99(1H,s) 8,13(1H,d, 8,39 Hz), 8,30 (1H, d, 8,39 Hz), 12,7 (1H,s). - LCMS: m/z 432 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,52 min (condição de análise S) [Exemplo 75] Composto A9-8 8-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila d o.
WINGS! Th o o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A8-1 e clo- reto de acetila.
LCMS: m/z 428 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,91 min (condição de análise S) [Exemplo 76] Composto A9-9 2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- 8Bilóxi)-acetamida es = o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A6 e 2-bromo- acetamida.
LCMS: m/z 360 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,83 min (condição de análise U) [Exemplo 77] Composto A9-10 2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol- t 8-ilóxi)-N-metil-acetamida e ' RA =. o Ácido (3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-8-ilóxi)-acético (Composto A8-7, 30 mg, 0,0838 mmol), sal de ácido clorídrico de metilamina (28,1 mg, 0,417 mmol), EDC (32 mg, 0,167 mmol) e HOBT (0,023 mg, 0,167 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL), e adicionados com diisopropiletilamina (0,145 mL, 0,833 mmol) em temperatu- ra ambiente.
Após agitar em temperatura ambiente durante 18 h, água foi adicionada e a extração foi realizada com acetato de etila.
Após lavar com salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em diclorometano, adicionados com dietil éter, e o composto do título precipitado foi obtido (só- lido branco, 19,7 mg, 63%). ?H-RMN(300 MHz, DMSO) o ppm 12,73 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H, J=8,1 Hz), 8,17 (d, 1 H, J=8,7 Hz), 8,13 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,62 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,39 (d, 1 H, J=2,4 Hz), 7,11 (dd, 1 H, J=8,7 Hz, 2,4 Hz), 4,64 (s, 2 H),3,17(d,1H,J=5,4 Hz), 2,69 (d, 1 H, J=4,5 Hz), 1,76 (s, 6H) LCMS: m/z 374 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 2,43 min (condição de análise U) [Exemplo 78] Composto A9-11 2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- Bilóxi)-N-(2,2-dimetil-[1,3 dioxolan-4-lmelil-acelamida
TX NE= O . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-10, o composto do título foi preparado de composto A8-7 e C-(2,2- dimetil-[1,3]Jdioxolan-4-il)-metilamina. ' LCMS: m/z 474 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,20 min (condição de análise U) É [Exemplo 79] Composto A9-12 2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol- 8-ilóxi)-N-(2,3-di-hidróxi-propil)-acetamida N ho
ARO OH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto A9-11. LCMS: m/z 434 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,72 min (condição de análise U) [Exemplo 80] Composto A9-13 2-[2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-ilóxi)-acetilamino]-etil éster de Ácido 2-metil-acrílico N oh o
SRTA o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-10, o composto do título foi preparado de composto A8-7 e 2- amino-etil éster de ácido 2-metil-acrílico. LCMS: m/z 472 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,30 min (condição de análise U) [Exemplo 81] Composto A9-14 2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol- B-ilóxi)-N-(2-hidróxi-etil)-acetamida o N | o Ao .: N= 4
O mad 2-[2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]jcarbazol-8-ilóxi)-acetilamino]-etil éster de ácido 2-metil-acrílico (Composto A9-13, 40 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em um solvente de mis- tura de metanol (2 mL) e água (2 mL), adicionado com hidróxido de potássio (48 mg, 0,85 mmol), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante : 15 18h.Após a neutralização com ácido clorídrico a 1 N, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purifica- dos por amino sílica-gel para obter o composto do título (sólido branco, 8,9 mg, 26%). TH-RMN(300 MHz, DMSO) o ppm 12,75 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H, J=8,1Hz),8,17-8,13 (m, 2 Hz), 7,99 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J=8,1 Hz), 7,38 (d, 1 H, J=1,8 Hz), 7,11 (dd, 1 H, J=2,1 Hz, 8,7 Hz), 4,72 (t, 1 H, J=5,7 Hz), 4,65 (s, 1H), 3,48 (dd, 2 H, J=12,0 Hz, 6,0 Hz), 3,26 (dd, 2 H, J=12,0 Hz, 6,0 Hz), 1,76 (s, 6 H) LCMS: m/z 404 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,83 min (condição de análise U) [Exemplo 82] Composto A9-15-1 terc-butil éster de ácido 4-[2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-acetil]|-piperazina-1-carboxílico o
N AN so AOS. Or x Ácido (3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-ilóxi)-acético (Composto A8-7, 30 mg, 0,083 mmol), terc- butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico (31 mg, 2 eq.), e HOBt (30 mg, 3 eq.) foram dissolvidos em 0,5 ml de DMF, adicionados com EDC (48 mg, 3 eq),eagitadosem temperatura ambiente durante a noite. A seguir, o sol- vente foi removido sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram purificados por TLC preparativa para obter o composto do título (20 mg). LCMS: m/z 527, 471, 427[M-HT : Tempo de retenção de HPLC: 2,77 min (condição de análise C) so [Exemplo 83] Composto A9-15-2 Sal de ácido clorídrico de 6,6-dimetil-11-0x0-8-(2-0x0-2- biperazin-1-il-etóxi)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila [o]
N ANA — &Õ | i (On ai o Ho! terc-Butil éster de ácido 4-[2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-acetil)-piperazina-1-carboxílico (Composto A9-15-1, 20 mg) foi adicionado com solução de dioxano e ácido clorídrico a 4 N (1 ml), e agitado em um banho de água a 10 ºC durante 4 horas. Água foi adicionada à solução reacional e os precipitados resultantes foram filtrados e secados para obter o composto do título (15 mg, pó branco). LCMS: m/z 429 [M+H]'* Tempo de retenção de HPLC: 0,81 min (condição de análise |) [Exemplo 84] Composto A9-16 2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- B-ilóxi)-N-(2-ciano-etil)-acetamida o sado NE O ( o NV
N Ácido (3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazo|-8-ilóxi)-acético (Composto A8-7, 30 mg, 0,083 mmol), 3- aminopropionitrila (12 mg, 2 eq.) e HOBt (30 mg, 3 eq.) foram dissolvidos em 0,5 m! de DMF, adicionados com EDC (48 mg, 3 eq.), e agitados em temperatu- raambiente durante a noite. A seguir, o solvente foi removido sob pressão re- duzida e os resíduos resultantes foram purificados por TLC preparativa para obter o composto do título (23 mg). . LCMS: m/z 411 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,27 min (condição de análise C) - Ao [Exemplo 85] Composto A9-17 2-(3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol- : 8-ilóxi)-N-(2-ciano-etil)- N-metil-acetamida Axo N=E > ( P 1
N Ácido (3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[blcarbazol-B-ilóxi)-acético (Composto A8-7, 30 mg, 0,083 mmol), N- metil-3-aminopropionitrila (14 mg, 2 eq.) e HOBt (30 mg, 3 eq.) foram dissol- vidos em 0,5 ml de DMF, adicionados com EDC (48 mg, 3 eq.), e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A seguir, o solvente foi removido sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram purificados por TLC preparativa para obter o composto do título (7 mg). LCMS: m/z 411 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,33 min (condição de análise C) [Exemplo 86] Composto A10
8-(Terc-butil-dimetil-silanilóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila ASS"
O
O o A solução de DMF de 8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A6, 100 mg, 0,331 mmol), imidazol (67,5 mg, 3 eq.) e terc-butilclorodimetilsilano (92,4 mg, 1,5 eq.) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À solução reacional, solu- ção aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada seguida por extração com terc-butilmetil éter. A camada orgânica foi lavada - com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi re- movido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão 7 reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (sólido branco, 170 mg, 100%). LCMS: m/z 417 [M+H]* 7 Tempo de retenção de HPLC: 3,38 min (condição de análise S) [Exemplo 87] Composto A10-1 8-Metóxi-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- 3-carbonitrila à OMe ne fo) À solução de THF de trifeniffosfina (260 mg, 3 eq.), diisopropil éster de ácido azodicarboxílico (0,195 ml, 3 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A seguir, 8-(terc- butildimetilsilanilóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A10, 138 mg, 0,331 mmol) e metanol (1 ml) foram adicionados e agitados durante a noite. A solução reacional foi purificada por HPLC para obter o composto alvo (44,8 mg, 41%). TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 8,44 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 8,33
| 158/610 (1H,s), 8,14 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 8,2, 1,1 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 4,17 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 1,88 (6H,s). LCMS: m/z 331 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,35 min (condição de análise S) [Exemplo 88] Composto A10-2 8-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
AXO o NE ES 5 ee Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-4, o composto do título foi preparado de composto A9-4. LCMS: m/z 478 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,68 min (condição de análise U) À [Exemplo 89] Composto B1 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il | éster ácido de trifluoro-metanossulfônico k oft+
SO E NE <> J 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A6, 550 mg, 0,189 mmol) foi dissolvido em piridina (18mL), adicionado com ácido trifluorometanossulfônico anidroso (0,758 ml, 3 eq.), e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi adicionada à água e em seguida extraída com diclorometano. À camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pres- são reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (a- cetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (pó branco, 641 mg,
81%). 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,89 (1 H, br. s), 8,36 (1 H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (1 H, dd, J = 8,1, 0,7 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 1,5, 0,7 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 1,76 (6H, s) LCMS: m/z 435 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,10 min (condição de análise U) [Exemplo 90] Composto B2-1 8-(4-Isopropil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[blcarbazol-3-carbonitrila
AL
OO o 3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (Composto B1, 40 mg, 0,0921 mmol) foi dissolvido em NMP (1 ml) e adicionado com 1-isopropilpiperazina (236 mg, 20 eq.). A mistura foi agitada a 120ºC durante 3 horas. Após resfri- amento para temperatura ambiente, a purificação foi realizada por HPLC para obter o composto alvo (pó branco, 12,8 mg, 34%). 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) à : 8,380 (1 H, d, 8,1 Hz), 8,03 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, 9,1 Hz), 3,40-3,37 (4 H, m), 2,73-2,65 (1 H, m), 2,61-2,58 (4 Hd, m), 1,75 (6 H, s) 1,02(6H,d,6,6Hz) LCMS: m/z 413 [M+H]* [Exemplo 91] Composto B2-2 8-[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-1-i1]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- — hidro-5SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila H As
OO o WsIDOCS/PLG P178196/RELATORIO/15713166v1
De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e N-(2- hidroxietil)piperazina. H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,30 (1 H, d, 8,1 Hz), 8,03 (1 Hd 87H) 7,99(1H, s),7,58(1H,d,7,9 Hz), 7,21 (1 H,s), 7,04 (1 H, d, 8,7 Hz), 4,50-4,46 (1 H, br m), 3,59-3,53 (2 H, m), 3,39-3,35 (4 H, m), 2,59- 2,56 (4 H, m), 2,45 (2H, t, 6,1 Hz), 1,76 (6H,s) LCMS: m/z 415 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,27 min (condição de análise S) [Exemplo 92] Composto B2-3 fr 8,6-Dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila . Po 7
NE O .: o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- f 15 postoB2-1,0 composto do título foi preparado de composto B1 e morfolina. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 12,62 (1 H, br. s), 8,29 (1 H, d, 8,2 Hz), 8,04 (1 H, d, 9,0 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, 8,2 Hz), 7,22 (1H, s), 7,04 (1 H, d, 9,0 Hz), 3,77-3,75 (4 H, m), 3,35-3,30 (4 H, m), 1,74 (6H, s) LCMS: m/z 372 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,45 min (condição de análise U) [Exemplo 93] Composto B24 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(4-pyrrolidin-1-il-piperidin-1-i)-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila On
A 0 o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e 4-pirrolidin- 1-il-piperidina. ?H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 5 : 8,30 (1 H, d, 8,1 Hz), 8,01 (1 H, d, 8,7 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,20 (1 H, s), 3,94-3,90 (2 Hm) 3,30-3,28(4H, m), 2,95 (2H, t 11,8 Hz), 2,24-2,20 (1 H, m), 1,95- 1,91 (2H, m), 1,75 (6H, s), 1,70-1,66 (4 H, m), 1,54-1,52 (2 H, m) LCMS: m/z 439 [M+H]* [Exemplo 94] Composto B2-5-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-carboxílico dl : k hs Wise o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico.
LCMS: m/z 471 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise S) [Exemplo 95] Composto B2-5-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-i1-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-3-carbonitrila (NH í e Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto B2-5-1. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,32 (1 H, d, 8,5 Hz), 8,03 (1 H, d, 9,1 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, 8,2, 1,5 Hz), 7,20 (1 H, d, 24 Hz), 7,04(1H, dd 8,8,2,1 Hz), 3,32-3,30 (4 H, m), 2,88-2,87 (4 H, m), 1,77 (BH, s)
LCMS: m/z 371 [M+H]* [Exemplo 96] Composto B2-6 6,6-Dimetil-11-0x0-8-piperidin-1-il-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-3-carbonitrila NE 5 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e piperidina. : LCMS: m/z 370 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise U) TO [Exemplo 97] Composto B2-7-1 8-(4-Hidróxi-piperidin-1-iN)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- 7 benzolb]carbazol-3-carbonitrila oH
NE I Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoB2-1,0 composto do título foi preparado de composto B1 e piperidin-4- ol. TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,30 (1 H, d, 8,1 Hz), 8,01 (1 H, d, 8,7 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, 7,7 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, 10,6 Hz), 4,76-4,71 (1 H, br m), 3,81-3,75 (3 H, m), 3,08 (2 H, t, 10,2 Hz), 1,86-1,82(2H,m), 1,75(6H,s), 1,49-1,42(2H,m) LCMS: m/z 386 [M+H]* [Exemplo 98] Composto B2-7-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(4-0xo-piperidin-1-il)-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-3-carbonitrila o Fe RANA SA
O 8-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila (Composto B2-7-1, 210 mg, 0,545 mmol), foi dissolvido no solvente de mistura de DCM (2 mL) e DMF (0,6 mL), adiciona- = do com 1,1,1-triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benzoiodoxol-3(1H)-ona (300 mg, 1,3 eq) ea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional, 0,25 mol/L de solução aquosa de tiossulfato de sódio, so- lução de bicarbonato de sódio saturada e CPME foram adicionados seguidos por mais agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução rea- a cional foi filtrada e o filtrado foi submetido à separação líquida. A camada 2 10 orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (pó branco amarelado, 109 mg, 52%). . 15 LCMS: m/z 384 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise U) [Exemplo 99] Composto B2-8 8-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- | 20 hidro-5H-benzo[blcarbazol-3-carbonitrila so
TIS da o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e 1- metanossulfonilpiperazina. IH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,66 (1 H, br.s), 8,31 (1 H, d,
J=8,2H2), 8,06 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 3,53 (AH, t, J= 4,8 Hz), 3,27 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,94 (3H, s), 1,77 (6H, s). LCMS: m/z 449 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise S) [Exemplo 100] Composto B2-9 8-(3-Metanossulfonil-pirrolidin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzolb]carbazol-3-carbonitrila N Do . AÇO o . 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e 3- metanossulfonilpirrolidina. : LCMS: m/z 434 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,83 min (condição de análise S) n 15 [Exemplo 101] Composto B2-10 8-(1,1-Dioxotiomorfolino)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o K im
AOS o 3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il ésterde ácido trifluoro-metanossulfônico (Composto B1, 30 mg, 0,069 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL), adicionado com 1,1-dióxido de tiomor- folina (19 mg, 2 eq.), Pd2 (dba)3 (6,3 mg, 0,1 eq.), BINAP (8,6 mg, 0,2 eq.) e K3PO, (29 mg, 2 eq.), e agitado a 100ºC durante a noite. A solução reacional foi adicionada à água, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (pó branco, 2,1 mg, 7 %). ?H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) à : 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,34 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,15 (1 H, dd, J=9,1, 2. 7 Hz), 4,01 (4H, s), 3,16 (AH, s), 1,77 (6H,s). LCMS: m/z 420 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,80 min (condição de análise S) [Exemplo 102] - Composto B2-11 8-(4-Ciclopentil-2-o0xo-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- : hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O . N | em NE N= dd : o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto B1 e 4- ciclopentilpiperazin-2-ona. LCMS: m/z 453 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,30 min (condição de análise S) [Exemplo 103] Composto B2-12 6,6-Dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-iI)-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila
E Nã N o! o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e 4-piperidin- 4-il morfolina. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,73 (1 H, s), 8,27-8,31 (1 H, m),7,98-8,02(1H,m),7,95-7,97 (1H, m), 7,53-7,58 (1 H, m), 7,17-7,21 (1 H, m), 6,99-7,05 (1 H, m), 3,97-4,05 (2 H, m), 3,53-3,59 (4 H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 2,43-2,51 (4 H, m), 2,31-2,40 (1 H, m), 1,83-1,92 (2 H, m), 1,74 (6 H, s), 1,39-1,52 (2H, m) LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,73 min (condição de análise U) [Exemplo 104] - Composto B2-13 8-(4,4-Difluoro-1,4'-bipiperidin-1"-i)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- " hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila *)
N ; Não E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-7-2 e sal de ácido clorídrico de 4,4-difluoropiperidina. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,59 (1 H, s), 8,25-8,32 (1 H, m), 7,97-8,02 (1 H, m), 7,96 (1 H, s), 7,52-7,59 (1 H, m), 7,16-7,21 (1 H, m), 6,99-7,05(1H, mz), 4,00-4,09 (2 H, m), 3,55-3,62 (2 H, m), 2,79-2,90 (2 H, m), 2,55-2,67 (4 H, m), 1,78-1,98 (5 H, m), 1,74 (6 H, s), 1,44-1,58 (2 H, m) LCMS: m/z 489 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise U) [Exemplo 105] Composto B2-14 8-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-i))-piperidin-1-i1]-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila
Às ed, Nã N E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-7-2 e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,60 (1 H, s), 8,25-8,31 (1 H, m), 7,97-8,02(1H,m) 7,95(1H, s),7,51-7,58 (1 H, m), 7,18 (1 H, s), 6,99- 7,05 (1 H, m), 3,96-4,06 (2 H, m), 3,45-3,55 (2 H, m), 2,80-2,91 (2 H, m), : 2,72-2,79 (2 H, m), 2,29-2,41 (1 H, m), 1,70-1,90 (10 H, m), 1,40-1,53 (2 H, m), 1,03 (6 H, d, 6,3 Hz) ' LCMS: m/z 483 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,83 min (condição de análise U) [Exemplo 106] À Composto B2-15 : 8-((3R,58)-3,5-Dimetilpiperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila x N | xo No
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e 2,6- dimetilpiperazina. LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,76 min (condição de análise U) [Exemplo 107] Composto B2-16-1 terc-butil éster de ácido (S)-4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-3-metil-piperazina-1-carboxílico o Ao K RN O Ne N= Sb ! o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto B1 e terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazina-1-carboxílico. LCMS: m/z 485 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,97 min (condição de análise W) [Exemplo 108] . Composto B2-16-2 6,6-Dimetil-8-((S)-2-metil-piperazin-1-i1)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- - benzolb]carbazol-3-carbonitrila u AA N | CO NO - N= ( o " 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto 2-16-1. LCMS: m/z 385 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,43 min (condição de análise W) [Exemplo 109] Composto B2-16-3 8-((S)-4-Ciclobutil-2-metil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila e
EXATOS O
OÕ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-16-2 e ci- —clobutanona.
1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ê : 8,31 (1 H, d, 8 Hz), 8,03 (1 H, d, 12 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, 12 Hz), 7,13 (1 H, s), 698 (1 Hs, d, 8 Hz), 4,35-4,28 (1 H, m), 3,70 (1 H, d, 12 Hz), 3,02 (1 H, ddd, 12, 12, 4 Hz), 2,87 (1 H, d, 8 Hz), 2,74-2,67 (2 H, m), 2,08-1,99 (2 H, m), 1,92-1,64 (10 H, mm) 1,70-1,62(2H,m) 1,12(3H,d,8 Hz) LCMS: m/z 439 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,59 min (condição de análise W) [Exemplo 110] Composto B2-17 8-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila : N SN NX - L . NE 5 3-Ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (Composto B1, 25 mg, 0,057 mmol) : foi dissolvido em dimetoxietano (0,5 mL), adicionado com sal de ácido clorí- . 15 dricode 2-dietilaminoetanotiol (19,6 mg, 2 eq.), Pd2(dba)-(2,6 mg, 0,05 eq.), Xantphos (3,3 mg, 0,1 eq.) e DIPEA (0,06 mg, 6 eq.), e a mistura foi agitada a 160ºC durante 30 minutos.
A solução reacional foi adicionada à água, ex- traída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de magnésio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (diclorometano/metano!) para obter o composto alvo (amorfo branco, 22,4 mg, 93%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI;) ê : 9,60 (1 H, s), 8,53-8,48 (1 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1 H, s), 7,53-7,50 (2 H, m), 7,38-7,35 (1 H, m) 3,18-3,12(2H,m),2,81-2,75 (2H, m), 2,65-2,57 (4 H, mM), 1,76 (SH, s), 1,08-1,04 (6 H, m) LCMS: m/z 418 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise U) [Exemplo 111]
Composto B2-18 8-(2-Diisopropilamino-etilsulfanil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N sen
À nO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-17,o composto do título foi preparado de composto B1 e sal de ácido clorídrico de 2-diisopropilaminoetanotiol. LCMS: m/z 446 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,22 min (condição de análise U) o [Exemplo 112] Ao Composto B2-19 8-(2-Dimetilamino-etilsulfanil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzolb]carbazol-3-carbonitrila : R | C O A : OO Y Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-17, o composto do título foi preparado de composto B1 e sal de ácido clorídrico de 2-dimetilaminoetanotiol. LCMS: m/z 390 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise U) [Exemplo 113] Composto B2-20 ácido 3-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-il sulfanil)-propiônico NR F oH Rom Ne o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto B2-17, o composto do título foi preparado de composto B1 e ácido 3- mercaptopropiônico.
LCMS: m/z 391 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,45 min (condição de análise U) Ss [Exemplo 114] Composto B2-21 8-(2,3-Di-hidróxi-propilsulfanit)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Ro NE e J Õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- . 10 posto B2-17, o composto do título foi preparado de composto B1 e 3- mercaptopropano-1,2-diol.
LCMS: m/z 393 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,15 min (condição de análise U) [Exemplo 115] " 15 Composto B2-22-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico o Não “oo A o À 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- 8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (Composto B1, 7,80 g, 18,0 mmol), terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (6,11 g, 19,8 mmol, 1,1 eq), Pd(PPh3)2Clz (630 mg, 0,898 mmol, 0,05 eq.), e carbonato de sódio (5,71 g, 53,9 mmol, 3,0 eq.), DME (125 ml) e água (25 ml) foram adicionados.
A mis- tura foi submetida à pressão reduzida sob tratamento por ultrasonicação,
seguido por inundamento com gás de nitrogênio. Este procedimento foi repe- tido cinco vezes e em seguida desgaseíificado. Após mais agitação a 80ºC durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com água (250 ml), e também agitada durante 30 minutos. Os precipitados foram filtrados e lavados com água (50 ml). Eles foram também lavados com CH3;CN (50 ml!) para obter o composto alvo como um produto bruto (pó cinza, 7,54 g, 90%). LCMS: m/z 468 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,90 min (condição de análise S) [Exemplo 116] Composto B2-22-2 - 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i1)-6,11-di-hidro- SH-benzolb]carbazol-3-carbonitrila Ns 4 OS NH
EIS . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- | 15 posto A8-1,0 composto do título foi preparado de composto B2-22-1. LCMS: m/z 368 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,47 min (condição de análise S) [Exemplo 117] Composto B2-23 8,6-Dimetil-8-(1-metil-1H-pyrazol-4-11)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila = N se sc o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-22-1, o composto do título foi preparado de composto B1 e 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. LCMS: m/z 367 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 2,42 min (condição de análise U) [Exemplo 118] Composto B2-24 6,6-Dimetil-11-0x0-8-vinil-6, 11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- — carbonitrila
IS ne o Sob atmosfera de nitrogênio, 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-B8-ill éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (Composto B1, 1,00 g, 2,302 mmol) foi adicionado com n-propanol (20 mL), : viniltrifluoroborato “de potássio (854 mg, 3,0 eq), dicloro-((bis- difeniltfosfino)ferrocenil)paládio (217 mg, 0,1 eq.) e trietilamina (1,11 ml, 3,0 eq.) em ordem e o resultante foi agitado a 60ºC durante 4 horas. Após a conclusão da reação, água foi adicionada à solução reacional. Os precipita- . dos resultantes foram filtrados e lavados com água destilada, e os resíduos foram secados para obter o composto do título (666 mg, 80%). - 15 TH-RMN(400 MHz, CDCI3) ê : 8,90 (1 H, s), 8,55 (1 H, d J=7,9 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,58-7,61 (3 H, m), 6,85 (1 H, dd, J=17,7, 11,0 Hz), 5,95 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 5,46 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 1,84 (6H,s) LCMS: m/z 313 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,75 min (condição de análise W) [Exemplo 119] Composto B2-25-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il metil)-piperidina-1-carboxílico Nã N | f Tr terc-Butil éster de ácido 4-metileno-piperidina-1-carboxílico (409 mg, 2,07 mmol, 1,2 eq.) foi dissolvido em THF (2 ml), adicionado sob atmos-
fera de nitrogênio com 9-BBN (solução de THF a 0,5 M, 4,83 ml, 2,42 mmol, 1,4 eq.) e em seguida agitado a 60ºC durante 1 hora. A seguir, 9-BBN (solu- ção de THF a 0,5 M, 5,52 ml, 2,77 mmol, 1,6 eq.) foi também adicionado e a mistura foi agitada a 60ºC durante 1 hora. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com fluoreto de césio (1,31 g, 8,60 mmol, 5,0 eq.), e agitada em temperatura ambiente durante 30 min.
À solução obtida do acima, suspensão de DMF (18 ml) compre- endendo — 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (Composto B1, 750 mg, 1,73 mmol) e dicloro-((bisdifenilfosfino)ferrocenil)paládio (70,5 mg, 0,0863 mmol, 0,05 eq.) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 100ºC durante 3 horas. Após . resfriamento para a temperatura ambiente, água (50 ml) foi adicionada, se- guida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ' salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato : de etila/hexano) para obter terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11- . 0x0-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-8-ilmetil)-piperidina-1-carboxílico (pó amarelo, 763 mg, 91%).
LCMS: m/z 484 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,97 min (condição de análise S) [Exemplo 120] Composto B2-25-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-piperidin-4-ilmetil-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-3-carbonitrila Nã “Ra. o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto B2-25-1.
LCMS: m/z 384 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,40 min (condição de análise S)
[Exemplo 121] Composto B2-26-1 Ácido 4-((3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-i)metil)piperidin-1-il sulfonilcarbâmico de terc-butila N& R 6º asa Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B2-25-2 e N- (terc-butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazaniumilideno)-1,4-di-hidropiridin-1-il — sul- fonilJazanida (CAS No. 872496-91-8). - LCMS: m/z 563 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,63 min (condição de análise S) h [Exemplo 122] Composto B2-26-2 amida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- : benzolb]carbazol-8-il metil)-piperidina-1-sulfônico . N&ã RN Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto B2-26-1. LCMS: m/z 463 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise S) [Exemplo 123] Composto B2-27 8-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Nã N
Y T Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-25-2 e ace- tona.
TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,80 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,12 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, 9,1 Hz) 7,30(1H, d 7,9Hz), 2,75 (2H, d,11,0 Hz), 2,65 (3 H, q, 6. 5 Hz), 2,04 (2H, t 11,0 Hz), 1,77 (6 H, s), 1,60-1,57 (3 H, m), 1,22 (2 H, t, 11,6 Hz), 0,94 (6 H, d, 6,7 Hz) LCMS: m/z 426 [M+H]* [Exemplo 124] Composto B2-28 ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-carboxílico " Q : N 11 'oH mo o - Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de dimetil formamida (3 ml) compreendendo 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[blcarbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (Composto B1, 150 mg, 0,345 mmol), monoidrato de formiato de lítio (90 mg, 5,0 eq.), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XKantphos) (20 mg, 0,1 eq), Pda(dba);s (32 mg, 0,1 eq.), cloreto de lítio (88 mg, 6,0 eq), NN- diisopropiletilamina (241 ul, 4,0 eq.), e anidrido acético (131 ul, 4,0 eq.) fo- ram adicionados, e a mistura foi agitada a 80ºC durante 15 h.
Após a conclu- são da reação, acetato de etila foi adicionado à solução reacional.
A camada orgânica foi lavada em ordem com ácido clorídrico a 1 M, água destilada, e salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (88 mg, 76%). ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 13,17 (1H, s), 835 (1H,d,J =7,9 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=7,9 Hz), 8,07 (1 H, s) 8,02 (1H, d, J
=9,1 Hz), 7,84 (1H,d, J=7,9H2), 1,80 (6H, s) LCMS: m/z 331 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,08 min (condição de análise W) [Exemplo 125] Composto B2-29 8-Formil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila | — o À suspensão de THF (24 ml) e água destilada (6 ml) de 6,6- à: dimetil-11-0x0-8-vinil-8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Com- posto B2-24, 600 mg, 1,920 mmol), solução de t-butanol de tetraóxido de : ósmio (192 ul, 0,1 eq.) e meta periodato de sódio (821 mg, 2,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras.
A solução aquosa de tiossulfato de sódio (0,3 M) foi adicionada à solu- ção, que foi em seguida extraída com um acetato de etila.
A camada orgâni- . 15 cafoilavadacom 10% de solução aquosa de ácido tetraacético de etilenodi- amina de dissódio.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (470mg,77%). TH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,95 (1 H, s), 10,20 (1H, s), 8,48 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J =7,9 Hz), 7,67 (1 H, d, J=7,9 Hz), 1,85 (6H, s) LCMS: m/z 315 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,38 min (condição de análise W) [Exemplo 126] Composto B3-1 5,6,6-Trimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o X Li e
NE O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A10-1, o composto do título foi preparado de composto B2-3.
LCMS: m/z 386 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,62 min (condição de análise U) [Exemplo 127] Composto B3-2-1 ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- - benzolb]carbazol-8-il)piperazin-1-il sulfonilcarbâmico de terc-butila o. 00 . : soh N | suo N.
RO . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B2-5-2 e N- (terc-butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazaniumilideno)-1,4-di-hidropiridin-1-il — sul- foniljazanida (CAS No. 872496-91-8).
LCMS: m/z 550 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,39 min (condição de análise S) [Exemplo 128] Composto B3-2-2 amida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-sulfônico
0.0 NO,
É
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1,0 composto do título foi preparado de composto B3-2-1.
LCMS: m/z 450 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,82 min (condição de análise S) [Exemplo 129] Composto B3-3 dimetilamida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-sulfônico — Ss N no
OO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B2-5-2 e cloreto : de dimetilsulfamoíla. LCMS: m/z 478 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,45 min (condição de análise S) . [Exemplo 130] Composto B3-4 É dimetilamida de ácido 4-(3-ciano-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-sulfônico eo Bo SANA: *
AOS o À suspensão de DMF de amida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-sulfônico (Com- posto B3-2-2, 20 mg, 0,04 mmol) e hidreto de sódio (21,4 mg, 12 eq.), iodo- metano (28 ul, 10 eq.) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução reacional, seguida por filtra- ção para obter o composto alvo (25,8 mg, 100%). ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) à : 8,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,31 (1H, s), 8,08 (1 H, d, J= 8,9 Hz), 7,64 (1 H, dd, J=8,1, 1,3 Hz), 7,30 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 4,16 (3 H, s), 3,43-3,53 (4H, t, J
=4,7 Hz), 3,26-3,41 (4H, s), 2,82 (6 H, s), 1,867 (6H, s).
LCMS: m/z 492 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,69 min (condição de análise S) [Exemplo 131] Composto B3-5 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- = S5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
NO á ne . o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese e de composto F5-36. LCMS: m/z 411 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,31 min (condição de análise S) : [Exemplo 132] Composto B3-6 É 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- — benzolblcarbazol-3-carbonitrila O! K | DO NO e fo) Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-5-2 e ciclo- butanona.
TH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (1H,d/J=88Hz) 7,96(1H,s),7,55(1H,d,J=8,2H2)7,19(1H,dJ= 2,2 H2), 7,03 (1 H, dd J=24/88 H7) 2.71-2,75 (1 H, m), 2,37-239 (AH, m), 1,98-2,00 (2 H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 1,74 (8 H, s), 1,63-1,68 (2H, m). LCMS: m/z 425 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 1,80 min (condição de análise U) [Exemplo 133] Composto B3-7 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i1)-11-0x0-6,11-di-hidro- —S5H-benzolblcarbazol-3-carbonitrila
LP
LX N No N= OS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-5-2 e 3- . oxetanona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 : 8,29 (1 H, dd, J = 8,2, 0,59 * 10 Hz) 802(1H,d,J=9,0 Hz), 7,97 (1H, d,J=0,59 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 4,56- 4,59 (2 H, m), 4,47-4,50 (2 H, m), 3,43-3,48 (1 H, m), 3,39-3,42 (4 H, m), : 2,40-242 (4H, m), 1,74 (6H, s) .: LCMS: m/z 427 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,67 min (condição de análise U) [Exemplo 134] Composto B3-8 8-(2-Dietilamino-etanossulfonil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o " Ú N. ANO (AIEA NE e o 8-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto B2-17, 16,8 mg, 0,0402 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 mL), adicionado com oxônio (54,3 mg, 2,2 eq.) que foi dissolvido em água (0,5 mL), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada, extraída com acetato de etila, lavada com carbonato saturado de hidrogênio de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por fil- tração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol) paraobtero composto alvo (sólido branco, 5,8 mg, 32%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI;) ê : 9,29 (1 H, s), 8,61 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 2,95 (2H,t J=7,4 Hz), 241 (4H, q, J=7,2 Hz), 1,86 (6 H, s), 0,89 (4 H, t, J=7,1 Hz) LCMS: m/z 450 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,05 min (condição de análise U) : [Exemplo 135] : Composto B3-9 8-(2-Diisopropilamino-etanossulfonil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila : K ee ds
A . = Y Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-8, o composto do título foi preparado de composto B2-18. LCMS: m/z 478 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,18 min (condição de análise U) [Exemplo 136] Composto B3-10 8-(2-Dimetilamino-etanossulfonil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o |
E NE e 5 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoB3-8,o composto do título foi preparado de composto B2-19.
LCMS: m/z 422 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (condição de análise U) [Exemplo 137] Composto B3-11 ácido 3-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-sulfonil)-propiônico d q OH
ET NE e J Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto B3-8, o composto do título foi preparado de composto B2-20. LCMS: m/z 423 [M+H]" * 10 Tempo de retenção de HPLC: 2,28 min (condição de análise U) [Exemplo 138] Composto B3-12 - 8-(2,3-Di-hidróxi-propano-1-sulfonil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila í " Q oH a G EX NE O 5 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-8, o composto do título foi preparado de composto B2-21. LCMS: m/z 425 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise U) [Exemplo 139] Composto B3-13-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-piperidina-1-carboxílico
À Nãs N o A
EITA o terc-Butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-8-i1)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (Com- posto B2-22-1, 16,2 g, 34,6 mmol) foi dissolvido em THF (800 ml) e metanol (230 ml), adicionado com 10 peso % de Pd/C (3,2 g), e agitado sob atmosfe- rade hidrogênio durante 19 h. O sólido foi filtrado através de celita, eluído com um solvente de mistura (400 ml; THF/metanol = 4/1), e concentrado sob pressão reduzida. Os resíduos foram dissolvidos em acetato de etila (400 . ml), e em seguida lavados com 1% de solução aquosa de N-acetilcisteína, solução aquosa saturada de NaHCO; e salmoura saturada. A camada orgâ- “10 nicafoiseca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos foram concentrados sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto bruto (pó branco, 14,0 g, 86%). : LCMS: m/z 470 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 2,88 min (condição de análise S) [Exemplo 140] Composto B3-13-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-piperidin-4-i1-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila Ro o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA8-1,0 composto do título foi preparado de composto B3-13-1. LCMS: m/z 370 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,30 min (condição de análise S) [Exemplo 141] Composto B3-14
8-(1,2-Di-hidróxi-etil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila oH K oH so o À solução de THF (1 ml) de 6,6-dimetil-11-0x0-8-vinil-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto B2-24, 20 mg, 0,064 mmol), solução de t-butanol de tetraóxido de ósmio (19 ul, 0,3 eq.) e 50% de solução aquosa de N-metilmorfolina-N-óxido (30 ul, 2,0 eq.) foram adiciona- dos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À so- lução reacional, 10% de solução aquosa de ácido tetraacético de etilenodia- À mina de dissódio foram adicionados, seguidos por extração com acetato de . 10 etila Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O agente de seca- gem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alto desem- . penho para obter o composto do título (21 mg, 63%). 1H-RMN(400 MHz, CD;0D) ô : 8,41 (1 H, d, J=7,9 Hz), 829 (1 HdjJ=7,9H2),7,87 (1H, s), 7,86 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,52(1 H, d, J = 6,7 Hz), 4,85 (1 H, dd, J =7,0, 4,6 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,3, 4,6 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 11,3, 7,0 Hz), 1,83 (6H, s) LCMS: m/z 347 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,68 min (condição de análise W) [Exemplo 142] Composto B3-15 6,6-Dimetil-8-(morfolina-4-carbonil)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o
K O
ÃO ADO o À solução de tetra-hidrofurano (1 ml) de ácido 3-ciano-6,6- — dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-B-carboxílico — (Composto B2-28, 15 mg, 0,045 mmol), morfolina (6 ul 1,5 eq), 2-(1H-7-
azabenzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilmetano amínio de urônio de ácido he- xafluorofosfórico (HATU) (26 mg, 1,5 eq.), e N,N-diisopropiletilamina (24 ul, 3,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi filtrada para remover matérias inso- lúveiseos resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o com- posto do título (11 mg, 55 %).
?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,85 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J =8,5 Hz), 8,27 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,92 (1H, s), 7,638 (1H,d,J =8,5H2),7,54(1H,d,J=7,9 Hz), 3,52-3,77 (6 H, m), 3,30-3,42 (2 H, m), 1,79 (6H,s) , LCMS: m/z 400 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,96 min (condição de análise W) : [Exemplo 143] Composto B3-16 8-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-carbonil)-6,6-dimetil-11-0x0- ' 8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O . R e Nã= OS CO No o vo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 1- metanossulfonilpiperazina. LCMS: m/z 477 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,03 min (condição de análise W) [Exemplo 144] Composto B3-17 8-(4-Hidróxi-piperidin-1-carbonil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila o
O N= E oH o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e piperi- din-4-01. LCMS: m/z 414 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,75 min (condição de análise W) [Exemplo 145] Composto B3-18 (2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-carboxílico o oH
O : N= O o "o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 2- aminopropano-1,3-diol. | LCMS: m/z 404 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 2,60 min (condição de análise W) [Exemplo 146] Composto B3-19 (2-metanossulfonil-etil)-amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11- 0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-carboxílico o oo K questo n pa o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 2- metanossulfoniletilamina. LCMS: m/z 436 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,87 min (condição de análise W) [Exemplo 147] Composto B3-20
(1 1-dioxo-tetra-hidro-tiofen-3-il)-amida de ácido 3-ciano-6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzolb! carbazor-B-carboxílico o Ee
Y
E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e (1,1- dioxotetra-hidrotiofen-3-il)àamina LCMS: m/z 448 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,70 min (condição de análise S) : [Exemplo 148] . Composto B3-21 ((R)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11- ox0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-carboxílico o OH .. . N=E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e (R)- (+)-3-amino-1,2-propanodiol. LCMS: m/z 404 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,38 min (condição de análise S) [Exemplo 149] Composto B3-22 bis-(2-hidróxi-eti)--amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-8-carboxílico N 1X NO OH N= ( KO Lyon o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e NN- dietanolamina. LCMS: m/z 418 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,35 min (condição de análise S) [Exemplo 150] Composto B3-23 oxetan-3-il amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-carboxílico o o
SR Co
ÃO fo) ' Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - 10 postoB3-15,0 composto do título foi preparado de composto B2-28 e oxe- tan-3-il amina. LCMS: m/z 386 [M+H]* & Tempo de retenção de HPLC: 1,63 min (condição de análise S) [Exemplo 151] ' 15 Composto B3-24 2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-carboxílico o
NY peA = Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 2- aminoóxi-etanol. LCMS: m/z 390 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,54 min (condição de análise S) [Exemplo 152] Composto B3-25-1 terc-butil éster de ácido 2-[(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-carbonil)-amino]-etil--carbâmico
N 1 No
RAS neÃO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e terc- butil éster de ácido (2-amino-etil)-carbâmico. LCMS: m/z 473 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,08 min (condição de análise S) Exemplo 153] Composto B3-25-2 : (2-amino-etil)-amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-carboxílico o
SOS KO " Pa. o f 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto B3-25-1. ! LCMS: m/z 373 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,19 min (condição de análise S) [Exemplo 154] Composto B3-25-3 (2-metanossulfonilamino-etil)-amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzolb) carbazol É. carboxílico De. em fo) Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B3-25-2. LCMS: m/z 451 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,62 min (condição de análise S) [Exemplo 155]
Composto B3-26 (2-hidróxi-etil)-metil-amida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0xo0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-carboxílico >
IS O
O fo) Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 2- metilamino-etanol. LCMS: m/z 388 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,53 min (condição de análise S) ! [Exemplo 156] . o Composto B3-27-1 Ácido N-(2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb! aro soa md saiam amamos de terc-butila
AXIS CS AA : O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B3-25-2 e N-(terc- — butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazaniumilideno)-1,4-di-hidropiridin-1-il sulfo- nillazanida (CAS No. 872496-91-8). LCMS: m/z 552 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (condição de análise S) [Exemplo 157] Composto B3-27-2 3-ciano-6,6-dimetil-11-0xo-N-(2-(sulfamoilamino)etil)-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-8-carboxamida H q H N no Ng NH, neÃO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto B3-27-1. LCMS: m/z 452 [M+H]T" Tempo de retenção de HPLC: 1,57 min (condição de análise S) [Exemplo 158] Composto B3-28 8-[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o N n '" AROS oo, o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 2- .- 10 piperazin-1-iletanol. LCMS: m/z 443 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,75 min (condição de análise U) . [Exemplo 159] Composto B3-29 f 15 8-(4-Terc-butil-piperazin-1-carbonil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
VD NE Ô a Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 1-terc- butilpiperazina. LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise U) [Exemplo 160] Composto B3-30 8-[4-(2-Metóxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- — dihidro-5SH-benzo[blcarbazol-3-carbonitrila
H o
AO NE 8 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e 1-(2- metoxietil)piperazina. LCMS: m/z 457 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,83 min (condição de análise U) [Exemplo 161] Composto B3-31-1 . terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-carbonil -piperazina-1 -carboxílico . CX 1º “E Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- * posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto B2-28 e terc- butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico. LCMS: m/z 499 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,63 min (condição de análise U) [Exemplo 162] Composto B3-31-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(piperazin-1-carbonil)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o
K NE õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA8-1,0o composto do título foi preparado de composto B3-31-1. LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,78 min (condição de análise U)
[Exemplo 163] Composto B3-32 6,6-Dimetil-8-morfolin-4-ilmetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila K e =. LO O o À solução de THF (1 ml) de composto B2-29 (30 mg, 0,095 mmol), morfolina (6 ul, 1,5 eq.) e triacetoxiboroidreto de sódio (81 mg, 2,0 eq.) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi filtrada para remover matérias insolúveis, e os resí- : duos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por . 10 cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (19 mg, 50%). ?H-RMN(400 MHz, CD;OD) 8 : 8,41 (1 H, d, 7,9 Hz), 827 (1 H, . d, 8,5 Hz), 7,87 (1s), 7,81 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,49 (1 H, d, 7,9 Hz), 3,71 (4 H, t, 4,6 Hz), 3,68 (2H, s), 2,51 (4 H, t 4,6 Hz), 1,82 (6H, s) , 15 LCMS: m/z 386 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,41 min (condição de análise W) [Exemplo 164] Composto B3-33 8,6-Dimetil-8-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzolblcarbazol-3-carbonitrila
N NO = A a, o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-29 e 1- metilpiperazina. 1H-RMN(400 MHz, CD;OD) ê : 8,41 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,26 (1 H, d 7,9H2) 7,88(1s), 7,81 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,48 (1 H, d, 7,9 Hz), 3,70 (2 H, s), 2,42-2,78 (8 H, m), 2,31 (3 H, s), 1,82 (6H, s)
LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,30 min (condição de análise W) [Exemplo 165] Composto B3-34 8-[4-(1 1-Dióxido-4-tiomorfolinil)]metil])-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N NO pas ET Não o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-29 e 1,1- : dióxido de tiomorfolina. -— o LCMS: m/z 434 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,75 min (condição de análise W) [Exemplo 166] - Composto B3-35 8-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- 7 15 di-hidro-5SH-benzolblcarbazol-3-carbonitrila y O ne) O fer o do Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-29 e 1- metanossulfonilpiperazina. ?H-RMN(400 MHz, CD;OD) ô : 8,41 (1 H, d, 8,5 Hz), 8,28 (1 H, d 79H 78/(1s)7 80H, Ss) ros (IH desHa 7n600IHd 79 Hz), 3,73 (2 H, s), 3,24-3,28 (4 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,59-2,65 (4 H, m), 1,82 (6H,s) LCMS: m/z 463 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,47 min (condição de análise W) [Exemplo 167] Composto B3-36 dimetilamida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzolb]carbazol-8-il metil)-piperazina-1-sulfônico pN v
AOL o co Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-29 e dimeti- lamidade ácido piperazina-1-sulfônico. 'H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,79 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,18 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,00 (1 s), 7,77 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,46 (1 H, d, 7,9 Hz), 3,67 (2 H, s), 3,18-3,23 (4 H, m), 2,76 (6 H, s), 2,45- ' 2,50 (4H, m), 1,77 (68H, s) - o LCMS: m/z 492 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,58 min (condição de análise W) [Exemplo 168] - Composto B3-37 6,6-Dimetil-11-0x0-8-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-6,11-di- f 15 hidro-SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila
ERA 1 +) 8 e Tb o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B2-29 e 2,2,2- trifluoroetilamina. LCMS: m/z 398 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,73 min (condição de análise W) [Exemplo 169] Composto B3-38 8-Hidroximetil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila i = O fo) O subproduto obtido da síntese de composto B3-37 foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto alvo. LCMS: m/z 317 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,91 min (condição de análise W) [Exemplo 170] Composto B4-1 8-(1-Ciclobutil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila Nã& N o
CIO o : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32,o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e ci- clobutanona. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,73 (1 H, s), 8,28-8,33 (1 H, m), 8,09-8,14 (1 H, m), 7,99 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,56-7,62 (1 H, m), 7,34- 7,41 (1 H, m), 3,52-3,64 (2 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 2,56-2,75 (2 H, m), 1,91-2,04 (2H, m), 1,56-1,84 (14H, m) LCMS: m/z 424 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,87 min (condição de análise U) [Exemplo 171] Composto B4-2 8-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila qe N& N o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e clore- to de mesila. 'H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,77 (1H, s), 831 (1 H, d, 86Hz),815(1H,d 8,2 Hz), 8,00 (1H, s), 7,77 (1 H, s), 7,59 (1H, d, 7,3 Hz), 7,42 (1 H, d, 8,6 Hz), 3,74-3,70 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,86-2,77 (4H, m), 1,93-1,87 (4 H, m), 1,77 (6,0 H,s) : LCMS: m/z 448 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,37 min (condição de análise S) [Exemplo 172] Composto B4-3-1 ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]lcarbazol-8-il)piperidin-1-ilsulfonilcarbâmico e terc-butila Ox5:0 Ns N po
CNA o . Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e N- (terc-butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazaniumilideno)-1,4-di-hidropiridina-1-il- sulfoniljazanida. LCMS: m/z 549 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,72 min (condição de análise S) [Exemplo 173] Composto B4-3-2 amida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-il)-piperidina-1-sulfônico eo : nº NH,
CX | o | Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto B4-3-1. 'H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,78 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,14 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, 7,9 Hz), 6,79 (2 H, s), 3,63 (2 H, d, 12,2 Hz), 2,80-2,73 (1 Hm), 2,70-2,64(2H,m),1,96-1,93(2H,m), 1,87-1,81 (2H, m), 1,77 (6H, s) LCMS: m/z 449 [M+H]T" Tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (condição de análise S) [Exemplo 174] Composto B4-4 metilamida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzol[b]carbazol-8-il)-piperidina-1-sulfônico so : Ns q NWA
CO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- í posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e meti- ' lamida de ácido 2-oxooxazolidina-3-sulfônico. LCMS: m/z 463 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise S) [Exemplo 175] Composto B4-5 dimetilamida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- —SH-benzolblcarbazol-B-il)-piperidina-1-sulfônico OO Se 4 Wo
S N
COOO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e clore- to de dimetilsulfamoíla. LCMS: m/z 477 [M+HT"
Tempo de retenção de HPLC: 2,65 min (condição de análise S) [Exemplo 176] Composto B4-6 6,6-Dimetil-8-(1-metil-piperidin-4-iI)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-3-carbonitrila Nº Nãs N o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e iodo- . metano. LCMS: m/z 384 [M+H]" O Tempo de retenção de HPLC: 1,50 min (condição de análise S) [Exemplo 177] Composto B4-7 8-(1-Isopropil-piperidin-4-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- ; benzolb]carbazol-3-carbonitrila Nã N O
COO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e ace- tona. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,77 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,13 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,61 (1H, d, 9,1 Hz) 7,39(1H,d,9,8Hz), 2,93 (2H, d, 11,0 Hz), 2,77-2,71 (1 H, m), 2,67- 2,62 (1 H, m), 2,25 (2 H, t, 10,1 Hz), 1,80-1,73 (10 H, m), 1,02 (6 H, d, 6,7 Hz) LCMS: m/z 412 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,60 min (condição de análise S)
[Exemplo 178] Composto B4-8 8,6-Dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-11)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila Ao N& N ' E ao o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto B3-13-2 e oxe- tan-3-ona. õ ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 : 12,74 (1 H, s), 832 (1 H, d, . 7,9 Hz), 8,13 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,74 (1 H, 5), 7,61 (1 H, d, 9,8 Hz) 7,40 (1H, d 7,9 Hz), 4,56 (2 H, t 6,7 Hz), 4,46 (2 H, t, 6,1 Hz), 3,46- 3,39 (1 H, m), 2,85-2,82 (2 H, m), 2,71-2,64 (1 H, m), 1,92-1,86 (2 H, m), . 1,82-1,79 (4H, m), 1,77 (6H, s) LCMS: m/z 426 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 1,53 min (condição de análise S) Sal de ácido sulfúrico de composto B4-8 6,6-Dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi dissolvido a 80ºC em uma mistura de 5 volumes de DMA e 1,4 volumes de ácido sulfúrico a 2 N.
Após resfriamento para temperatura ambiente, 15 volumes de acetona foram adicionados gota agota,eos sólidos precipitados foram filtrados e secados para obter sal de ácido sulfúrico de 6,6-dimetil-B-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 12,81 (1 H, s), 10,26 (1 H, br. s), 8,33 (1 H, d, 8,3 Hz), 8,21 (1 H, d, 8,3 Hz), 8,04 (1 H, s), 7,75 (1H, s), 7,63(1H,d,8,3Hz),7,41 (1 H, d, 8,3 Hz), 4,85-4,70 (4 H, m), 4,50-4,40 (1 H, br. s), 3,60-3,00 (6 H, br. m), 2,20-2,10 (2 H, m), 2,05-1,90 (2 H, m), 1,79 (6H, s) LCMS: m/z 426 [M+H]*
[Exemplo 179] Composto B4-9 etilamida de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-il)-piperidina-1-carboxílico o
CO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto B-3-13-2 e etili- socianato. ' LCMS: m/z 441 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,20 min (condição de análise S) o [Exemplo 180] Composto B4-10 8-[1-(Imidazol-1-sulfonil)-piperidin-4-i1]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila . oo À 3 o
RS o De acordo com o método descrito em Journal de Organic Che- mistry, 2003, página 115, 6,6-dimetil-11-0x0-8-piperidin-4-il-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto B3-13-2, 10 mg, 0,027 mmol) foi reagido com 3-(imidazol-1-sulfonil)-1-metil-8H-imidazol-1-ium (19 mg, 2 eq.). Após remover o solvente, os resíduos foram purificados por cromatografia líquida para obter o composto do título (3 mg). LCMS: m/z 500 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise C) [Exemplo 181] Composto CC1 cloreto de 3-metóxi-5,5-dimetil-6-0x0-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen- 2-sulfonila
S se À solução de diclorometano (2 ml) de 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 200 mg, 0,980 mmol), ácido clorosul- fônico (110 ul, 1,70 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 2 horas. À solução reacional, cloreto de oxalila (297 ul, 3,0eq)eN N-dimetil formamida (45 ul, 0,6 eq.) foram adicionados em três porções divididas, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (295 mg). Visto que o composto do título é instá- vel, sua estrutura foi identificada na próxima etapa. 21o [Exemplo 182] Composto CC2-1 7-Metóxi-1,1-dimetil-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-3 4-di-hidro-1H- . naftalen-2-ona
ÃO A solução de THF (4 ml) de cloreto de 3-metóxi-5,5-dimetil-6- ox0-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-sulfonila (Composto CC1, 295 mg, 0,974 mmol) foi resfriada para 0ºC, e a solução de tetrafurano (1 ml) combinando pirrolidina (121 ul, 1,5 eq.) e trietilamina (272 ul, 2 eq.) foi adicionada gota a gota a isto durante 2 min. A mistura foi agitada a 0ºC até o composto CC-1 desaparecer. A solução reacional foi adicionada com água destilada e extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 10% de solução aquosa de ácido tetraacético de etilenodiamina de dissódio. A camada orgâ- nica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (246 mg, 75%).
?H-RMN(400 MHz, CDCIs) ê : 7,76 (1 H, s), 6,93 (1 H, s), 3,95 (3H, s), 3,37-3,46 (4H, m), 3,09 (0,0 H, t, J = 6,9 Hz), 2,69 (0,0 H,t, J = 6,9 Hz), 1,82-1,91 (4H, m), 1,47 (SH, s) LCMS: m/z 338 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,21 min (condição de análise W) [Exemplo 183] Composto CC2-2 7-Metóxi-1,1-dimetil-6-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-di-hidro- 1H-naftalen-2-ona O. OMe To on ON, o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto CC2-1, o composto do título foi preparado de composto CC1 e N- metilpiperazina.
LCMS: m/z 367 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,22 min (condição de análise Y) : 15 [Exemplo 184] Composto CC3-1 8-Metóxi-6,6-dimetil-9-(pirrolidina-1-sulfonil)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
SOS N= O EN Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoE2-1,o0 composto do título foi preparado de composto CC2-1. LCMS: m/z 436 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,76 min (condição de análise W) [Exemplo 185] Composto CC3-2 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-9-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-
6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol N OMe o Br o NO to, Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A3-1, o composto do título foi preparado de composto CC2-2. LCMS: m/z 519 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,99 min (condição de análise Y) [Exemplo 186] Composto CC4-1 : 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-(pirrolidina-1-sulfonil)-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila e-STF ' 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - posto A4, o composto do título foi preparado de composto CC3-1. TH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,86 (1 H, s), 860 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J= 8,5 Hz), 4,09 (3 H, s), 3,21-3,42 (4 H, m), 1,72-1,90 (10 H, m) LCMS: m/z 450 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,40 min (condição de análise W) [Exemplo 187] Composto CC4-2 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-9-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)- S,6-di-hidro-benzo[b]lcarbazo|-11-ona K OMe
ASILO "N Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto CC3-2.
LCMS: m/z 532, 534 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,18 min (condição de análise U) [Exemplo 188] Composto CC-4-3 8-Metóxi-6,6-dimetil-9-(4-metil-pDiperazina-1-sulfonil)-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N OMe . Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- r posto A5-2, o composto do título foi preparado de composto CC4-2. LCMS: m/z 479 [M+H]" 0 Tempo de retenção de HPLC: 1,93 min (condição de análise U) [Exemplo 189] Composto C1-1 ! 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il - éster de ácido dimetil-sulfâmico 11 oo
O o 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A6, 50 mg, 0,165 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL), adicionado com hidreto de sódio (13 mg, 2,0 eq.) e cloreto de dimetil- sulfamoíla (0,02 mL, 1,2 eq.), e em seguida agitado em temperatura ambi- ente durante 1 hora. Água foi adicionada à solução reacional, que foi em se- guida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi re- movido por filtração e os resíduos foram concentrados sob pressão reduzida para obter o composto alvo (pó branco amarelado, 62 mg, 92%). 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,87 (1 H, s), 8,40-8,30 (2 H, m)805(1H,s),7,82(1H,d,J=1,8H2z), 7,64 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1
H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 2,96 (6 H, s), 1,81 (6H, s) LCMS: m/z 410 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise S) [Exemplo 190] Composto C1-2 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido morfolina-4-sulfônico SN oo na Y De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar : composto A8-17, o composto do título foi preparado como um produto bruto 2210 de composto A6 e o composto A8-18-0. [Exemplo 191] Composto C1-4 .: 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido 4-metil-piperazina-1-sulfônico . qu IKXÃO o0 eco o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A8-17, o composto do título foi preparado como um produto bruto de composto A6 e o composto A8-19-0. [Exemplo 192] Composto C2-1 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-sulfônico N oH o oo Ao 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-
PTE 208/6810 8-il éster de ácido dimetil-sulfâmico (Composto C1-1, 250 mg, 0,610 mmol), cloreto de alumínio (1,0 M, solução de nitrometano (1,8 mL, 3,0 eq.)) foi adi- cionado e a mistura foi agitada a 160ºC durante 10 min sob irradiação com micro-onda.
Água foi adicionada à solução reacional, que foi em seguida extraída com diclorometano.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol) para obter o composto alvo (pó branco amarelado, 99 mg, 40%). H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,78 (1 H, s), 11,72(1H, s), 8,50 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J=8,5 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,62 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7 7,25(1 H,s), 2,80 (6 H, s), 1,75(6H,s). LCMS: m/z 410 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise S) [Exemplo 193] Í . Composto C2-2 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-(pirrolidina-1-sulfonil)-6,11-di- - hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila KR oH see o oo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoE3-2,o composto do título foi preparado de composto CC4-1. LCMS: m/z 436 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,32 min (condição de análise W) [Exemplo 194] Composto C2-3 8-Hidróxi-6,6-dimetil-9-(morfolina-4-sulfonil)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila KR | oH
AME 209/610 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto C2-1, o composto do título foi preparado de composto C1-2. LCMS: m/z 452 [M+H]Y" Tempo de retenção de HPLC: 1,89 min (condição de análise S) [Exemplo 195] Composto C2-4 8-Hidróxi-6,6-dimetil-9-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-11-0x0- 8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila R oH . Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- “ 10 postoE3-2,0composto do título foi preparado de composto CC4-3. LCMS: m/z 465 [M+H]J" Tempo de retenção de HPLC: 1,87 min (condição de análise U) : [Exemplo 196] ! . Composto C3-1 3-ciano-9-dimetilsulfamoil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico N ot o oo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto C2-1. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 13,05 (1 H, s), 867 (1H, s), 8,32(1H,d,J=8,2Hz), 8,06 (2H, m),7,67 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 2,79 (6 H,s), 1,84 (6H, s). LCMS: m/z 542 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise S) [Exemplo 197] Composto C3-2
3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-9-(pirrolidina-1-sulfonil)-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico o LF q SO N= O 5 o NO Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto C2-2. LCMS: m/z 568 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,00 min (condição de análise W) [Exemplo 198] ' Composto C4-1 |; . dimetilamida de ácido 3-ciano-8-(2-metóxi-etóxi)-6,6-dimetil-11- oxo-6,11-di-hidro-5SH-benzo[blcarbazol-g-sulfônico SLOT" ' N= d So o oo : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto C2-1 e 1- bromo-2-metóxi-etano. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-ds) sppm ; 12,8 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31(d,1H,J=8,4Hz),8,03(s,1H),7,62 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,75 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H), 1,83 (s, 6 H) LCMS: m/z 468 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,68 min (condição de análise U) [Exemplo 199] Composto C4-2 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-9-sulfônico
AROS
NC Nn= e 5 e. o =
E E———-.. 211/610 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto C2-1. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,57 (1 H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,70-7,60 (2 H, m), 4,37 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,84 (2H, m), 2,80(6H, s),2,64-2,53(4H,m), 1,83(6H,s), 0,98(6H,t,J=7,1 Hz). LCMS: m/z 509 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,55 min (condição de análise S) [Exemplo 200] Composto C4-3 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]lcarbazol-9-sulfônico : Na ÃO. ec a ão: Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto C2-1 e iodome- tano. r 15 LCMS: m/z 424 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise S) [Exemplo 201] Composto C4-4 dimetilamida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-8-(piperidin-4-il óxi)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]lcarbazol-g9-sulfônico RN O O ox Mm
O = Õ E ag Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1 e o composto A8-1, o composto do título foi preparado de com- posto C2-1 e terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico. LCMS: m/z 493 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,49 min (condição de análise S)
I——.a. e———. 212/6810 [Exemplo 202] Composto C4-5 dimetilamida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-B-(2-morfolin-4-il- etóxi)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-9-sulfônico
N NOS —— AX, NO o o s Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto C2-1 e 2- morfolin-4-il-etanol. LCMS: m/z 523 [M+H]* É Tempo de retenção de HPLC: 1,64 min (condição de análise S) om [Exemplo 203] Í Composto C4-6 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)- . etóxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-g-sulfônico K On pt LO feno nara N Fon Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto C2-1 e 2-(1,1- dioxotiomorfolino)etanol. LCMS: m/z 571 [M+H]T" Tempo de retenção de HPLC: 1,75 min (condição de análise S) IExemplo 204] Composto C4-7 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-29-sulfônico
SEO 2Oo ey E
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto C2-1 e 1-etil- piperidin-4-ol. LCMS: m/z 521 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,52 min (condição de análise S) [Exemplo 205] Composto C4-8 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-(4-isopropil-piperazin-1-i1)-6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-sulfônico
O
RN O NA : N= A 5 No 40 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto C3-1. IH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,61 (1 H, s), 8,30 (1 H, dy J = ! 8,1 Hz), 8,04 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,62 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 3,17-3,06 . (2 H, m), 2,75-2,70 (6 H, s), 2,67-2,58 (2 H, m), 1,81 (6 H, s), 1,02 (6H,d,J =64H2). LCMS: m/z 520 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,52 min (condição de análise S) [Exemplo 206] Composto C4-9 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]- 6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzol[b]carbazol-g9-sulfônico à qe N ee ÇA N= So f oo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto C3-1 e 2- piperazin-1-il-etanol.
AM 214/610 LCMS: m/z 522 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,40 min (condição de análise S) [Exemplo 207] Composto C4-10 dimetilamida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-8-morfolin-4-1l-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzolb]carbazol-9-sulfônico pão
KN NO
ROX Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto C3-1 e morfoli- na. - 10 LCMS: m/z 479 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,22 min (condição de análise S) [Exemplo 208] Fr Composto C4-11 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-9-dimetilsulfamoil-6,6-dimetil- O 15 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-carboxílico o Ah N ne
NE Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto C3-1 e terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico. LCMS: m/z 578 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,72 min (condição de análise S) [Exemplo 209] Composto C4-12 dimetilamida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-il- 8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-g9-sulfônico
OX Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de C4-11.
?H-RMN (270 MHz, CD;OD) 8 : 8,78 (1 H, s), 8,39 (1 H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 7,88 (1 H, m), 7,75 (1,1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 315(4H,m),3,04(4H,m), 2,82 (s,6H), 1,85(6H,s) LCMS: m/z 478 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) ; [Exemplo 210] Composto C4-13 - Ao 8,6-Dimetil-11-0x0-9-(pirrolidina-1-sulfonil)-8-(4-pirrolidin-1-il- piperidin-1-iN)-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O
AOS o vo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto C3-2 e 4-(1- pirrolidil)-piperidina.
TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) é : 12,83 (1 H, s), 864 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 8,2 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, 8,2 Hz), 2,87- 2,94 (4 H, m), 1,94-1,99 (4 H, m), 1,80 (6 H, s), 1,58-1,76 (10 H, m) LCMS: m/z 572 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,81 min (condição de análise W) [Exemplo 211] Composto C4-14 8-(2-Dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-9-(morfolina-4-sulfonil)-11-0xo0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
RR ER a LET, 216/6810 KW On rt RO IO so ah o o Lo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto C2-3. LCMS: m/z 551 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,46 min (condição de análise S) [Exemplo 212] Composto C4-15 6,6-Dimetil-9-(morfolina-4-sulfonil)- 11-0x0-8-(tetra-hidro-piran-4-il óxi)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila IDA oO Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- n 10 posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto C2-3 e tetra- hidropiran-4-o|. " LCMS: m/z 536 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,05 min (condição de análise S) ! [Exemplo 213] Composto C4-16 6,6-Dimetil-9-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)- 11-0x0-8-(tetra-hidro- biran-4-il óxi)-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
KA : Nn= 5 o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto C2-4 e tetra- hidropiran-4-ol. LCMS: m/z 549 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (condição de análise U) [Exemplo 214] Composto C4-17 8-(2-Dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-9-(4-metil-piperazina-1- — sulfoni)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N Orgs,
STORE o ON, Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto alvo foi preparado de composto C2-3. LCMS: m/z 564 [M+H]" : Tempo de retenção de HPLC: 1,20 min (condição de análise S) . o [Exemplo 215] Composto C5 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-metóxi-5,6,6-trimetil-11-0x0- . 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-9-sulfônico Xe OMe , SI º, o Ss O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese decompostoC4-3. LCMS: m/z 438 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,29 min (condição de análise S) [Exemplo 216] Composto DO0-1-1 7-Metóxi-1,1-dimetil-S-nitro-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
E Nitrato de tetrabutilamônio (2,47 g, 1,07 eq.) foi dissolvido em di- clorometano, e adicionado com anidrido trifluorometanossulfônico (1,33 ml, 1,07 eq.) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 1 h, adicionada com solução de DCM de 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 1,55 g, 7,59 mmol), e em seguida agitada a 0ºC durante 2 horas e 30 minutos.
A solução reacional foi adicionada à solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e em seguida extraída com acetato de eti- la Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de só- dio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (sólido amarelo pálido, 1,144 g, 60%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 7,79 (1H, s), 7,28 (1H, s), 3,95 (3 H, s), 3,06 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,64 (2H, t J=6,9 Hz), 141 (6H, s). .: Tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (condição de análise S) [Exemplo 217] ' Composto DO0-1-2 7-Metóxi-1,1-dimetil-8-nitro-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona . NO O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto DO-1-1. TH-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 7,44 (1 H, d J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J= 8,6 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,07 (2 H, t J = 6,9 Hz), 265 (2H, t J = 69H) 135(G6H,8) Tempo de retenção de HPLC: 2,15 min (condição de análise S) [Exemplo 218] Composto DO0-2-1 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-9-nitro-6,11-di-hidro-5H- — benzol[bjcarbazol RN | LO AS a º o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto A3-1, o composto do título foi preparado de composto DO-1-1. LCMS: m/z 401,403 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,07 min (condição de análise S) [Exemplo 219] Composto DO0-2-2 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-7-nitro-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazo| o co Nº N o
OO
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A3-1, o composto do título foi preparado de composto DO0-1-2. LCMS: m/z 401, 403 [M+H]'* Tempo de retenção de HPLC: 3,10 min (condição de análise S) Exemplo 220] Composto DO0-3-1 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-9-nitro-5,6-di-hidro- — benzolblcarbazol-11-ona
H N | Ox ar o. nº o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto DO0-2-1. LCMS: m/z 415, 417 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,07 min (condição de análise S) [Exemplo 221] Composto DO0-3-2 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-7-nitro-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona O. ÃO po f o | - o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto AM4, o composto do título foi preparado de composto DO0-2-2. LCMS: m/z 415, 417 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,72 min (condição de análise S) [Exemplo 222] Composto DO0-4-1 8-Metóxi-6,6-dimetil-9-nitro-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
Q O N= O KO no Oo O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA5-2,o composto do título foi preparado de composto DO0-3-1. LCMS: m/z 362 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,35 min (condição de análise S) [Exemplo 223] Composto D0-4-2 8-Metóxi-6,6-dimetil-7-nitro-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila Oo
K O N= E
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A5-2, o composto do título foi preparado de composto DO0-3-2. LCMS: m/z 362 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,35 min (condição de análise S) [Exemplo 224] Composto DO0-5-1 8-Hidróxi-6,6-dimetil-9-nitro-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila WsIDOCS/PLG P178196/RELATORIO/15713166v1
N oH O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto DO0-4-1. LCMS: m/z 348 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,28 min (condição de análise S) [Exemplo 225] Composto D0-5-2 8-Hidróxi-6,6-dimetil-7-nitro-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila Oo
H OH
ÃO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA6,o composto do título foi preparado de composto DO0-4-2. LCMS: m/z 348 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,23 min (condição de análise S) [Exemplo 226] Composto D1 6,6-Dimetil-8-(1-metil-piperidin-4-il Óóxi)-9-nitro-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
AXO N= O nº O Oo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto DO-5-1 e 1- metilpiperidin-4-ol. LCMS: m/z 445 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,64 min (condição de análise S) [Exemplo 227] WsIDOCS/PLG P178196/RELATORIO/15713166v1
Composto D2 9-Amino-6,6-dimetil-8-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila AAROLO- N= > NH, o 6,6-Dimetil-8-(1-metil-piperidin-4-il óxi)-9-nitro-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto D1, 83 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em etanol, adicionado com solução aquosa de acetato de a- mônio e solução aquosa de cloreto de titânio (Ill), e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min. A solução reacional foi " adicionada à solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio : 10 eem seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi re- movido por filtração e os resíduos foram concentrados sob pressão reduzida . para obter o composto do título (sólido amarelo, 60 mg, 78%). ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,61 (1 H, br. s), 8,28-8,34 (1 - 15H, m),7,94-8,00 (1H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 4,93 (1,8 H, s), 4,65 (1. O H, s), 4,06-4,15 (1 H, m), 3,34 (5,7 H, s), 3,16-3,18 (2 H, m), 2,55-2,67 (2 H, m), 2,17-2,33 (5 H, m), 1,89-2,07 (2H, m), 1,65-1,81 (8 H, m) LCMS: m/z 415 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,12 min (condição de análise S) [Exemplo 228] Composto D3-1 N-[3-ciano-6,6-dimetil-8-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-il]-metanossulfonamida KR o
O Nn= ÃO Nº Poção Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto D2 e cloreto de metanossulfonila. LCMS: m/z 493 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) [Exemplo 229] Composto D3-2 dimetilamida de ácido 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-8-(1- metilpiperidin-4-il óxi)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-9-sulfônico N o O- N= o NH o 2. . ST j2 .: Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA9-1,o0 composto do título foi preparado de composto D2 e cloreto de dimetilsulfamoíla. - 1H-RMN (270 MHz, CD;OD) ô : 8,34-8,42 (2,0H, m), 7,85 (1,0 H, s), 7,47-7,58 (1,0 H, m), 7,32 (1,0 H, s), 4,73-4,89 (1 H, m), 2,75-2,91 (8 f H, m), 2,38-2,52 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,06-2,21 (2 H, m), 1,87-2,05 (2 H, m) 1,80(6H,s). LCMS: m/z 522 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,66 min (condição de análise S) [Exemplo 230] Composto D3-3 N-[3-ciano-6,6-dimetil-8-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-i1]-2-dimetilamino-acetamida N o
E
OTA Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-10, o composto do título foi preparado de composto D2 e NN- dimetilglicina. LCMS: m/z 500 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,31 min (condição de análise S) [Exemplo 231] Composto E1 6-Bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona IE" Br 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona — (Composto A2, 2,0 g, 9,791 mmol) foi dissolvido em CH3;CN (40 mL), adicionado com NBS (1,92 g, 1,1 eq.), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2,5 h. A solução reacional foi adicionada à água (40 mL), e o sólido precipitado foi filtrado para obter o composto do título (pó branco, 2,55 9, "10 92%). , TH-RMN (270 MHz, CDCI3) ô : 7,36 (1 H, s), 6,84 (1 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,02 (2H,t, J= 6,8 Hz), 2,66 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (6H, s). LCMS: m/z 283, 285 [M+H]"* .: Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise S) [Exemplo 232] n Composto E2-1 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol- 3-carbonitrila K OMe
AXO 6-Bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto E1, 7,89 g, 27,85 mmol) e 3-hidrazino-benzonitrila (4,45 g, 1,2 eq.) foram dissolvidos em TFA (250 mL), e agitados a 100ºC durante 2 ho- ras. TFA foi removido sob pressão reduzida e os resíduos foram adicionados com solução aquosa saturada de NaHCO; (500 mL), seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adi- cionados com acetato de etila. Após agitar em temperatura ambiente, o sóli-
do precipitado foi separado por filtração (Composto E2-2). O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para obter o composto do título como uma mistura com E2-2 (pó branco amarelado, 2,65 g). LCMS: m/z 381, 383 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,03 min (condição de análise S) [Exemplo 233] Composto E2-2 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol- 1-carbonitrila K OMe
FO
X DD O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto E2-1. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 11,70 (1 H, s), 7,689 (1 H, dd, J : = 8,1, 08H, r,55(1H,s) r48 (1 H,dd J=74 08H /727(1HS), " 7,22 (1 H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz), 4,23 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 1,70 (6H, s). LCMS: m/z 381, 383 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,92 min (condição de análise S) [Exemplo 234] Composto E2-3, composto E2-4 3,9-Dibromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol 1,9-Dibromo-8-metóxi-6,6-dimetil-68,11-di-hidro-5H- benzol[blcarbazo! H See K | O O OMe O Br Br Br Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado (como uma mistura) de com- postoE1l.
[Exemplo 235] Composto E3-1-1 9-Bromo-B8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila K 1 O O OMe Nn= do S Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto E2-1. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 5 : 12,82 (1 H, s), 8,30 (2 H, s+d), 8,03 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,49 (1 H, s), 4,04 3H, s), . 181(6H,s). LCMS: m/z 395, 397 [M+H]* ' Tempo de retenção de HPLC: 2,77 min (condição de análise S) Exemplo 236] . Composto E3-1-2 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- . 15 — benzolblcarbazol-1-carbonitrila K OMe
SO Ww Y
N O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto E3-1-1. TH-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,84 (1 H, s), 831 (1 H, s), 7,86 (1 H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,70 (1 H, d, J=7,1 Hz), 7,47 (1 H,s), 7,43 (1 HtJ=7,8H2) 4,04(3H,s), 1,81 (6H, s). LCMS: m/z 395, 397 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,42 min (condição de análise S) [Exemplo 237] Composto E3-1-3 3,9-Dibromo-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona
K OMe o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto E2-3 e o compos- to E24 (mistura). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,42 (1 H, s), 828 (1 H, s), 8Soo(IHdJ=82H2)76(IH/dJ=16H27)747(1H 5) 739(1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 4,03 (3 H, s), 1,78 (6H, s). LCMS: m/z 448, 450, 452 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,93 min (condição de análise S) 7 [Exemplo 238] Composto E3-2 : 9-Bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila : N OH . o 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6, 11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 1,0 g, 2,53 mmol) foi dis- 15 . solvido em NMP (10 mL), adicionado com NaOMe (683 mg, 5 eq.) e 1- dodecanotiol (3,0 mL, 5 eq.), e agitado a 160ºC durante 1 hora.
A solução reacional foi adicionada à solução aquosa a 0,5 N de ácido hidroclórico, e em seguida extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com MeOH, e o sólido restante após dissolução foi filtrado para obter o composto do título (pó amarelo, 1,88 g, 65%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,77 (1H,s), 11,13(1H,d,J =2,4 Hz), 8,31 (1 H, dd, J=7,9, 2,4 Hz), 8,25 (1 H, d, J= 3,0 Hz), 8,01 (1 H, s),7,61(1H,d/J=7,9H2),7,28(1H,d,J=2,4 Hz), 1,74 (6H, s). LCMS: m/z 381, 383 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise S) [Exemplo 239] Composto E3-3 9-Bromo-8-isopropóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-3-carbonitrila RE.
AOS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto E3-2 e 2- . bromopropano. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,77 (1 H, s), 829 (2 H, “10 st+d)801(1H,s),7,60(1H,d,J=8,1 Hz), 7,50 (1 H, s), 5,03 (1 H, m), 1,79 (6H, s), 1,36 (6 H, d, J= 5,9 Hz). LCMS: m/z 423, 425 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,98 min (condição de análise S) . [Exemplo 240] Composto E4-1 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- 3,9-dicarbonitrila y Ô N= < 5 Sy Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A5-2, o composto do título foi preparado de composto E3-1-1. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,88 (1H, br. s) 843 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 0,5 Hz), 7,65-7,62 (2 H, m), 4,11 (3H,s), 1,84 (6H, s). LCMS: m/z 342 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,23 min (condição de análise S) [Exemplo 241]
Composto E4-2-1 9-(3-Hidróxi-3-metil-but-1-inil)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
RN Ô N= o): *W OH
O 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[bjlcarbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 50 mg, 0,13 mmol), bis (acetonitrila)dicloropaládio (II) (1,684 mg, 0,05 eq.), XPhos (9,05 mg, 0,15 eq.), carbonato de césio (185 mg, 4,5 eq.) e 3-metil-1-butin-1-01 (18,6 ul, 1,5 : eq.) foram dissolvidos em acetonitrila e agitados a 85ºC durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada à água, e em seguida extraída com acetato - 10 deetila-Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por HPLC para f obter o composto do título (sólido marrom, 21,3 mg, 42 %). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,29 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 À 15 (1H,s9), 8,00 (1H, s), 7,57 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,40 (1 H, s), 550 (1H, s), 3,95 (3 H, s), 2,54 (1 H, s), 1,79 (6H, s), 149 (6H, s). LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise S) [Exemplo 242] Composto E4-2-2 9-Ethinil-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
KR Ô O Ss o 9-(3-Hidróxi-3-metil-but-1-inil)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E4-2-1, 21,3 mg, 0,05 mmol) e hidreto de sódio (3,2 mg, 1,5 eq.) foram dissolvidos em THF, e a mistura foi agitada durante a noite a 50ºC. Água foi adicionada à solução reacional e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por HPLC para obter o composto do título (sólido marrom, 9,6 mg, 31%). 'H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,26 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,16 (1H, 5), 197 (1H. 5) 7538 IH, d J=e82H 741(1H,9) 432 (1H,8), 4,00 (3 H, s), 1,79 (6H,s). LCMS: m/z 341 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,27 min (condição de análise S) [Exemplo 243] Composto E4-3 - 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-vinil-8,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila . y i - = o | 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 50 mg, 0,13 mmol), com- plexo de diclorometano de dicloreto de [1,1-bis (difenilfosfi no)ferrocene]paládio (11) (1 : 1) (10,3 mg, 0,1 eq.), TEA (53 ul, 3 eq.) e viniltri- fluoroborato de potássio (51 mg, 3 eq.) foram dissolvidos em n-propanol e a mistura foi agitada a 60ºC durante 5 dias. A solução reacional foi adicionada àáguae em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pres- são reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (a- cetato de etila/hexano) para obter o composto do título (pó marrom, 25 mg, 19%.
LCMS: m/z 343 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,55 min (condição de análise S) [Exemplo 244] Composto E4-4
9-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
AOL nã So go No o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-17, o composto do título foi preparado de composto E3-1-1. LCMS: m/z 448 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,05 min (condição de análise U) [Exemplo 245] Composto E4-5 : 9-Isopropilsulfanil-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-3-carbonitrila
AE NE e Y a Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- , posto B2-17, o composto do título foi preparado de composto E3-1-1 e sal de sódio de propano-2-tiol. LCMS: m/z 391 [M+H]* s Tempo de retenção de HPLC: 2,98 min (condição de análise U) [Exemplo 246] Composto E4-6 8-Metóxi-6,6-dimetil-9-(4-metilpiperazin-1-i1)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila K OMe 0 RN. Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto E3-1-1 e 1- metilpiperazina.
?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 : 8,25 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,65 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,25 (1 H, s), 393 (3H, s), 3,02 (4 H, br), 2,22 (3 H, s), 1,/73(6H,s). LCMS: m/z 415 [M+HT" Tempo de retenção de HPLC: 1,80 min (condição de análise U) [Exemplo 247] Composto E4-7-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-i1)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico K | ano O.
Tr : o À 9-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 300 mg, 0,759 mmol), - terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxílico (282 mg, 0,911 mmol, 1,2 eq.), Pd(PPha)2Ck " (26,6 mg, 0,0379 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio (241 mg, 2,28 mmol, 3,0eq), DME (5 ml) e água (1 ml) foram adicionados.
A mistura foi submeti- da a pressão reduzida sob tratamento por ultrasonicação, seguido por inun- damento com gás de nitrogênio.
Este procedimento foi repetido cinco vezes e em seguida desgaseificado.
A mistura foi agitada a 80ºC durante 80 min sob atmosfera de nitrogênio.
Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 mg, 0,0379 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura foi também agitada a 80ºC durante 20 minutos.
Em seguida, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e adicionada com água e acetato de etila.
As matérias insolúveis foram filtradas através de celita.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração, seguida por concentração sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto bruto (pó cinza). LCMS: m/z 498 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,85 min (condição de análise S) [Exemplo 248]
Composto E4-7-2 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazo|-3-carbonitrila N o N= O) Í o NH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1,0composto do título foi preparado de composto B4-4-1. LCMS: m/z 368 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,27 min (condição de análise S) [Exemplo 249] É Composto E4-8-1 210 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0- 8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-il)-piperidina-1-carboxílico N o
A | o aro o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto B4-7-1. LCMS: m/z 500 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,18 min (condição de análise W) [Exemplo 250] Composto E4-8-2 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-piperidin-4-il-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila KR o SR, o NH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto B4-8-1. LCMS: m/z 400 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,35 min (condição de análise S) [Exemplo 251] Composto E4-9-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-8-isopropóxi-6,6-dimetil-11- oxo-B611-di-hidro-SH-benzol[b]carbazol-9-i1)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxílico da o NO.
TX Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- S posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto E3-3. LCMS: m/z 526 [M+H]* : 10 Tempo de retenção de HPLC: 3,13 min (condição de análise S) [Exemplo 252] . Composto E4-9-2 8-Isopropóxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)- * 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N À so ' o NH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto E4-9-1. LCMS: m/z 426 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,40 min (condição de análise S) [Exemplo 253] Composto E4-10 9-Ciclopropil-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]jcarbazol-3-carbonitrila
= A: 5 V Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto E3-1-1 e ci- clopropiltrifluoroborato de potássio. LCMS: m/z 357 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,62 min (condição de análise S) [Exemplo 254] Composto E4-11 ácido 3-ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- ' benzol[b]carbazol-9-carboxílico N o : | A SRI Õ fo) . 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-28, o composto do título foi preparado de composto E3-1-1. : LCMS: m/z 361 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,68 min (condição de análise S) [Exemplo 255] Composto E5-1 9-Etil-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
H Ô N= o A suspensão de acetato de etila de 8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0- 9-vinil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E4-3, 25 mg, 0,07 mmol) e carbono sobre paládio (25 mg) foram agitados em tempe- ratura ambiente durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacio- nal foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (sólido branco, 3,2 mg, 13%). LCMS: m/z 345 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,62 min (condição de análise S) [Exemplo 256] Composto E5-2 9-(2-Dietilamino-etanossulfonil)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
H
NOEL = O» SC A NE J 6 o * Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- . 10 postoB3-8,o composto do título foi preparado de composto E4-4. LCMS: m/z 480 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,97 min (condição de análise U) - [Exemplo 257] Composto E5-3 : 15 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-(propano-2-sulfonil)-6,11-di-hidro- S5H-benzolb]carbazol-3-carbonitrila N o e NE e b e Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-8, o composto do título foi preparado de composto E4-5. LCMS: m/z 423 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise U) [Exemplo 258] Composto E5-4 9-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Nã RN OD. o N Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto E4-8-2 e ace- tona. LCMS: m/z 442 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,48 min (condição de análise S) [Exemplo 259] Composto E5-5 8-Metóxi-6,6-dimetil-9-(1-oxetan-3-il-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4- i)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila : N OMe = O ' : o N. Do : 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto E4-7-2 e oxe- tan-3-ona. LCMS: m/z 454 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,32 min (condição de análise S) [Exemplo 260] Composto E5-6 8-Isopropóxi-6,6-dimetil-9-(1-0xetan-3-il-1,2,3,6-tetra-hidro- piridin-4-i)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzolb] na dm NR o
U
O a Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32,o composto do título foi preparado de composto E4-9-2 e oxe- tan-3-ona.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,71 (1 H,s), 8,31 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (1H, s), 7,94 (1 H, s), 7,58 (1H, d, J=7.6H2), 7,33 (1H, s), 5,84 (1,0 H, m), 4,95 (1 H, m), 4,56 (4 H, dt, J = 17,4, 6,3 Hz), 3,56 (1 H, m), 3,01 (2H, br), 1,78 (6H, s), 1,34 (6H, d, J = 5,9 Hz). LCMS: m/z 482 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) [Exemplo 261] Composto E5-7 9-(4-Isopropil-piperazin-1-carbonil)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila S& NR ó A | Aeapods o o - Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto E4-11 e 1- isopropilpiperazina.
LCMS: m/z 471 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,18 min (condição de análise S) À [Exemplo 262] Composto E5-8 8-Metóxi-6,6-dimetil-9-(morfolina-4-carbonil)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Nã H q Aescodo, o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-15, o composto do título foi preparado de composto E4-11 e morfo- lina.
LCMS: m/z 430 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,68 min (condição de análise S) [Exemplo 263] Composto E6-1 metil éster de ácido (3-ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-
hidro-5SH-benzo[b]carbazol-9-il)-propiônico N= O N (O) O Os. o o À mistura de 9-etinil-B-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E4-2, 27 mg, 0,079 mmol), cloreto de paládio (II) (2,0 mg, 0,14 eq.), cloreto de cobre (II) (25,0 mg, 2,2 5 eq),eacetatode sódio (14,1 mg, 2,13 eq.), metanol (1,5 mL) foi adicionado, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias sob atmosfera de monóxido de carbono.
A mistura foi extraída com água e acetato de etila e as matérias insolúveis foram filtrados.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio.
Os resíduos ob- tidos após filtração e concentração sob pressão reduzida foram lavados com diclorometano para obter o composto do título (13,9 mg, 44%). - LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,81 min (condição de análise F) . [Exemplo 264] Composto E6-2 ácido (3-ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-9-il)-propinoico o R EE pi SS ou o Metil éster de ácido (3-ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-il)-propinoico (Composto E6-1, 15,2 mg, 0,038 mmol) foi dissolvido em um solvente de mistura de metanol (1,5 mL) e THF (0,5 mL), adicionado com solução aquosa a 2 N de hidróxido de potássio (5 gotas), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante a noite.
Áci- do clorídrico a 0,5 N foi adicionado à solução reacional, que foi em seguida extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio.
Os sólidos obtidos após filtração e concen-
tração sob pressão reduzida foram lavados com diclorometano e purificados por HPLC para obter o composto do título (sólido branco, 9,6 ma, 66%). LCMS: m/z 385 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,35 min (condição de análise F) [Exemplo 265] Composto E6-3 9-(3-Hidróxi-3-metil-butil)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N= RN O CARO or o 9-(3-Hidróxi-3-metil-but-1-inil)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E4-2-1, 21,0 mg, : 0,0527 mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL) e N, N-dimetilacetamida (2 mL), adicionado com 10% de Pd/C (6,7 mg), e em seguida agitado em tem- - peratura ambiente durante a noite sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resul- + 15 tantes foram diluídos com acetato de etila, lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diclorometano para obter o composto do título (pó amarelo, 16,9 mg, 80 %). LCMS: m/z 403 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 5,39 min (condição de análise H) [Exemplo 266] Composto F1-1 terc-butil éster de ácido 4-(9-bromo-3-ciano-6,6-dimetil-11-0xo0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico
AXO NO, N= ÁS 5 Br 1 x De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto E3-2 e terc-butil éster de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-piperidina-1-carboxílico.
LCMS: m/z 564, 566 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,30 min (condição de análise S) [Exemplo 267] Composto F1-2 9-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-(piperidin-4-ilóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila N o. isso: a o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto F 1-1. LCMS: m/z 464, 466 [M+H]" : Tempo de retenção de HPLC: 1,52 min (condição de análise S) [Exemplo 268] . Composto F1-3 9-Bromo-8-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-6,6-dimetil-11- . 15 oxo-6,11-di-hidro-SH-benzolb]carbazol-3-carbonitrila K o.
OT, o o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto F1-2 e cloreto de metanossulfonila.
LCMS: m/z 542, 544 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,57 min (condição de análise S) [Exemplo 269] Composto F1-4 9-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila d o. o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto E3-2 e tetra- hidropiran-4-ol.
LCMS: m/z 465, 467 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (condição de análise S) [Exemplo 270] Composto F2 9-bromo-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico N ot o . 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto E3-2. . ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 5 : 12,99 (1H, s), 851 (1H, s), 8,31 (1 H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 1,81 (6H, s). LCMS: m/z 513, 515 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,13 min (condição de análise S) [Exemplo 271] Composto F3-1 9-Bromo-6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-11-0x0- 6 /11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
SOS n=eÁ — Y Br E Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F 1-2 e oxetan- 3-ona.
1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 8,29 (1 H, d, 8 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,01(1 H, s), 7,60 (1 H, d, 8 Hz), 7,55 (1 H, s), 5,00-4,95 (1 H, m), 4,55 (2 H, dd, 8,8 Hz), 4,44 (2 H, dd, 8,8 Hz), 2,52-2,46 (1 H, m), 2,33-2,29 (2H, m), 1,96-1,94 (2H, m), 1,79 (8 H, br. s) LCMS: m/z 519, 521 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,78 min (condição de análise W) [Exemplo 272] Composto F3-2 9-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-11)-6,11- di-hidro-SH-benzol[b]lcarbazol-3-carbonitrila
O ho nl . N= do 5 Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- . posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e 4-pirrolidin- 1-il-piperidina. - LCMS: m/z 517, 519 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,70 min (condição de análise S) [Exemplo 273] Composto F3-3 9-Bromo-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
E So nã= O Y Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e 1- metanossulfonilpiperazina. LCMS: m/z 527, 529 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,48 min (condição de análise S)
[Exemplo 274] Composto F3-4 9-Bromo-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila Fo K Nm N= OS O Br ” o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e morfolina.
LCMS: m/z 450, 452 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,65 min (condição de análise S) [Exemplo 275] Composto F3-5 9-Bromo-8-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-i1]-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila : a N o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e 2- piperazin-1-il etanol. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) à : 8,26 (2,0 H, s+d), 7,97 (1 H, s), 7,54 (1 H, d J = 8,7 Hz), 7,43 (1 H, s), 4,45 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,55 (2H, q, J= 5,8 Hz), 3,17 (4 H, br), 2,66 (2 H, br), 1,76 (6H, s). LCMS: m/z 493, 495 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) [Exemplo 276] Composto F3-6-1 terc-butil éster de ácido [1-(9-bromo-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperidin-4-il--carbâmico
H NãO. k Or
O Na= O Br o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e terc-butil éster de ácido piperidin-4-il-carbâmico. LCMS: m/z 563, 565 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,05 min (condição de análise S) [Exemplo 277] Composto F3-6-2 8-(4-Amino-piperidin-1-iI)-9-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila NH,
CO x xr r o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- ' posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto F3-6-1. LCMS: m/z 463, 465 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,47 min (condição de análise S) [Exemplo 278] Composto F3-7 9-Bromo-8-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila oH
LO =-O o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e piperidin-4- ol LCMS: m/z 464, 466 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 2,25 min (condição de análise S) [Exemplo 279] Composto F3-8 9-Bromo-8-(4-isopropil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- —hidro-5SH-benzol[b]lcarbazol-3-carbonitrila Ps y No) = AA, [o] Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e 1- isopropilpiperazina.
LCMS: m/z 491, 493 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,58 min (condição de análise S) [Exemplo 280] > Composto F3-9 9-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-11-6,11-di-hidro-5H- . benzolb]carbazol-3-carbonitrila o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e piperazina. ?H-RMN (DMSO-ds) 5 : 8,30-8,24 (2 H, m), 8,00 (1 H, s), 7,63- 7,58 (1 H, m), 7,37 (1 H, s), 3,10-3,01 (4 H, m), 2,91-2,85 (4 H, m), 1,76 (6H, s) LCMS: m/z 449, 451 [M+HY" Tempo de retenção de HPLC: 1,45 min (condição de análise S) [Exemplo 281] Composto F3-10 terc-butil éster de ácido 4-(9-bromo-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-carboxílico | o
AA s
AI Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico. LCMS: m/z 549, 551 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,61 min (condição de análise W) [Exemplo 282] Composto F3-11 9-Bromo-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11-0x0-6,11- di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
NO N= O Br - Õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto F2 e 4-piperidin- 4-ilmorfolina. TH-RMN (DMSO-ds) ô : 8,30-8,24 (2 H, m), 8,00 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1 H, s), 3,66-3,45 (6 H, m), 2,80 (2H, t J= 11,1 Hz), 2,38-2,28(1H,m),1,96-1,87 (2H, m), 1,75(6 H, s), 1,66-1,56 (2 H, m) LCMS: m/z 533, 535 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,53 min (condição de análise S) [Exemplo 283] Composto F4-1-1 9-Etinil-6,6-dimetil-8-(1-0xetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
KR o. N= (S Y LS Tb Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto F3-1. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,30 (1 H, d, 8 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, 8 Hz), 7,50 (1 H, s), 4,87-4,83 (1 H, m), 4,55 (2 H dd, 4,4 Hz), 4,45 (2H, dd, 4,4 Hz), 3,44 (1 H, ddd, 4, 4,4 Hz), 2,33-2,24 (2H, m), 1,99-1,91 (2H, m), 1,78 (BH, br. s) LCMS: m/z 466 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise W) [Exemplo 284] Composto F4-1-2 9-Etil-6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol|-3-carbonitrila
ICO SO "o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F4-1-1. LCMS: m/z 470 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,74 min (condição de análise W) [Exemplo 285] Composto F4-2 N-[1-(9-Bromo-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- — benzol[blcarbazol-8-il)-piperidin-4-il--metanossuifonamida Ss H o o.
SR N= OS Y Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto F3-6-2 e cloreto de metanossulfonila.
LCMS: m/z 541, 543 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,37 min (condição de análise S) [Exemplo 286] Composto F4-3 9-Bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
O K | LA nO e ATO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F3-9 e 1- oxetan-3-ona. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,83 (1 H, br. s), 8,31-8,32 (1 H, m), 8,27-8,29 (1 H, m), 8,01-8,04 (1 H, m), 7,59-7,64 (1 H, m), 748 (1 H, Ê. s), 4,59 (2 H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 4,48 (2 H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,52 (1 H, t, J=6,3 Hz), 3,12-3,25 (4 H, m), 2,44-2,54 (4H, m), 1,78 (6H, s). , LCMS: m/z 505, 507 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,45 min (condição de análise S) Sal de ácido clorídrico de composto F4-3 9-Bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i1)-11-0x0-6,11- di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionado com DMSO e áci- do clorídrico a 6 N (1,05 eq.) e dissolvido nisto. Após secagem por congela- mento, a cristalização foi realizada usando etanol compreendendo 25 % de água para obter sal de ácido monociorídrico de 9-bromo-6,6-dimetil-8-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-i1)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,91 (1 H, br.s), 11,70 (1 H, br.s),8,32-8,29 (2H, m),8,04(1H,s),7,64-7,62 (1 H, m),7,52(1 Hs), 4,89-4,62 (4 H, br. m), 3,66-3,39 (1 H, m), 3,31-3,05 (8 H, br. m), 1,81 (6 H, s) LCMS: m/z 505, 507 [M+H]"
[Exemplo 287] Composto F4-4 9-Bromo-8-f4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etil)-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila EN Do
N NO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto F3-9 e 1- bromo-2-(2-metoxietóxi)etano. LCMS: m/z 551, 553 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise W) [Exemplo 288] Composto F4-5 9-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-[4-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperazin- : 1-111-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila : o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F3-9 e tetra- hidropiran-4-ona. LCMS: m/z 533, 535 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise W) [Exemplo 289] Composto F4-6 9-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-[4-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)- piperazin-1-i1)-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F3-9 e tetra- hidrotiopiran-4-ona. LCMS: m/z 549, 551 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,86 min (condição de análise W) [Exemplo 290] Composto F4-7 9-Bromo-8-[4-(1,1-dioxo-hexahidro-1)6-tiopiran-4-il)-piperazin-1- iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o . N : N= OS NS Br
Õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-8, o composto do título foi preparado de composto F4-6. LCMS: m/z 581, 583 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,66 min (condição de análise W) [Exemplo 291] Composto F4-8 9-Bromo-8-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0- 8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N NR > ASA, o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto F3-9 e bromo-
metilciclopropano. LCMS: m/z 503, 505 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,81 min (condição de análise W) [Exemplo 292] Composto F4-9 9-Bromo-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O
KN NA o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F3-9 e (1-etóxi- ciclopropóxi)-trimetil-silano. TH-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,22-8,30 (2 H, m), 8,00 (1 H, . s), 7,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,43 (1 H, s), 3,30 (1 H, d, J= 5,8 Hz), 3,11 (4H, s), 2,75 (4H, s), 1,75 (6H, s), 0,47 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 0,34 (2H, d, J = 5,8 ” Hz) LCMS: m/z 489, 491 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,68 min (condição de análise S) [Exemplo 293] Composto F4-10 9-Bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzolb]lcarbazol-3-carbonitrila
OO N. NO
TOS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F3-9 e ciclobu- tanona. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,23-8,29 (2 H, m), 8,00 (1 H,
s), 7,55 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,45 (1 H, s), 4,04-4,15 (1 H, m), 3,10-3,20 (4 H, m), 2,39-2,48 (4 H, m), 1,97-2,06 (2 H, m), 1,78-1,88 (2 H, m), 1,77 (6 H, s), 1,61-1,72 (2H, m) LCMS: m/z 503, 505 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,78 min (condição de análise W) [Exemplo 294] Composto F5-1 9-Etinil-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila oo
RE NR | CA O N= > ko o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto F3-3. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,78 (1 H, s), 8,31 (1 H, dd, : J=8,1,0,7 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,02 (1 H, dd, J = 1,4, 0,7 Hz), 7,61 (1 H, dd, J : = 8,2, 1,4 Hz), 7,33 (1 H, s), 4,55 (1 H, s), 3,43 (4 H, br), 2,98 (3 H, s), 1,79 19 6H5. LCMS: m/z 473 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,27 min (condição de análise S) [Exemplo 295] Composto F5-2 N-[1-(3-ciano-9-etinil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-il)-piperidin-4-il--metanossulfonamida Ne
OS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto F4-2. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ê : 12,98 (1 H, s), 8,30 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,23 (2H, s+d), 4,55 (1 H, s), 3,79 (2 H, brd), 2,95 (4 H, br), 1,96 (2 H, brd), 1,78 (3 H, s), 1,65 (2 H, brd). LCMS: m/z 487 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,15 min (condição de análise S) [Exemplo 296] Composto F5-3 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-6,11-di-hidro- S5H-benzol[b]carbazol-3,9-dicarbonitrila
OD Rea td | o SOS Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A5-2, o composto alvo foi preparado de composto F3-2. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,33 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,27 : (1 H, dd, J =7,7, 1,3 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J=7,7 Hz), 740 (1 H, b s), 3,74 (2 H, m), 3,19-3,33 (1 H, m), 2,98-3,12 (2 H, m), 2,35-2,62 (2 H, m), 2,11-2,29(2H,m),1,89-2,06 (2H, m), 1,78 (6 H, s), 1,54-1,70 (8 H, m). LCMS: m/z 464 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,55 min (condição de análise S) [Exemplo 297] Composto F5-4 9-Etinil-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-11)-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O fe aa o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1 e o composto E4-2-2, o composto do título foi preparado de composto F3-2. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,14
(1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz), 7,24 (1H, s), 4,50 (1 H, s), 3,70-3,83 (2 H, m), 3,34-3,48 (1 H, m), 2,83-2,98 (2 H, m), 2,45-2,58 (2 H, m), 2,10-2,23 (2 H, m), 1,90-2,03 (2 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,51-1,74 (6 H, m). LCMS: m/z 463 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,60 min (condição de análise S) [Exemplo 298] Composto F5-5 9-Etinil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila mo KR 1 [AS No N= O | o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1 e o composto E4-2-2, o composto do título foi preparado de composto F3-4. B TH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,82 (1H, s), 8,31 (1 H,d, J . =7,9 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,28 (1 H, s), 453(1H,s),3,80 (4H, s), 3,36 (4H, s), 1,79 (6H, s). LCMS: m/z 396 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,32 min (condição de análise S) [Exemplo 299] Composto F5-6 9-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o n=eAÁ S x " Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F3-4 e 3- dimetilaminopropina. 1H-RMN(270 MHz, CDCI3) à : 8,52 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 847 (1
H, s), 7,76 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1 H, s), 3,92 (AH, m), 3,55 (2 H, s), 3,39 (4 H, m), 2,37 (6H, s), 1,83 (6H, s) LCMS: m/z 453 [M+H]" [Exemplo 300] Composto F5-7 6,6-Dimetil-8-morfolin-4-il-9-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
OVAS ASI À 9-bromo-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila (Composto F3-4, 30 mg, 0,067 mmol), 3- —bromopropina (0,01 ml, 0,13 mmol), morfolina (0,029 ml, 0,33 mmol), X-Phos (4,8 mg, 15% mol), PdClz (CH3CN)>2 (0,9 mg, 5% mol) e carbonato de césio (87 mg, 0,27 mmol), acetonitrila (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80ºC durante 2 horas. A solução reacional foi adicionada à água, e em se- ! guida extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato . 15 desódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obti- dos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por croma- tografia de coluna de sílica-gel! (diclorometano/metanol) para obter o com- posto alvo (sólido marrom pálido, 18 mg, 64%). TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,29 (1 H, d, J =7,8 Hz), 8,14 (1H,s),8,00(1H,s),7,59 (1H, d,J=7,8H2),7,27 (1 H,s), 3,79 (4H, m), 3,64 (4 H, m), 3,61 (2H, s), 3,33 (4 H, m), 2,56 (4H, m), 1,77 (SH, s) LCMS: m/z 495 [M+H]* [Exemplo 301] Composto F5-8 8,6-Dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-9-pent-1-inil-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila (o
OTA Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F3-4 e 1- pentina.
LCMS: m/z 438 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,88 min (condição de análise S) [Exemplo 302] Composto F5-9 9-(3-Metóxi-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-morfolin-4-1l-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila ço.
DV Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F34 e 3- metoxipropina. 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,30 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,15 ! (1H, s), 8,01 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1 H, s) 441 2H, s), . 3,79 (4 H, m), 3,37 (38 H, s), 3,34 (4H, m), 1,78 (6H, s) LCMS: m/z 440 [M+H]* [Exemplo 303] Composto F5-10 9-[3-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-6,6-dimetil-8- morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila EA)
N NO ss N= 5 SN) Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-7, o composto do título foi preparado de composto F3-4 e 3- bromopropina e 4-ciclopropilpiperazina.
LCMS: m/z 534 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,40 min (condição de análise S) [Exemplo 304]
258/610 | Composto F5-11 | 6,6-Dimetil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-8-morfolin-4-1--11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o N= ÃO EF N— o =N Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoE4-7-1,0 composto do título foi preparado de composto F3-4 e 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. !H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,29 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,56-7,61 (1 H, m), 7,36 (1 H, s), 3,90 (3 H, s), 3,73 (4 H, s), 2,95 (4H, s), 1,77 (BH, s). LCMS: m/z 452 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,18 min (condição de análise U) [Exemplo 305] . Composto F5-12 9-Ciclopropil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- 1 15 —benzolblcarbazol-3-carbonitrila Es
SON Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F34 e ciclo- propiltrifluoroborato de potássio. TH-RMN(270 MHz, CD;OD+CDCI3) ê : 8,45 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,83(2H,m),7,54 (1H,d,J=7,8Hz),7,20 (1H, s), 3,96 (4 H, m), 3,24 (A H, m), 2,25(1 H, m), 1,80 (6 H, s), 1,09 (2 H, m), 0,93 (2H, m) LCMS: m/z 412 [M+H]" [Exemplo 306] Composto F5-13 6,6-Dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-9-vinil-6,11-di-hidro-5H-
benzol[b]carbazol-3-carbonitrila fo N | A NO) dl 2 o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-24, o composto do título foi preparado de composto F3-4 e viniltri- fluoroborato de potássio.
LCMS: m/z 398 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise U) [Exemplo 307] Composto F5-14 9-Etinil-B-(4-isopropil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila a N= A) ES « o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto F3-8. ?*H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,73 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J =9,1 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, J =7,9 Hz), 7,25(1H,s), 4,50 (1 H, d,J=1,8 Hz), 2,72 (1 H, m), 2,65 (4H, s), 1,78 (6H, s), 1,04 (6H,d, J=5,5H2). LCMS: m/z 437 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,48 min (condição de análise S) [Exemplo 308] Composto F5-15-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11- ox0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazina-1-carboxílico o
AA x NO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F3-10 e ciclo- propiltrifluoroborato de potássio. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,55 (1 H, s), 8,28-8,25 (1 H, m), 7,98-7,95(1H,m) 7,62(1H,s),7,32 (1H, s), 3,56-3,53 (4 h, m), 3,09- 3,07 (4 H, m), 2,22-2,18 (1 H, m), 1,73 (6 H, br s), 1,44 (9 H, s), 1,08-1,05 (2 H, m), 0,77-0,76 (2 H, m) LCMS: m/z 511 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,50 min (condição de análise W) [Exemplo 309] Composto F5-15-2 9-Ciclopropil-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-i1-6,11-di-hidro-5H- | benzolb]carbazol-3-carbonitrila i n O" Of v
Õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA8-1,0 composto do título foi preparado de composto F5-15-1. LCMS: m/z 411 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise W) [Exemplo 310] Composto F5-16 9-Etinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila 2
ON
KN NO e SIS o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto F4-3. TH-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,77 (1 H, br. s), 831 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,27(1H,s), 4,59 (2H, dd, J=6,6,6,6 Hz), 4,51 (1 H, s), 449 (2H, dd J= 6,6, 6,6 Hz), 3,51 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 3,35-3,43 (4 H, m), 2,43-2,50 (4H, s), 1,78 (6H,s). LCMS: m/z 451 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,40 min (condição de análise S) [Exemplo 311] Composto F5-17 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3,9-dicarbonitrila
A y (O
N A NO : ne so o ' De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A5-2,o composto do título foi preparado de composto F4-3. TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) à : 12,84 (1 H, br. s), 8,36 (1 H, s), 8,32-8,29 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,04 (1 H, s), 7,65-7,62 (1 H, d, 8,08 Hz), 7,44 (1 H, s), 4,62-4,57 (2 H, m), 4,52-4,47 (2 H, m), 3,81-3,78 (2 H, t, 4,61 Hz), 3,57-3,50 (1 H, m), 3,43 (4 Hd, m) 2,51 (4H, m), 1,80 (6H, s) LCMS: m/z 452 [M+H]* [Exemplo 312] Composto F5-18 9-(3-Metóxi-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1- iN)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
AL ON
ARO EAST R& o,
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 3- metoxipropina. TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) à : 12,77 (1 H, br. s), 8,32-8,29 (1 Hd 8,08Hz)8/13(1H, s) 8,01(1H, s),7,62-7,59 (1 H, d, 8,08 Hz), 7,27 (1 H, s), 4,62-4,57 (2 H, m), 4,52-4,47 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 3,53-3,47 (1 H, m), 3,38 (4 H, m), 3,36 (3 H, s), 2,51 (4H, m), 1,77 (6H,s) LCMS: m/z 495 [M+H]* [Exemplo 313] Composto F5-19 9-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il- biperazin-1-1)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o ea
OS | n=-O A Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e dimetil- prop-2-inilamina. LCMS: m/z 508 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,07 min (condição de análise S) [Exemplo 314] Composto F5-20 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i0)-9-[3-(4-oxetan-3-il- Piperazin-1-il)-prop-1-inil]-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
E sq N no o ea No 5 “ No Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-7, o composto do título foi preparado de composto F4-3, 3-
bromopropina e 4-oxetan-3-il-piperazina. TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) à : 8,30 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,59 (1 H, d J=7,8 Hz), 7,26 (1 H, s), 4,60-4,42 (8 H, m), 3,61 (2 H, s), 3,60-3,30 (6 H, m), 2,60-2,30 (12 H, m), 1,77 (6H, s) LCMS: m/z 605 [M+H]* [Exemplo 315] Composto F5-21 9-CiclopentilEtinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-ilpiperazin-1-i1)-11- ox0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
O K ' Qu NO
ON Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e ciclo- | pentilacetileno. à. LCMS: m/z 519 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,80 min (condição de análise S) [Exemplo 316] Composto F5-22 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-9-prop-1-inil- 8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
AO Nã NS e. o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e propi- na. 1H-RMN(400 MHz, CD;OD) ô : 8,37 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,18 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1 H, s), 4,704,77 (2H,
m), 4,62-4,68 (2 H, m), 3,57-3,63 (1 H, m), 3,38-3,45 (4 H, m), 2,54-2,61 (4 H,m), 2,10 (3H, s), 1,79 (6H,s) LCMS: m/z 465 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise U) [Exemplo 317] Composto F5-23 9-(3-Hidróxi-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1- i)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
A Or = O 5 A or Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o complexo de TMS do composto do título foi preparado de composto F4-3 e trimetilprop-2-iniloxisilano. Tratando o complexo de TMS . resultante com fluoreto de tetrabutilamônio, o composto do título foi obtido. LCMS: m/z 481 [M+H]" : Tempo de retenção de HPLC: 1,30 min (condição de análise S) [Exemplo 318] Composto F5-24 8,6-Dimetil-9-(4-metil-pent-1-inil)-8-(4-oxetan-3-il-Diperazin-1-il)- 11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O O
N NO O Os o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 4- metilpent-1-ino. ?H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) à : 12,75 (1 H, br. s), 8,32-8,29 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,62-7,59 (1 H, m), 7,23 (1H, s), 4,61-4,57 (2 H, m), 4,51-4,46 (2 H, m), 3,51-3,47 (1 H, m), 3,37 (4 H, m),
2,46 (4 H, m), 2,41-2,39 (2 H, d, 5,94 Hz), 1,92-1,80 (1 H, m), 1,77 (6H, s), 1,04 3H, s), 1,01 3H, s) LCMS: m/z 507 [M+H]* [Exemplo 319] Composto F5-25 9-CiclopropilEtinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-1)-11- ox0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
O N No N= OS E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e etinilci- clopropano. ?H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,74 (1 H, br. s), 8,32-8,29 (1 7 H, d, 8,08 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,62-7,58 (1 H, m), 7,21 (1H, s), 4,62-4,57 (2 H, m), 4,51-4,47 (2 H, m), 3,53-3,48 (1 H, m), 3,34 (4 H, m), 2,46 (4 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,64-1,58 (1 H, m), 0,97-0,89 (2 H, m), 0,76-0,70 2Hm) LCMS: m/z 491 [M+H]" [Exemplo 320] Composto F5-26 6,6-Dimetil-9-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-8-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-i)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o a o =D ET o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-7, o composto do título foi preparado de composto F4-3, 3- bromopropina e morfolina.
TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,29 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J =7,8 Hz), 7,25 (1 H, s), 4,61-4,48 (4 H, m), 3,64-3,32 (11 H, m), 2,60-2,40 (8 H, m), 1,78 (6 H,s) LCMS: m/z 550 [M+H]* [Exemplo 321] Composto F5-27 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i1)-11-0x0-9-pent-1-inil- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
A N&ã HR e 5 A Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 1- pentina. f - ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) à : 12,72 (1 H, br. s), 8,28 (1 H, d, 8,1 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, 8,1 Hz), 721 (1 H, s), f 4,60-4,43 (4 H, m), 3,53-3,44 (1 H, m), 3,39-3,32 (2 H, m), 1,75 (6H, s), 1,60-1,53(4H,m), 1,01 (3 H,t 7,3 Hz) LCMS: m/z 493 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise U) [Exemplo 322] Composto F5-28 6,6-Dimetil-9-(5-metil-hex-1-inil)-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i)- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
A N& K O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 5-
metilhex-1-ino. LCMS: m/z 521 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,37 min (condição de análise U) [Exemplo 323] Composto F5-29 9-(3-Dietilamino-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il- Piperazin-1-i1)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
O N= o 5 SS E. Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 3- dietilaminopropina. LCMS: m/z 536 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 1,13 min (condição de análise S) [Exemplo 324] ' Composto F5-30 9-[3-(Benzil-etil-amino)-prop-1-inil]-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-10)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
SO
OTIS LLO Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 3- benzil-3-etilaminopropina. LCMS: m/z 584 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,32 min (condição de análise S) [Exemplo 325] Composto F5-31 9-[3-(1,1-Dioxo-126-tiomorfolin-4-il)-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-(4-
oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
E = O Ts 1 A Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 3-(1,1- dioxo-126-tiomorfolin-4-il)-propina. LCMS: m/z 598 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,35 min (condição de análise S) [Exemplo 326] Composto F5-32 9-Isopropenil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Ao Sata : W..ero o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 2- isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano. TH-RMN(270 MHz, CD;OD+CDCI;) ô : 8,44 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,09 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,54 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,18 (1 H, s), 5,24-5,20 (2H, m), 4,81-4,68 (4 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,30 (4 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,21 (3H,s), 1,82(6H,s) LCMS: m/z 467 [M+H]* [Exemplo 327] Composto F5-33 6,6,9-Trimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila a
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-47, o composto do título foi preparado de composto F4-3. ?H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,71 (1 H, br. s), 8,33-8,31 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,62-7,59 (1 H, m), 7,32 (1H, s), 4,61-4,57 (2H, m),4,51-4,47 (2 H, m), 3,55-349 (1 H, m), 3,05 (4 H, m), 2,47 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,76 (6H, s) LCMS: m/z 441 [M+H]* [Exemplo 328] Composto F5-34 9-Ciclopropil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-1)-11-0x0- 8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
AS - Ad Nn= O J V Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F5-15-2 e oxe- tan-3-ona. ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,32-8,29 (1 H, m), 8,00-7,99 (1 H, m), 7,62-7,58 (2 H, m), 7,32-7,31 (1 H, m), 4,614,57 (2 H, m), 4,52- 4,49 (2H, m), 3,53 (1 H, br. s), 3,18 (4 H, br. s), 1,75 (6 H, s), 1,25-1,23 (1 H, m), 1,09-1,04 (2 H, m), 0,79-0,75 (2 H, m) LCMS: m/z 467 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,74 min (condição de análise W) [Exemplo 329] Composto F5-35 6,6-Dimetil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-i)-8-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-1)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Ao Nã 8 e Õ Dm Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F4-3 e 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol. LCMS: m/z 507 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,75 min (condição de análise U) [Exemplo 330] Composto F5-36-1 terc-butil éster de ácido 4-[3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4- pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-i1]-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxílico
O Soro O | N. O. ' Yx Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F3-2. LCMS: m/z 621 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,58 min (condição de análise U) [Exemplo 331] Composto F5-36-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-1)-9-(1,2,3,6- tetra-hidro-piridin-4-i)-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O mo o Aa a A o | Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1,0 composto do título foi preparado de composto F5-36-1.
LCMS: m/z 520 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,82 min (condição de análise U) [Exemplo 332] Composto F5-37 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-9-Etinil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila v Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto F4-9. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,76 (1 H, br. s), 831 (1 H, diJ=81H2),8,15(1H,s), 8,01 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,24 (1 H, s), 4,52 (1 H, s), 3,28-3,36 (4 H, m), 3,17 (1 H, d J= 5,3 Hz), 2,70-2,77 (4 H, m), 1,76 (6 H, s), 0,47 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 0,36 (2H, d, J = : 5,3 Hz) LCMS: m/z 435 [M+H]* ! 15 Tempo de retenção de HPLC: 1,57 min (condição de análise S) [Exemplo 333] Composto F5-38 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila És
O
OVA Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-9 e propi- na. 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,76 (1 H, br. s), 8,31-8,28 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,60-7,57 (1 H, m), 7,19 (1H, s), 3,29(4H,m),2,74(4H,m),2,55 (1H, m),2,13(3H,s), 1,75(6H,s), 0,51-
0,43 (2 H, m), 0,38-0,32 (2 H, m) LCMS: m/z 449 [M+H]* [Exemplo 334] Composto F5-39 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-9-fenil-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O
SRS Nn= > Y O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F4-9 e ácido fenilbórico. LCMS: m/z 487 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,15 min (condição de análise U) - [Exemplo 335] Composto F5-40 « 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-9-piridin-3-il- 6,11-di-hidro-SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila a
R EO NA N= SD Y (í 3 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F4-9 e ácido piridina-3-bórico. LCMS: m/z 488 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,53 min (condição de análise U) [Exemplo 336] Composto F5-41 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-9-tiofeno-2-il- 8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O
OO N= S Y í & Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F4-9 e ácido tiofeno-2-bórico.
LCMS: m/z 493 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,13 min (condição de análise U) [Exemplo 337] Composto F5-42 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-i1)-6,6,9-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O
Ê = Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- i posto F5-47, o composto do título foi preparado de composto F4-9.
TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,71 (1 H, br. s), 8,33-8,30 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 7,61-7,58 (1 H, m), 7,29 (1H, s), 2,97 (4 H, m), 2,73 (4 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,34 (3 H, s), 1,76 (6 H, s), 1,64- 1,58(1H,m),0,50-0. 44 (2 H, m), 0,37-0,32 (2 H, m) LCMS: m/z 425 [M+H]" [Exemplo 338] Composto F5-43 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-iI)-9-Etinil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila e OO N. | No
Sob atmosfera de nitrogênio, à suspensão de MeCN (8 ml) de 9- bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto F4-10, 200 mg, 0,397 mmol), eti- niltriisopropilsilano (2688 mg, 3,0 eq), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"- trisopropilbifenila (Xphos) (39 mg, 0,2 eq.), PAd(CH3CN)>Ch (11 mg, 0,1 eq) e carbonato de césio (518 mg, 4,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi agi- tada e aquecida sob condição de refluxo até a reação ser concluída. Após a conclusão da reação, água destilada foi adicionada à solução reacional, que foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi re- movido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/metanol) para obter 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0- 9-I(triisopropilsilanil)-etinil]-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
15. (179Mmg,74%). : À solução de THF (6 ml) do composto obtido (179 mg, 0,295 mmol), solução de THF a 1 M (710 ul) de fluoreto de tetrabutilamônio foi adi- - cionada e a mistura foi agitada até a reação ser concluída. Após a conclusão da reação, acetato de etila foi adicionado à solução reacional, que foi em seguida lavada com água destilada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentra- ção sob pressão reduzida foram lavados com um solvente de mistura de e- tanol e água destilada para obter o composto do título (67 mg, 92%). IH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,85 (1 H,s), 8,31 (1 H, d, 7,9 Hz) 8,20(1H,s),8,03(1H,s), 7,62 (1H, d,7,9 Hz), 7,35(1H,s), 462(1H, s), 3,94-4,03 (2 H, m), 3,79-3,89 (1 H, m), 3,48-3,54 (2 H, m), 3,27-3,38 (2 H, m), 2,96-3,16 (2 H, m), 2,30-2,41 (2 H, m), 2,16-2,26 (2 H, m), 1,72-1,85 (8 H,m) LCMS: m/z 449 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,69 min (condição de análise W) [Exemplo 339] Composto F5-44
8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila 5 % ne 5 ko Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-10 sob atmosfera de gás de propina. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,71 (1 H, s), 830 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,06 (1 H, s),8,00 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,20 (1 H, s), 2,75- 2,83 (1 H, m), 2,40-2,48 (4 H, m), 2,11 (3 H, s), 1,97-2,06 (2 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,62-1,71 (2H, m) LCMS: m/z 463 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise W) [Exemplo 340] 7 Composto F5-45 9-CiclobutilEtinil-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o “& N o 9 = Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F4-10 e etinil- ciclobutano.
LCMS: m/z 503 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,85 min (condição de análise S) [Exemplo 341] Composto F5-46 8-(4-Ciclobutil-Diperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-0x0- 8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Ao Wa era o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F5-15-2 e ci- clobutanona. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,23 (1 H, d, 8 Hz), 7,92 (1H, bre) 7 59(1H ss, rn4r(IH brd aeH,728(1H SS) 312(AH Drs), 2,80 (1 H, dddd, 8, 8, 8, 8 Hz), 2,20-2,13 (1 H, m), 2,01 (2 H, br. s), 1,86-1,68 (10 H, m), 1,05 (2 H, d, 8 Hz), 0,76 (2 H, d, 4 Hz) LCMS: m/z 465 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,79 min (condição de análise W) Sal de ácido clorídrico de composto F5-46 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-8,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionado com DMSO e * ácido clorídrico a 6 N (1,05 eq.) e dissolvido nisto.
Após secagem por conge- - lamento, a cristalização foi realizada usando etanol compreendendo 25 % de água para obter sal de ácido monoclorídrico de 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)- 9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,81 (1 H, s), 10,64 (1 H, br. s), 8,32-8,29 (1 H, m), 8,01 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,61-7,60 (1 H, m), 7,33 (1 H,s)4,00-3,39(6H,m), 3,28-3,02 (3H, m), 2,45-2,05 (5 H, m), 1,83-1,77 (8 H, m), 1,09-1,07 (2 H, m),0,81-0,80 (2 H, m) LCMS: m/z 465 [M+H]* [Exemplo 342] Composto F5-47 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-i1)-6,6,9-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzolb]carbazol-3-carbonitrila
O N NO
ASR o Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de N N-dimetil formami- da (1,5 ml) de 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto F4-10, 50 mg, 0,099 mmol), trimetil boroxina (12 mg, 0,1 eq.), tetracis trifenilfosfina paládio (39 mg 0,2eq.),e carbonato de potássio (41 mg, 3,0 eq.) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 100ºC durante 24 h. Após a conclusão da reação, á- gua destilada foi adicionada à solução reacional, que foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/metanol) para ob- ter o composto do título (25 mg, 58%). : TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,67 (1 H,s), 8,31 (1 H, d, 7,9 - Hz), 7,98 (1 H, 5), 7,95 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,30 (1 H, s), 2,96-3,04 (4H,m),2,76-2,84 (1H, m), 2,39-2,48 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 1,78-1,87 (2H, m), 1,75 (6H, s), 1,63-1,71 (2H, m) LCMS: m/z 439 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,66 min (condição de análise W) [Exemplo 343] Composto F5-48 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-isopropenil-6,6-dimetil-11-0x0- 8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o Nã N Oh o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-7-1, o composto do título foi preparado de composto F4-10 e 2-
isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]Jdioxaborolano.
LCMS: m/z 465 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,63 min (condição de análise S) [Exemplo 344] Composto F5-49 9-Etinil-6,6-dimetil-B-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila fo No Nã KR O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto F3-11. LCMS: m/z 479 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise U) a [Exemplo 345] . Composto F5-50 6,6-Dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-iN)-11-0x0-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila da o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto F3-11 e gás de propina. 1H-RMN(270 MHz, CD;OD+CDCIs) ô : 8,40 (1 H, d, J =7,8 Hz), 824(1H,s),7,84(1H,s), 7,54 (1 H,d, J=7,8 Hz), 7,14 (1 H, s), 4,01-3,96 (2H, m), 3,78 (4 H, m), 2,88-2,84 (2 H, m), 2,68 (4 H, m), 2,16-1,73 (5H, m), 2,16(3H,s), 1,80 (6H,s) LCMS: m/z 493 [M+H]* [Exemplo 346]
Composto F5-51 6,6,9-Trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O
RO pe Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoF5-47,o composto do título foi preparado de composto F3-11 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,70 (1 H, br. s), 8,33-8,30 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,61-7,58 (1 H, m), 7,28 (1H, s),, 3,60 (4 H, m), 3,32-3,26 (2 H, m), 2,79-2,69 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 1,95-1,90 (2H, m), 1,74 (6H, s), 1,65-1,52 (2H, m), LCMS: m/z 469 [M+H]* Sal de ácido metanossulfônico de composto F5-51 : 6,6,9-Trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionado com DMSO e ácido T metanossulfônico a 2 N (1,05 eq.) e dissolvido nisto. Após secagem por con- gelamento, a cristalização foi realizada com etanol para obter sal de ácido metanossulfônico de 6,6,9-trimetil-B-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila. 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,72 (1 H, br.s), 9,60 (1 H, br. s), 8,33-8,31 (1 H, d, 9,8 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,61-7,59 (1 H, m), 7,31(1H,s),4,07-4,04 (2 H, m), 3,73-3,67 (2 H, m), 3,55-3,40 (8 H, m), 3,32-3,26 (1 H, m), 2,70-2,60 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,30 (3 H, s), 1,95-1,90 (2H,m), 1,75(6H,s) LCMS: m/z 469 [M+H]" [Exemplo 347] Composto F6-1 9-(1-Isopropil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-8- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
O N& N Da o | Ds Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto F5-36-2 e ace- tona. TH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 : 12,68 (1 H, br. s), 8,30 (1 H, qd, 81H2),7,98(1H, s),7,82 (1H, s), 7,58 (1 H, d, 81 Hz), 7,20 (1H, s), 5,85 (1 H, s), 3,56-3,44 (2 H, m), 3,21-3,14 (2 H, m), 2,77-2,66 (5 H, m), 2,12-2,09 (1 H, m), 1,98-1,88 (2 H, m), 1,74 (6 H, s), 1,70-1,63 (1 H, m), 1,58-1,45 (2 H, m), 1,09-1,00 (6 H, m) LCMS: m/z 563 [M+H]* “To Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise U) - [Exemplo 348] Composto F6-2 P 9-(1-Metanossuifonil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-iI)-6,6-dimetil- 11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
O Nã N O o rh
Õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto F5-36-2. LCMS: m/z 598 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,52 min (condição de análise S) [Exemplo 349] Composto F6-3 9-[3-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-propil]-6 6-dimetil-8-morfolin-4-
' 281/6810 " il-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N O A
ROXO N= o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-10. LCMS: m/z 538 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,32 min (condição de análise S) [Exemplo 350] Composto F6-4 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
ÍA Nã N O ] o - 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-16. TH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,70 (1 H, br. s), 8,29 (1 H, d, 8,0 Hz), 8,03-7,94 (2H, m), 7,59-7,55 (1 H, m), 7,38 (1 H, s), 4,59-4,47 (4 H, m), 3,53-5,47 (1 H, m), 3,03-2,97 (2 H, m), 2,73-2,62 (2H, m), 1,74 (6 H, s)/1,291,98(3H,m) LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise U) Sal de ácido clorídrico de composto F6-4 9-Etil-6,6-dimetil-B-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- . 20 hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionado com DMSO e ácido clorídrico a 6 N (1,05 eq.) e dissolvido nisto. Após secagem por congelamen- . to, a cristalização foi realizada com etanol compreendendo 25% de água para obter sal de ácido monociorídrico de 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-iI)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
| 282/610 'H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,83 (1 H, br.s), 11,59 (1 H, br. s), 8,33-8,31(1 H, m), 8,09 (1H, s), 8,02 (1 H, s), 7,63-7,61 (1 H, m), 7,39 (1 H,s), 4,91-4,60 (4 H, br. m), 3,58-3,40 (1 H, m), 3,31-3,05 (8 H, br. m), 2,73 (2H,0.,J=7,3) 1,81 (68H, 5) 1,29(3H tJ=7,3) LCMS: m/z 455 [M+H]* [Exemplo 351] Composto F6-5 9-(3-Metóxi-propil)-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11- 0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o
O
K NO ne : D (o) Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-18. V 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,73 (1 H, br. s), 8,33-8,30 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,62-7,59 (1 H, d, 8,08 Hz), 7,42 * (1 H, s), 4,61-4,56 (2 H, m), 4,51-4,46 (2 H, m), 3,53-3,47 (1 H, m), 3,42-3,37 (2H,m),3,02 (4H, m),2,75-2,68 (2 H, m), 2,51 (4 H, m), 1,93-1,82 (2H, m), 1,76 (6H, s) LCMS: m/z 499 [M+H]" [Exemplo 352] Composto F6-6 8,6-Dimetil-8-(4-o0xetan-3-il-piperazin-1-i1)-9-[3-(4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-propil]-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o nO o W O QL! = : o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-20. LCMS: m/z 609 [M+H]"
: 283/6810 Tempo de retenção de HPLC: 1,00 min (condição de análise S) [Exemplo 353] Composto F6-7 9-(2-Ciclopentil-etil)-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i)-11- oxo-611-di-hidro-SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila
O
EU TO Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-21. LCMS: m/z 523 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise S) [Exemplo 354] Composto F6-8 i 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-9-propil-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O : E N A No) NE > o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoB3-13-1,0 composto do título foi preparado de composto F5-22. ?H-RMN (270 mHz DMSO-ds) ô : 12,75 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,01-7,97 (2H, m), 7,59 (1 H, d, J =7,1 Hz), 7,38 (1H, s), 4,51 (4 H, dt, J = 27,7, 6,3 Hz), 3,55-3,49 (1 H, m), 3,02-2,96 (4 H, m), 2,63 (2H,t, J =7,3 Hz), 2,47-2,41 (4H, m), 1,73 (6 H, s), 1,70-1,61 (2H, m), 0,94 (3 H,t, J . 20 =7,4AH2). LCMS: m/z 469 [M+H]" . Tempo de retenção de HPLC: 1,57 min (condição de análise S) [Exemplo 355] Composto F6-9
8-[4-(4-Hidróxi-butil)-piperazin-1-i1]-6,6-dimetil-11-0x0-9-propil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila q rar OH
ÃO o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto F6-8. LCMS: m/z 485 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,61 min (condição de análise S) [Exemplo 356] Composto F6-10 9-(3-Hidróxi-propil)-8,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-Diperazin-1-11)-11- . ' 10 oxo6,11-di-hidro-5SH-benzolb]lcarbazol-3-carbonitrila : AP NE Or oH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-23. LCMS: m/z 499 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,42 min (condição de análise S) 18 [Exemplo 357] Composto F6-11 il 6,6-Dimetil-9-(3-morfolin-4-il-Dropil)-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1- i)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
A Nã N o Po
CERCEO o ' Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB3-13-1,0 composto do título foi preparado de composto F5-26. LCMS: m/z 554 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,50 min (condição de análise U) [Exemplo 358] Composto F6-12 6,6-Dimetil-8-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-9-pentil-6,11-di- — hidro-5H-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila Lo Nã N OC o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-27. LCMS: m/z 497 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,25 min (condição de análise U) [Exemplo 359] Composto F6-13 9-(3-Isopropóxi-prop-1-inil)-6,6-dimetil-8-(4-o0xetan-3-il-piperazin- 1-1)-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Lo
ON N= (O 5 Da Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto F5-23 e 2- bromopropano. 1H-RMN(270 MHz, CD;OD+CDCI3) 8 : 8,40 (1 H, d, J =7,8 Hz), 8,32 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J =7,8 Hz), 7,18 (1 H, s), 4,80-4,68 (4 H, m), 4,46 (2 H, s), 3,95 (1 H, m), 3,64 (1 H, m), 3,46 (4 H, m), 2,62 (4H, m) 1,82(6H,s),1,24(6H,d,J=7,0 Hz) LCMS: m/z 523 [M+H]* [Exemplo 360] Composto F6-14
: 286/610 9-Isopropil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila al
ONO Or Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-32. 1H-RMN(270 MHz, CD;OD+CDCI3) ê : 8,44 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,27 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,54 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,36 (1 H, s), 4,82-4,70 (4 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,45 (1 H, m), 3,13-3,09 (4 H, m), 2,64-2,62 (AH, m), 1,81 (6H, s), 1,31 (6H, d, J=7,0 Hz) LCMS: m/z 469 [M+H]* ' 10 [Exemplo 361] : Composto F6-15 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila E Nao NI SS N. N. Q : O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1,o composto do título foi preparado de composto F5-37. LCMS: m/z 439 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise U) [Exemplo 362] Composto F6-16 8-(4-Ciclopropil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-9-propil-6,11-di- . hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila : O Or
: 287/6810 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-38. LCMS: m/z 453 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,63 min (condição de análise S) [Exemplo 363] Composto F6-17 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O N NO
OO o . Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB3-13-1,0 composto do título foi preparado de composto F5-43. . TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 12,80 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8.10 (1 H, s), 8,02 (TH, Ss), 7,62 (1 H, à, 7,9 Hz) 798(1H,5) 3,78- 3,88 (1 H, m), 3,79-3,89 (1 H, m), 3,48-3,54 (2 H, m), 3,40-3,47 (2 H, m), 3,30-3,39 (2 H, m), 3,02-3,24 (4 H, m), 2,73 (2 H, q, 7,3 Hz), 2,30-241 (2H, mm) 2,17-2,26 (2H, m),1,71-1,86 (8 H, m), 1,29 (3 H, t 7,3 Hz) LCMS: m/z 453 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,76 min (condição de análise W) Sal de ácido metanossulfônico de composto F6-17 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-i1)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi dissolvido em 6 volumes de DMF em temperatura ambiente e adicionado gota a gota com solução aquosa de ácido metanossulfônico (2 M, 1,05 eq.). A solução resultante foi adicionada gota a gota a 60 volumes de acetonitrila, e o sólido precipitado foi filtrado e : secado para obter sal de ácido monometanossulfônico de 8-(4-ciclobutil- piperazin-1-11)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- ' carbonitrila. ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,75 (1 H, s), 831 (1 H, J = 8,4 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (1 H, s),
k 288/6810 3,58-2,84 (10 H, m), 2,71 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,34 (3 H, s), 2,20-2,04 (4 H, m), 1,76-1,68 (8 H, m), 1,26 (3 H, t, J = 7,5 Hz) FABMS: m/z 453 [M+H]* [Exemplo 364] Composto F6-18 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-9-propil-6,11-di- - hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila oo Ro na too
SLOX o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto F5-44. O 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,69 (1 H,s), 8,31 (1 H, d, 7,9 . Hz), 8,01 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,39 (1 H, s), 2,92-3,02 (4 H, m), 2,75-2,84 (1 H, m), 2,65 (2 H, t, 7,3 Hz), 2,38-2,48 (4 H, m), 1,96- 2,06 (2H, m), 1,78-1,87 (2H, m), 1,75 (6 H, s), 1,62-1,73 (4 H, m), 0,97 (3 H, 17,3 H2) LCMS: m/z 467 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,96 min (condição de análise W) [Exemplo 365] Composto F6-19 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-isopropil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- dihidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o NE = o . Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- . posto B3-13, o composto do título foi preparado de composto F5-48. LCMS: m/z 467 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,67 min (condição de análise S) [Exemplo 366]
Composto F6-20 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i)-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazo!-3-carbonitrila * “rc o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoB3-13-1,0 composto do título foi preparado de composto F5-49. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) à : 12,70 (1 H, s), 832 (1H,d,J =7,9 Hz), 8,04 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J= 8,5 Hz), 7,34 (1 H, s), 3,64-3,57 (4 H, m), 3,27-3,18 (2 H, m), 2,82-2,66 (4 H, m), 2,39-2,28 (1 H, . m), 1,96-1,87 (2 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,69-1,53 (2 H, m), 1,29 (8 H,t J=7,3 À) - LCMS: m/z 483 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise U) Sal de ácido clorídrico de composto F6-20 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi dissolvido em uma solução de mistura de metiletil cetona (10 volumes), água (4 volumes) e ácido acético (3 volumes) a 60ºC.
À solução dissolvida, ácido clorídrico (2 N) foi adicionado gota a gota (1 volume). Após agitar a 60ºC durante 30 min, etanol (25 volu- me) foi adicionado gota a gota.
O sólido precipitado foi filtrado e secado para obter sal de ácido monoclorídrico de 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il- piperidin-1-i1)-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila. ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,78 (1 H, s), 10,57 (1 H, br. s), 8,30 (1 H, J = 8,4 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,59 (1 H, d J=7,9 Hz), 7,36 (1 H, s), 4,02-3,99 (2 H, m), 3,84-3,78 (2 H, m), 3,51-3,48 (2H, m), 3,15-313(1H,s)2,83-2,73 (2 H, s), 2,71-2,67 (2 H, s), 2,23-220 (2H, m), 1,94-1,83 (2H, m), 1,75 (6 H, s), 1,27 (3H, t J =7,5 Hz) FABMS: m/z 483 [M+H]* | [Exemplo 367]
Composto F6-21 6,6-Dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11-0x0-9-propil-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Nã= PP o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- 5 — postoB3-13-1,0 composto do título foi preparado de composto F5-50. 1H-RMN(270 MHz, CD;OD+CDCI) 8 : 8,41 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,14 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,31 (1 H, s), 3,77 (A H, m), 3,32 (2 H, m), 2,86-2,66 (8 H, m), 2,43-2,05 (3 H, m), 1,79 (6 H, s), 1,79- .- 1,66 (4 H, m), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz) LCMS: m/z 497 [M+H]* . [Exemplo 368] Composto G2 8-Metóxi-10,10-dimetil-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzo[B]lfluoreno pa o.
CX 5 2-Hidrazinopiridina (1,3 g, 11,8 mmol) e 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4- di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 2,4 g, 11,8 mmol) foram dissolvi- dos em NMP (60 mL), e agitados a 190ºC durante 48 h. A solução reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cro- matografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto alvo (sólido branco, 101 mg, 3%). TH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 : 11,53 (1H, s), 8,16 - 812(1 H, m), 7,84 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1 H, s), 7,03- 6,98(1H,m),6,85-6,81 (1H, m), 3,96 (2 H,s), 3,77 (3 H,s), 1,64 (6H,s)
LCMS: m/z 279 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,08 min (condição de análise U) [Exemplo 369] Composto G3 Ss 8-Metóxi-10,10-dimetil-10,11-di-hidro-1,11-diaza-benzo[b]fluoren- 5-ona no H po o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto G2. 1H-RMN (400 MHz, CDCk) ô : 12,95 (1 H, br. s), 878 (1H, d, J =7,8H2),8,52(1H,d,J=4.9H2), 8,41 (1H,d,J=8,8H2),7,37 (1H, dd, J : =7,7, 5,0 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,04-7,00 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 1,98 (6H, s) . LCMS: m/z 293 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,13 min (condição de análise U) [Exemplo 370] Composto G4 8-Hidróxi-10,10-dimetil-10,11-di-hidro-1,11-diaza- benzolblfluoren-5-ona Ns N oH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E3-2, o composto do título foi preparado de composto G3.
?H-RMN (400 MHz, CDC) 8 : 8,66 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 13. 8 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 7,7, 5,0 H2), 7,12(1 H,s), 6,93 (1 H, d J=8,6 Hz), 1,71 (6H, s) LCMS: m/z 279 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,72 min (condição de análise U) [Exemplo 371] Composto G5
10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza-benzo[b]fluoren-8- il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico o NON oE£r . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto G4. TH-RMN (400 MHz, CDCk) ô : 8,81 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,60- 8,52 (2 H, m), 7,55 (1 H, s), 7,46-7,40 (2 H, m), 2,01 (6H, s) LCMS: m/z 411 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,75 min (condição de análise U) [Exemplo 372] . 10 Composto G6 10,10-Dimetil-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-10,11-di-hidro-1,11- r diaza-benzo[blfluoren-5-ona
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto G5 e 4- pirrolidin-1-ikpiperidina. TH-RMN (400 MHz, CDC) ê : 13,12(1 HH, s), 878 (1H, dy J = | 7,8 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 8,29 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd J = 7,7, 5,0 Hz), 7,06-6,98 (2 H, m), 3,96-3,88 (2 H, m), 3,02-3,92 (2H, m), 2,69- 2,60 (4 H, m), 2,32-2,23 (1 H, m), 2,09-2,00 (4 H, m), 1,92 (6 H, s), 1,26-1,19 (4H,M) LCMS: m/z 415 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,57 min (condição de análise U) [Exemplo 373] Composto H1 6-Acetil-7-metóxi-1,1-dimetil-3 4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
À solução de diclorometano (70 ml) de 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4- di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 3 g, 14,7 mmol), anidrido acético (1,7 ml, 1,2 eq.) e solução de cloreto de alumínio — nitrobenzeno (1 M, 44 ml, 3 eq.) foram adicionados a 0ºC, e agitados durante 3 horas. A seguir, a solu- ção reacional foi adicionada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O a- gente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após con- centração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de co- - 10 luna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título como um produto cru. Y [Exemplo 374] Composto H2-1 1-(3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H- — benzolblcarbazol-9-il)-etanona N o
ST o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A3-1, o composto do título foi preparado de composto H1 e (3-bromo- fenil)-hidrazina. LCMS: m/z 398 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,97 min (condição de análise Y) [Exemplo 375] Composto H2-2 1-(1-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5SH- benzol[b]lcarbazol-9-il)-etanona
KR % Br 9º O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto H2-1. LCMS: m/z 398 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,97 min (condição de análise Y) [Exemplo 376] Composto H3 9-Acetil-3-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona : êr O o o : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoAA4,o composto do título foi preparado de composto H2. TH-RMN (300 MHz, DMSO-ds) à : 1,80 (6 H, s), 258 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 7,38 (1 H, dd, 8,39 Hz, 1,91 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,67 (1 H, bs, 1,53 Hz), 8,10 (1 H, d, 8,39 Hz), 8,41 (1 H, s), 123 (1H,s) LCMS: m/z 412, 414 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,73 min (condição de análise U) [Exemplo 377] Composto H4 9-Acetil-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila N o
AVÇTOOS o o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A5-2, o composto do título foi preparado de composto H3. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) à : 1,83 (6 H, s), 2,58 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, 8,01 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,31 (1 H, d,
8,77 Hz), 842(1H,s) 128(1H,s). LCMS: m/z 359 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,47 min (condição de análise U) [Exemplo 378] Composto H5 9-Acetil-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila R oH
AO o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto H4.
TH-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8 : 1,77 (6 H, s), 2,75 3H, s), ! 7,43 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, 8,01 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 8,01 Hz), : 8,67 (1 H, s), 12,2 (1H,s), 128 (1H, s).
LCMS: m/z 345 [M+H]Y" Tempo de retenção de HPLC: 2,27 min (condição de análise S) [Exemplo 379] Composto H6-1 9-Acetil-6,6-dimetil-11-0x0-8-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o.
E
O o o | Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto H5 e tetra- hidropiran-4-o!. LCMS: m/z 429 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,48 min (condição de análise U) [Exemplo 380] Composto H6-2
9-Acetil-8-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzolb]lcarbazol-3-carbonitrila oo
ATAA À
ER J Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto H5. LCMS: m/z 444 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,05 min (condição de análise U) [Exemplo 381] Composto H7 9-acetil-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-B-il éster de ácido trifluoro-metanossulfónico : R No ottr : TOS Fa Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto H5. ?H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8 : 1,83 (6 H, s), 2,74 (3H, s), 7,68 (1 H, dd, 8,01 Hz, 1,53 Hz), 8,08 (2 H, s), 8,33 (1 H, d, 8,77 Hz), 8,79 (1 Hs)129(1H,s. [Exemplo 382] Composto H8-1 9-Acetil-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Dn
AO o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto H7 e 4-pirrolidin- 1-il-piperidina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô : 1,65 (2 H, m), 1,68 (4H, s),
1,79 (6H, s), 1,95 (2H, m), 2,18 (1 H, m), 2,54 (4H, s), 2,59 (3 H, s), 2,93 (2 H, t, 11,8 Hz), 3,37 (2 H, m), 7,36 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, 8,01), 8,01 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, 8,39), 12,7 (1H, s). LCMS: m/z 481 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (condição de análise U) [Exemplo 383] Composto H8-2 9-Acetil-8-(4-isopropil-piperazin-1-i)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o H EO No
STO o o : 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- . posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto H7. LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,02 min (condição de análise U) [Exemplo 384] Composto H8-3 9-Acetil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila fo JN To NO EN CS. 9 o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto H7 e morfolina. LCMS: m/z 414 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,11 min (condição de análise S) [Exemplo 385] Composto H8-4 9-Acetil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11- —di-hidro-5SH-benzol[blcarbazol-3-carbonitrila fo
NO É & Dl NX . CO o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto H7 e 4-piperidin- 4-il-morfolina. LCMS: m/z 497 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,45 min (condição de análise S) Exemplo 386] Composto H8-5 9-Acetil-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-i1-6,11-di-hidro-5H- 7 benzolb]carbazol-3-carbonitrila (ONA
SOS Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto H7 e piperazina. LCMS: m/z 413 [M+HI Tempo de retenção de HPLC: 1,71 min (condição de análise U) [Exemplo 387] Composto H9-1 9-Acetil-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila DD a o Net 5 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto H8-5 e ciclobu- tanona. LCMS: m/z 467 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,82 min (condição de análise U) [Exemplo 388] Composto H9-2 9-Acetil-6,6-dimetil-11-0x0-8-[4-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperazin- 1-1-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila
A
O SO Ne O O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto H8-5 e tetra- hidropiran-4-ona. : LCMS: m/z 497 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,76 min (condição de análise U) . [Exemplo 389] Composto H9-3 9-Acetil-8-[4-(1,1-dimetil-prop-2-inil)-piperazin-1-i1]-6,6-dimetil-11- ox0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila “« R O Ss
N ATOS . o À solução de THF anidrosa (0,5 mL) de 9-acetil-6,6-dimetil-11- oxo-8-piperazin-1-il-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila = (Com- posto H8-5, 25 mg, 0,06 mmol), 3-cloro-3-metil-but-1-ino (0,013 mL, 0,12 mmol), cloreto de cobre (1) (0,6 mg, 0,006 mmol) e trietilamina (0,017 mL, 0,12 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. Após agitar duran- te3O0min,amistura foi adicionada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O agente de seca- gem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-ge! de amino (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (sólido branco, 9,8 mg, 35%). LCMS: m/z 479 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise U) [Exemplo 390] Composto |1-1 6-Cloro-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona cl 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona — (Composto A2, 3,37 g, 16,5 mmol) foi dissolvido em CH3;CN (82 mL), adicionado com NCS (2,42 g, 1,1 eq.) e agitado a 90ºC durante 1,5 h. A solução reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura . saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido e o composto alvo foi obtido após concentração sob pressão reduzida (subs- tância oleosa amarela, 4,459). TH-RMN(400 MHz, CDCIs) 8 : 7,16 (1 H, s), 6,85 (1 H, s), 3,90 (3H,s)3,00(2H,t J=6,8 Hz), 2,65 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,42 (6H, s). LCMS: m/z 239 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise U) [Exemplo 391] Composto 11-2 9-Cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazo!- 3-carbonitrila Nã N OD
DASOA 6-Cloro-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto 11-1, 4,45 g, 16,5 mmol) e 3-hidrazinobenzonitrila (2,63 g, 1,2 eq.) foram dissolvidos em TFA (91 mL), e agitados a 90ºC durante 3 horas. De acordo com a concentração sob pressão reduzida, TFA foi removido e os resíduos foram adicionados com solução aquosa saturada de NaHCO;, se- guida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com acetato de etila. Após agitar em temperatu- ra ambiente, o sólido precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para obter o composto do título como uma mistura com |1-3 (pó vermelho, 6,46 9). [Exemplo 392] Composto |1-3 9-Cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol- 1-carbonitrila H o Cao : h .: O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto |1-2. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 11,68 (1 H, s), 7,65-7,69 (1 H, m), 7,44-7,48 (1 H, m), 7,39 (1 H, s), 7,29 (1 H, s), 7,17-7,23 (1 H, m), 4,21 (2H,s),391(3H,s), 1,69 (6H, s). LCMS: m/z 337 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,15 min (condição de análise U) [Exemplo 393] Composto 12-1 2-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-2-metil-propionitrila
ÁCO cl 1-Cloro-4-flúor-2-metóxi-benzeno (4,3 g, 26,78 mmol) e isobuti- ronitrila (9,61 mL, 4,0 eq.) foram dissolvidos em tolueno (9,0 mL), adiciona- dos com KHMDS (80 mL, solução de tolueno a 0,5 M) e agitados a 65 ºC durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada para temperatura ambien- te, adicionada com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N e em seguida extraída com MTBE. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio.
O agente de secagem foi removido por fil- tração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de eti- la) para obter o composto do título (1,72 g, 31%). ?H-RMN (270 MHz, CDCI) ô : 7,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,97 (1 H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 395(3 H, s), 1,73(6H,s). Tempo de retenção de HPLC: 2,33 min (condição de análise S) [Exemplo 394] Composto 12-2 etil éster de ácido 4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-4-metil-3-0x0- pentanoico O.
OD Da : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto K3, o composto do título foi preparado de composto 12-1. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 7,42 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H,d,/J=2,1 Hz), 6,86 (1 H, dd, J=8,2,2,3 Hz), 4,01 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,87 (3 H, s), 3,43 (2H, s), 144 (6H, s), 1,12(3H,t J=7,2H2). LCMS: m/z 299, 301 [M+H]"* Tempo de retenção de HPLC: 2,52, 3,05 min (condição de análi- ses) [Exemplo 395] Composto 12-3 etil éster de ácido 4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-2-(4-ciano-2-nitro- fenil)-4-metil-3-oxo-pentanoico so o cr nã O 2 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoKA4,o composto do título foi obtido como um produto bruto de compos-
to 12-2. [Exemplo 396] Composto 12-4 etil éster de ácido 2-[1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-1-metil-etil]|-6- ciano1H-indol-3-carboxílico N o%
AXO N= (o Om Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto K5, o composto do título foi obtido de composto 12-3. LCMS: m/z 397, 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,83 min (condição de análise S) [Exemplo 397] Composto 13 ] 9-Cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila Ne. N o
E o (Método 1) Sob as mesmas condições do método para sintetiza- —çãodo composto A4, o composto do título foi obtido de composto |11-2. (Método 2) Sob as mesmas condições do método para sintetiza- ção do composto L8-1, o composto do título foi obtido de composto 12-4. ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,79 (1 H, s), 8,27-8,31 (1 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,00-8,02 (1 H, m), 7,58-7,63 (1 H, m), 7,51 (1 H, s), 4,03 SH.5) 180(6H,S). LCMS: m/z 351 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,87 min (condição de análise U) [Exemplo 398] Composto 4 9-Cloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-3-carbonitrila
Nã N oH “OX o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E3-2, o composto do título foi preparado de composto 13. LCMS: m/z 337 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,47 min (condição de análise U) [Exemplo 399] Composto |5 9-cloro-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico Nã N pernai : 8 'F cl
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB1,o composto do título foi preparado de composto 14. LCMS: m/z 469 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,40 min (condição de análise U) [Exemplo 400] Composto 16-1 9-Cloro-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-11)-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila > fai o Moo o Al “Oo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto 15 e 4-pirrolidin- 1-il-piperidina. LCMS: m/z 473 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,25 min (condição de análise U) [Exemplo 401]
Composto |6-2 9-Cloro-8-(4-isopropil-piperazin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
À Nã N o. OOo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB2-1,0composto do título foi preparado de composto |5. LCMS: m/z 447 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,30 min (condição de análise U) [Exemplo 402] - Composto |6-3 9-Cloro-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- ' benzolb]carbazol-3-carbonitrila N& N 1 Oo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de I5 e morfolina. ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,79 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, 8,0H2z),8,09(1H,s), 8,00 (1H, s), 7,59 (1 H, d, 8,0 Hz), 745(1H,s), 3,75- 3,81 (4 H, m), 3,13-3,19 (4H, m), 1,76 (6H, s) LCMS: m/z 406 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,88 min (condição de análise U) [Exemplo 403] Composto 16-4 9-Cloro-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i)-11-0x0-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila fe CS) "AMX ASTS
ENE [o] Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto 15 e 4-piperidin- 4-il-morfolina.
1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,75 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, 80H) 8,07(1H,s), 8,00 (1H, s), 7,59 (1 H, d, 8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 3,55- 3,62 (4 H, m), 3,47-3,56 (4H, m), 2,75-2,86 (2 H, m), 2,45-2,55 (4 H, m), 2,28-2,39 (1 H, m), 1,86-1,96 (2 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,52-1,66 (2 H, m) LCMS: m/z 489 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 1,97 min (condição de análise U) [Exemplo 404] ' Composto I6-5-1 terc-butil éster de ácido [1-(9-cloro-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il)-piperidin-4-il)-carbâmico
NÃO Nã& N a Y 5 “OO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto 15 e terc-butil éster de ácido piperidin-4-il-carbâmico.
LCMS: m/z 519 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,27 min (condição de análise U) [Exemplo 405] Composto 16-5-2 8-(4-Amino-piperidin-1-il)-9-cloro-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
NH, Nã N o Oo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto 16-5-1. LCMS: m/z 419 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,12 min (condição de análise U) [Exemplo 406] Composto 16-6 9-Cloro-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-il-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila : N& R To " o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB2-1,0 composto do título foi preparado de composto |5 e piperazina.
LCMS: m/z 405 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,87 min (condição de análise U) [Exemplo 407] Composto 17-1 N-[1-(9-Cloro-3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-il)-piperidin-4-il)-metanossulfonamida N a el agi a A TICO “OOo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto 16-5-2. LCMS: m/z 497 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,62 min (condição de análise U) [Exemplo 408]
Composto 17-2 9-Cloro-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
A Nã N E Oo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- — postoB2-1,0 composto do título foi preparado de composto |I5 e 1-oxetan-3- i-piperazina. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,78 (1 H, s), 8,27-8,31 (1H, m), 8,07-8,09 (1 H, s), 7,99-8,02 (1 H, m), 7,59-7,62 (1 H, m), 7,44-7,46 (1 H, . s), 4,54-4,60 (2 H, m), 4,44-4,51 (2H, m), 3,47-3,55 (1 H, m), 3,16-3,24 (4 H, mm) 2,40-2,55(4H,m),1,77(6H,s) É LCMS: m/z 461 [M+H]'" Tempo de retenção de HPLC: 2,13 min (condição de análise U) [Exemplo 409] Composto 17-3 9-Cloro-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
DÊ Nã KR E “CEO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto 15 e 1- ciclopropilpiperazina. LCMS: m/z 445 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,97 min (condição de análise U) [Exemplo 410] Composto 17-4 9-Cloro-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-
hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Nãs A o “o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto I6-6 e ciclobu- tanona. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,78 (1 H, s), 829 (1 H, d, 8,5 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,44 (1 H, s), 3,17- 3,15 (4 H, m), 2,83-2,76 (1 H, m), 2,47-2,44 (4 H, m), 2,04-1,97 (2 H, m), 1,82 (2 H,t, 9,8 Hz), 1,77 (6 H, s), 1,70-1,63 (2H, m) : LCMS: m/z 459, 461 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,63 min (condição de análise S) fr [Exemplo 411] Composto J2 6-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
TO OMe Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A2, o composto do título foi preparado de 6-metóxi-3,4-di-hidro-1H- naftalen-2-ona e iodometano. LCMS: m/z 205 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,54 min (condição de análise S) [Exemplo 412] Composto J3-1 9-Metóxi-6,6-dimetil-8, 11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N N= O OMe Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E2-1, o composto do título foi preparado de composto J2 e 3-
hidrazino-benzonitrila. LCMS: m/z 303 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,73 min (condição de análise S) [Exemplo 413] Composto J3-2 9-Metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-1- carbonitrila
N O OMe
X Composto J3-2 foi obtido como um subproduto da síntese de . composto J3-1. LCMS: m/z 303 [M+H]" - Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise S) : [Exemplo 414] Composto J4 9-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- —carbonitrila
N N= e OMe o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto J3-1 e o composto J3-2 (mistura). ?H-RMN (DMSO-ds) ô : 12,79 (1 H, s), 8,33 (1 H, d J = 8,2 Hz), 802(1H,s)7,81(1H,d,J=8,6Hz),7,69 (1 H,d,J=3,0 Hz), 7,63 (1 H, dd, J =8,3, 1,4 Hz), 7,28 (1 H, dd, J=8,7, 3. O Hz), 3,87 (38 H, s), 1,74 (6H,s). LCMS: m/z 317 [M+HY" Tempo de retenção de HPLC: 2,25 min (condição de análise S) [Exemplo 415] Composto J5
9-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
N N= SS ! OH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto J4. H-RMN (DMSO-ds) ô : 12,75 (1 H, s), 9.77 (1H, s), 832 (1 H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,62 (1 H, dd, J= 8,2, 1,4 Hz), 7,58 (1H, d, J =2,8 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 1,72 (6 H,s). LCMS: m/z 303 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,75 min (condição de análise S) [Exemplo 416] - Composto J6 . 3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico
N N= > o A o F Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto J5. ?H-RMN (DMSO-ds) 8 : 12,95 (1 H, s), 8,31 (1 H, d J= 8,2 Hz), 8,15 (2 H, m), 8,05 (1 H, s), 7,87 (1 H, dd, J=9,0,2.7 Hz), 7,65 (1H, dy J= 8,2 Hz), 1,80 (SH, s). LCMS: m/z 435 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,75 min (condição de análise S) [Exemplo 417] Composto J7-1 9-Isopropóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- — benzolblcarbazol-3-carbonitrila
N
TODA o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto J4 e isopropa- nol. LCMS: m/z 345 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,87 min (condição de análise W) [Exemplo 418] Composto J7-2-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzolb] carrarol 9 dna) plpernidina A scarhosíiioo | SA N= > o : o " 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto J5. LCMS: m/z 486 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,15 min (condição de análise W) [Exemplo 419] Composto J7-2-2 6,6-Dimetil-11-0x0-9-(piperidin-4-ilóxi)-6,11-di-hidro-5sH- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
IO AA : o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto J7-2-1. LCMS: m/z 386 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,48 min (condição de análise W) [Exemplo 420] Composto J7-2-3
6,6-Dimetil-9-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila RN at ps o O LO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto J7-2-2 e oxe- tan3-ona LCMS: m/z 442 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,61 min (condição de análise W) [Exemplo 421] Composto J7-3 . 10 6,6-Dimetil-11-0x0-9-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila : V
OT N
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto J6 e 4- pirrolidin-1-il-piperidina. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 13,12 (1H, s), 8,32 (1H,d,J = 8,1 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1 H, d J = 2,6 Hz), 7,62 (1 H, dd, J= 8,2, 1,2 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 3,90 (2H,d, J = 11,5 Hz), 2,76 (2 H, t J = 12,2 Hz), 2,14 (2 H, d, J = 10,9 Hz), 1,91 (4H, br), 1,74 (6H,s). LCMS: m/z 439 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,35 min (condição de análise S) [Exemplo 422] Composto J7-4 9-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-3-carbonitrila
N= a, ç -” Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto J6 e 1- isopropil-piperazina. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,80 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J =7.6H2),8,02(1H,s), 7,66 (3H, m), 7,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 321 (AH, br), 2,66 (5 H, m), 1,72 (6H, s), 1,02 (6 H, d, J =6,3 Hz). LCMS: m/z 413 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,38 min (condição de análise S) : [Exemplo 423] Composto J7-5 F 6,6-Dimetil-11-0x0-9-pirrolidin-1-11-6,11-di-hidro-5H- ] benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
ET TOTO Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto J6 e pirrolidina. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,24 (1H,d, J=8,1 Hz), 7,91 (1H, s), 7,59 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (1 H, d, J =7,9 Hz), 7,30 (1 H, d J= 2,6 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,3 Hz), 1,99 (AH, t, J=6.2H2), 1,67 (6H, s). LCMS: m/z 356 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise S) [Exemplo 424] Composto J7-6 6,6-Dimetil-11-0x0-9-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-11)-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N Na= O “a o &Õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto J6 e (S)-2- pirrolidin-1-il metil-pirrolidina. LCMS: m/z 439 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,50 min (condição de análise S) [Exemplo 425] Composto J7-7 . 6,6-Dimetil-11-0x0-9-piperazin-1-il-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
FOTU Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-10, o composto do título foi preparado de composto J6 e piperazina. LCMS: m/z 371 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,31 min (condição de análise S) [Exemplo 426] Composto J7-8 9-(3-Hidróxi-3-metil-but-1-inil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
TO Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto J6. LCMS: m/z 369 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,16 min (condição de análise S)
[Exemplo 427] Composto J7-9 9-Etinil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila nO Y Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-2, o composto do título foi preparado de composto J7-8. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 5 : 8,31 (1 H, d, J =8,1 Hz), 8,23 (1 H, d, J=1,8 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz), 4,31 (1 H, s), 1,77 (6Hs). : LCMS: m/z 311 [M+H]" - Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise S) . [Exemplo 428] Composto J7-10-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-9-i1)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico í | = o o o,
T o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-22-1, o composto do título foi preparado de composto J6. LCMS: m/z 468 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,90 min (condição de análise S) [Exemplo 429] i Composto J7-10-2 6,6-Dimetil-11-0x0-9-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i1)-6,11-di-hidro- | S5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Nãs N O | NH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto J7-10-1. - LCMS: m/z 368 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,27 min (condição de análise S) [Exemplo 430] Composto J7-11-1 9-(Piperidin-4-ilmetil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
OO o : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- É 10 posto B2-25-1e o composto B2-25-2, o composto do título foi preparado de composto J6. LCMS: m/z 384 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,42 min (condição de análise S) [Exemplo 431] Composto J7-11-2 9-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetil)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
DIO
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto J7-11-1 e ace- tona ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,79 (1 H, s), 833 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, 1,8 Hz), 7,79 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,61 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,51-7,49 (1 H, m), 2,74 (2 H, d, 11,0 Hz), 2,64-2,60 (3 H, m), 2,04
(2H, t, 10,7 Hz), 1,77 (6 H, s), 1,60-1,51 (3 H, m), 1,23-1,14 (2 H, m), 0,94 (6 H, d, 6,7 Hz) LCMS: m/z 426 [M+H]* [Exemplo 432] Composto J7-12 ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-9-ilóxi)-butírico NE e à coma 9-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto J5, 30 mg, 0,099 mmol), metil éster de ácido 4- : 10 —bromo-butírico (24,9 ul, 0,198 mmol) e carbonato de césio (64,5 mg, 0,198 mmol) foram dissolvidos em DMA (0,20 ml!) e agitados em temperatura am- f biente durante 4 horas.
Água foi adicionada à solução reacional, que foi em g seguida extraída com dietil éter.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidroso.
O sólido amarelo obti- do após concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno/MeOH) para obter metil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9- ilóxi)-butírico como um intermediário.
O intermediário foi dissolvido em MeOH (0,50 ml), adicionado com solução aquosa de hidróxido de sódio (6 mol/I) e agitado em temperatu- ra ambiente durante 30 minutos.
A solução reacional foi adicionada com áci- do clorídrico (3 mol/l), extraída com dietil éter.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidroso.
Após concentração sob pressão reduzida, o sólido branco foi obtido, que foi em seguida lavado com cloreto de metileno para obter o composto do título (19,0 mg, 70%). LCMS: m/z 389 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,39 min (condição de análise F) [Exemplo 433]
Composto J7-13 ácido 5-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-9-ilóxi)-pentanoico N o s AXO, o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto J7-12, composto J5 e metil éster de ácido 5-bromo-pentanoico foram reagidos para obter o composto alvo (19,5 mg, 64 %). LCMS: m/z 403 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,49 min (condição de análise F) [Exemplo 434] - 10 Composto J7-14 ácido 6-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazo|-9-ilóxi)-hexanoico = er ne iria N — o º o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto J7-12, composto J5 e etil éster de ácido 6-bromo-hexanoico foram re- —agidos para obter o composto alvo (19,6 mg, 66 %). LCMS: m/z 417 [M+HY" Tempo de retenção de HPLC: 2,61 min (condição de análise F) [Exemplo 435] Composto J7-15 ácido 3-[2-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-9-ilóxi)-etóxil-propiônico = O Y eme Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, composto JJ2 e terc-butil éster de ácido 3-(2-hidróxi-etóxi)-
propiônico foram reagidos para obter terc-butil éster de ácido 3-[2-(3-bromo- 6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-ilóxi)-etóxi]- propiônico.
O resultante foi dissolvido em DMA (0,30 ml), adicionado com ci- anetode cobre (25,5 mg, 0,285 mmol), e agitado a 200ºC durante 1 h sob irradiação com micro-onda.
A solução reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio ani- droso.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em cloreto de metileno (0,75 ml). A solução foi adicionada com TFA(250 ul) e agitada em temperatura ambiente durante 5 min.
A seguir, os resíduos obtidos da solução reacional após concentração sob pressão redu- zida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto de . metileno/MeOH) para obter o composto do título (5,6 mg, 14%). LCMS: m/z 419 [M+H]* " 15 Tempo de retenção de HPLC: 2,31 min (condição de análise F) . [Exemplo 436] Composto J7-16 6,6-Dimetil-11-0x0-9-(piridin-4-ilmetóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Ns N : CA “q Oo 2N Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto J5 e piridin-4-il- metano! (sólido amarelo pálido, 6,1 mg, 31%). LCMS: m/z 394 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,97 min (condição de análise F) [Exemplo 437] Composto J7-17 6,6-Dimetil-11-0x0-9-(piridin-3-ilmetóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila n= R OG Li OT
O E Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto JJ3-1, o composto do título foi preparado de composto J5 e piridin-3-il- metanol (sólido amarelo pálido, 7,9 mg, 38%). LCMS: m/z 394 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,99 min (condição de análise F) [Exemplo 438] Composto J8-1 6,6-Dimetil-9-(4-o0xetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila , EO TA) . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto J7-7 e oxetan- 3-ona. LCMS: m/z 427 [M+H]Y" Tempo de retenção de HPLC: 1,31 min (condição de análise S) [Exemplo 439] Composto J8-2 9-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzolb]carbazol-3-carbonitrila O a, | Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto J7-7 e (1- etoxiciclopropóxi)irimetilsilano. LCMS: m/z 411 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,39 min (condição de análise S) [Exemplo 440] Composto J8-3 9-(1-Metanossulfonil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i1)-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila “xo : o À a 9º To Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto J7-10-2. IH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) à : 12,81 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,26 (1 H, d, 2,4 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,88-7,81 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, r 10 7,9H2) 6,36(1H,s), 3,93 (2H, d,3,0 Hz), 3,45 (2 H, t, 5,8 Hz), 2,97 (3 H, s), 2,73-2,70 (2H, m), 1,78 (6H, s) : LCMS: m/z 446 [M+H]* ' Tempo de retenção de HPLC: 2,15 min (condição de análise S) [Exemplo 441] s Composto J8-4 9-(1-Isopropil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i1)-6,6-dimetil-11-0x0- 8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N& N O CO e o | e Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto J7-10-2 e ace- tona. ?H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,82 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,22 (1 H, d, 1,8 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,78 (1 H, dd, 8,2, 2,1 Hz), 7,62 (1 H, d, 7,9 Hz), 6,32 (1 H, t 3,7 Hz), 3,23-3,20 (2 H, m), 2,83-2,76 (1 H, m), 2,72 (2 H, t, 5,5 Hz), 2,56-2,54 (2 H, m), 1,78 (6H, s), 1,06(6H,d,6,7 Hz)
LCMS: m/z 410 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,38 min (condição de análise S) [Exemplo 442] Composto J8-5 6,6-Dimetil-9-(1-oxetan-3-il-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-11)-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N e o N + Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto J7-10-2 e oxe- tan-3-ona. ' 10 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,81 (1 H, br. s), 834 (1 H, : d, J = 8,2 Hz), 822 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,76-7,90 (2 H, m), ” 7,64 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,25-6,34 (1 H, m), 4,60 (2 H, dd, J= 6,6, 6,0 Hz), 4,52 (2 H, dd, J = 6,6, 6,0 Hz), 3,57 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 3,038 (2H, m), É 2,55 (4H, m), 1,77 (GH, s). LCMS: m/z 424 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,34 min (condição de análise S) [Exemplo 443] Composto J8-6 9-(1-Ciclopropil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i1)-6,6-dimetil-11-0xo0- 6/11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
RN
LO SO : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto J7-10-2 e (1- etoxiciclopropóxi)trimetilsilano. LCMS: m/z 408 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,36 min (condição de análise S)
[Exemplo 444] Composto J9-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-9-il)-piperidina-1-carboxílico
N Wee o N. O.
TR Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto J7-10-1. LCMS: m/z 414, 470 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,83 min (condição de análise S) [Exemplo 445] R 10 Composto J9-2 6,6-Dimetil-11-0x0-9-piperidin-4-i1-6,11-di-hidro-5H- : benzolb]carbazol-3-carbonitrila . x
SE S | = e o NH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto J9-1. LCMS: m/z 370 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,30 min (condição de análise S) [Exemplo 446] Composto J9-3 9-(1-Isopropil-piperidin-4-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[blcarbazol-3-carbonitrila
RN
OO o e. Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A9-1, o composto do título foi preparado de composto J9-2 e 2-
bromopropano. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,83 (1 H, s), 8,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (2 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (2 H, m), 3,02 (2H, br), 2,42 (2 H, br), 1,76 (6 H, s), 1,06 (6 H, d, J=6,4 Hz). LCMS: m/z 412 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,45 min (condição de análise S) [Exemplo 447] Composto J9-4 6,6-Dimetil-9-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-i)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzolblcarbazol-3-carbonitrila kN
CT o N. : o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- ' posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto J8-5. 0 LCMS: m/z 426 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 1,26 min (condição de análise S) [Exemplo 448] Composto J9-5 9-(1-Ciclopropil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N
CR o 7 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB3-13-1,0 composto do título foi preparado de composto J8-6. LCMS: m/z 410 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) [Exemplo 449] Composto JJ1 3-Bromo-9-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
Br N
CA
O 6-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ena — (Composto J2, 2,15 g, 10,5 mmol) e sal de ácido clorídrico de 3-bromofenil-hidrazina (3,11 g, 1,3 eq.) foram dissolvidos em ácido acético (12 mL), e agitados a e 100ºC durante 2,5 h sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, a solu- çãoreacional foi adicionada com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a filtração, ela foi concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram dissolvidos em THF (30 mL) e água (3 mL), adicionados com DDQ (5,96 g, 2,5 eq.) a 0ºC, e em se- . 10 guida agitados em temperatura ambiente durante a noite. A solução reacio- nal foi adicionada com MTBE, lavada com solução aquosa de hidróxido de " sódio a 0,5 N e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Após : filtração e a concentração sob pressão reduzida, os resíduos resultantes fo- - ram lavados com MTBE para obter o composto do título (sólido marrom, 1,80 9,46%). TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 124 (1 H,s), 812(1H,d,J= 8,6 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,67-7,68 (2 H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 1,7, 8,6 Hz), 7,26 (1 H, dd, J=2,6,8,9 Hz), 3,86 (3 H, s), 1,72 (6H, s), LCMS: m/z 370 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 6,45 min (condição de análise H) [Exemplo 450] Composto JJ2 3-Bromo-9-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona Br Y COXO,,, o 3-Bromo-9-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- ona (Composto JJ1, 1,50 g, 4,05 mmol!) e cloreto de piridínio (15,2 g, 32,5 eq.) foram agitados a 160ºC durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, água e acetato de etila foram adicionados e a suspensão resul- tante foi filtrada.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura satura- da e seca sobre sulfato de magnésio.
Após filtração e a concentração sob pressão reduzida, os resíduos resultantes foram lavados com MTBE para obterocomposto do título (sólido marrom, 1,47 9, 100%). IH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 124 (1 H,s), 9,71 (1H, s), 8,11 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,64-7,68 (2 H, m), 7,57 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,38 (1 O H, dd, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 3,0, 8,6 Hz), 1,69 (6H, s), LCMS: m/z 356 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,52 min (condição de análise F) [Exemplo 451] Composto JJ3-1 . 3-Bromo-9-((S)-2,2-dimetil-[1 3]dioxolan4-il metóxi)-6,6-dimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona : Br N CA, : o of Sob atmosfera de nitrogênio, 3-bromo-9-hidróxi-6,6-dimetil-5,6- di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto JJ2, 356 mg, 1,00 mmol) e tri- fenilfosfina (317 mg, 1,2 eq.) foram adicionados com THF (3 m!), seguidos por adição gota a gota de ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (148 ul, 1,2 eq.) e ácido diisopropil azodicarboxílico (252 ul, 1,3 eq.). A mistura foi em seguida agitada a 50ºC durante 2 horas.
Após resfriamento, a solução rea- cional foi adicionada com acetato de etila, lavada com salmoura e seca so- bre sulfato de magnésio.
Após filtração e a concentração sob pressão redu- zida, os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/diclorometano) para produzir o sólido, que foi em seguida lavado com diclorometano para obter o composto do título (pó branco, 241,6 mg, 51%). 1H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 124 (1H,s), 812(1H,d J= 8,2 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,67-7,69 (2 H, m), 7,40 (1 H, dd, J= 1,8, 8,2 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 3,0, 8,9 Hz), 4,41-4,48 (1 H, m), 4,06-4,17 (2 H,
m), 3,79-3,85 (1 H, m), 1,72 (3 H, s), 1,38 (3H, 9), 1,33 3H, s), LCMS: m/z 470 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,08 min (condição de análise F) [Exemplo 452] Composto JJ3-2 3-Bromo-9-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- S bAA benzolblcarbazo|-11-ona Br N CATA a o OH 3-Bromo-9-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il metóxi)-6,6-dimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto JJ3-1, 18,7 mg, 0,0398 . 10 mmol) foidissolvido em metanol (1 mL) e THF (0,3 mL), adicionado com áci- do clorídrico a 1 N (5 gotas) e agitado a 50ºC durante 1 hora.
Após resíria- mento, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e os resi- E duos resultantes foram adicionados com diclorometano, e o sólido foi sepa- - rado por filtração para obter o composto do título (pó amarelo, 16,8 mg, 98%). !H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,43 (1 H, s), 812(1H,d,J =8,6 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,67-7,70 (2H, m), 7,40 (2 H, dd, J= 1,8, 8,6 Hz), 7,27 (2 H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 4,43 (2 H, brs), 4,12 (1 H, dd, J= 9,9, 4,3 Hz), 3,96 (1 H, dd, J = 9,7, 6,1 Hz), 3,85 (1 H, dd, J = 9,9, 5,6 Hz), 3,48 (2H,djJ=56H2)/1,72(6H,s), LCMS: m/z 430 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,02 min (condição de análise F) [Exemplo 453] Composto JJ4-1 3-Bromo-9-((S)-2,2-dimetil-[1, 3Idioxolan-4-ilmetóxi)-5,6,6-trimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazo!-11-ona
BAN CO, o o À mistura de 3-bromo-9-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)- 6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto JJ3-1, 33,2 mg, 0,0706 mmol) e hidreto de sódio (60% em óleo, 6,4 mg, 2,3 eq.), DMA (0,55 mL) e iodeto de metila (0,015 mL, 3,4 eq.) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio a 0ºC, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite.
A solução reacional foi adicionada com água e extraída com ace- tato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfa- to de magnésio.
Após filtração e a concentração sob pressão reduzida, o sólido resultante foi lavado com MTBE para obter o composto do título (sóli- “10 dobranco,31,2mg, 91%). : LCMS: m/z 484 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 3,34 min (condição de análise F) [Exemplo 454] Composto JJ4-2 3-Bromo-9-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona So aa O CO 0 o o OH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto JJ3-2, o composto do título foi preparado de composto JJ4-1 (sólido amarelo, 13,3 mg, 83%). LCMS: m/z 444 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,47 min (condição de análise F) [Exemplo 455] Composto JJ5 Ácido (3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- —benzolblcarbazol-9-ilóxi)-acético
N e: Br GO A fe) o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, metil éster de ácido (3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbazol-9-ilóxi)-acético foi preparado de composto JJ2 e metil éster de ácido hidróxi-acético. O resultante foi dissolvido em MeOH (0,35 ml), adicionado com solução aquosa de hidróxido de sódio (6 mol/l), e agita- do em temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução reacional foi a- dicionada com ácido clorídrico (3 mol), extraída com dietil éter e seca sobre sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração sob pressão reduzida, o sólido branco foi obtido, que foi em seguida lavado com cloreto de metileno para obter o composto do título (11,2 mg, 48%). Í LCMS: m/z 414 [M+H]" : Tempo de retenção de HPLC: 2,50 min (condição de análise F) . [Exemplo 456] Composto JJ6 : 15 ácido 4-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-9-ilóxi)-butírico
N a: PLA o o 3-Bromo-9-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- ona (Composto JJ2, 20 mg, 0,056 mmol), metil éster de ácido 4-bromo- butírico (7,0 ul, 0,056 mmol) e carbonato de césio (36,6 mg, 0,112 mmol) foram dissolvidos em DMA (0,09 ml), e em seguida agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A seguir, metil éster de ácido 4-bromo-butírico (7,0 ul, 0,056 mmol) foi adicionado a isto e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguida por mais agitação a 45ºC durante 30 mi- nutos. A solução reacional foi adicionada com água, extraída com dietil éter e seca sobre sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração sob pressão reduzida, os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de co-
luna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter metil éster de ácido 4- (3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol|-9-ilóxi)- butírico.
Este composto foi dissolvido em MeOH (0,50 ml), adicionado com solução aquosa de hidróxido de sódio (6 mol/I), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos.
A solução reacional foi adicionada com ácido clorídrico (3 mol/I), extraída com dietil éter, e seca sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter sólido branco.
Este sólido branco foi lavado com cloreto de metileno para obter o composto do título (6,1 mg, 25%). LCMS: m/z 442 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,65 min (condição de análise F) [Exemplo 457] - Composto JJ7-1 3-Bromo-9-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- n 15 [1,3]dioxolan4-il Metóxil-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona - f "OA É OT “Oo o oC Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto 7-1, o composto do título (sólido branco, 111,5 mg, 65%) foi preparado de composto JJ2 e [(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il]-metanol.
LCMS: m/z 614 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,04 min (condição de análise F) [Exemplo 458] Composto JJ7-2 3-Bromo-6,6-dimetil-9-((2R,3R)-2,3 4-trihidróxi-butóxi)-5,6-di- —hidro-benzo[blcarbazol-11-ona Br.
N OH O 1 F eo, o OH
3-Bromo-9-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi]l-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- ona (Composto JJ7-1, 13,7 mg, 0,0223 mmol) foi dissolvido em THF (0,15 mL) e metanol (0,1 mL), adicionado com ácido sulfúrico a 0,5 M (0,05 mL), e em seguida agitado a 60ºC durante 3 horas. Após resfriamento, a solução reacional foi adicionada com solução aquosa saturada de carbonato de hi- drogênio de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi o lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e a concentração sob pressão reduzida, o sólido resultante foi lavado com diclo- —rometano para obter o composto do título (sólido branco, 8,4 mg, 82%). LCMS: m/z 460 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,18 min (condição de análise F) : [Exemplo 459] Composto JJ8-1 : 15 9-[(4R,5R)-5-(Terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- . 1,3)dioxolan-4-ilmetóxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila d XX, ÇE
DOSE De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A5-2, o composto do título (11,1 mg, 50%) foi preparado de com- posto JJ71 e [(4R,5R)S-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il]-metanol. LCMS: m/z 561 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,84 min (condição de análise F) [Exemplo 460] Composto JJ8-2 6,6-Dimetil-11-0x0-9-((2R,3R)-2,3,4-trihidróxi-butóxi)-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
N= “ oH O CO ento
O OH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto JJ7-2, o composto do título foi preparado de 9-[(4R,5R)-5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi]-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto JJ8-1) (sólido branco,7,8mg, 97%). LCMS: m/z 407 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise F) [Exemplo 461] Composto JJ9-1 9-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila N= N CIA o:
Õ OH 3-Bromo-9-((S)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto JJ3-1, 49,5 mg, 0,105 mmol) e cianeto de cobre (90%, 35,3 mg, 3,4 eq.) foram adicionados com DMA(0,5mL),ea mistura foi irradiada com micro-onda a 200ºC durante 1 h sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, a solução reacional foi adi- cionada com água e extraída com acetato de etila. As matérias insolúveis foram separadas por filtração, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e a concentração sob pres- são reduzida, os resíduos resultantes foram purificados por TLC preparativa (metanol/diclorometano) para obter o composto do título (sólido branco, 8,5 mg, 22%). LCMS: m/z 377 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,02 min (condição de análise F) [Exemplo 462] Composto JJ9-2 WS/DOCS/PLG P178196/RELATORIO/157131661
9-((8)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila ns N Cy, o o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese — de composto JJ9-1 (sólido branco, 24,8 mg, 57%). LCMS: m/z 417 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,81 min (condição de análise F) [Exemplo 463] Composto JJ9-3 9-((8)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-5,6,6-trimetil-11-0xo0- . 10 6,/11-di-hidro-5SH-benzolb]carbazol-3-carbonitrila "oo Í o E Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto JJ4-1, o composto do título foi preparado de 9-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila (Composto JJ9-2) (17,0 mg, 84%). j 15 LCMS: m/z 431 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,00 min (condição de análise F) [Exemplo 464] Composto JJ9-4 9-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzolblcarbazol-3-carbonitrila n= h O, o OH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto JJ3-2, o composto do título foi preparado de 9-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-
benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (JJ9-3) (sólido branco, 12,1 mg, 90%). LCMS: m/z 391 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,13 min (condição de análise F) [Exemplo 465] Composto JJ10-1 9-Benzilóxi-3-bromo-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
N a O) sn o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto JJ2 e brometo de benzila (18,2 mg, 61%). . 10 LCMS: m/z 446 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,68 min (condição de análise D) É [Exemplo 466] À Composto JJ10-2 ' 5-Benzil-9-benzilóxi-3-bromo-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolblearbazol-11-ona Or, a o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto JJ10-1 (5,3 mg, 21%). LCMS: m/z 536 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,17 min (condição de análise D) [Exemplo 467] Composto JJ10-3 3-Bromo-9-(4-metóxi-benzilóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona
ITA, o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado reagindo o composto JJ2 e (4-metoxifenil)-metanol (7,5 mg, 28%). - LCMS: m/z 476 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (condição de análise D) [Exemplo 468] Composto K2 2-(3-Bromo-4-metóxi-fenil)-2-metil-propionitrila | FE o” : À suspensão de THF de terc-butóxido de potássio (15,35 g, 3 . 10 eq), (3-bromo-4-metoxifenil)acetonitrila (Composto K1, 10 g, 0,044 mmol) foi adicionado, e em seguida agitado a 0ºC durante 1 hora.
Em seguida, iodo- ! metano (8,26 ml, 3 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
À solução reacional, solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água foram adicionados seguidos por extração com ace- tatodeetila.Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfa- to de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos | obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (substância oleosa incolor, 11,24 g, 100%). ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) à : 7,69 (1 H, d, J=2,5 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 3,86 (3 H, s), 1,67 (6H, s). Tempo de retenção de HPLC: 2,30 min (condição de análise S) [Exemplo 469] Composto K3 etil éster de ácido 4-(3-bromo4-metóxi-fenil)-4-metil-3-0x0- pentanoico ts o, Br o À suspensão de THF de zinco (5,72 9, 2 eq.), ácido metanossul- fônico (25,6 ul, 0,01 eq.) foi adicionado, e em seguida agitado a 80ºC duran- te 10 minutos. Em seguida, a solução de THF de 2-(3-bromo-4-metóxi-fenil)- 2-metil-propionitrila (10 g, 39,35 mmol) foi adicionada, seguida por adição de — bromoacetato de etila (11,07 ml, 1,6 eq.) durante 1 h. A mistura foi também agitada durante 30 minutos. À solução reacional, ácido clorídrico a 4 M foi adicionado, e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Após extra- ção com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os . 10 resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter - o composto do título (substância oleosa laranja, 9,74 g, 72%). . TH-RMN (270 MHz, CDCI3) ô : 7,46 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,17-4,08 (2 H, m), 3,90 (3 : 15 H s)326(2H,s),1,49(6H,s), 1,23(3H,t J=7,2H2). LCMS: m/z 343, 345 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,64 min (condição de análise S) [Exemplo 470] Composto K4 etil éster de ácido 4-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-2-(4-ciano-2-nitro- fenil)-4-metil-3-o0xo-pentanoico
SE O OMe nã OEt Etil éster de ácido 4-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-4-metil-3-0x0- pentanoico (Composto K3, 10,3 g, 30,01 mmol) foi dissolvido em DMF (80 mL), adicionado com carbonato de césio (24,4 g, 2,5 eq.) e 4-cloro-3-nitro- benzonitrila (7,12 g, 1,3 eq.), e em seguida agitado a 45ºC durante 4 horas. A solução reacional foi adicionada à solução aquosa a 1 N de ácido hidrocló-
rico, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi re- movido por filtração, e após concentração sob pressão reduzida o composto do título foi obtido como um produto bruto (substância oleosa amarela). LCMS: m/z 489, 491 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,85, 3,20 min (condição de análi- ses) [Exemplo 471] Composto K5 etil éster de ácido 2-[1-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-1-metil-etil]-6- ciano-1H-indol-3-carboxílico
O | AT À N= > OMe OEt Etil éster de ácido 4-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-2-(4-ciano-2-nitro- fenil)-4-metil-3-oxo-pentanoico (Composto K4), que foi obtido do acima, foi . dissolvido em THF (140 mL) e água (70 mL), adicionado com Na7sS2O, (26,139g,5,0 eq.) e agitado a 50ºC durante a noite. A solução reacional foi adicionada à salmoura saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 1 M de carbonato de potássio e salmoura saturada em ordem, e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cristalização em MeCN (80 ml) para obter o composto do título (sólido amarelo, 8,20 g, 62%). TH-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,15 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (1 H, s), 7,51 (1 H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 7,33 (1 Hs, d J=21 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 3,97 (2H, q, J = 7,3H2),3,78(3H,s), 1,80 (6H, s), 1,09 (3H,t, J=7,2 Hz). LCMS: m/z 441, 443 [M+H]" | Tempo de retenção de HPLC: 2,85 min (condição de análise S) [Exemplo 472] Composto K6
8-Bromo-9-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-SH- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila RN Br ASI. OMe o Ácido pentóxido-metanossulfônico de fósforo (12 mL) foi adicio- nado com etil éster de ácido 2-[1-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-1-metil-etil]-6- ciano1H-indol-3-carboxílico (Composto K5, 1,0 g, 2,27 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução reacio- nal foi diluída com MeCN (20 mL), vertida em água (20 mL), e o sólido preci- pitado foi filtrado para obter o composto do título (sólido amarelo, 763 mg, 85%). . 10 TH-RMN (270 MHz, DMSO-ds) à : 12,84 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J =8,1 Hz), 8,15 (1 H,s), 8,03 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,64 (1 H, dd, J=8,2, 14 ' Hz), 3,97 3H, s), 1,75 (6H, s). LCMS: m/z 395, 397 [M+H]" . Tempo de retenção de HPLC: 2,58 min (condição de análise S) [Exemplo 473] Composto K7-1 9-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-11)-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB2-1,0 composto do título foi preparado de composto K6 e 4-pirrolidin- 1-il-piperidina. LCMS: m/z 469 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,37 min (condição de análise S) [Exemplo 474]
Composto K7-2 9-Metóxi-6 6-dimetil-B-(4-morfolin-1-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Po
NO
SADO Liz > OMe o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoB2-1,0 composto do título foi preparado de composto K6 e 4-piperidin- 4-il-morfolina. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,70 (1 H, s), 831 (1H, d, J =8,2 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,16 (1 : H, s), 3,89 (3 H, s), 3,64 (2 H, brd), 2,72 (2 H, brd), 1,91 (2 H, brd), 1,73 (6H, . 10 s) 1,57 (2H,brd). : LCMS: m/z 485 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,33 min (condição de análise S) : [Exemplo 475] Composto K7-3 9-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-11-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila (ONA N | NO Nn= > CO o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto alvo foi preparado de composto K6 e piperazina. LCMS: m/z 401 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,31 min (condição de análise S) [Exemplo 476] Composto K7-4 9-Metóxi-6,6-dimetil-8-morfolin-4-11-11-0x0-6, 11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila o
KR E NO N= O o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto K6 e morfolina. LCMS: m/z 402 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise S) [Exemplo 477] Composto K8 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila a Discos : Nn= O o o ! Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- fr 10 posto B3-32,o composto do título foi preparado de composto K7-3 e ciclobu- tanona. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,70 (1 H, br. Ss), 8,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,64 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz), 7,16 (1H, s), 3,88 (3 H, s), 3,60 (1 H, t, J=6. 2 Hz), 3,10-3,25 (4 H, m), 2,77 (1H,tJ=7,1H2z),2,35-2,51 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,58-2,08 (6 H, m). LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,45 min (condição de análise S) [Exemplo 478] Composto K9-1 9-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i)-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila no aa: en o
O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto K7-1. LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,22 min (condição de análise S) [Exemplo 479] Composto K9-2 9-Hidróxi-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila no
NO N= e oH o À Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - 10 —postoE3-2,o composto do título foi preparado de composto K7-2. . ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,65 (1 H, s), 92. 861 (1H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,59-7,56 (2 H, m), 7,10 (1 H, s), 3,71 (2 H, brd, J = 11,2 Hz), 3,60 (4 H, m), 2,66 (2 H, m), 1,88 (2 H, brd, J= 9,7 Hz), 1,71 (6H, s), 1,57 (2H, brd). LCMS: m/z 471 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,20 min (condição de análise S) [Exemplo 480] Composto K9-3 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila
A
N x O ! n= (SD oH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E3-2, o composto do título foi preparado de composto K8. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,66 (1 H, br. s), 9,67 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,56-7,60 (2H, m), 7,09 (1H, s),
3,10-3,24 (4 H, m), 2,77 (1 H, t J =7,5 Hz), 2,37-2,49 (4 H, m), 1,52-2,07 (6 H,m), 1,72(6H,s). LCMS: m/z 441 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,31 min (condição de análise S) [Exemplo 481] Composto K9-4 9-Hidróxi-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila ro N No o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : 10 postoE3-2,o composto do título foi preparado de composto K7-4. : LCMS: m/z 388 [M+H]" . Tempo de retenção de HPLC: 1,67 min (condição de análise S) [Exemplo 482] É Composto K10-1 9-Isopropóxi-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i)-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O N= 5 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto K9-2 e 2- bromopropano. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ê : 12,68 (1 H, s), 8,30 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,60 (2H, m), 7,14 (1 H, s), 4,72-4,63 (2 H, m), 3,71 (2H, brd, J = 10,7 Hz), 3,59 (6 H, m), 2,68 (2 H, t, J = 12,9 Hz), 227 2H, brd), 1,90 (2 H, brd), 1,73 (6 H, s), 1,56 (2 H, br), 1,34 (6 H, d, J= 5,9 Hz). LCMS: m/z 513 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,48 min (condição de análise S) [Exemplo 483] Composto K10-2 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-isopropóxi-6,6-dimetil-11-0x0- 611-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
O N | NO N= ( — 1 DE Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto K9-3 e 2- iodopropano. . 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,29 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (1H,s),7,56-7,63 (2H, m), 7,14 (1 H, s), 4,62-4,74 (1 H, m), 3,10-3,26 (4 H, m), 2,69-2,85 (1 H, m), 2,35-2,48 (4 H, m), 1,57-2,08 (6 H, m), 1,73(6H,s), ' 1,32 (6H, d, J=6,1 Hz). ' LCMS: m/z 483 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,65 min (condição de análise S) [Exemplo 484] Composto K10-3 9-(2-Metóxi-etóxi)-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila o
SAL = A RO ox o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto K9-4 e 1- bromo-2-metoxietano. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ôê : 12,67 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,64 (1, s), 7,58 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,16 (1 H, s), 4,18- 4,22 (2H, m), 3,72-3,80 (6 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,18-3,24 (4 H, s), 1,74 (1H, s)
LCMS: m/z 446 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,23 min (condição de análise W) [Exemplo 485] Composto K10-4 9-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-6,6-dimetil-8-morfolin-4-11-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrita o A a nã O Do pro On ag o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto K9-4 e 1- bromo-2-(2-metoxietóxi)etano.
Y 10 LCMS: m/z 490 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,16 min (condição de análise W) e [Exemplo 486] Composto K10-5 É 6,6-Dimetil-8-morfolin-1-il-11-0x0-9-[(S)-(tetra-hidro-furan-3- iNóxil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o AMA, o j.
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto K9-4 e 3- mesiloxitetra-hidrofurano.
LCMS: m/z 458 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,20 min (condição de análise W) [Exemplo 487] Composto K10-6 9-Isopropóxi-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
E
SO Ne= (SS 5 mm Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto K9-4 e 2- bromopropano. TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,70 (1 H, br. s), 8,32-8,29 (1 Hd, 8,08Hz),8,00(1H, s) 7,63(1H,s),7,62-7,59 (1 H, d, 8,08 Hz), 7,16 (1 H, s), 4,75-4,66 (1 H, m), 3,77 (4 H, m) 3,19 (4H, m), 1,74 (6 H, s), 1,35 (3 H,s), 1,33 (3H, s) LCMS: m/z 430 [M+H]* . [Exemplo 488] Composto K10-7 9-(2-Hidróxi-etóxi)-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro- f SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o N= OD Ss Omo [o] Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto K9-4 e 2- bromoetanol. TH-RMN(270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,71 (1 H, br. s), 8,33-8,30 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,62-7,59 (1 H, d, 8,08 Hz), 7,16 (1 H, s), 4. 13-4,09 (2 H, t 4,61 Hz), 3,81-3,78 (2 H, t, 4,61 Hz), 3,78 (AH, m) 3,23 (4H, m), 1,75 (6H,s) LCMS: m/z 432 [M+H]* [Exemplo 489] Composto L2-1 Éster de acetato de (4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-etila
Í
Eto. OMe SNS * Éster de acetato de (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etila (Composto L1- 1, 3,0 g, 14,27 mmol) foi dissolvido em DMF (70 mL), adicionado com 2- iodopropano (2,9 mL, 2,0 eq.) e carbonato de potássio (3,94 g, 20 eq), e agitado a 80ºC durante a noite. A solução reacional foi adicionada à água e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto alvo (substância oleosa amarela, 2,61 g, - 10 73%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 6,88 (2 H, m), 6,74 (1 H, dd, J : = 81, 2,1 Hz), 4,5524403 (1 Hm) 407 2H qu=7,1H7 3727(G9HS) À 3,56 (2H, s), 1,23 (6H,d, J =6,1 Hz), 1,18 (3H,t J=7,1 H2). . LCMS: m/z 253 [M+H]* 19 Tempo de retenção de HPLC: 2,18 min (condição de análise S) [Exemplo 490] Composto L2-2 isopropil éster de ácido (4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-acético
ANS 9 o. + Ácido (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-acético (Composto L1-2, 1,5 g, 8,23 mmol) foi dissolvido em DMF (30 mL), adicionado com 2-iodopropano (3,3 mL, 4,0 eq.) e carbonato de potássio (4,55 g, 4,0 eq.), e agitado a 80ºC durante a noite. A solução reacional foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e se- | ca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e osresíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purifica- | dos por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (substância oleosa amarela, 1,21 g, 55%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 5 : 6,87 (2 H, s+d), 6,73 (1 H, dd, J=8,1,2,1 Hz), 4,94-4,84 (1 H, m), 4,52-4,43 (1 H, m), 3,72 (SH, s), 3,52 (2 H, s), 1,23 (6H, d, J=6,1 Hz), 1,18 (6H,d, J=6,1 Hz). LCMS: m/z 267 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise S) [Exemplo 491] Composto L3-1 etil éster de ácido 2-(4isopropóxi-3-metóxi-fenil)-2-metil- —propiônico
SE 9 o.
Y Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto K2, o composto do título foi preparado de composto L2-1. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 6,90-6,76 (3 H, m), 4,53-4,44 ' (1 H, m), 4,06 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,73 (3 H, s), 1,47 (8 H,s), 123(6H,d,J =6,1H2) 1,12(38H,tJ=7,0 Hz). LCMS: m/z 281 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,57 min (condição de análise S) [Exemplo 492] Composto L3-2 isopropil éster de ácido 2-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-2-metil- propiônico Die o O.
E Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto K2, o composto do título foi preparado de composto L2-2. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 6,88 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,79 (2H,m),4,94-4,84 (1H, m), 4,53-4,44 (1 H, m), 3,72 (3 H,s), 145(6H,s), 1,23 (6 H, d, J=6,1 Hz), 1,12 (6H,d, J=6,3 Hz).
LCMS: m/z 295 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,75 min (condição de análise S) [Exemplo 493] Composto L4 ácido 2-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-2-metil-propiônico AO" o o Etil éster de ácido 2-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-2-metil- propiônico (Composto L3-1, 1,45 g, 5,17 mmol) foi dissolvido em THF (13 mL) e EtoH (13 mL), adicionado com solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (10,3 mL, 2,0 eq.), e agitado a 80ºC durante a noite. A solução reacio- - 10 —nalfoi adicionada à água e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada usando solução aquosa a 1 N de ácido hidroclórico, extraída : com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de : sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos . após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatogra- fiade coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (sólido branco, 1,10 g, 84%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,26 (1 H, s), 6,90-6,80 (3 H, m), 4,49 (1 H, m), 3,73 (3H, s), 145(6H, s), 1,23(6 H, d, J=6,1 Hz). LCMS: m/z 253 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,83 min (condição de análise S) [Exemplo 494] Composto L5 etil éster de ácido 4-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-4-metil-3-0x0- pentanoico
TOS O. oe e Ácido 2-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-2-metil-propiôênico (Com- posto L4, 1,4 g, 5,55 mmol) foi adicionado com cloreto de tionila (10 mL), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 5 h.
De acordo com a concentração sob pressão reduzida, cloreto de tionila não reagido foi remo- vido para obter o cloreto de ácido correspondente.
Ao MeCN (40 mL), sal de potássio de monoetil éster de ácido malônico(1,98g,2,1egqg.), trietilamina (2,47 mL, 3,2 eq.), e cloreto de mag- nésio (1,32 g, 2,5 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas.
À solução reacional, solução de MeCN (15 mL) do cloreto de ácido preparada do acima foi adicionada gota a gota.
A- pós a conclusão da adição gota a gota, a mistura foi também agitada em temperatura ambiente durante durante a noite.
MeCN foi removido por desti- lação e concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram adicionados com solução aquosa a 1 N de ácido hidroclórico, extraídos com : tolueno, lavados com salmoura saturada, e secados sobre sulfato de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após Ú 15 concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de : coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo . (substância oleosa amarela, 1,45 g, 81%). ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 6,94 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,76 (2 H, m), 4,56-4,47 (1 H, m), 4,00 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,74 (3 H, s), 3,38 (2 Hs)141(6H,s),1,24(6H,d,J=6,1 Hz) 1,12(3H,t J=7,3 Hz). LCMS: m/z 323 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,45, 3,03 min (condição de análise S) [Exemplo 495] Composto L6 etil éster de ácido 2-(4-ciano-2-nitro-fenil)-4-(4-isopropóxi-3- metóxi-fenil)-4-metil-3-0xo-pentanoico Eos ÁS e > OEt + Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto K4, o composto do título foi preparado de composto L5. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 8,35 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,14
(1 H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (1 Hd, d J= 8,4 Hz), 6,59 (1 H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,45 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 544 (1 H, 5), 443 (1 Hm) 409 (2H, q J=7,1H2) 353(SH ss), T59(3H s) IST (SH S), 1,24 (6 H, dx2), 1,13 (3 H,t, J=7,1 Hz). LCMS: m/z 469 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,85, 3,10 min (condição de análi- ses) [Exemplo 496] Composto L7 etil éster de ácido 6-ciano-2-[1-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-1- metil-etill-1H-indol-3-carboxílico E OMe : = oEt O : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : posto K5, o composto do título foi preparado de composto L6. : ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,04 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J =8,4H2),7,93(1H,s), 7,49 (1 H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 6,79 (2H, m), 6,54 (1 H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 4,43 (1 H, t J = 6,1 Hz), 3,94 (2 H, q, J =7,0 Ha), 3,65 (3 H, s), 1,81 (6 H, s), 1,21 (6 H, d, J= 5,9 Hz), 1,05 (3 H,t, J=7,1 Hz). LCMS: m/z 421 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,82 min (condição de análise S) [Exemplo 497] Composto L8-1 9-Hidróxi-B-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila NR OMe SEX oH o Etil éster de ácido 6-ciano-2-[1-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-1- metil-etill-1H-indol-3-carboxílico (Composto L7, 1,25 g, 2,97 mmol) foi dissol- vido em MeCN (18 mL), adicionado com ácido metanossulfônico (3,75 mL),
e em seguida agitado a 50ºC durante 8 h. Hexano foi adicionado à solução reacional, e o sólido precipitado foi filtrado para obter o composto do título (sólido amarelo, 185 mg, 19%). TH-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,67 (1 H,s), 830 (1H, d J = 8B82H2)7,99(1H,s) 7,59 (2H,m) 7,28 (1H,s) 393(SH,s), 1,/5(6H,s). LCMS: m/z 333 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,73 min (condição de análise S) [Exemplo 498] Composto L8-2 9-Isopropóxi-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
SOS N= >: 5 Pr - Ao filtrado obtido da síntese de composto L8-1, água foi adicio- nada e a extração foi realizada com acetato de etila. O resultante foi lavado ' com salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foiremovido por filtração e a concentração foi realizada sob pressão reduzi- da para obter o composto alvo (amorfo vermelho, 830 mg, 75%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) ô : 12,72 (1H, s), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 0,7 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J= 8,2, 1,4 Hz), 7,33 (1 H, s), 4,65 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 1,77 (6H, s), 1,32 (6H,d, J = 61H27) LCMS: m/z 375 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise S) [Exemplo 499] Composto L9 8-Hidróxi-9-isopropóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
RX | RO
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E3-2, o composto do título foi preparado de composto L8-2. ?H-RMN (270 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,69 (1 H, s), 9,69 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J=8,2, 12H2),7,17(1H,s), 4,64 (1H, m), 1,69 (6H, s), 1,32(6H,d, J=6,1 Hz). LCMS: m/z 361 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,20 min (condição de análise S) [Exemplo 500] Composto L10-1 8-(1-Ciclobutil-piperidin-4-ilóxi)-9-isopropóxi-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila aa a DZ - Nn= S a Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- Í posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto L9 e 1- ciclobutilpiperidin-4-01. ?H-RMN(270 MHz, CDCI3) à : 9,31 (1 H, br. s), 8,54-8,50 (1H, d, 8,08 Hz), 7,90 (1 H, s) 7,77 (1 H, s) 7,59-/,55 (1 Hm), r00(1H Ss, 4,70-4,61 (1 H, m), 4,52-4,43 (1 H, m), 2,79-2,73 (1 H, m), 2,70-2,60 (2 H, m), 2,25-2,16 (2 H, m), 2,09-1,99 (4 H, m), 1,98-1,88 (4 H, m), 1,77 (SH, s), 1,72-1,58 (2H, m), 1,39 (3 H, s), 1,37 (3H, s) LCMS: m/z 498 [M+H]* [Exemplo 501] Composto L10-2 8-((R)-1-Ciclobutil-pirrolidin-3-ilóxi)-9-isopropóxi-6,6-dimetil-11- o0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila h DO | N= > Y e
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto L9 e (S)-1- ciclobutilpirrolidin-3-ol.
TH-RMN(270 MHz, CDC) 8 : 10,63 (1 H, br. s), 8,51-8,48 (1 H, d808H7, 7891 Hs) 785 (1H s) 1,55-7,51 (1 H, m), 6,909 (1H, &), 5,03-4,97 (1 H, m), 4,71-4,62 (1 H, m), 3,07-292 (2 H, m), 2,84-2,73 (2H, m), 2,64-2,53 (1 H, m), 2,36-2,23 (2 H, m), 2,10-1,97 (2 H, m), 1,83-1,67 (2 H, m), 1,78 (6H, s), 1,53-1,46 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s) LCMS: m/z 484 [M+H]* [Exemplo 502] Composto M1 7-Metóxi-3,4-di-hidro-2H-spiro[ciclopentano-1,1"-naftalen)-2-ona | q - À solução de THF (300 ml) de 7-metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen- 2-ona (Composto A1, 0,5 g, 2,84 mmol), hidreto de sódio (36,4 mg, 2,2 eq.) foi adicionado a 0ºC.
Após agitar durante 20 min, 1,4-dibromobutano (0,74 ml, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota a isto, e a mistura foi agitada a 80ºC durante 4 horas.
À solução reacional, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada seguida por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e seca sobre sulfato de magnésio.
O agente de secagem foi removido por fil- tração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (sólido amarelo, 0,31 g, 47%). TH-RMN(CDCIs, 300 MHz) 5 : 1,79-1,92 (6 H, m), 2,42-2,27 (m, 2H,303(t 2H, J=6,5 Hz), 3,81 (t 2 H,J=6,5 Hz), 3,81 (s, 3H), 6,73 (dd, 1 H, J = 2,7 Hz, 8,0 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,0 Hz) LCMS: m/z 231 [M+H]* [Exemplo 503]
Composto M2 3-Bromo-8-metóxi-5,11-di-hidrospiro[benzo[b]carbazol-6,1"- ciclopentano! R . OMe
SEO Br O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- — postoA3-1,0 composto do título foi preparado de composto M1 e (3-bromo- fenil)-hidrazina. LCMS: m/z 380, 382 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,90 min (condição de análise Y) [Exemplo 504] . 10 Composto M3 ] | 3-Bromo-8-metoxiespiro[benzo[b]carbazol-6,1'-ciclopentan])- ' 11(5H)-ona
ARS Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto M2. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) ô : 2,11-2,51 (8 H, m), 3,91 (s, 3H), 6,98 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz), 7,01 (d, 1 H, J=2,3 Hz), 7,41 (dd, 1H,J= 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 8,30 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 8,35 (d, 1H,J=8,8 Hz), 8,69 (s, 1 H) LCMS: m/z 396, 398 [M+H]* [Exemplo 505] Composto M4 8-Metóxi-11-0x0-5,11-di-hidrospiro[benzo[b]carbazol-6,1"- ciclopentano]-3-carbonitrila N Se Cx
SONO
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A5-2, o composto do título foi preparado de composto M3. 1H-RMN (DMSO-ds, 300 MHz) ô : 2,14-2,37 (m, 8 H), 3,90 (s, 3 H), 7,05-7,10 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,95 (s, 1 H), 8,13 (d1H,J=9,5H2),8,30(d,1H,J=8,4H2)1224(s,1H) LCMS: m/z 343 [M+H]* [Exemplo 506] Composto M5 8-Hidróxi-11-0x0-5,11-di-hidrospiro[benzo[b]carbazol-6,1"- ciclopentano]-3-carbonitrila N 2 oH Aro CO : = o : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- 7 posto A6, o composto do título foi preparado de composto M4. . ?H-RMN (DMSO-ds, 300 MHz) à : 2,06-2,39 (m, 8 H), 6,87 (dd, 1H,J=1,9 Hz, 8,8 Hz), 6,90 (d, 1 H, J= 1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=1,1 Hz, t5 80H) 795(s 1H) 802(d IH J=868H2)B30(d IH I=80H, 10,29 (s, 1H), 12,25 (s, 1 H) LCMS: m/z 329 [M+H]* [Exemplo 507] Composto M6-1 S)-8-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-11-0x0-5,11-di- hidroespiro[benzo[b]carbazol-6,1'-ciclopentano]-3-carbonitrila
RI —— E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado como um produto bruto de composto M5 e metil éster de (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila de ácido to-
lueno-4-sulfônico [Exemplo 508] Composto M6-2 (R)-8-(2,3-Di-hidroxipropóxi)-11-0x0-5,11-di- —hidroespiro[benzo[b]carbazol-6,1'-ciclopentano]-3-carbonitrila ti SA o Ton
AÇO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto M6-1. LCMS: m/z 403 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,88 min (condição de análise U) é 10 [Exemplo 509] . Composto N1 : 7-Metóxi-2',3,3',4,5' 6”-hexaidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piran]- 2-ona : o. So" À solução de THF (300 ml) de 7-metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen- 2-ona (Composto A1, 20 g, 0,11 mol), hidreto de sódio (9,9 9, 3,7 eq.) foi adi- cionado a 0ºC. Após agitar durante 10 min, 1-bromo-2-(2-bromo-etóxi)-etano (19 ml, 12 eq.) foi adicionado gota a gota a isto, e a mistura foi agitada a 80ºC durante 3 horas. À solução reacional, solução aquosa saturada de clo- reto de amônio foi adicionada e a extração foi realizada duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (sólido branco, 13 g, 51%). ?H-RMN (300 MHz, CDC) 8 : 2,07 (4 H, m), 2,70 (t, 2 H, 6,8
Hz), 3,12 (t, 2 H, 6,8 Hz), 3,81 (s, 3 H), 3,89 (m, 4 H), 6,75 (dd, 1 H, 2,6 Hz, 8,3 Hz), 6,9 (d, 1 H, 2,6 Hz), 7,0 (d, 1H, 8,3 Hz) LCMS: m/z 247 [M+H]* [Exemplo 510] Composto N2-1, composto N2-2 3-Bromo-8-metóxi-2',3',5,5',6º,11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol- 8,4'-piran 1-Bromo-8-metóxi-2',3',5,5',6' 11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol- 6,4"-piran po O KW Ox KR | AO O
DIE O : Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- ' posto A3-1, o composto do título foi preparado como uma mistura de com- " posto N1. .: [Exemplo 511] Composto N3 3-Bromo-8-metóxi-2',3',5',6"-tetra-hidrospiro[benzo[b]carbazo!- 6,4'-piran]-11(5H)-ona o. K OMe ni O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A4, o composto do título foi preparado de composto N2-1. | ?H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô : 1,9 (2 H, m), 2,4 (m, 2 H), 3,9 (s 3H),4,0(m,2H), 4,2 (m,2H),7,1(dd, 1H, 2,2 Hz, 8,7 HZ), 7,3 (m, 2H), 7,8 (d, 1 H, 2,2 Hz), 8,1 (d, 2H, 8,7 Hz), 11,8 (s, 1 H) LCMS: m/z 413(M+1)* [Exemplo 512] Composto N4 8-Metóxi-11-0x0-2',3",5,5',6',11-hexaidrospiro[benzo[b]carbazol-
6,4'-piran]-3-carbonitrila o
O =
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A5-2, o composto do título foi preparado de composto N3. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-ds) 5 : 1,9 (m, 2 H), 24 (m, 2 H), 3,9 (s 3H),4,0(m,2H),4,1(m,2H),7,1 (da, 1 H,2,2 Hz, 8,7 H2), 74 (d 1H, 2,2 Hz), 7,6 (dd, 1 H, 1,5 Hz, 8,3 Hz), 8,0 (s, 1 H), 8,1 (d, 1 H, 8,7 Hz), 8,3 (d, 1H,8,3 Hz), 12,2 (s, 1H) LCMS: m/z 359 [M+H]" : Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise U) [Exemplo 513] , Composto N5 7 8-Hidróxi-11-0x0-2",3',5,5',6' 11-hexaidrospiro[benzo[b]carbazo!- : 6,4'-piran]-3-carbonitrila o Ao
LO ps o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6,o composto do título foi preparado de composto N4. 'H-RMN(300 MHz, DMSO-ds) d ppm 2,0 (m, 2 H), 2,3 (m,. 2H), 4,0 (m, 2 H), 4,1 (m, 2H), 6,9 (dd, 1 H, 1,9 Hz, 8,3 Hz), 7,3 (d, 1 H, 1,9 Ha), 7,6 (dd, 1 H, 1,5 Hz, 8,3 Hz), 8,0 (s, 1H), 8,1 (d, 1 H, 8,3 Hz), 8,3 (d, 1 H, 8,3 Hz), 10,3 (s, 1H), 12,2(s, 1H) LCMS: m/z 345 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,37 min (condição de análise U) [Exemplo 514] Composto N6-1-1 (S)-8-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-11-0x0-
2º,3,5,5,6', 11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o. N a
APTO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto N6-2 e (S)-2,2- dimetil-4-p-toliloximetil-[1,3]dioxolana. LCMS: m/z 459 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,93 min (condição de análise Y) [Exemplo 515] Composto N6-1-2 . (R)-8-(2,3-Di-hidroxipropóxi)-11-0x0-2",3",5,5",60,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila . o. oH ' N OA OH . o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto N6-1-1. LCMS: m/z 419 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,52 min (condição de análise S) [Exemplo 516] Composto N6-2 11-0x0-8-(piperidin-4-ilóxi)-2",3',5,57,6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran)-3-carbonitrila o. NR o.
O NEAR & Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1eo composto A8-1, o composto do título foi preparado de com-
posto N5. LCMS: m/z 428 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,38 min (condição de análise S) [Exemplo 517] Composto N6-3 8-(3-Morfolinoetóxi)-11-0x0-2',3",5,5',6/,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6, du den
NR O = O 13) Lo N= o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - posto A8-17, o composto do título foi preparado de composto N5. LCMS: m/z 458 [M+H]* É Tempo de retenção de HPLC: 1,33 min (condição de análise S) : [Exemplo 518] .: Composto N6-4 8-(3-Morfolinopropóxi)-11-0x0-2",3',5,5',67,11- — hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4"-piran])-3-carbonitrila O. o
N QN Oo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-17, o composto do título foi preparado de composto N5. LCMS: m/z 472 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,41 min (condição de análise S) [Exemplo 519] Composto N6-5 dimetilamida de ácido 3-ciano-8-[2-(1 1-dióxo-tiomorfolin-4-il)- etóxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-9-sulfônico o. kN met SS LES Ro ô o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-17, o composto do título foi preparado de composto N5. LCMS: m/z 506 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,53 min (condição de análise S) [Exemplo 520] Composto N6-6 8-(1-Etilpiperidin-4-ilóxi)-11-0x0-2',3',5,57,6',11- hexaidroespiro[benzolb]carbazol-6, 4 pranl-catontoia : e - não dO à no EA : o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- ' 10 —postoA7-1,0 composto do título foi preparado de composto N6-2. ?H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô : 1,02 (3 H, t, 7,25 Hz), 1,18 (2 H, m), 1,71 (2H, m), 1,97 (4H, m), 2,27 (2H, m), 2,38 (3 H, m), 2,71 (2H, m), 4,03 (2 H, m), 4,21 (2 H, m), 4,66 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, 8,77 Hz, 1,91 Hz), 7,39 (1 H, bs, 1,91 Hz), 7,60 (1 H, d, 8,40 Hz), 8,07 (1 H, s), 815 (1H, d,8,40Hz),8,37 (1H, d,8,01 Hz), 122(1H,s). LCMS: m/z 456 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,48 min (condição de análise S) [Exemplo 521] | Composto N7 3-ciano-11-0x0-2',3',5,5',6' 11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol- 6,4”-piran]-B-ila de ácido tifivorometanossuifónico k E
AA LO
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto N5. LCMS: m/z 477 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,58 min (condição de análise Y) [Exemplo 522] Composto N8-1 11-0x0-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-11)-2",3",5,57,67,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila
CP O 7
Z
O Y Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : 10 postoB2-1,0 composto do título foi preparado de composto N7 e 4-pirrolidin- : 1-il-piperidina. > LCMS: m/z 481 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,75 min (condição de análise U) Yf [Exemplo 523] Composto N8-2 B8-(4-Morfolinopiperidin-1-11)-11-0x0-2',3',5,5",6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila 7 O) o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto N7 e 4-piperidin- 4ilmorfolina. LCMS: m/z 497 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,70 min (condição de análise U) [Exemplo 524] Composto O1
6-Bromo-7-metóxi-2',3,3',4,5' 6"-hexaidro-2H-espiro[naftaleno- 1,4'-piran)-2-ona o. Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E-1, o composto do título foi preparado de composto N1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8 : 2,01 (4H, m), 2,66 (2 H, t, 6,87 Hz), 3,08 (2 H, t, 6,87 Hz), 3,62 (2 H, m), 3,78 (2H, m), 3,87 (3 H, s), 7,00 (1 H, s), 7,43 (1H,s) [Exemplo 525] Composto O2 ' 10 9-Bromo-8-metóxi-2',3',5,5',6º, 11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol- : 6,4'-piran]-3-carbonitrila o.
TOO , N - > Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E2-1, o composto do título foi preparado como um produto bruto de composto O1. [Exemplo 526] Composto 03 9-Bromo-8-metóxi-11-0x0-2',3',5,5,6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazo!-6,4'-piran]-3-carbonitrila O.
OS
N Y o: Br o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA4,o composto do título foi preparado de composto O2. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8 : 1,95 (2 H, d, 14,87 Hz), 2,55
(2 H, m), 4,04 (2 H, m), 4,09 (3 H, s), 4,22 (2 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,63 (1H, dd, 8,01 Hz, 1,53 Hz), 8,09 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, 8,01 Hz), 12,3 (1H,s). LCMS: m/z 437, 439 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,65 min (condição de análise U) [Exemplo 527] Composto O4 9-Fluoro-8-metóxi-11-0x0-2",3',5,5,6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran! camponitãia N %
STO : o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- | posto O5-3, o composto do título foi preparado de composto O3. : LCMS: m/z 377 [M+H]* - Tempo de retenção de HPLC: 2,29 min (condição de análise S) [Exemplo 528] Composto O5-1 9-Fluoro-8-hidróxi-11-0x0-2",3",5,5,6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran] santa
KR OH X (O CO F o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E3-2, o composto do título foi preparado de composto O4. LCMS: m/z 363 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise S) [Exemplo 529] Composto 05-2 | 3-ciano-9-fluoro-11-0x0-2',3',5,5",6',11-
hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-8-ila de ácido trifluorometanos- sulfônico o.
N oTr eo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto O5-1. LCMS: m/z 495 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,47 min (condição de análise Y) [Exemplo 530] Composto 05-3 : 9-Fluoro-11-0x0-8-(4-(pirrolidin-1-iN) piperidin-1-11)-2",3",5,5,6,11- hexaidroespiro|benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila - o.
O ! 4 O : AF, o À solução de THF (0,9 ml) de 9-bromo-6-tetra-hidropiran-8- pirrolidinopiperidin-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto O8-1, 90 mg, 0,161 mmol), solução de THF de n-butil lítio (solu- ção a 2 M, 0,241 ml, 3 eq.) foi adicionada a -78ºC.
Após agitar durante 30 min, solução de THF (1 ml!) de N-fluorobenzenossulfonimida (152 mg, 3 eq.) foi adicionada gota a gota à ela.
Após elevar para temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 18 h.
À solução reacional, água foi adicionada e a extração foi realizada com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de alto desempenho para obter o composto alvo (sólido branco, 0,44 mg, 0,5%). TH-RMN(CDCI5+CD;OD, 300 MHz) ô: 1,75-1,94 (m, 11 H), 2,02-2,01 (m, 2 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 2,75-2,72 (m, 2 H), 2,90-3,00 (m, 2
H), 3,61-3,47 (m, 4 H), 4,01-3,90 (m, 4 H), 7,08 (dd, 1 H, J=1,2Hz,8,4 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 1, 5 Hz, 8,1 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 12,9 Hz), 7,72 (s, 1 H), 8,22 (d, 1H, J=8,4 Hz) LCMS: m/z 499 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,95 min (condição de análise U) [Exemplo 531] Composto 05-4 8-(4-Ciclobutilpiperazin-1-i)-9-fluoro-11-0x0-2",3',5,5',6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o.
OO? N.
No ATA, . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- f posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto O05-2 e 1- ã ciclobutilpiperazina. : LCMS: m/z 485 [M+H]T" Tempo de retenção de HPLC: 1,97 min (condição de análise U) [Exemplo 532] Composto O6-1 9-Bromo-8-hidróxi-11-0x0-2',3,5,5',6.,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o.
K oH X S ! Br o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA6,o composto do título foi preparado de composto O3. LCMS: m/z 423, 425 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,30 min (condição de análise U) [Exemplo 533] Composto 06-2 9-bromo-3-ciano-11-0x0-2",3',5,5",6",11-
hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-8-ila de ácido trifluorometanos- sulfônico o. d om NX > (O Br
Õ Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto O6-1. LCMS: m/z 555, 557 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,13 min (condição de análise U) [Exemplo 534] Composto 07-1 . 9-Bromo-11-0x0-8-(piperazin-1-11)-2",3',5,5",6",11- —hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran' ao : (NH : N No : es. O - Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto O6-2 e piperazi- na.
LCMS: m/z 491, 493 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise U) [Exemplo 535] Composto 07-2 terc-butil de ácido 4-(9-bromo-3-ciano-11-0x0-2',3',5,5",60,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-8-il)piperazina-1-carboxílico o 0 PrTo k o . sra À solução de diclorometano (5 mL) de 9-bromo-11-0x0-8-
(piperazin-1-i1)-2',3',5,5',6', 11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran)-3- carbonitrila (Composto O7-1, 250 mg, 0,509 mmol) e anidrido carbônico de mono-terc-butil éster (122 mg, 0,560 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,53 mmol) foi adicionada a 0ºC, e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Amistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e os resíduos foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (meta- nol/diclorometano) para obter o composto alvo como um sólido branco (212 mg, 70%). TH-RMN(300 MHz, DMSO-ds) d ppm : 1,44 (9 H, s), 1,97 (2 H, m),2,44(2H,m),1,35(4H,m), 3,54 (4 H, m), 4,06 (2H, m), 4,18 (2H, m), 7,57 (1 H, s), 7,63 (1 H, dd, 8,01 Hz, 1,52 Hz), 8,08 (1 H, d, 1,52 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, 8,01 Hz), 12,3 (1 H;s) . LCMS: m/z 591, 593 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,23 min (condição de análise T) ' 15 [Exemplo 536] Composto 07-3 - ácido 4-(3-ciano-11-0x0-9-(prop-1-inil)-2',3',5,5',6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-8-il)piperazina-1-carboxílico — de terc-butila º À É No rr õ NE — 5 bi Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto O9-1, o composto do título foi preparado de composto 07-2. LCMS: m/z 551 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,92 min (condição de análise Y) [Exemplo 537] Composto 07-4 11-0x0-8-(piperazin-1-il)-9-(prop-1-inil)-2",3',5,50,60,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o. (NH N | q NO NE o. 5 & Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto O07-3. LCMS: 451 m/z [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,87 min (condição de análise U) [Exemplo 538] Composto 07-5 terc-butil de ácido 4-(3-ciano-9-etinil-11-0x0-2",3',5,5",6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6 4'-piran] He-lioniperazina-|-cerboxlico ] P PrTo
É ' NE OS 5 de : LCMS: m/z 537 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,82 min (condição de análise Y) [Exemplo 539] Composto 08-1 9-Bromo-11-0x0-8-(4-(pirrolidin-1-iN)piperidin-1-11)-2,3",5,57,6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila
O
DANOS NX É ! Br o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto O6-2 e 4- pirrolidin-1-il-piperidina. LCMS: m/z 559, 561 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,05 min (condição de análise U) [Exemplo 540]
Composto O8-2 9-Bromo-8-(4-ciclobutilpiperazin-1-i1)-11-0x0-2",3,5,5",6",11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila
O OS? SE
N — e 5 Br Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto O6-2 e 1- ciclobutilpiperazina. LCMS: m/z 547 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,61 min (condição de análise S) [Exemplo 541] o Composto 08-3 - 9-Bromo-8-(4-morfolinopiperidin-1-i1)-11-0x0-2',3,5,5",60,11- + hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila So NX >. CO Br o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto O6-2 e 4- —piperidin-4-il-morfolina. LCMS: m/z 575, 577 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,95 min (condição de análise U) [Exemplo 542] Composto 08-4 9-Bromo-8-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i1)-11-0x0-2",3",5,5",67,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o. o Nã RN O a
ANA o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto 07-1 e oxetan- 3-ona. LCMS: m/z 547, 549 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) [Exemplo 543] Composto O8-5 9-Bromo-8-(4-terc-butilpiperazin-1-11)-11-0x0-2",3',5,5",6",11- . hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o. : AA N No N= ES nO Br 7 o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto O6-2 e 1-terc- butilpiperazina. LCMS: 547, 549 m/z [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,07 min (condição de análise U) [Exemplo 544] Composto O9-1 11-0x0-9-(prop-1-inil)-8-(4-(pirrolidin-1-iN)piperidin-1-i)- 2,3,5,5,6' 11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila
SNS do 9-Bromo-11-0x0-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-11)-2",3",5,5",6',11- — hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran])-3-carbonitrila (Composto O8-1,
100 mg, 0,170 mmol), tributil(1-propinil) de estanho (0,082 mL, 0,268 mmol), dicloreto (1-1) de paládio de bis(acetonitrila) (2,64 mg, 0,00895 mmol), X-Phos (12,8 mg, 0,0269 mmol), e carbonato de césio (262,4 mg, 0,806 mmol) foram suspensos em acetonitrila (1 mL), e em seguida agitados a 80ºC durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente seguida por adição de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol) para obter o composto alvo (só- lido amarelo pálido, 3,8 mg, 4,1%). TH-RMN(300 MHz, DMSO) cppm 12,20 (bs, 1 H), 8,35 (d, 1 H, J , =8,1 Hz), 8,06 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H, J= 10,8 Hz), 7,58 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,29 (s, 1 H), 4,25-4,23 (m, 2 H), 4,02-3,98 (m, 2 H), 3,78 (d, 2H, J = 114 Ê 15 Hz) 2,93(t 2H,J=11,1 Hz), 2,55 (s, 1 H), 2,45-2,28 (m, 2 H), 2,24-2,05 (m, ' 4 H), 2,08-1,81 (m, 4H), 1,75-1,50 (m, 7 H) : LCMS: m/z 519 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise U) [Exemplo 545] Composto 09-2 9-Etinil-11-0x0-8-(4-(pirrolidin-1-i)piperidin-1-11)-2",31,5,57,67,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o D Soo
LO = - o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto O8-1. LCMS: m/z 505 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise U) [Exemplo 546] Composto 09-3
11-0x0-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-11)-2",3",5,5",60,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3,9-dicarbonitrila o O
DIANA X e» 11 2N - o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A5-2, o composto do título foi preparado de composto O8-1. LCMS: 506 m/z [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,87 min (condição de análise U) [Exemplo 547] Composto 09-4 . 9-(3-Hidróxi-3-metilbut-1-inil)-11-0x0-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin- 1-1)-2',31,5,57,6/,11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila ; o o = > 5 R oH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E4-2-1, o composto do título foi preparado de composto O8-1. LCMS: m/z 563 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise U) [Exemplo 548] Composto 09-5 8-(4-Ciclobutilpiperazin-1-i)-11-0x0-9-(prop-1-inil)-2',3,5,5",6',11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4"-piran]-3-carbonitrila o e A RN No
EE o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto O9-1, o composto do título foi preparado de composto 08-2. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-ds) ô : 1,6 (m, 2 H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 4 H), 2,1 (s, 3 H), 2,4 (m, 6 H), 2,8 (m, 1 H), 3,4 (m, 4 H), 4,0 (m, 2H), 4,1 (m,2H),7,3(s 1H) 7,6(d, 1H, 80 Hz),8,0 (m, 2 H), 8,3 (d, 1 H, 8,0 Hz), 12 2(s 1H) LCMS: m/z 505 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (condição de análise U) [Exemplo 549] Composto 09-6 8-(4-Ciclobutilpiperazin-1-il)-9-etinil-11-0x0-2',3',5,5",60,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4"-piran]-3-carbonitrila
O ENE K | Oo nO
DNA o - Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto F5-43, o composto do título foi preparado de composto O8-2. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8 : 1,68 (2 H, m), 1,88 (2H, t, 8,77 Hz), 1,99 (4 H, m), 2,41 (6 H, m), 2,79 (1 H, t, 7,63 Hz), 3,35 (A H, m), 4,01 (2H, m), 4,27 (2 H, m), 4,51 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,54 (1 H, m), 8,03 (1 H,s), 8,16 (1H, s), 8,32 (1 H, d, 840 Hz), 123 (1H,s). LCMS: m/z 491 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,95 min (condição de análise U) [Exemplo 550] Composto 09-7 8-(4-Morfolinopiperidin-1-11)-11-0x0-9-(prop-1-inil)-2',3',5,5',60,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila as ao Ox
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto O9-1, o composto do título foi preparado de composto O8-3. ?H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô : 1,57 (2 H, m), 1,95 (4H, m), 2,14 (3 H, s), 2,37 (3 H, m), 3,35 (4 H, m), 2,83 (2 H, t, 12,6 Hz), 3,56 (4 H, s) 3,86(2H,d,11,8Hz), 4,04 (2H, m), 4,17 (2H, m),7,31 (1 H,s), 7,61 (1 H, d, 8,01 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, 8,01 Hz), 123 (1 H, s). LCMS: m/z 535 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,95 min (condição de análise U) [Exemplo 551] Composto 09-8 9-Etinil-8-(4-morfolinopiperidin-1-11)-11-0x0-2",3,5,5",6',11- . hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila : ota) : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoF5-43,0o composto do título foi preparado de composto 0O8-3. LCMS: m/z 521 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise U) [Exemplo 552] Composto 09-9 8-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-i1)-11-0x0-9-(prop-1-inil)- 2,3,5,50,6',11-hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o. o Na, H O s N NA o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto O7-4 e oxetan- 3-ona.
LCMS: m/z 507 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,43 min (condição de análise S) [Exemplo 553] Composto 010-1-1 ácido 4-(3-ciano-9-etil-11-0x0-2",3",5,59,57,60,11,11a- octaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-8-i)piperazina-1-carboxílico — de terc-butila
SE Ns 4 Es
ÃO AA o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- . posto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto O7-5. LCMS: m/z 541 [M+H]* õ Tempo de retenção de HPLC: 3,08 min (condição de análise S) Õ [Exemplo 554] - Composto 010-1-2 9-Etil-11-0x0-8-(piperazin-1-11)-2',3",5,50,6,11- hexaidroespiro|/benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila O.
CO o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto 010-1-1. LCMS: m/z 441 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,42 min (condição de análise S) [Exemplo 555] Composto 010-2 9-Etil-8-(4-morfolinopiperidin-1-i1)-11-0x0-2',3',5,5',6,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila
Ns N DO
CO fo) De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto B3-13-1, o composto do título foi preparado de composto 0O9-8. 'H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 3 : 8,23-8,21 (1H, m), 8,02-8,00 (1 H, m), 7,88-7,86 (1 H, m), 7,39-7,36 (2 H, m), 4,63-4,59 (2 H, m), 3,89- 385(2H,m), 3,60-3,56 (6H, m), 3,22-3,19 (4 H, m), 2,76-2,68 (4 H, m), 2,3/1-2,32 (3 À, m), 1,02-1,688 2 H, m), 1,/5-1,/2 (2 H, m), L6I-1,5/ (2H, m), 1,27-1,25 (3 H, m) LCMS: m/z 525 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 1,48 min (condição de análise S) - 10 [Exemplo 556] Fr Composto 010-3 9-Etil-8-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-11)-11-0x0-2",3,5,5",6/,11- ! hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-3-carbonitrila o. o N& N E e
CAOS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoB3-32,o0 composto do título foi preparado de composto 010-1-2 e oxe- tan-3-ona. TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,26 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,09-8,07 (2 H, m), 7,63 (1 H, d, 8,5 Hz), 7,51 (1 H, s), 4,60-4,50 (4 H, m), 4,20-4,09 (4 H, m), 3,56-3,51 (1 H, m), 3,07-3,05 (4 H, m), 2,76-2,70 (2H,m),2,44-2,40 (2H, m),2,02-1,98 (2 H, m), 1,29-1,26 (4 H, m) LCMS: m/z 497 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,42 min (condição de análise S) [Exemplo 557]
Composto 010-4 8-(4-Ciclobutilpiperazin-1-iN)-9-etil-11-0x0-2",3,5,5',60,11- hexaidroespiro[benzo[b]carbazol-6,4"-piran]-3-carbonitrila o. “o o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- — posto B3-32, o composto do título foi preparado de composto 010-1-2 e ci- clobutanona. LCMS: m/z 495 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,57 min (condição de análise S) . [Exemplo 558] Composto P1 (intermediário) | 8-Metóxi-6,6-dimetil-2-nitro-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol N o : o=N o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A3-1, o composto do título foi preparado de composto A2 e 4-nitrofenil- hidrazina. LCMS: m/z 323 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,08 min (condição de análise W) [Exemplo 559] Composto P2 (intermediário) 8-Metóxi-6,6-dimetil-2-nitro-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona N o a o
DON o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto A4, o composto do título foi preparado de composto P1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,85 (1 H, s), 9,03 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,17-8,20 (2 H, m), 7,71 (1 H, d, J= 9,1 Hz), 7,38 (1 Hs, d J= 2,4 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 8,5, 24 Hz), 3,93 (3 H, s), 1,79 (6H, s) LCMS: m/z 337 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,55 min (condição de análise W) [Exemplo 560] Composto P3 (intermediário) 8-Hidróxi-6,6-dimetil-2-nitro-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
N OH a o o-N . o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto P2. ' LCMS: m/z 323 [M+H]' - Tempo de retenção de HPLC: 3,11 min (condição de análise W) [Exemplo 561] Composto P4 (intermediário) terc-butil éster de ácido 4-(6,6-dimetil-2-nitro-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico
SEDA NO. 5 Y o-N. o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto P3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 9,40 (1 H, s), 9,37 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J= 8,5 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 7,51 (1 H, d, J= 8,5 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 4,61-4,71 (1 H, m), 3,69-3,84 (2 H, m), 3,35-3,49 (2 H, m), 1,94-2,10 (2 H, m), 1,75-1,93 (8 H, m), 1,50 (9H, s) LCMS: m/z 506 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 4,17 min (condição de análise W) [Exemplo 562] Composto P5 2-Amino-6,6-dimetil-8-(piperidin-4-ilóxi)-5,6-di-hidro- —benzolblcarbazol-11-ona N o.
O HN e Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto P6. ?H-RMN (400 MHz, CD30D) 6 : 8,23 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1 : H, d, J= 2,4 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1 H dd, J=8,5,2,4 Hz), 6,80 (1 H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,64-4,71 (1 H, m), - 3,06-3,15 (2 H, m), 2,73-2,83 (2 H, m), 2,02-2,13 (2 H, m), 1,67-1,82 (8 H, m) " LCMS: m/z 506 [M+H]" : Tempo de retenção de HPLC: 4,17 min (condição de análise W) [Exemplo 563] Composto P6 (intermediário) terc-butil éster de ácido 4-(2-amino-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico N | o FS Elo ST Y*
HN À suspensão de etanol (8 ml) de terc-butil éster de ácido 4-(6,6- dimetil-2-nitro-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1- carboxílico (Composto P4, 103 mg, 0,204 mmol), pó de ferro (228 mg, 20 eq.), cloreto de amônio (109 mg, 10 eq.), e água destilada (4 ml) foram adi- cionados e a mistura foi agitada a 90ºC durante 30 minutos. Após a conclu- são da reação, matérias insolúveis foram filtradas, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (115 mg, 57%). LCMS: m/z 476 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,82 min (condição de análise W) [Exemplo 564] Composto P7 (intermediário) terc-butil éster de ácido 4-(2-metanossulfonilamino-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico HW o. Adro ot e /H ' 10 À solução de piridina (2 ml) de terc-butil éster de ácido 4-(2- . amino-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)- . piperidina-1-carboxílico (Composto P6, 50 mg, 0,105 mmol), cloreto de mesi- la (9 ul, 1,2 eq.) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi concentra- da sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto não purificado. LCMS: m/z 554 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,60 min (condição de análise W) [Exemplo 565] Composto P8 N-I6,6-Dimetil-11-0x0-8-(piperidin-4-ilóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-2-il)-metanossulfonamida N o.
O o ? / Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto P7. ?H-RMN (400 MHz, CD;OD) ô : 8,25 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,16 (1
H, d, J= 1,8 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,27-7,29 (2 H, m), 7,09 (1 H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz), 4,67-4,75 (1 H, m), 3,09-3,18 (2 H, m), 2,95 (3H, s), 2,77- 2,87 (2H, m), 1,70-1,84 (8 H, m) LCMS: m/z 454 [M+H]'* Tempo de retenção de HPLC: 2,22 min (condição de análise W) [Exemplo 566] Composto Q3 (intermediário) 2-Fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol|- 3-carbonitrila N % Na o OO
F ' 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- . posto A3-1, o composto do título foi preparado de composto A2 e 3-ciano-4- . fluorofenil-hidrazina. LCMS: m/z 321 [M+H]* ' Tempo de retenção de HPLC: 4,13 min (condição de análise W) [Exemplo 567] Composto Q4 (intermediário) 2-Fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N o ÃO 1 o
F Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto AA4,o composto do título foi preparado de composto Q3. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,89 (1 H, s), 816 (1H,d,J =8,5 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 8,04 (1 H, d, J= 9,8 Hz), 7,36 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 3,91 (3 H, s), 1,78 (SH, s) LCMS: m/z 335 [M+H]" | 25 Tempo de retenção de HPLC: 3,61 min (condição de análise W)
[Exemplo 568] Composto QS (intermediário) 2-Fluoro-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila N oH
CO
AS o
F Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto Q4. LCMS: m/z 321 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,16 min (condição de análise W) [Exemplo 569] . 10 Composto Q6 (intermediário) terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-2-fluoro-6,6-dimetil-11-0x0- : 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico
H N o. * , NO.
A ' E
F Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto Q5. LCMS: m/z 504 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,25 min (condição de análise W) [Exemplo 570] Composto Q7 8-(2-Dietilamino-etóxi)-2-fluoro-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- —S5H-benzo[blcarbazol-3-carbonitrila R ES Ouço, O - o
F Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto Q5.
1H-RMN (400 MHz, CD;OD) ô : 8,25 (1 H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,5, 24 Hz), 4,26 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,72 (4H, q, J=7,2 Hz), 1,81 (6H, s), 1,13(6H,t J=7,2 Hz) LCMS: m/z 420 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,65 min (condição de análise W) [Exemplo 571] Composto Q8 2-Fluoro-6,6-dimetil-11-0x0-8-(piperidin-4-ilóxi)-6,11-di-hidro-5H- benzolbjlcarbazol-3-carbonitrila K o. o : F : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - posto A8-1, o composto do título foi preparado de composto Q6. ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 8,11 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 É (1 H, d, J= 5,5 Hz), 7,96 (1 H, d, J= 9,8 Hz), 7,29 (1 H, s), 7,08 (1 Hs, dy J= 8,5Hz),4,584,69 (1 H, m), 2,93-3,05 (2 H, m), 2,60-2,69 (2 H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 1,74 (6H, s), 1,45-1,57 (2H, m) LCMS: m/z 404 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,67 min (condição de análise W) [Exemplo 572] Composto R2 2-Fluoro-3-hidrazinilbenzonitrila Não Á R SO "NH. 3-Amino-2-fluoro-benzonitrila (100 mg, 0,735 mmol) foi dissolvi- do em água (0,94 mL), adicionado com ácido clorídrico conc. (0,74 mL) a 0ºC, e em seguida também adicionado com uma solução aquosa (0,294 mL) de nitrito de sódio (61 mg, 0,882 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 1 hora.
À mistura reacional, solução de ácido clorídrico conc.
(0,94 mL) de cloreto de estanho (321 mg, 1,69 mmol) foi adicionada e agita- da em temperatura ambiente durante 1 hora.
A seguir, a solução reacional foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio, e extraída com di- clorometano.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidroso.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos foram obtidos após concentração sob pressão reduzi- da para fornecer o composto alvo como um produto bruto. [Exemplo 573] Composto R3 4-Fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol- 3-carbonitrila ” NE Sã : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- " posto E2-1, o composto do título foi preparado como um produto bruto de - composto A2 e o composto R2. [Exemplo 574] Composto R4 4-Fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila ' NE O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA4,o composto do título foi preparado de composto R3. LCMS: m/z 335 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (condição de análise U) [Exemplo 575] Composto R5 4-Fluoro-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila
RALIS Ns O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto R4. LCMS: m/z 321 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,32 min (condição de análise U) [Exemplo 576] Composto R6 8-(2-Dietilamino-etóxi)-4-fluoro-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila F N CO On . O . o ' Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- : 10 posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto R5. . LCMS: m/z 420 [M+H]'" Tempo de retenção de HPLC: 1,51 min (condição de análise S) [Exemplo 577] Composto R7 3-ciano-4-fluoro-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-ila de ácido trifluorometanossulfônico F R Co O om Nº SS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado de composto R5. LCMS: m/z 453 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,82 min (condição de análise Y) [Exemplo 578] Composto R8-1 4-Fluoro-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-11)-6,11-
di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
OD Ne o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto R7 e 4-pirrolidin- 1-il-piperidina. LCMS: m/z 457 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise U) [Exemplo 579] Composto R8-2 D 4-Fluoro-8-(4-isopropil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- : 10 hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
LOS | STO"
NX o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado de composto R7. LCMS: m/z 431 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,07 min (condição de análise U) [Exemplo 580] Composto R9-1 8-((S)-2,2-Dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)-4-fluoro-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila ok E N O o Ao O SÉ Ss Sob as mesmas condições do método para sintetização do com-
posto A7-1, o composto do título foi preparado como um produto bruto de composto R5 e (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol. [Exemplo 581] Composto R9-2 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-4-fluoro-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o. o Ao
EO
AD Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto R9-1 (9,9 mg, 80%). "0 LCMS: m/z 395 [M+H]" : Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise C) . [Exemplo 582] Composto S1-1 : 3-Cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol-11-ona N º% e o s Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A3-1 e o composto A4, o composto do título foi preparado como um produto bruto de composto A2 e sal de ácido clorídrico de (3-clorofenil)- hidrazina. [Exemplo 583] Composto S 1-2 3-Cloro-8-metóxi-2,6,6-trimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona — (Composto A2, 99,1 mg, 0,485 mmol) e sal de ácido clorídrico de (3-cloro-4-metil-
fenil)hidrazina (100,4 mg, 1,1 eq.) foram dissolvidos em TFA (1 mL) e a mis- tura foi irradiada com micro-onda a 80ºC durante 10 min sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, a solução reacional foi adicionada com aceta- to de etila, lavada com água, solução aquosa saturada de carbonato de hi- —drogênio de sódio e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, os resíduos obtidos disto foram dissolvidos em THF (2 mL) e água (0,2 mL), adicionados com DDQ (125,7 mg, 1,1 eq.), e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi adicionada com um solvente de mistura de he- xanoe acetato de etila, e os componentes de ponto de partida foram remo- vidos por coluna de sílica-gel tipo seco. O eluente foi concentrado sob pres- são reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por TLC preparati- . va (metanol/diclorometano) para obter o composto do título (19,4 mg, 12%). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 8 : 12,2 (1H,s), 815(1H,d,J= : 15 88H) 8,12(1H,s),7,52 (1H, s), 7,32 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd J=2,4,8,8 : Hz), 3,90 (3 H, s), 245 (3H, s), 1,73 (6H, s), . LCMS: m/z 340 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise F) [Exemplo 584] Composto S1-3 3-Cloro-4-fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona RN qm Ox
A o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A3-1, o composto do título foi preparado de composto A2 e (3- —cloro-2-fluoro-fenil)-hidrazina. LCMS: m/z 344, 346 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,68 min (condição de análise S) [Exemplo 585] Composto S1-4
9-Bromo-3-cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzo[blcarbazol-11-ona fo R Ox
DOS o 6-Bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto E1, 0,2 g, 0,71 mmol) e sal de ácido clorídrico de 3-clorofenil- hidrazina (0,17 g, 1,3 eq.) foram dissolvidos em ácido acético (0,5 mL). Sob atmosfera de nitrogênio, a solução reacional foi agitada a 90ºC durante 8 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução reacional foi adi- cionada com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura saturada e seca sobre sulfato . 10 de magnésio. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, os resíi- duos obtidos disto foram dissolvidos em THF (3 mL) compreendendo 10% ' de água, adicionados com DDQ (227 mg, 3 eq.) em temperatura ambiente, e Ú a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução - reacional foi adicionada com um líquido de mistura de THF/dietil éter (1: 1) e lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N e salmoura satu- rada. Após secar com sulfato de sódio, a mistura foi filtrada e os resíduos resultantes obtidos após concentração sob pressão reduzida foram lavados com um líquido de mistura de hexano/dietil éter (1 : 1) para obter o composto do título (pó marrom, 86 mg). LCMS: m/z 404, 406, 408 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,02 min (condição de análise C) [Exemplo 586] Composto S2-1 3-Cloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol-11-ona RN oH as
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto S1-1.
LCMS: m/z 312 [M+H]I" Tempo de retenção de HPLC: 4,18 min (condição de análise H) [Exemplo 587] Composto S2-2 3-Cloro-8-hidróxi-2,6,6-trimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- ona o 3-Cloro-8-metóxi-2,6,6-trimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- ona (Composto S1-2, 18,9 mg, 0,0556 mmol) e cloreto de piridínio (220 mg, 34 eq.) foram agitados a 185ºC durante 2,5 h. Após resfriamento, a solução - 10 —reacional foi adicionada com água e acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, : filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título : como um produto bruto. . [Exemplo 588] Composto S2-3 3-Cloro-4-fluoro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona e oH |
EXO O 3-Cloro-4-fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona (Composto S1-3, 220,0 mg, 0,640 mmol) e cloreto de piridínio (800 mg, 6,922 mmol) foram misturados um com o outro, aqueci- dos para 160ºC, e em seguida agitados durante 20 h. A solução reacional foi adicionada com água. Como um resultado, o sólido preto foi obtido como um precipitado, que foi em seguida filtrado e submetido à purificação por croma- tografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o com- —postodo título (139,4 mg, 66%). LCMS: m/z 330 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 2,60 min (condição de análise F) [Exemplo 589] Composto S2-4 9-Bromo-3-cloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- — benzolblcarbazol-11-ona " cr N oH
DOS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto S1-4. LCMS: m/z 390, 392, 394 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,75 min (condição de análise C) . 10 [Exemplo 590] Composto S3 7 3-Cloro-8-(2-dietilaminoetóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- : benzol[b]carbazol-11-ona (CH5263231-000) . N 1 e fa os e NR o 3-Cloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazo|l-11- ona(Composto S2-1, 10 mg, 0,03207 mmol) foi dissolvido em DMF (0,1 mL), adicionado com (2-cloroetil)dietilamina (5,5 mg, 0,03207 mmol) e carbonato de césio (20,9 mg, 0,06414 mmol), e agitado a 80ºC durante 2 horas. A solu- ção reacional foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (11,6 mg, 76%).
LCMS: m/z 411 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,49 min (condição de análise H) [Exemplo 591] Composto S4
3-Cloro-2,6,6-trimetil-8-((2R,3R)-2,3 4-tri-hidróxi-butóxi)-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona e.
RN oo : o O produto bruto de composto S2-2 foi dissolvido em THF (0,4 mL) sob atmosfera de nitrogênio, juntamente com solução de THF (0,2 mL) de trifenifosfna (18,9 mg, 1,3 eq.) e [(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil- silanitoximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il|-metanol (17 mg, 1,2 eq). DEAD (40% de solução de tolueno, 0,0031 mL, 1,2 eq.) foi adicionado à solução, que foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 40 min e a 40ºC durante 4 horas.
A solução reacional foi adicionada com trifenilfosfina : 10 (18,9mg,1,3eq.))&e DEAD (40% de solução de tolueno, 0,002 mL, 0,8 eq.) e agitada a 40ºC durante a noite.
A solução reacional foi adicionada com ace- . tato de etila, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão : reduzida foram purificados por TLC preparativa (acetato de etila/hexano) pa- raobtero produto bruto de 8-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi]-3-cloro-2,6,6-trimetil-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona (12,6 mg). O resultante foi dissolvido em THF (0,15 mL) e metanol (0,03 mL) sob atmosfera de nitrogênio, adicionado com ácido sulfúrico a 0,5 M (0,05mL)e agitado a 60ºC durante 3 horas.
Após resfriamento, dietil éter foi adicionado e carbonato de hidrogênio de sódio (8,4 mg) e água foram tam- bém adicionados a ele.
A camada orgânica foi lavada com salmoura satura- da.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada.
O sólido obtido da concentração sob pressão reduzida foi lavado com diclorometano para obter o composto alvo (sólido branco, 5,3 mg, 22%). 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 12,18 (1 H, s), 814 (1H,d,J =8,8 Hz), 8,12(1H,s), 7,52 (1 H, s), 7,31 (1 H, d, J=2,4 Hz), 7,06 (1 H, dd, J=2,4,8,8 Hz), 4,78 (1 H, d, J=5,9 Hz), 4,60 (1 H, d, J= 5,9 Hz), 4,52 (1H,
t, J = 5,4 Hz), 4,18-4,22 (1 H, m), 4,02-4,06 (1 H, m), 3,85-3,95 (1 H, m), 3,50-3,60 (2 H, m), 3,40-3,46 (1 H, m), 245 (3H,s), 1,73 (3H, s), LCMS: m/z 430 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,27 min (condição de análise F) [Exemplo 592] Composto S5 3-Cloro-8-etóxi-4-fluoro-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona e N O a E)
Õ O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese . 10 decomposto S6. LCMS: m/z 358 [M+H]* ' Tempo de retenção de HPLC: 3,16 min (condição de análise F) ! [Exemplo 593] . Composto S6 3-Cloro-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-4-fluoro-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona e
E E AÇO
ASI o 3-Cloro-4-fluoro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona (Composto S2-3, 20,0 mg, 0,061 mmol) foi dissol- vido em THF (0,25 mL), adicionado com ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- metanol (9,8 ul, 0,079 mmol), trifenilfosfina (20,7 mg, 0,079 mmol) e ácido dietil azodicarboxílico (35,9 ul, 0,079 mmol), e em seguida agitado a 40ºC durante 5 h. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica- gel (acetato de etila/hexano) para obter o intermediário, 3-cloro-8-((S)-2,2- dimetil-(1,3Jdioxoland-ilmetóxi)—-4-fluoro-S,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona. Este composto foi dissolvido em THF (0,10 mL) e
MeOH (0,08 ml), adicionado com ácido sulfúrico (0,5 M, 0,045 ml), e em segui- da agitado a 60ºC durante 1 hora.
A solução reacional foi adicionada com solu- ção aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, extraída com aceta- to de etila e seca sobre sulfato de magnésio anidroso.
O sólido amarelo obtido após concentração sob pressão reduzida foi lavado com solvente de hexa- no/cloreto de metileno e filtrado para obter o composto do título (4,3 mg, 18%). LCMS: m/z 404 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,34 min (condição de análise F) [Exemplo 594] Composto S7-1 3-Cloro-9-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona : o CI.
K OTTO o . Sob atmosfera de nitrogênio, 9-bromo-3-cloro-8-hidróxi-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto S2-4, 76 mg, 0,2 mmol) e trifenilfosfina (89 mg, 1,3 eq.) foram adicionados com THF (2 ml), e ((8)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (35 mg, 1,3 eq.) e solução de tolu- eno a 2,19 N (118 ul, 1,3 eq.) de ácido dietil azodicarboxílico foram adicio- nados gota a gota a eles, seguidos por agitação a 50ºC durante 2 horas.
A- pós resfriamento, a solução reacional foi adicionada com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/diclorometano) para for- necer um sólido, que foi em seguida lavado com diclorometano para obter o composto do título (pó marrom, 53 mg). LCMS: m/z 504, 506, 508 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,17 min (condição de análise C) [Exemplo 595] Composto S7-2
9-Bromo-3-cloro-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona H ço Cl. N. On 7H Dx o 3-Cloro-9-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto S7-1, 568 mg, 0,11 mmol) foidissolvido em metanol (5 mL), adicionado com ácido clorídrico a 1 N (0,2 ml), e agitado a 50ºC durante 2 horas. Após resfriamento, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram adicionados com metanol para obter um sólido precipitado, que foi em seguida filtrado para obter o composto do título (pó branco, 26 mg). . 10 LCMS: m/z 464, 466, 468 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,77 min (condição de análise C) . ! [Exemplo 596] Composto S7-3 f 3-Cloro-9-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- — dimetil-5,6-di-hidro-benzol[b]carbazol-11-ona
CS cr K O AO
DES o Sob atmosfera de nitrogênio, 9-bromo-3-cloro-8-hidróxi-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto S2-4, 112 mg, 0,29 mmol) e trifenilfosfina (227 mg, 3 eq.) foram adicionados com THF (2 ml), e ((R)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-il)-metanol (114 mg, 3 eq.) e solução de tolu- enoa219N(04mL,3 eg.) de ácido dietil azodicarboxílico foram adiciona- dos gota a gota a eles, seguidos por agitação a 40ºC durante 12 h sob at- mosfera de nitrogênio. Os resíduos obtidos da solução reacional após con- centração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de co- luna de sílica-gel (acetato de etila/diclorometano) para obter o composto do título (pó branco, 100 mg).
LCMS: m/z 504, 506, 508 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,15 min (condição de análise C) [Exemplo 597] Composto S7-4 9-Bromo-3-cloro-8-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona oH c1 N Ot OH
DX o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto S7-2, o composto do título foi preparado de composto S7-3. LCMS: m/z 464, 466, 468 [M+H]* fp 10 Tempo de retenção de HPLC: 2,77 min (condição de análise C) : [Exemplo 598] . Composto S8-1 9-Hidróxi-3-cloro-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3Idioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- : dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona H o cl. N O AÇO
CNA o 9-Bromo-3-cloro-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto S7-1, 30 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em um solvente de mistura de água dioxano (1 : 1) (0,5 mL), adicionado com complexo de tris(benzilidenacetonadipaládio)clorofórmio (3,1 mg, 0,05 eq.), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6”-triisopropilbifenila (2,5 ma, 0,1 eq)ekKOH (180 ul de solução aquosa a 0,5 N, 1,5 eq.), e agitado a 60ºC du- rante 12 h. Após resfriamento, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título (sólido branco, 4,6 mg). LCMS: m/z 442, 444 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,78 min (condição de análise C)
[Exemplo 599] Composto S8-2 3-Cloro-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-9-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona oH a. d fe) in OH
OS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto S7-2, o composto do título foi preparado de composto S8-1. LCMS: m/z 402, 404 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 0,90 min (condição de análise |) [Exemplo 600] . 10 Composto S9-1 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-9-(1H-tetrazol-5-il)-6,11-di-hidro-5H- . ! benzolb]carbazol-3-carbonitrila " NC. N. OH o DEN 9-Bromo-3-cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona (Composto S1-4, 150 mg, 0,37 mMol) foi dissolvido em NMP, adicionado com CuCN (100 mg, 3 eq.), e agitado a 210ºC durante 1,5 h sob irradiação com micro-onda. Após resfriamento, a solução reacional foi adicionada com água e acetato de etila, e o sólido precipitado foi filtrado para remover o solvente. Os resíduos obtidos foram dissolvidos em DMF (1 ml), adicionados com azida de sódio (100 mg, 8 eq.) e cloreto de amônio (5 mg), eem seguida agitados a 120ºC durante 24 h em um tubo selado. Após adicionar água, as matérias insolúveis foram filtradas e purificadas por HPLC para obter o composto do título (6,5 mg). LCMS: m/z 371 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,22 min (condição de análise C) [Exemplo 601] Composto S9-2 3-Cloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-9-(1H-tetrazol-5-il)-5,6-di-hidro-
benzolb]lcarbazol-11-ona . CI.
N.
OH o NenÍ O composto do título foi obtido como um intermediário durante a síntese de composto S9-1. LCMS: m/z 380, 382 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise C) [Exemplo 602] Composto S10 3-Cloro-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil-but-1- inil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzolb] carbazol-11-ona c KR E AÇO! À 10 À mistura de 9-bromo-3-cloro-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- - ilmetóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto S7-1, 50 mg, 0,4 mmol), dicloreto de bis(acetonitrila) paládio (1-1) (2,6 mg, 0,01 eq.), carbonato de césio (195 mg, 6 eq.) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila (14,3 mg, 0,03 eq.), acetonitrila (2 mL) foi adicionado e agi- tadoa80ºC durante 12 h.
Os resíduos tipo alcatrão obtidos após concentra- ção sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter 3-cloro-8-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (pó marrom, 105 mg). O resultante 3-cloro-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-9- (3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), adicionado com ácido clorídrico a 1 N (1 ml), e agitado em temperatura ambiente durante 12 h.
Após resfriamento, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzi- da eos resíduos resultantes foram lavados com cloreto de metileno para obter o composto do título (pó amarelo pálido, 5,2 mg).
LCMS: m/z 468, 470 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (condição de análise C) [Exemplo 603] Composto S11-1 3-Cloro-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- — hidro-5H-benzo[b]carbazol-9-carbonitrila cl N OO a NAO o 3-Cloro-9-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto S7-2, 17 mg, 37 umol) foi dissolvido em DMA, adicionado com CuCN (17 mg, 5 eq.), e agita- f 10 do a7220ºC durante 2 horas sob irradiação com micro-onda. Após resfria- . mento, a solução reacional foi adicionada com acetato de etila, e o sólido - precipitado foi filtrado para remover o solvente. Os resíduos resultantes fo- ram purificados por HPLC para obter o composto do título (4 mg). o LCMS: m/z 409, 411 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,65 min (condição de análise C) [Exemplo 604] Composto S11-2 3-Cloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-9-carbonitrila y f) oH
OX o O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto S11-1. LCMS: m/z 337, 339 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,35 min (condição de análise C) [Exemplo 605] Composto T1-1 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[(R)-(tetra-hidro-furan-3-il)óxi]-S,6-di-hidro-
benzolb]carbazol-11-ona K o. o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e (S)- tetra-hidro-furan-3-ol. LCMS: m/z 426 [M+HF Tempo de retenção de HPLC: 2,08 min (condição de análise D) [Exemplo 606] Composto T1-2 6,6-Dimetil-11-0x0-8-[(R)-(tetra-hidro-furan-3-il)óxi]l-6,11-di-hidro- S5H-benzolblcarbazol-3-carbonitrila
KR ARS: Y NnãE O Ô à. De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A5-2, o composto do título foi preparado de composto T1-1. LCMS: m/z 373 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise A) [Exemplo 607] Composto T2-1 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[(S)-(tetra-hidro-furan-3-il)óxil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona
H
É Br < o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e (R)- tetra-hidro-furan-3-ol. LCMS: m/z 426 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 6,12 min (condição de análise H)
[Exemplo 608] Composto T2-2 8,6-Dimetil-11-0x0-8-[(S)-(tetra-hidro-furan-3-i)óxil-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N o.
AÇO O
AD De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A5-2, o composto do título foi preparado de composto T2-1. LCMS: m/z 373 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise D) [Exemplo 609] Composto T3-1 : 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-5,6-di-hidro- à. benzol[b]carbazol-11-ona K o. o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e tetra- hidro-piran-4-ol. LCMS: m/z 440 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 8,07 min (condição de análise H) [Exemplo 610] Composto T3-2 3-Bromo-5,6,6-trimetil-B-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona x o. so TC BIO Í o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A10-2, o composto do título foi preparado de composto T3-1.
LCMS: m/z 454 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 6,88 min (condição de análise H) [Exemplo 611] Composto T4-1 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(2-fenil-[1,3]dioxan-S-ilóxi)-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona 008: De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e 5- fenil-[1,3Jdioxan-2-ol.
LCMS: m/z 518 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,68 min (condição de análise D) . [Exemplo 612] Composto T4-2 3-Bromo-8-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-6,6-dimetil-5,6-di- —hidro-benzo[bicarbazol-11-ona o" Br SS, oH o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-13-2, o composto do título foi preparado de composto T4-1. LCMS: m/z 430 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,64 min (condição de análise H) [Exemplo 613] Composto T5-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico
O
NO Br o o Es De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e terc- butil éster de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico. LCMS: m/z 539 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,72 min (condição de análise D) [Exemplo 614] Composto T5-2 terc-butil éster de ácido 4-(3-bromo-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico
ATO
NO Br o o É < De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A10-1, o composto do título foi preparado de composto T5-1. LCMS: m/z 553 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,93 min (condição de análise D) [Exemplo 615] Composto T5-3 3-Bromo-5,6,6-trimetil-8-(piperidin-4-ilóxi)-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona N o o bi o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A8-1, o composto do título foi preparado de composto T5-2. LCMS: m/z 453 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise D)
[Exemplo 616] Composto T5-4 3-Bromo-8-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-5,6,6-trimetil-5,6- di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
STO o E aa - De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-7, o composto do título foi preparado de composto T5-3 e clo- reto de metanossulfonila. LCMS: m/z 531 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise D) [Exemplo 617] Composto T5-5 8-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-3-bromo-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- ' benzol[b]carbazol-11-ona | ARSTO
NO Br e o Y De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T5-3 e ani- drido acético. LCMS: m/z 482 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise D) [Exemplo 618] Composto T6-1 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-ilóxil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona K o. E IO oO o tiro CH
De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T6-2 e ani- drido trifluoroacético. LCMS: m/z 535 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,53 min (condição de análise D) [Exemplo 619] Composto T6-2 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(piperidin-4-ilóxi)-5,6-di-hidro- benzolb]lcarbazol-11-ona N o. O 1 o Br o 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-itóxi]- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto T6-1, 28,0 mg, 52,3 umol) - foi dissolvido em THF (1,00 mL) e metano! (0,50 mL), adicionado com solu- ção aquosa de hidróxido de potássio (1,00 mL, 20 peso %), e agitado em : temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi adicionada à á- gua, e extraída com solução de mistura de clorofórmio e metanol, e seca sobre sulfato de sódio. Em seguida, após filtrar e concentrar sob pressão reduzida, 3- bromo-6,6-dimetil-8-(piperidin4-ilóxi)-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-o0na — foi obtido como um produto bruto. LCMS: m/z 439 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,83 min (condição de análise D) [Exemplo 620] Composto T6-3 3-Bromo-8-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
ARO
O 2 O) Y SE De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T6-2 e clo-
reto de mesila. LCMS: m/z 517 [M+HT" Tempo de retenção de HPLC: 2,23 min (condição de análise D) [Exemplo 621] Composto T6-4 — 8-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-3-bromo-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona
AXO
NO Br O o + De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T6-2 e ani- drido acético. LCMS: m/z 496 [M+H]* - Tempo de retenção de HPLC: 2,27 min (condição de análise D) [Exemplo 622] Composto T7-1 3-Bromo-8-isopropóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona
H SO
O O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto T4-1. LCMS: m/z 398 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,18 min (condição de análise F) [Exemplo 623] Composto T7-2 3-Bromo-8-isopropóxi-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona
) o. ' Br O Ô De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A10-2, o composto do título foi preparado de composto T7-1. LCMS: m/z 413 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (condição de análise D) [Exemplo 624] Composto T8-1 3-Bromo-5,6,6-trimetil-8-(2-fenil-[1 3Jdioxan-5-ilóxi)-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona
Y sei et - De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A10-2, o composto do título foi preparado de composto T4-1. LCMS: m/z 532 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,90 min (condição de análise D) [Exemplo 625] Composto T8-2 3-Bromo-8-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-5,6,6-trimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona Soc Eae: De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-13-2, o composto do título foi preparado de composto T4-1. LCMS: m/z 444 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise D) [Exemplo 626] Composto T9 N-[2-(3-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-
benzolb]carbazol-8-ilóxi)-etil)-acetamida o
SRA 2 H BIA h o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e (N- (2-cloro-etil)-acetamida. LCMS: m/z 441 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise D) [Exemplo 627] Composto T10 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(oxetan-3-ilóxi)-5,6-di-hidro- benzolblcarbazol-11-ona o. ? Br O o É De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e o- xetan-3-il éster de ácido tolueno-4-sulfônico. LCMS: m/z 412 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise D) [Exemplo 628] Composto T11 3-Bromo-8-(4-hidróxi-tetra-hidro-furan-3-ilóxi)-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o. o Bet Sob atmosfera de nitrogênio, 2,2-dióxido de tetra-hidro-furo[3,4- dJ[1,3,2)dioxatiol (71,5 mg, 0,420 mmol) foi dissolvido em DMF (1,40 mL), adicionado com 3-bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-
11-ona (Composto A5-1, 50,0 mg, 0,140 mmol) e carbonato de césio (228 mg, 0,700 mmol), e agitado a 80ºC durante 15 h.
Subsequentemente, ácido sulfúrico (0,10 mL, 18 M), THF (3,00 mL) e água (0,50 mL) foram adiciona- dos à mistura, que foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 24he também a 60ºC durante 24 h.
A solução reacional foi adicionada à água, extraída com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa satu- rada de bicarbonato de sódio, e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio.
Após filtrar e concentrar sob pressão reduzida, os resíduos resultantes foram lavados com diclorometano e purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (acetato de etila/THF) para obter o composto alvo (44,7 mg, 72%). LCMS: m/z 442 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise D) [Exemplo 629] Composto T12-1 : (28,3R,4S,5R,6R)-4,5-diacetóxi-6-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0- . 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-iloximetil)-2-metóxi-tetra-hidro-piran-3-il éster de ácido acético N o. | TI TIA, o O o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e 2,3,4-tri-O-acetil-a-D-glucopiranosida de metila.
LCMS: m/z 658 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise D) [Exemplo 630] Composto T12-2 3-Bromo-6,6-dimetil-8-((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidróxi-6- metóxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
K o.
LA OS
OH Sob atmosfera de nitrogênio, à (28,3R,4S,5R,6R)-4,5-diacetóxi- 6-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8- iloximetil)-2-metóxi-tetra-hidro-piran-3-il éster de ácido acético (Composto T12-1, 34,0 mg, 51,63 umol), solução de metanol (2,50 mL, 2 M) de amônia foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 h. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram lavados com dietil éter para obter o composto alvo (25,7 mg, 94%). LCMS: m/z 532 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,42 min (condição de análise D) [Exemplo 631] , Composto T13-1 . terc-butil éster de ácido (3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-acético o à A SA Br O f De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e terc-butil éster de ácido bromo-acético. LCMS: m/z 470 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,53 min (condição de análise D) [Exemplo 632] Composto T13-2 ácido 3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH- benzolb]carbazol-8-ilóxi)-acético
" o
O
TEA De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A8-1, o composto do título foi preparado de composto T13-1. LCMS: m/z 414 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,50 min (condição de análise D) [Exemplo 633] Composto T13-3 2-(3-Bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-ilóxi)-N-(3-etil-3-hidróxi-pentil)-acetamida á Br CS O ; Sob atmosfera de nitrogênio, (3-azida-1,1-dietil-propóxi)-trimetil- " 10 silano (16,6 mg, 72,42 umol) foi dissolvido em tolueno (0,48 mL), adicionado com ácido 3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8- ilóxi)-acético (20,0 mg, 48,28 umol) e peneiras moleculares de 4 angstrom, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. A seguir, a mistura foi adicionada com trimetilfosfina (10,2 ul, 96,56 umol) e agitada a — 80ºC durante 22 h. A solução reacional foi adicionada ao ácido clorídrico (1 M), extraída com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa satura- da de bicarbonato de sódio, salmoura saturada e seca sobre sulfato de só- dio. Após filtrar e concentrar sob pressão reduzida, os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (meta- —nol/diclorometano) para obter o composto alvo (0,7 mg, 3%). LCMS: m/z 527 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,93 min (condição de análise D) [Exemplo 634] Composto T13-4 terc-butil éster de ácido 4-[2-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-
hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-acetil eineradina A catendlico “O SS. " Br o e. De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-10, o composto do título foi preparado de composto T13-2 e 1- (terc-butoxicarbonil)piperazina. LCMS: m/z 582 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,32 min (condição de análise D) [Exemplo 635] Composto T13-5 sal de ácido clorídrico 3-bromo-6,6-dimetil-8-(2-0x0-2-piperazin- 1iletóxi)à-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o ! K AN : o Lo LO D ? n-e De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A8-1, o composto do título foi preparado de composto T13-4. LCMS: m/z 482 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,75 min (condição de análise D) [Exemplo 636] Composto T13-6 3-Bromo-8-[2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-iI)-2-0x0-etóxil-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o
ESTA 8e-X y ao De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1,o composto do título foi preparado de composto T13-5 e clo- reto de metanossulfonila.
LCMS: m/z 560 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise D) [Exemplo 637] Composto T13-7 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[2-0x0-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin- 1-il]--etóxi)-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona OO “o
A A Br 3 E De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T13-5 e clo- reto de isopropilsulfonila. LCMS: m/z 588 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,47 min (condição de análise D) - [Exemplo 638] Composto T13-8 : 8-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-2-0x0-etóxil-3-bromo-6,6-dimetil-5,6- di-hidro-benzo[blcarbazol-11-ona “O
NO
AL T De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T13-5 e a- nidrido acético. LCMS: m/z 524 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,85 min (condição de análise D) [Exemplo 639] Composto T13-9 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[2-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-2-0x0- etóxil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o
N ANA EO “a BAR o Oo De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto B3-32, o composto do título foi preparado de composto T13-5 e 3- oxetanona. LCMS: m/z 538 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise D) [Exemplo 640] Composto T13-10 metilamida de ácido 4-[2-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il-óxi)-acetil)-piperazina-1-sulfônico “O. er o o o : 10 De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar ' composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T13-5 e me- tilamida de ácido 2-0x0-oxazolidina-3-sulfônico. LCMS: m/z 575 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,29 min (condição de análise A) [Exemplo 641] Composto T14-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il oximetil)-piperidina-1-carboxílico od À ado d De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e 1- (terc-butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina. LCMS: m/z 553 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,80 min (condição de análise D)
[Exemplo 642] Composto T14-2 sal de ácido clorídrico de 3-bromo-6,6-dimetil-B-(piperidin-4- ilmetóxi)-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
NH k et Br O) 5 cH De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A8-1, o composto do título foi preparado de composto T14-1. LCMS: m/z 454 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise D) [Exemplo 643] Composto T14-3 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilmetóxi)-5,6-di- ' hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o - N to = | E 1 o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto B3-32, o composto do título foi preparado de composto T14-2 e 3- oxetanona. 1H-RMN(400 MHz, CDCls) 8 : 9,24 (1 H, s), 837 (1 H, d, 8,8 Hz), 8,30 (1 H, d, 8,3 Hz), 7,57 (1 H, d, 1,5 Hz), 7,41 (1 H, dd, 8,3, 1,5 Hz), 7,08 (1 H, d, 24 Hz), 6,98 (1 H, dd, 8,8, 2,4 Hz) 4,60-4,95 (7 H, m), 3,93 (2 H, d, 5,9 Hz), 3,50 (1 H, m), 2,83 (2 H, d, 11,2 Hz), 1,89 (4H, m), 1,78 (6H, s), LCMS: m/z 509 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise A) [Exemplo 644] Composto T14-4 8-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-3-bromo-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-
benzolb]carbazol-11-ona o Ao eo De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T14-2 e a- nidrido acético.
LCMS: m/z 495 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,53 min (condição de análise A) [Exemplo 645] Composto T14-5 3-Bromo-8-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o, do k SI? meo De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T14-2 e clo- reto de metanossulfonila.
LCMS: m/z 531 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,30 min (condição de análise D) [Exemplo 646] Composto T14-6 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4- ilmetóxil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o R o.
Tess De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T14-2 e clo- reto de isopropilsulfonila. LCMS: m/z 559 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,58 min (condição de análise D) [Exemplo 647] Composto T14-7 terc-butil éster de ácido 3-[4-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-8-il oximetil)-piperidin-1-il Faretdina! -carboxílico ME)
N h ado
SO ei De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto B3-32, o composto do título foi preparado de composto T14-2 e : terc-butil éster de ácido 3-0x0-azetidina-1-carboxílico. : LCMS: m/z 608 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,29 min (condição de análise A) [Exemplo 648] Composto T14-8 8-(1-Azetidin-3-il-piperidin-4-ilmetóxi)-3-bromo-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona Ao
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N LI Br O o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A8-1, o composto do título foi preparado de composto T14-7. LCMS: m/z 508 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise A) [Exemplo 649] Composto T14-9
3-Bromo-8-[1-(1-metanossulfonil-azetidin-3-il)-piperidin-4- ilmetóxil-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o
LÃ à é C sado == | el De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T14-8 e clo- retodemesila. LCMS: m/z 586 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,06 min (condição de análise A) [Exemplo 650] Composto T14-10 8-[1-(1-Acetil-azetidin-3-il)-piperidin-4-ilmetóxil-3-bromo-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o - N A no h LI Br CS. O De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T14-8 e a- nidrido acético. LCMS: m/z 550 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,53 min (condição de análise A) [Exemplo 651] Composto T15-1 terc-butil éster de ácido 4-[2-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-etil]-piperidina-1-carboxílico
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NO LO oa De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e N- (terc-butoxicarbonil)-4-piperidina etanol. LCMS: m/z 567 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,29 min (condição de análise D) [Exemplo 652] Composto T15-2 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(2-piperidin-4-il-etóxi)-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona [ o. Õ LO OC. : Br õ De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar Ú composto A8-1, o composto do título foi preparado de composto T15-1. LCMS: m/z 467 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,95 min (condição de análise D) [Exemplo 653] Composto T15-3 3-Bromo-6,6-dimetil-8-[2-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-etóxil-5,6- di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona Psecase
N Br O o nO De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto B3-32, o composto do título foi preparado de composto T15-2 e 3- oxetanona. LCMS: m/z 523 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,28 min (condição de análise D) [Exemplo 654]
Composto T16-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-1-0xa-8-aza-espiro[4,5]decano-8- carboxílico
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N RN o. =
A De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e terc- butil éster de ácido 3-hidróxi-1-0xa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico. LCMS: m/z 595 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,08 min (condição de análise A) É 10 [Exemplo 655] . Composto T16-2 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(1-0xa-8-aza-espiro[4,5)decan-4-ilóxi)-5,6- di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
N SOR, Br E f De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A8-1, o composto do título foi preparado de composto T16-1. LCMS: m/z 496 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,99 min (condição de análise A) [Exemplo 656] Composto T16-3 3-Bromo-8-(8-metanossuifonil-1-0xa-8-aza-espiro[4,5]decan-4- ilóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
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N | o. (O se De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A9-1, o composto do título foi preparado de composto T16-2 e clo- reto de mesila. LCMS: m/z 573 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,56 min (condição de análise A) [Exemplo 657] Composto T16-4 3-Bromo-6,6-dimetil-8-(8-oxetan-3-il-1-0xa-8-aza- espiro[4,5]decan-4-ilóxi)-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
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COS Br CS o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto B3-32, o composto do título foi preparado de composto T16-2 e 3- oxetanona. LCMS: m/z 551 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,01 min (condição de análise A) [Exemplo 658] Composto T17-1 3,7,9-Tribromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona Br N oH
LO LONA
Sob atmosfera de nitrogênio, terc-butil éster de ácido 4- [1,3]ditian-2-ilideno-piperidina-1-carboxílico (100 g, 0,332 mmol) foi dissolvi- do em diclorometano (2,50 mL), adicionado com ácido trifluorometanossuifô- nico (30,8 ul, 0,348 mmol) a -20ºC, e agitado em temperatura ambiente du- rante 30 minutos. A solução reacional foi resfriada para -70ºC, e em seguida adicionada gota a gota com a solução de diclorometano (2,50 mL) de 3- bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto A5-1, 177 mg, 0,498 mmol) e trietilamina (78,6 ul, 0,564 mmol). A seguir, sal de ácido hidrotrifluorico de trietilamina (262 ul, 1,610 mmol) e 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína (460 mg, 1,610 mmol) foram adicionados a isto e agi- tados a -70ºC durante 1 hora. A solução reacional foi adicionada à solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M), extraída com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura satu- rada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtrar e concentrar sob pressão re- - 15 —duzida, os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de colu- na de sílica-gel (acetato de etila/hexano) e cromatografia de coluna de ami- , nossílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (42,0 mg, 25%). LCMS: m/z 511 [M+HT" Tempo de retenção de HPLC: 6,34 min (condição de análise B) [Exemplo 659] Composto T17-2 3,7,9-Tribromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
MTE AO
LÓ ÇA De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A17-1 e (S)- (+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol. LCMS: m/z 625 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 3,41 min (condição de análise A) [Exemplo 660] Composto T17-3 3,7,9-Tribromo-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-5,6-di- —hidro-benzo[blcarbazol-11-ona Br oH Ê. CO Br <. o M De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto T17-2. LCMS: m/z 585 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,44 min (condição de análise A) [Exemplo 661] Composto T18-1 . 3-Bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona y o
N O AO : o 3-Bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- ona (Composto A5-1, 18,0 mg, 50,5 umol) foi dissolvido em DMF (0,18 mL), adicionado com metil éster de (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila de ácido to- lueno-4-sulfônico (14,5 mg, 0,0505 mmol) e carbonato de potássio (10,0 mg, 0,07575 mmol), e a mistura foi agitada a 70ºC durante 3 dias. A solução rea- cional foi adicionada à água, extraída com acetato de etila, e a camada or- gânica foiseca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após con- centração sob pressão reduzida foram purificados por TLC preparativa (clo- reto de metileno/metanol) para obter o composto do título (16,6 mg, 70%). LCMS: m/z 470 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,01 min (condição de análise F) [Exemplo 662]
Composto T18-2 3-Bromo-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona oH
N O ÂÇOH AS
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoA7-14-2,o composto do título foi preparado de composto T18-1. LCMS: m/z 430 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,72 min (condição de análise H) [Exemplo 663] Composto T19-1-1 3-Bromo-8-metóxi-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazo|-11- ona
À " N O
EO o o o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A10-1, o composto do título foi preparado de composto A4. LCMS: m/z 384 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,84 min (condição de análise D) [Exemplo 664] Composto T19-1 3-Bromo-8-hidróxi-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona N or
EO
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6,o composto do título foi preparado de composto T19-1-1. LCMS: m/z 370 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise D) [Exemplo 665]
Composto T19-2 3-Bromo-8-(2-dietilaminoetóxi)-6,6-trimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona H o. N ara NTOS.
AX
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17,o composto do título foi preparado de composto A5-1 (9,8 mg, 36%). LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,96 min (condição de análise D) [Exemplo 666] Composto T19-3 3-Bromo-8-(2-dietilaminoetóxi)-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro- benzolb]lcarbazol-11-ona
À
N CO ON NX | a > o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado de composto T19-1. 1% LCMS: m/z 469 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,09 min (condição de análise D) [Exemplo 667] Composto T20 ácido 5-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-8-ilóxi)-pentanoico K o oH
CA
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, composto A5-1 e 5-bromovalerato de metila foram reagidos, adicionados com NaOH a 1 N (140 ul), e em seguida agitados em tempera-
tura ambiente durante 2 horas.
A mistura reacional foi adicionada com HCl a 2 N (70 ul), e concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por TLC preparativa (cloreto de metileno : metanol = 15 : 1) para obter 7 mg (55%). LCMS: m/z 456 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 5,88 min (condição de análise H) [Exemplo 668] Composto T21 ácido (R)-5-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-8-ilóxi)>—4-hidróxi-pentanoico Ny > : É N E O o Br > o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - posto T20, o composto do título foi preparado da reação entre composto A5- 1 e metil éster de (R)-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-ila de ácido tolueno-4- ' sulfônico.
LCMS: m/z 471 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,57 min (condição de análise H) [Exemplo 669] Composto T22-0 5-(Terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]- metanol Nom Amore Ao THF (50 mL), NaH (1,41 g, 0,032 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, seguido por adição de ((4R,5R)-5-hidroximetil-2,2- dimetil-[1,3Jdioxolan-4-il)-metanol (5,0 g, 0,031 mmol) em temperatura ambi- ente.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Após isso, TBSCI (5,11 g, 0,034 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado em temperatura ambiente durante a noite.
A solução reacional foi adicionada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sul- fato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão re- duzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetilalhexano) para obter o composto do título (8,21 g, 96%). ?H-RMN(270 MHz, DMSO-ds) 8 : 3,64-4,98(6 H, m), 2,37 (1 H, m), 1,41 (3H, s), 1,40 (3 H, s), 0,90 (9 H, s), 0,08 (6H, s) [Exemplo 670] Composto T22-1 3-bromo-8-[(4R,5R)-5-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3)dioxolan-4-ilmetóxi]-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona so” K ta ASS oTBS : o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- - posto A7-1, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e [5-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-il]-metanol — (Composto
15. T22-0) (704 mg, 80%). LCMS: m/z 614 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,00 min (condição de análise F) [Exemplo 671] Composto T22-1-1 3-bromo-8-((1R,5R)-5-hidroximetil-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4- ilmetóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o N o : ou o Sob atmosfera de nitrogênio, à suspensão de DMF (0,4 mL) de 3-bromo-8-[(1R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- [1,3]ldioxolan-4-ilmetóxi]-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
(Composto T22-1, 50,3 mg, 0,0818 mmol) e iodeto de cobre (1) (34 mg), me- tóxido de sódio (solução de metanol a 1 M, 0,82 mL, 0,818 mmol) foi adicio- nado e a mistura foi agitada durante 6 h e 45 min em temperatura ambiente de 90ºC. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada com dietil éter e acetato de etila, e as matérias insolúveis fo- ram removidas por filtração de celita. Os resíduos concentrados foram adi- cionados com dietil éter, hexano, acetato de etila e água, e em seguida a mistura foi extraída duas vezes com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com água e subsequentemente com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por TLC preparativa (Merck60 F254, 0,5 mm) (solução para eluição: hexa- no/acetato de etila (1 : 2)) para obter o composto do título (substância oleo- sa incolor, 22,6 mg, 55%). H-RMN(270 MHz, CDCI) 8 : 8,44-8,38 (1 H, b), 8,39 (1 H, d, . 15 86H2),8,31 (1 H, qd, 8,2 Hz) 7,60 (1 H, d, 1,3 Hz), 7,44 (1 H, dd, 8,2 Hz, 1,3 Hz), 7,12 (1 H, d, 2,3 Hz), 7,02 (1 H, dd, 8,6 Hz, 2,3 Hz), 4414,10 (4 H, m), - 4,00-3,88 (1 H, m), 3,86-3,76 (1 H, m), 1,78 (6 H, s), 1,50 (3H, s), 149 (3H, s) LCMS: m/z 500 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,85 min (condição de análise C) [Exemplo 672] Composto T22-1-2 metil éster de (3R,4R)-5-(3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il oximetil)-2,2-dimetil[1, 3]dioxolan-4-ila de áci- do acético RN TI.
SEO Br o. y ão O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de T22-1-1 (sólido branco, 17,8 mg, 40%). ?H-RMN(270 MHz, CDCIs) à : 8,92-8,80 (1 H, b), 840 (1 H, d, 8,9 Hz), 8,31 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,58 (1 H, d, 1,7 Hz), 7,43 (1 H, dd, 8,6 Hz, 1,7
Hz), 7,14 (1 H, d, 2,3 Hz), 7,02 (1 H, dd, 8,9 Hz, 2,3 Hz), 4,51-4,38 (1 H, m), 4,34-4,16 (4 H, m), 2,13 (3 H, s), 1,78 (6H, s), 1,50 (6H, s) LCMS: m/z 542 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,00 min (condição de análise C) Ss [Exemplo 673] Composto T22-2 3-bromo-6,6-dimetil-8-((2R,3R)-2,3,4-trihidróxi-butóxi)-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
OH N cão ASSES oH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto T22-1 (2,83 g, 95%). , LCMS: m/z 460 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,50 min (condição de análise H) Ã [Exemplo 674] Composto T22-3 3-bromo-8-[(4R,5R)-5-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3)dioxolan-4-ilmetóxil-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona À o N No
ASI OTBS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-4, o composto do título foi preparado de composto T22-1. LCMS: m/z 628 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,74 min (condição de análise F) [Exemplo 675] Composto T22-4 3-bromo-8-((2R,3R)-2,3-di-hidróxi-pentilóxi)-5,6,6-trimetil-5,6-di- —hidro-benzolblcarbazol-11-ona h eos ASILO oH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto T22-3. LCMS: m/z 475 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,86 min (condição de análise H) [Exemplo 676] Composto T22-5 metil éster de ácido 13-bromo-8-[(4R,5R)-5-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxil-6,6-dimetil-11- o0x0-6,11-di-hidro-benzo[b]carbazol-5-il)-acético o Cet . N x
AOS OTBS í o Sob atmosfera de nitrogênio, 3-bromo-8-[(4R,5R)-5-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi]-6,6-dimetil-5,6- di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto T22-1, 40,0 mg, 65,2 umol) foi dissolvido em DMF (0,20 mL), adicionado a 0ºC com bromoacetato de metila (30,5 ul, 134,5 umol) e hidreto de sódio (4,5 mg, 132 umol), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Os resíduos obtidos da solução reacional após concentração sob pressão reduzida foram purifica- dos por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (44,5 mg, 85%). LCMS: m/z 686 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,35 min (condição de análise D) ' [Exemplo 677] Composto T22-6 ácido (3-bromo-8-[(4R,5R)-5-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-
benzolb]carbazol-5-il)-acético to
RINS N ent ASS oTBS o Metil éster de ácido f3-bromo-8-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-benzo[b]carbazol-5-il)-acético (Composto T22-5, 40 mg, 60,0 umol) foi dissolvido em um solvente de mistura de metanol (120 ul) e água (30 ul), adicionado com monoidrato de hidróxido de lítio (10 mg, 240 umol), e em seguida agitado 40ºC durante 15 min. Os resíduos obtidos da solução rea- cional após concentração sob pressão reduzida foram purificados por croma- tografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol) para obter o composto alvo (35,2 mg, 96%). LCMS: m/z 672 [M+H]* ' Tempo de retenção de HPLC: 3,41 min (condição de análise D) - [Exemplo 678] Composto T22-7 ácido [3-bromo-6 6-dimetil-11-0x0-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi- butóxi)-6,11-di-hidro-benzo[b]carbazol-5-il]-acético Ho eat N SO o Ton o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto T22-6 (6,2 mg, 31%). LCMS: m/z 518 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,30 min (condição de análise D) [Exemplo 679] Composto T22-8 metil éster de ácido [3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-((2R,3R)-
2,3 4-tri-hidróxi-butóxi)-6,11-di-hidro-benzo[b]carbazol-S-il]-acético M: o OH N eo ASLIS oH o Ácido — [3-bromo-6,6-dimetil-11-0x0-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi- butóxi)-6,11-di-hidro-benzo[b]carbazol-5-il]--acético (Composto T22-6, 15,0 mg, 29,0 umol) foi dissolvido em metano! (0,30 mL), adicionado com trimetil- silidiazometano (0,10 mL), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Os resíduos obtidos da solução reacional após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (cloreto de metileno/metanol) para obter o composto alvo (15,2 mg, 96%). LCMS: m/z 532 [M+H]* - Tempo de retenção de HPLC: 1,80 min (condição de análise D) [Exemplo 680] : Composto T23-1 3-bromo-5-((R)-1,2-di-hidroxietil)-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzol[blcarbazol-11-ona o Ho à o
RX o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto T18-1 e o composto T18-2, o composto do título foi preparado de composto A5-1 e (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il metil éster de ácido tolue- no-4-sulfônico. LCMS: m/z 366 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,50 min (condição de análise H) [Exemplo 681] Composto T23-2 3-bromo-5-((S)-1,2-di-hidroxietil)-8&-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-
hidro-benzo[b]carbazol-11-ona no dd O e” o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto T18-1 e o composto T18-2, o composto do título foi preparado de composto A4 e metil éster de (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila de ácido tolu- enoad4-sulfônico.
LCMS: m/z 366 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,50 min (condição de análise H) [Exemplo 682] Composto T24-1 3-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)-5,6,6-trimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona | e . N.
Ol IA e o Sob atmosfera de nitrogênio, à suspensão de DMF (1 mL) de 3- bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona (Composto T18-1, 112,2 mg, 0,239 mmol) e hidreto de sódio (60%) (19 mg, 0,477 mmol), resfriada em um banho de gelo, iodeto de metila (37 mL, 0,596 mmol) foi adicionado.
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min, e em seguida adicionada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio sob resfriamento por gelo.
A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila/dietil éter/hnexano.
A camada orgânica foi lavada com água e subsequentemente com solução aquosa de cloreto de amônio, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada sob pressão reduzi- da.
O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna fla- sh (Merck Kieselgel60, solução para eluição: hexano/acetato de etila (1 : 1))
para obter o composto do título (sólido branco, 107,3 mg, 93%). 1H-RMN(270 MHz, CDCI3) ô : 8,41 (1 H, d, 8,6 Hz), 8,35 (1 H, d, 8,9 Hz), 7,56 (1 H, d, 1,7 Hz), 7,46 (1 H, dd, 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,14 (1 H, d, 2,3 Hz), 7,00 (1 H, dd, 8,9 Hz, 2,3 Hz), 4,60-4,49 (1 H, m), 4,20-3,90 (4 H, m), 403(3H,s)1,88(6H,s), 1,50 (38H,s), 143(3H,s) LCMS: m/z 484 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 6,59 min (condição de análise B) [Exemplo 683] Composto T24-2 3-bromo-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-5,6,6-trimetil-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona oH Br o . Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de THF (0,15 mL) - Me- OH (0,1 mL) de 3-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-ilmetóxi)-5,6,6- trimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto T24-1, 15,5 mg, 0,0320 mmol), solução aquosa a 0,5 M de ácido sulfúrico (128 ul, 0,0640 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente de 55ºC durante 2 horas, resfriada para tem- peratura ambiente, e em seguida adicionada com dietil éter e subsequente- mente com carbonato de hidrogênio de sódio (11 mg). A mistura foi extraída duas vezes com dietil éter/acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão redu- zida para obter o composto do título (sólido branco, 11,9 mg, 84%). | 1H-RMN(270 MHz, CD;OD) 3 : 8,26 (1 H, d, 8,6 Hz), 8,20 (1 H, d, 8,9 Hz), 7,77 (1 H, d, 1,7 Hz), 7,42 (1 H, dd, 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,33 (1 H, d, 2,3Hz), 7,09 (1H, dd, 8,9 Hz, 2,3 Hz), 4,26-3,96 (3 H, m), 410 (3H, s), 3,74-3,66 (1 H, m), 1,92 (6 H, s) LCMS: m/z 444 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,65 min (condição de análise B) [Exemplo 684]
Composto T25 3-bromo-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
IO Br 4 |
O Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A3-1 e o composto A4, o composto do título foi preparado de 3,4-di- hidro-IH-naftalen-2-ona (560 mg). LCMS: m/z 340 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,57 min (condição de análise H) [Exemplo 685] Composto T26-1 8-I(4R,5R)-5-(Terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3]dioxolan-4-ilmetóxil-3-iodo-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona À R o. a se : 1 e OTBS o Sob atmosfera de nitrogênio, 3-bromo-8-[(4R,5R)-5-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi]-6,6-dimetil-5,6- di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto T22-1, 300 mg, 0,467 mmol), iodeto de sódio (147 mg, 0,94 mmol) e iodeto de cobre (9,40 mg, 0,047 mmol) foram dissolvidos em dioxano (1,00 ml), adicionados com (1R,2R)- N,N,N' Ni-tetrametil-ciclo-hexano-1,2-diamina (15,4 ul, 0,094 mmol), e em seguida agitados a 110ºC durante 16 horas. Os resíduos obtidos da solução reacional após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno/metano!) para ob- ter o composto do título (220 mg, 70%). LCMS: m/z 662 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,40 min (condição de análise D) [Exemplo 686] Composto T26-2 3-lodo-6,6-dimetil-8-((2R,3R)-2,3 4-trihidróxi-butóxi)-5,6-di-hidro-
benzolb]carbazol-11-ona N eos EO oH o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto T26-1 (17,0 mg, 90%). LCMS: m/z 508 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,77 min (condição de análise D) [Exemplo 687] Composto T27-1 3-bromo-9-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[blcarbazol-11-ona Br.
K O.
À mistura de G6-bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H- naftalen-2-ona (Composto E1, 410 mg, 1,44 mmol), tetracistrifenilfosfina pa- ládio (80 mg, 0,05 eq.) e carbonato de sódio (614 mg, 4 eq.), tolueno (3 mL) e água (1 ml) foram adicionados e em seguida agitados em temperatura am- biente e a 90ºC durante 3 horas.
A mistura foi extraída adicionando água e dietil éter, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfa- to de magnésio.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão redu- zida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter 6-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4- di-hidro-1H-naftalen-2-ona (sólido branco, 320 mg). 6-(2-Fluoro-4-metóxi-fenil)-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H- naftalen-2-ona (320 mg, 0,1 mmol) e 3-bromofenil-hidrazina (0,29 g, 1,3 eq.) desse modo obtidos foram dissolvidos em ácido acético (1 mL), e agitados sob atmosfera de nitrogênio a 90ºC durante 8 h.
Após resfriamento, a solu- ção reacional foi adicionada com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e salmoura saturada,
seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida filtrada. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em THF (3 mL) compreendendo 10% de água, adicionados com DDQ (227 mg, 3 eq.) em temperatura ambiente, e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional, a solução de mistura de THF/dietil éter (1 : 1) foi adi- cionada, e a solução reacional foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em se- guida filtrada. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (sólido vermelho, 75 mg). LCMS: m/z 494, 496 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,10 min (condição de análise C) [Exemplo 688] Composto T27-2 : 5 3-bromo-9-(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona , Br. N OH Õ F O oH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A6, o composto do título foi preparado de composto T27-1. LCMS: m/z 464, 466 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,68 min (condição de análise C) [Exemplo 689] Composto US 4-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzofblcarbzao!l-3-carbonitrila ”
AD 2-Bromo-3-nitro-benzonitrila (Composto U1, 678 mg, 2,987 mmol) foi dissolvido em etanol (20,9 mL) e água (8,96 mL), adicionado com ácido acético (2,39 mL, 41,81 mmol) e ferro (1,17 g, 20,91 mmol), e agitado a 60ºC durante 18 h. A solução reacional foi vertida em solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M), extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtrada. Após concentração sob pressão reduzida, 3-amino-2-bromo-benzonitrila (Compos- to U2) foi obtido como um produto bruto.
O produto bruto obtido do acima foi dissolvido em solução aquo- sa a 12 M de ácido clorídrico (4,00 mL), adicionado lentamente a 0ºC com solução aquosa em que nitrito de sódio (247 mg, 3,584 mmoi) é dissolvido emágua(3,58mL), e em seguida a mistura foi agitada a 0ºC durante 30 mi- nutos. Sob condições de proteção de luz, a solução aquosa em que di-idrato de cloreto de estanho (2,02 g, 8,961 mmol) é dissolvido em solução aquosa a 12 M de ácido clorídrico (4,00 mL) foi lentamente adicionada à solução reacional a 0ºC, e em seguida a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora. À . 15 solução reacional foi vertida em solução aquosa a 5 M de hidróxido de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, seca sobre r sulfato de sódio, e filtrada. Após concentração sob pressão reduzida, 2- bromo-3-hidrazino-benzonitrila (Composto U3) foi obtido como um produto bruto. Sob atmosfera de nitrogênio, o produto bruto acima e 7-metóxi-1,1- dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 462 mg, 2,260 mmol) foram adicionados com TFA (6,78 mL) e agitados a 100ºC durante 2 horas. Após resfriamento, a solução reacional foi vertida em solução aquosa satu- rada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com á- gua e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. Após con- centração sob pressão reduzida, 4-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbzaole-3-carbonitrila (Composto U4) foi obtido como um pro- duto bruto. O produto bruto acima foi dissolvido em THF (10,0 mL) e água i (1,00 mL), adicionado com 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,54 g, 6,780 mmol), e agitado em temperatura ambiente durante 20 h. A solução —reacional foi vertida em solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio, extraí- da com ciclopentilmetil éter, lavada com solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio, água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram lavados com ciclopentilmetil éter para obter o composto do título (460 mg, 52%). LCMS: m/z 395 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,25 min (condição de análise D) [Exemplo 690] Composto U6 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzao|-3- carbonitrila e N i O O OH NE O fo 4-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[bjlcarbzaol-3-carbonitrila (Composto U5, 325 mg, 0,822 mmol) foi adi- cionado com sal de cloridrato de piridina (3,80 g, 32,89 mmol) e agitado a : 160ºC durante 28 h.
A solução reacional foi vertida em água, extraída com acetato de etila, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. * Após concentração sob pressão reduzida, o composto do título foi obtido como um produto bruto.
LCMS: m/z 381 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise D) [Exemplo 691] Composto U7-1 4-bromo-8-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzao|l-3-carbonitrila o — No Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado da reação entre composto U6 e (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (354 mg, 87%). LCMS: m/z 495 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 2,35 min (condição de análise D) [Exemplo 692] Composto U7-2 4-bromo-8-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzolb]carbzaol-3-carbonitrila foral Er N LA o A on DX “ v Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto U7-1. LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise C) [Exemplo 693] Composto U8-2 r 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-5,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzol[b]carbzaol-3-carbonitrila . oH Br N | xo o A OH O $ S Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto U7-1eocomposto U7-2, o composto do título foi preparado da reação entre composto U6 e (S)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (4,5 mg, 29%). LCMS: m/z 455 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,37 min (condição de análise C) [Exemplo 694] Composto U8-3-1 8-((8)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0- | 8,11-di-hidro-SH-benzo[b]carbazol-3,4-dicarbonitrila ox
NR O AÇO NES O o Sob atmosfera de nitrogênio, 4-bromo-8-((S)-2,2-dimetil- [1 ,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbzaol-3-carbonitrila (Composto U6, 20,0 mg, 40,37 umol) foi dis- solvido em DMA (0,35 mL), adicionado com cianeto de cobre (1) (18,1 mg, 201,9 umol), e agitado a 200ºC durante 1 h sob irradiação com micro-onda. A solução reacional foi vertida em água, extraída com acetato de etila, lava- da com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em segui- da filtrada. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título como um produto bruto. LCMS: m/z 442 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 2,30 min (condição de análise D) - [Exemplo 695] Composto U8-3-2 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-S5H- benzolb]carbazol-3,4-dicarbonitrila oH Nº N Dr OH el Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto U8-3-1 (9,5 mg, 59%). LCMS: m/z 402 [M+H]" Õ Tempo de retenção de HPLC: 2,40 min (condição de análise D) : [Exemplo 696] Composto U8-4-1 8-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-4-hidróxi-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-SH-benzo[b]lcarbzao|-3-carbonitrila o — NE O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto U9, o composto do título foi preparado como um produto bruto de composto U8-1 (9,5 mg, 59%). LCMS: m/z 433 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,34 min (condição de análise A) [Exemplo 697] Composto U8-4-2 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-4-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbzao!-3-carbonitrila oH . us » Y : 10 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto U8-4-1 (pro- duto bruto) (9,7 mg, 52%). LCMS: m/z 393 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,69 min (condição de análise A) [Exemplo 698] | Composto U8-4-3 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila oH O N ' QUO O ÂÁ ÇOoH O É o Sob atmosfera de nitrogênio, 8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-4- hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila (Composto U8-4-2, 8,0 mg, 20,39 umol) foi dissolvido em metano! (2,0 mL) e clorofórmio (2,00 mL), adicionado com trimetilsilildiazometano (solução de dietil éter, 2 M, 15,3 ul, 30,58 umol) e di-isopropiletilamina (0,05 mL), e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 31 h.
Os resíduos obtidos da solução reacional após concentração sob pressão reduzida foram purifi- cados por cromatografia de coluna de sílica-gel (metanol/diclorometano) pa- raobtero composto do título (5,1 mg, 62%). LCMS: m/z 407 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,74 min (condição de análise A) [Exemplo 699] Composto U8-5-1 8-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]Jdioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-4- trifluorometil-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila F.
NH e. o : AD Sob atmosfera de nitrogênio, 4-bromo-8-((S)-2,2-dimetil- f [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5sH- benzol[b]carbzaol-3-carbonitrila (Composto U8-1, 25,0 mg, 50,47 umol) foi dissolvido em DMF (0,75 mL), adicionado com iodeto de cobre (1) (48,0 ma, 252,3 umol) e metil éster de ácido difluoro-fluorosulfonil-acético (31,9 ul, 252,3 umol), e em seguida agitado a 100ºC durante 2 dias.
A solução rea- cional foi vertida em ácido clorídrico (1 M), extraída com acetato de etila, la- vada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmou- ra saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtrada.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título como um produto bruto. : LCMS: m/z 485 [M+H]" . 25 Tempo de retenção de HPLC: 2,88 min (condição de análise A) [Exemplo 700] Composto U8-5-2 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-4-trifluorometil-
8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzao!l-3-carbonitrila
OH - DA 12) OA OH Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto U8-5-1 (4,0 mg, 30%). LCMS: m/z 445 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise A) [Exemplo 701] Composto U8-6-1 4-Ciclopropil-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzao!-3-carbonitrila : ES Se ea Sob atmosfera de nitrogênio, 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (13,2 mg, 78,73 umol) e fosfato de potássio (212,27 mg, 212,0 umol) foram dissolvidos em água (0,20 mL), e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 15 min. À solução reacional, 4-bromo- 8-((8)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila (Composto U8-1, 30,0 mg, 60,56 umol), acetato de paládio (1,36 mg, 6,056 umol), e triciclo-hexilfosfina (solução de | tolueno, 20 peso %, 17,0 mg, 12,11 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80ºC durante 24 h. A solução reacional foi vertida em ácido clorí- drico(1M), extraída com acetato de etila, lavada com solução aquosa satu- fr rada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtrada. Os resíduos obtidos após concentração sob É pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (13,6 mg, 49%). LCMS: m/z 457 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise D) [Exemplo 702] Composto U8-6-2 4-Ciclopropil-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0xo0- 6,11-dihidro-5SH-benzolb]carbzaol-3-carbonitrila O Chial — eo Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto U8-6-1. LCMS: m/z 417 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,42 min (condição de análise A) [Exemplo 703] Composto U8-7-1 - S)-8-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4,6,6-trimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila S o K OA Oo SO.
Sob atmosfera de nitrogênio, 4-bromo-8-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbzaol-3-carbonitrila (Composto U8-1, 30,0 mg, 60,56 umol) e cloreto de lítio (7,70 mg, 181,7 umol) foram dissolvidos em DMF (1,00 mL), adicionados com estanho de tetrametila (12,5 uL, 90,84 umol), tetracistrife- nilfosfina paládio (3,50 mg, 6,056 umol) e triciclo-hexilfosfina (solução de tolueno, 20 peso %, 17,0 mg, 3,028 umol), e a mistura foi agitada a 100ºC ! durante 24 h.
A solução reacional foi vertida em ácido clorídrico (1 M), extra- ída com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa saturada de bi- : carbonato de sódio e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtrada.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzi- da foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de
: 448/610 ' etila/hexano) para obter 8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-4,6,6- trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila = como “um produto bruto (20,9 mg, 80%). [Exemplo 704] Composto U8-7-2 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-4,6,6-trimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila
LO
TD Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto U8-7-1. LCMS: m/z 391 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,82 min (condição de análise A) [Exemplo 705] Composto U8-8-1 : amida de ácido 3-ciano-B-((S)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-
15. ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-4-carboxílico ot E.
A IIS | NÉ O 3 Sob atmosfera de nitrogênio, 4-bromo-8-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbzao!l-3-carbonitrila (Composto U8-1, 30,0 mg, 60,56 umol), ace- tato de paládio (1,36 mg, 6,056 umo!), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (3,36 mg, 6,056 umol), imidazol (4,12 mg, 60,56 umo!) e butóxi de terc-potássio í (10,2 mg, 90,84 umol) foram dissolvidos em formamida (3,00 mL) e a mistu- . ra foi agitada a 180ºC durante 5 min sob irradiação com micro-onda. A solu- ção reacional foi vertida em água, extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtra- da Osresíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram puri-
449/6810 | ficados por cromatografia de coluna de sílica-gel (metanol/diclorometano) para obter o composto alvo (7,6 mg, 27%). LCMS: m/z 460 [M+H]T" Tempo de retenção de HPLC: 1,82 min (condição de análise A) [Exemplo 706] Composto U8-8-2 ácido —3-ciano-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0- 8,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-4-carboxílico
GOA Ho 1 O 7? o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado de composto U8-8-1. LCMS: m/z 421 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 1,57 min (condição de análise A) [Exemplo 707] Í Composto U8-8-3 amida de ácido 3-ciano-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil- | 11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzolb! sarbazol4-carbonífico — P o AÇO,
AÇO e O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de composto U8-8-2. LCMS: m/z 420 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,27 min (condição de análise A) - [Exemplo 708] Composto U9 : 4-Hidróxi-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH- benzol[blcarbzao!-3-carbonitrila
: 450/610 | ô NE O o Sob atmosfera de nitrogênio, 4-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11- ox0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila (Composto U5, 10,0 mg, 25,30 umol), X-phos (1,07 mg, 2,530 umol), hidróxido de sódio (4,36 mg, 75,90 umol) e Pdadbaz:CHCI3 (1,31 mg, 1,265 umol) foram dissolvidos em dioxano(0,50 mL) e água (0,50 mL) e a mistura foi agitada a 100ºC durante 1 hora.
A solução reacional foi vertida em ácido clorídrico (1 M), extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtrada.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) e lavados com diclorometano para obter o composto do títu- lo (5,4 mg, 64%). * LCMS: m/z 333 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,62 min (condição de análise D) [Exemplo 709] Composto U10-1 4-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila net Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado da reação entre composto U9 e(S)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol. . LCMS: m/z 407 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,06 min (condição de análise A) f [Exemplo 710] Composto U10-2 4-((S)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[blcarbzaol-3-carbonitrila rm K | ÃO O.
O á Ss Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado da reação entre composto U9 e (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol.
LCMS: m/z 407 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,06 min (condição de análise A) [Exemplo 711] Composto U11 4-Amino-8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbzaol-3-carbonitrila » É 7 N= o O Sob atmosfera de nitrogênio, 4-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11- ox0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila (Composto U5, 25,0 mg, 63,25 umol), iodeto de cobre (2,41 mg, 12,65 umol), azida de sódio (20,6 mg, 316,3 umol), (1S8,2S)-N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina (2,70 mg, 18,98 umol), e ascorbato de sódio (1,25 mg, 6,325 umol) foram dissolvi- dos em etanol (0,70 mL) e água (0,30 mL) e a mistura foi agitada a 100ºC durante 2 horas.
A solução reacional foi vertida em solução aquosa de hidró- xido de sódio (1 M), extraída com acetato de etila, lavada com água e sal- moura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtrada.
Os resí- duos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (metanol/diclorometano) para obter o composto do título (5,8 mg, 27%). | LCMS: m/z 332 [M+H]* - Tempo de retenção de HPLC: 2,16 min (condição de análise A) [Exemplo 712] Composto V2 3-Fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol
”
O Sob atmosfera de nitrogênio, a suspensão de ácido acético (1 mL) de 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 101,0 mg, 0,495 mmol) e sal de ácido clorídrico de (3-fluoro-fenil)-hidrazina (Composto V1, 96,5 mg, 0,593 mmol) foi agitada em temperatura ambiente de 95ºC durante 3,75 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada com água (1 mL) e hexano/acetato de etila (15 : 1) (0,5 mL), e agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O só- lido foi filtrado, lavado com hexano/acetato de etila (15 : 1), e em seguida seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (pó bege, 72,7 N 10 mg, 50%). TH-RMN(270 MHz, CDCI3) ô : 7,92-7,82 (1 H, b), 7,47 (1 H, dd, “ 8,9 Hz, 5,6 Hz), 7,10-7,03 (2 H, m), 6,95-6,81 (2 H, m), 4,05 (2 H, s), 3,86 (3 H,s), 1,67 (6H, s) [Exemplo 713] 5 Composto V3 3-Fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona N o. o: [o] Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de THF (1,8 mL)-água (0,18 mL) de 3-fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol (Composto V2, 72,4 mg, 0,245 mmol), DDQ (122,4 mg, 0,539 mmol) foi adi- cionadoea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mis- tura reacional foi adicionada com dietil éter e solução aquosa de hidróxido de É sódio a 0,5 N (2 mL), e a mistura resultante foi extraída duas vezes com die- . til éter. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N (2 mL) e subsequentemente duas vezes com salmoura (2 mL), e seca sobre sulfato de sódio. Após concentração sob pressão reduzida, hexano/acetato de etila (5 : 1) e dietil éter foram adiciona-
dos ao produto bruto obtido, e o sólido foi triturado. Após remover o sobre- nadante e secar sob pressão reduzida, o composto do título foi obtido (sólido amarelo, 57,0 mg, 75%). 'H-RMN(270 MHz, CDCI3) ô: 8,54-8,44 (1 H, b), 8,43-8,33 (2 H, m), 7,16-6,98(4H, m) 3,93(3H,s),1,77(6H,s) [Exemplo 714] Composto V4 3-Fluoro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
À OH A e ' o Mistura de 3-fluoro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- + 10 benzol[blcarbazol-11-ona (Composto V3, 56,6 mg, 0,183 mmol) e cloreto de piridínio (0,65 g) foi agitada em temperatura ambiente de 160ºC durante 12 , h. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com acetato de etila e água, e a mistura resultante foi extraída quatro vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água três vezes, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado para a próxima etapa sem outra purificação (sólido marrom, 61,6 mg, 100%). ?H-RMN(270 MHz, CD;OD) ô : 8,20 (1 H, dd, 8,9 Hz, 5,3 Hz), 8,15 (1 H, d, 9,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, 9,6 Hz, 2,3 Hz), 7,12 (1 H, d, 2,3 Hz), 7,05-6,95(1H,m),6,88(1H,dd,8,9Hz,2,3Hz), 1,74(6H,s) [Exemplo 715] Composto V5-1 8-[[1R,5R)-5-(Terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3kdioxolan-4-ilmetóxil-3-fluoro-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- | 25 11-oma
Xe f a ARS 9, o Aro Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de THF (1,5 mL) de 3- E fluoro-8-hidróxi-6,6-dimetil-S,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto o VA, 0,183 mmol), (48S,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2- dimetil[1,3Jdioxolan-4-01 (75,9 mg, 0,275 mmol) e trifenilfosfina (72 mg, 0,275 mmol), solução de tolueno (125 ul, 0,275 mmol) de DEAD foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de 40ºC durante 7 h. Após resfriamento para tempera- tura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por TLC preparativa (Merck 60 Fosa, - 10 0,5mm) (solução para eluição: hexano/acetato de etila (3 : 1)) para obter o composto do título (amorfo laranja pálido, 54,1 mg, 53,4%). TH-RMN(270 MHz, CDCI3) ô : 8,54-8,45 (1 H, b), 8,42-8,33 (2 H, m), 7,17-6,99 (4 H, m), 4,41-4,27 (2 H, m), 4,25-4,15 (1 H, m), 4,06-3,96 (1 H, m), 3,96-3,88 (1 H, m), 3,83-3,74 (1 H, m), 1,76 (3 H, s), 1,755 (3 H, s), 1,48(3H,s), 1,47 (3H,s), 0,87 (9H, s), 0,092 (6H, s) [Exemplo 716] Composto V5-2 3-Fluoro-6,6-dimetil-8-((3R 4R)-2,3 4-trihidróxi-butóxi)-S5,6-di- hidro-benzo[b]lcarbazol-11-ona oH F O) oH
Ô Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de THF (0,3 mL)-MeOH . (0,1 mL) de 8[(1R,5R)-S-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- [1 ,3]dioxolan-4-ilmetóxi]l-3-fluoro-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona (Composto V5-1, 52,8 ma, 0,0954 mmol), solução aquosa a 0,5 M de ácido sulfúrico (0,19 mL, 0,0954 mmol) foi adicionada em temperatura ambi-
ente.
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de 55ºC du- rante 4 horas, resfriada para temperatura ambiente, e em seguida adiciona- da com dietil éter, carbonato de hidrogênio de sódio (20 mg) e água em or- dem.
A mistura foi extraída duas vezes com dietil éter e subsequentemente duas vezes com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com sal- moura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto resultante foi lavado com diclorometano, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (pó branco, 29,9 mg, 78%). 1H-RMN(270 MHz, CD;OD) ô : 8,24 (1 H, d, 8,9 Hz), 8,19 (1 H, dd, 8,6Hz 5,3Hz),7,30 (1H, d, 2,3 Hz),7,18 (1H, dd, 9. 2 Hz, 2,3 Hz), 7,09 (1 H, dd, 8,9 Hz, 2,3 Hz), 7,06-6,96 (1 H, m), 4,32-4,22 (1 H, m), 4,21-4,12(1 H, m), 4,11-4,02 (1 H, m), 3,84-3,75 (1 H, m), 3,74-3,61 (2H, m), 1,77 (6H,s) . LCMS: m/z 400 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,02 min (condição de análise H) 7 15 [Exemplo 717] Composto W2 7-((S)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbzao!-3-carbonitrila o” Nã 4 o À suspensão de tolueno de t-butóxido de sódio (700 mg, 2,5 eq), 8-metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto W1, 500 mg, 2,9 mmol) foi adicionado gota a gota a 0ºC.
Após 15 minutos, a solução tornou- se de cor verde empreteada.
A solução de mistura foi adicionada gota a gota com iodeto de metila (1,03 g, 2,5 eq.) e agitada a 15ºC durante a noite.
O : sólido marrom precipitou-se.
A solução reacional foi adicionada à solução aquosa saturada de cloreto de amônio/dietil éter sob agitação e resfriamen- : to.
Após isso, a solução foi extraída com dietil éter, e seca sobre sulfato de sódio.
Após remover o solvente sob pressão reduzida, os resíduos resultan- tes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter 8-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
(350 mg). 8-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona — (250 mg, 1,23 mmol) e 3-cianofenil-hidrazina (0,2 g, 1,2 eq.) desse modo obtidos fo- ram dissolvidos em ácido trifluoroacético (1 mL), e agitados a 120ºC durante 1h sob irradiação com micro-onda. Após resfriamento, a solução reacional foi adicionada com acetato de etila, lavada com água, solução aquosa satu- rada de carbonato de hidrogênio de sódio, e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em THF (3 mL) compreendendo 10% de água e adicionados em temperatura ambiente com DDQ (227 mg, 3 eq.). À mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada com solução de mistura de THF/dietil éter + (1 : 1), lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida filtrada. Os resíduos * 15 obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter 7- metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila (sólido marrom, 54 mg). LCMS: m/z 317 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,00 min (condição de análise |) [Exemplo 718] Composto W3 7-Hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzaol-3- carbonitrila
OH “XXO o Sob as mesmas condições do composto A6, o composto do títu- lo foi preparado de composto W2. LCMS: m/z 316 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 0,93 min (condição de análise |) [Exemplo 719]
CC
Composto W4-1 7-((R)-2,2-Dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbzaol-3-carbonitrila o
SS Y - Sob atmosfera de nitrogênio, 7-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]lcarbzaol-3-carbonitrila (Composto W3, 15 mg, 0,05 mmol) e trifenilfosfina (40 mg, 3 eq.) foram adicionados com THF (1 ml), também adicionados gota a gota com ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (20 mg, 3 eq.) e solução de tolueno a 2,19 N de azodicarboxilato de dietila (68 . ul, 3 eq.), e a mistura foi agitada a 50ºC durante 2 horas. Após resfriamento, a solução reacional foi adicionada com acetato de etila, lavada com salmou- - ra, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. Os resíduos obtidos após concen- tração sob pressão reduzida foram purificados por TLC preparativa (acetato de etila/diclorometano), e o sólido resultante foi lavado com diclorometano para obter o composto alvo (pó marrom, 5 mg). LCMS: m/z 417 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,04 min (condição de análise |) [Exemplo 720] Composto W4-2 7-((S)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- —benzol[blcarbzaol-3-carbonitrila os ta y 9. A or o Sob as mesmas condições do composto S7-2, o composto do ti- tulo foi preparado de composto W4-1. LCMS: m/z 377 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 0,88 min (condição de análise |) | 25 [Exemplo 721]
Composto X1 1,1-espiro-4-piperidina-N-paratoluenosulfonil-7-metóxi-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona
S
N to 7-Metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A1, 100 mg, 0,568 mmol)foidissolvido em tolueno (4 mL), adicionado com NaH (60% em óleo, 68 mg, 3 eq.), e agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução de mistura foi adicionada com bis-(2-lodo-etil)-p- " toluenossulfonamida (172 mg, 0,568 mmol), e agitada a 70ºC durante 2 ho- ras sob corrente de nitrogênio. Após resfriamento, a solução reacional foi : 10 adicionada à solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila / 3 : 1) para obter o composto do título (substância oleosa incolor, 62 mg, 33 %). LCMS: m/z 400 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,02 min (condição de análise B) [Exemplo 722] Composto X2 1,1-espiro-4-piperidina-N-paratoluenossulfonil-7-metóxi-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona o
N N o
1,1-Espiro-4-piperidina-N-paratoluenossulfonil-7-metóxi-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto X1, 400 mg, 1,0 mmol) e fenil-hidrazina (217 mg, 1,5 eq.) foram dissolvidos em ácido acético (6 mL), e a mistura foi agitada a 120ºC durante 4 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após resíria- mento, a solução reacional foi adicionada à água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila / 4: 1) para obter o composto do título (sólido marrom, 185 mg, 43%). LCMS: m/z 473 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 7,23 min (condição de análise B) - [Exemplo 723] Composto X3 ] 15 6,6-espiro-4-piperidina-N-paratoluenossulfonil-8-metóxi-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
S N. N o o 6,6-Espiro-4-piperidina-N-paratoluenosulfonil-8-metóxi-5,6-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol (Composto X2, 400 mg, 0,848 mmol) e DDQ (770 mg, 4 eq.) foram dissolvidos em THF (10 mL) e água (2 mL), e em seguida a mistura foi agitada a 50ºC durante 5 h. Após resfriamento, a solução reacio- nal foi adicionada à solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concen- t tração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila / 3 : 1) para fornecer um sólido, que foi em seguida lavado com etil éter para obter o composto do título (sólido amarelo, 86 mg, 21%). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) ô : 11,9 (1 H, s), 822 (2 H, m), 7,75 (2 H, d), 7,60 (4 H, m) 7,30 (2 H, m), 7,11 (1 H, d), 3,81 (2H, m), 3,68 (3 H, s), 3,62 (2 H, m), 2,49 (3 H, s), 2,21 (2H, m), 2,10 (2H, m), LCMS: m/z 487 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 6,05 min (condição de análise B) [Exemplo 724] Composto X4 6,6-Espiro-4-piperidina-8-hidróxi-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona
N
K OH o ' Mistura = de —6,6-espiro-4-piperidina-N-paratoluenosulfonil-8- metóxi-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto X3, 35 mg, 0,072 mmol) e sal de cloridrato de piridina (800 mg) foi agitada em um tubo selado a 160ºC durante 10 h. Após resfriamento, a solução reacional foi adicionada àágua,extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concen- tração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano : metanol / 4 : 1) para obter o composto do título (sólido amarelo, 30 mg, 98%). TH-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 5 : 8,20 (1 H, m), 810 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,25 (3 H, m), 6,80 (1 H, m), 3,60 (2 H, m), 3,45 (2 H, m), 2,52 (2H, m), 2,05 (2H, m). LCMS: m/z 319 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,86 min (condição de análise B) [Exemplo 725] Composto X5 8-(2-Dietilaminoetóxi)-6,6-espiro-4-piperidina-8-hidróxi-5,6-di- hidro-benzo[blcarbazol-11-ona
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AN Se foto E. o 6,6-Espiro-4-piperidina-8-hidróxi-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona (Composto X4, 30 mg, 0,094 mmol), dietilaminoetanol (22 mg, 2 eq.), trifenilfosfina (50 mg, 2 eq.) e DIAD (39 mg, 2 eq.) foram dissolvidos em THF (4 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À — solução reacional foi adicionada à água, extraída com acetato de etila, lava- da com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purifi- cados por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano : metanol / : 4 : 1) para obter o composto do título (substância oleosa amarela, 6,8 mg, 17%). ç LCMS: m/z 418 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,75 min (condição de análise B) [Exemplo 726] Composto Y2 2,3-Dicloro-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazo!
AS ci Sob atmosfera de nitrogênio, a suspensão de ácido acético (1 mL) de 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 92,3 mg, 0,452 mmol) e sal de ácido clorídrico de (3,4-diclorofenil)hidrazina (Composto Y1, 96,5 mg, 0,452 mmol) foi agitada em temperatura ambiente de 90ºC durante 3,5 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mis- tura reacional foi adicionada com dietil éter e água, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com dietil éter. A camada orgânica foi lavadas três ve- zes com água, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão re- —duzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (Merck Kieselgel60, solução para eluição: hexano/acetato de etila (4 : 1)) para obter o composto do título (sólido amarelo pálido, 62,1 ma, 40%). *H-RMN(270 MHz, CDCI3) 8 : 7,92-7,84 (1 H, b), 7,62 (1H, s), 746(1H,s),7,05(1H,d, 2,6), 6,84 (1 H, dd, 8,6 Hz, 2,6 Hz), 4,01 (2H, s), 3,86 (3 H, s), 1,67 (SH, s) [Exemplo 727] Composto Y3 2,3-Dicloro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona K º% ai 1 . o! P Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de 1,4-dioxano (1,7 mL)- T água (01 mL) de 2,3-dicloro-B-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol (Composto Y2, 61,0 mg, 0,176 mmol), DDQ (120 mg,0,529 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 16horase15 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna flash (Merck Kieselgel60, solução para eluição: hexano/acetato de etila (2 : 1)) para obter o composto do título (sólido laranja pálido, 16,7 mg, 26%). 'H-RMN(270 MHz, CDCI;) à : 8,55 (1 H, s), 8,42-8,36 (1 H, b), 839(1H, d 86 Hz),7,54 (1H, s), 7,08 (1 H, d, 2,3 Hz), 7,03 (1 H, dd, 8,6 Hz, 2,3 Hz), 3,93 (3 H, s), 1,76 (6H, s) [Exemplo 728] Composto Y4 2,3-Dicloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazo!- 11-ona RH oH
ASS ei O Mistura de 2,3-dicloro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-
benzol[b]carbazol-11-ona (Composto Y3, 16,5 mg, 0,0457 mmol) e cloreto de piridínio (0,2 g) foi agitada em temperatura ambiente de 160ºC durante 7 h.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e adicionada com acetato de etila e água.
A mistura foi extraída três vezes com acetato de eti- la Acamada orgânica foi lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto resultante foi usado para a próxima etapa sem outra purificação (sólido marrom, 14,8 mg, 24%). 'H-RMN(270 MHz, CD3;OD) ô : 8,34 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, 8,6 H2)7,61(1H, s),7,10 (1H, d, 2,3 Hz), 6,89 (1 H, dd, 8,6 Hz, 2,3 Hz), 1,75 (1H,s) [Exemplo 729] . Composto Y5-1 8-[(1R,5R)-5-(Terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil- 7 15 [1,3]ldioxolan4-ilmetóxil-2,3-dicloro-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona N Ds SO O, o AC Cc Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de THF (0,3 mL) de 2,3- dicloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (Composto Y4, 12,9 mg, 0,0373 mmol), (48,5R)-5-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ol (15,5 mg, 0,0559 mmol) e trifenilfosfina (14,7 mg, 0,0559 mmol), solução de tolueno (25,4 ul, 0,0559 mmol) de DEAD foi adi- cionada gota a gota em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi agita- da em temperatura ambiente de 40ºC durante 4 horas.
Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por TLC preparativa (Merck 60 F254, 0,5 mm) (solução para eluição: hexano/acetato de etila (3 : 1)) para obter o composto do título (sólido branco, 15,1 mg, 67%). 'H-RMN(270 MHz, CDCI;) ô : 8,55 (1 H, s), 8,44-8,37 (1 H, b),
8,37 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,15 (1 H, d, 2,6 Hz), 7,03 (1 H, dd, 8,6 Hz, 2,6 Hz), 4,41-4,26 (2 H, m), 4,25-4,15 (1 H, m), 4,06-3,86 (2 H, m), 3,83- 3,73 (1 H, m), 1,76 (3 H, s), 1,75 (3 H, s), 1,48 (3H, s), 1,47 (3 H, s), 0,90 (9 H, s), 0,092 (6 H, s) [Exemplo 730] Composto Y5-2 2,3-Dicloro-6,6-dimetil-8-((SR,4R)-2,3 4-tri-hidróxi-butóxi)-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona
OH Ve a A OH o cl . Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de THF (0,2 mL)-MeOH (01 mL) de 8[(1R,5R)5-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- . [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi]-2,3-dicloro-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol- 11-ona (Composto Y5-1, 14,6 mg, 0,0242 mmol), solução aquosa a 0,5 M de ácido sulfúrico (96,6 ul, 0,0483 mmol) foi adicionada em temperatura ambi- ente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de 55ºC du- rante 3 horas, resfriada para temperatura ambiente, e em seguida adiciona- : da com dietil éter e carbonato de hidrogênio de sódio (10 mg) em ordem. À mistura foi extraída duas vezes com dietil éter, e a camada orgânica foi lava- da com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi lavado com diclorometano, esecosob pressão reduzida para obter o composto do título (sólido branco, 8,3 mg, 76%). 1H-RMN(270 MHz, CD;OD) 8 : 8,35 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, 8,9 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,31 (1 H, d, 2,3 Hz), 7,10 (1 H, dd, 8,9 Hz, 2,3 Hz), 4,31- 4,23 (1 H, m), 4,124,12 (1 H, m), 4,11-4,02 (1 H, m), 3,84-3,74 (1 H, m), 3,73361(1H,m) 1,78(6H,s) LCMS: m/z 450 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,92 min (condição de análise H) [Exemplo 731]
Composto 23 2-[1-(2-bromo-5-metóxi-fenil)-1-metiletil--benzol[b]tiofeno Ss OMe ) Br Ácido 2-(2-bromo-5-Metoxifenil)-2-metil-propinoico (1,5 g, 5,5 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 mL), adicionado com cloreto de oxalia(1,5mL) e dimetilformamida (2 microlitros) em temperatura ambi- ente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após remover o solvente, os resíduos foram dissolvidos em tolueno, adicio- nados em temperatura ambiente com hidrobrometo de 2-[(trifenil-5- phosphanil)-metil]-benzenotiol (2,56 g, 5,5 mmol) e trietilamina (2,27 mL), e : 10 em seguida a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 30 minutos. A seguir, a mistura foi resfriada para 0ºC, adicionada com hexametildisilazida - de lítio (solução de tetra-hidrofurano a 1 M, 5,5 mL), e refluxada sob aqueci- mento durante 24 h. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purifi- cados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (0,55 g, 28%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI) 8 : 6,61 (1 H, s), 3,37 (3 H, s), 1,83 (6H,s) [Exemplo 732] Composto Z4 ácido 2-(1-benzolb]tiofen-2-il-1-metil-etil)-4-metóxi-benzoico Ss OMe
MP » Ho- o 2-[1-(2-Bromo-S-metóxi-fenil)-1-metiletil-benzo[bJtiofeno — (Com- posto Z3, 40 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 mL), resfriado para -78ºC, adicionado com n-butil lítio (1,57 M, solução de hexa- no, 0,07 mL), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura reacional | foi adicionada com gelo seco e em seguida mantida durante 1 hora.
Após isso, a mistura foi adicionada com ácido clorídrico a 0,5 N, extraída com ace- tato de etila e lavada com água.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (22 mg, 55%). ?H-RMN (270 MHz, CDCI3) 8 : 7,46 (1 H, d), 7,44 (1 H, d), 6,92 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1,89 (6H, s) [Exemplo 733] Composto Z5 B8-Metóxi-6,6-dimetil-6H-benzo[b]naft[2,3-d]tiofen-11-ona Ss OMe o.
E Ao ácido 2-(1-benzo[bltiofen-2-il-1-metiletil)-4-metóxi-benzoico (Composto Z4, 68 mg, 0,22 mmol), ácido polifosfórico (3,5 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 h a 100ºC sob aquecimento.
A mistura foi adicionada com água, extraída com acetato de etila e lavada com água.
À camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (41 mg, 63%). LCMS: m/z 309 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,89 min (condição de análise C) [Exemplo 734] Composto Z6 8-Hidróxi-6,6-dimetil-SH-benzo[b]naft[2,3-d]tiofen-11-ona Ss oH dx Sob as mesmas condições do composto A6, o composto do títu- lo foi preparado de composto 25.
LCMS: m/z 295 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,91 min (condição de análise F) [Exemplo 735] Composto Z7 8-(2-Dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-8SH-benzo[b]naft[2,3-dltiofen- - 11-ona Ss On rt rs
R o De acordo com o mesmo método como o método para sintetizar composto A7-17, o composto do título foi preparado de composto Z6. LCMS: m/z 394 [M+H]* . 10 Tempo de retenção de HPLC: 5,06 min (condição de análise F) [Exemplo 736] . Composto Z9 2-bromo-1,3-di-hidroxitetra-hidropiranbenzeno O 0. O 70
O LO À 4-bromo-benzeno-1,3-diol (Composto Z8, 20 9, 105,8 mmol) e +. 15 3,4-di-hidro-2H-pirano (38,6 mL), paratoluenossulfonato de pirídio (266 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50ºC durante 1 hora. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (31,82 mg, 84 %). LCMS: m/z 358 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,15 min (condição de análise C) [Exemplo 737] Composto Z10 3-(2,4-Di-hidróxi-fenil)-7-metóxi-1,1-dimetil-3 4-di-hidro-1H- | 25 naftalen-2-ona
PSP Ho OQ À 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 10 g), 2-bromo-1,3-di-hidroxitetra-hidropiranhenzeno (Composto Z9, 20,98 g), ttbutóxido de sódio (5,88 g), acetato de paládio (550 mg) e tetraflu- oroborato de tri-t-butilfosfônio (710 mg), tolueno (40 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada e aquecida a 70ºC sob atmosfera de nitrogênio durante 6 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi adicionada com metanol (38 mL) e ácido trifluoroacético (14,54 mL) em temperatura ambiente, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. Aos resíduos re- sultantes, cloreto de metileno e fosfato de hidrogênio de dipotássio saturado " 10 foram adicionados e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. À seguir, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos : obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (5,53 g, 36%). LCMS: m/z 312 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,39 min (condição de análise F) ' [Exemplo 738] Composto Z11 8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-benzo[b]naft[2,3-dlfuran-3-il és- terde ácido trifluorometanossulfônico o. O.
F ASS Fr > 3-(2,4-Di-hidróxi-fenil)-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H- naftalen-2-ona (Composto Z10, 5,53 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (40 mL), e adicionado com anidrido trifluorometanossulfônico (2,98 mL) em temperatura ambiente. Após resfriamento para 5ºC, di-isopropiletilamina (9/25mL)e anidrido trifluorometanossulfônico (4,47 mL) foram adicionados a isto. À mistura reacional, cloreto de metileno e fosfato de hidrogênio de dipo-
tássio saturado foram adicionados e a camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada. A seguir, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de mag- nésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano)para obter o composto do título (4,82 g, 64%). LCMS: m/z 427 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 8,95 min (condição de análise H) [Exemplo 739] Composto 212 8-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-benzo[b]naft[2,3- dlfuran-3-il éster de ácido trifluorometanossulfônico
Ô . o o Sy 8-Metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-benzo[b]naft[2,3-d]furan-3-il és- ter de ácido trifluorometanossulfônico (Composto Z11, 4,82 g) foi dissolvido em acetonitrila (48 mL) e água (24 mL), adicionado com clorito de sódio (2,559) e N-hidroxiftalimida (369 mg), e em seguida a mistura foi agitada a 40ºC durante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada com cloreto de meti- leno e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A seguir, a ca- mada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de colunade sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (2,80 g, 56%). LCMS: m/z 441 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 8,02 min (condição de análise H) [Exemplo 740] Composto Z13 8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-benzo[b]naft[2,3- dlfuran-3-il éster de ácido trifluorometanossulfônico o xo Sy Sob as mesmas condições do composto A6, o composto do títu- lo foi preparado como um produto bruto de composto Z12. [Exemplo 741] Composto Z14 S 8-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3]dioxolan-4-ilmetóxil-6,6dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-benzo[b]naft[2,3- dlfuran-3-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico
PC o. o. é | ATT att FT o ' Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi obtido como um produto bruto de com- posto Z13 e [5-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-il]- metanol (Composto T22-0). [Exemplo 742] o Composto Z15 8-[(4R,5R)-5-(Terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3]dioxolan-4-il-netóxil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-benzo[b]naft[2,3- dlfurano-3-carbonitrila o. IF ' NE OQ 8 º ão Éster de 8I(4R5R)-5-(cerc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2- dimetil-[1, 3]dioxolan-4-il-metóxi]-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- benzolb]jnaft[2,3-d]furan-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (composto Z14,24 mg) foi dissolvido em DMF (0,5 mL), adicionado com cianeto de zin- co (1-1) (8,2 mg) e tetracistrifenitfosfina de paládio (2,0 mg), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 200ºC durante 20 min com irradiação de micro-
ondas. À mistura reacional, acetato de etila foi adicionado e a camada orgã- nica foi lavada com salmoura saturada. A seguir, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetatode etila/hexano) para obter o composto do título (15 mg). LCMS: m/z 562 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,14 min (condição de análise F) [Exemplo 743] Composto Z16 6,6-Dimetil-11-0x0-8-((2R,3R)-2,3,4-trihidróxi-butóxi)-6,11-di- hidro-benzo[b]naft[2,3-dlfurano-3-carbonitrila o. SS eos Í A SEO oq | o Í : Sob as mesmas condições como o composto S7-2, o composto do título foi preparado do composto Z15. LCMS: m/z 408 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 4,51 min (condição de análise H) [Exemplo 744] Composto K7-5 Éster de terc-butil de ácido 4-(3-ciano-9-metóxi-6,6-dimetil-11- o0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol|-8-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- —carboxílio o no NR hi
ROO | o ' Í Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- j posto B2-22-1, o composto do título foi preparado do composto K6 e éster de k terc-butil de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro- | 2H-piridina-1-carboxílico. [ 25 LCMS: m/z 498 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 4,24 min (condição de análise W) [Exemplo 745] Composto K7-6 9-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-8-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)- 6,/11-di-hidro-5SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila - NH Y e à N= o o | Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A8-1, o composto do título foi preparado de K7-5. LCMS: m/z 398 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 2,57 min (condição de análise W) [Exemplo 746] : Composto K8-1 8-(1-Ciclobutil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i)-9-metóxi-6,6-dimetil- 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila a
N SS N== o O | Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B3-32,o composto do título foi preparado do composto K7-6 e ciclobu- tanona. LCMS: m/z 452 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,72 min (condição de análise W) [Exemplo 747] Composto K8-2 8-(1-Ciclobutil-piperidin-4-il)-9-metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila
4 o Lo
DO Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- -: posto B3-13-1, o composto do título foi preparado do composto K8-1. LCMS: m/z 454 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,76 min (condição de análise W) [Exemplo 748] Composto K9-5 8-(1-Ciclobutil-piperidin-4-il)-9-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Ú o eo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- postoE3-2,o composto do título foi preparado do composto K8-2. LCMS: m/z 440 [M+H]" . Tempo de retenção de HPLC: 2,57 min (condição de análise W) [Exemplo 749] Composto K10-8 8-(1-Ciclobutil-piperidin-4-il)-9-isopropoxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila no
ON Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado do composto K9-5 e iodeto de isopropila. LCMS: m/z 482 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,74 min (condição de análise S) Os compostos descritos nas seguintes tabelas 2-3 foram sinteti- zados dos intermediários de composto K ou composto L por alquilação do grupo hidroxila de acordo com a reação Mitsunobu usada para preparar o composto A7-1 ou o método usado para as sínteses de composto A7-17 (descrito na tabela). Tabela 2 . | Tempo) EST Som Estrutura — Nome de composto e ds | 2º. | me | Meia plo nº jposto nº| HPLC reten- ção -6,6-Dimetil-B-(4- morfolin-4-il- O | piperidin-1-i)-11- 750 |K10-9 |» 2a. oxo-s-terandro- U 185 |655| Ar S piran-4-ilóxi)-6,11- . di-hidro-SH- benzo[b]lcarbazol-3-| carbonitrila . -9-(2-Metóxi-etóxi)- -(2-metóxi-etil)-6,6. : dimetil-B-(4- : SE morfolin-4-il- 751 X piperidin-1-i)-11- | S 1,50 | 587 | A7z-17 RES 0x0-6,11-di-hidro- sH- benzol[b]carbazol-3- carbonila 9-(2-Metóxi-etóxi)- 6,6-dimetil-B-(4- 3 | morfolin-4it Y piperidin-1-i))-11- 752 |K10-11 SOS Sos diíntído | S | 137 [529] ar17 sH- benzol[b]carbazol-3-| carbonila 9-Etóxi-6,6-dimetil- 8-(4-morfolin-4-il- O | piperidin-1-i)-11- 753 |K10-12 Oo 0x0-6,11-di-hidro- | U | 1,95 [499] Az17 fo 5H- benzo[b]carbazol-3- carbonila -6,6-Dimetil-B-(4- morfolin-4-il- SE piperidin-1-i1)-11- 0x0-9 (tetra-hidro- 754 |k10-13 o scoientaeal = | 120 [519 | az) hidro-5H- ibenzo[b]carbazol-3- carbonila
É e Condi- | Tempo xem- | Com- | — estrutura — |Nome de composto| ção de mz | Método plo nº [posto nº HPLC reten- ção 9-(2-Dietilamino- etóxi)-6,6-dimetil-8- o (4-morfolin-4-il- piperidin-1-i1)-11- P 755 [K10-14 WoFTçera 0x0-6,11-di-hidro- Ss 1,13 | 570 | A7-17 sH- benzo[b]carbazol-3-| carbonila 8-(4-ciclobutil- piperazin-1-i1)-9-(2- aa metóxi-etóxi)-6,6- 756 [K10-15 dimetil-11-0x0-6,11- Ss 1,45 | 499 | A7-17 o di-hidro-sH- benzo[b]carbazot-3- carbonila 8-(4-Ciclobutil- ipiperazin-1-i1)-5,6,6-| no trimetil-11-0x0-9- : Fotos” (tetra-hidro-furan-3- 767 [KI0-16 Y ilóxi)-6,11-di-hidro- Ss 1,98 [| 525] A7T1 SsH- . benzo[b]carbazol-3- carbonila B8-(4-Ciclobutil- piperazin-1-i1)-9-(1- . E | eti-propóxi)-5,6,6- 758 [K10-17 & fe trimetil-11-0x0-6,11-| Ss 2,43 | 525| A71 = di-hidro-SH- benzo[blcarbazol-3- carbonila : 8-(4-Ciclobutil- piperazin-1-i1)-6,6- 4 do | dimetil-11-0x0-9- — f(tetra-hidro-furan-3- o 759 |K10-18 SR lêôxis Indimidro- | S | 192 [51 ATA o sH- benzo[b]lcarbazol-3-| carbonila B8-(4-Ciclobutil- piperazin-1-i)-6,6- dimetil-11-0x0-9- X. go (tetra-hidro-piran-4- 760 |K10-19 ROS gaia) | | as) AM o sH- benzolblcarbazo1-3- carbonila 8-(4-Ciclobutil- piperazin-1-i1)-9-(1- o etil-propóxi)-6,6- 761 |K10-20 a AEE dimeti-11-0x0-6,11-|/ Ss | 1,82 [511 | A71 " A di-hidro-5SH- benzo[b]carbazol-3- carbonila
Tempo Bem | Com | —gsrunira — ÍNome de composto| cão de | 2º | mz | Método plo nº posto nº| HPLC reten- ção 9-Isopropóxi-B-(2- . metóxi-etóxi)-5-(2- ê ne | metóxietil)-6,6- 762 | 1103 RA dimetil-11-0x0-6,11-| Ss 2,68 | 477 | A717 Ns Y di-hidro-5H- benzolb]carbazo1-3-| carbonila -9-Isopropóxi-B-(2- y o metóxi-etóxi)-6,6- > dimetil-11-0x0-6,11- 763 | L10A4 e ITAIA, hidro s |268 /419| Az17 *. Ibenzo[b]carbazol-3-| carbonila Tabela 3 Condi-| Tempo E COM Estrutura Nome de composto | ção dede reten-| m/z Método) í plo nº [posto nº HPLC| ção 8-(1-Ciclobutil- piperazin-4-ilmetóxi)- . | gisopropóxi-6,6- 764 | L10-5 nero? dimetil-11-0x0-6,11- | S 1,65 | 512 | A7-1 VA di-hidro-sH- benzo[b]lcarbazol-3- carbonila 9-Isopropóxi-B-(1- A) isopropil-piperidin-4- d ATI | ilmetóxi)-6,6-dimetit- 765 | 1106 X 11-0xo-6,11-di-hidro-| /S | 162 Ar - & I5H-benzo[b]carbazol-| 3-carbonila 8-(1-Ciclobutil- piperazin-3-ilóxi)-9- X. e | isopropóxi-s,6- 766 | L10-7 |, OT dimetil-11-0x0-6,11- Ss 1,65 [408] Ar? 3 di-hidro-SH- benzo[b]lcarbazo!l-3- carbonila 9-Isopropóxi-B-(1- ” ) isopropil-piperidin-3- & ilóxi)-6,6-dimetil-11- 767 | 1108 ROO eobNtaneNti) E | 159 dos! Ar? benzol[b]carbazo!-3- carbonila 8-(2-Dietilamino- — ANO etóxi)-g-isopropóxi- “| 6,6-dimetil-11-0x0- 768 | 1109 ços & | Cirarhgesn | U | 20 ATA? benzo[b]carbazol-3- carbonila
Condi-| Tempo e O one Estrutura Nome de composto |ção dede reten-| m/z |Método p iP: HPLC | ção 9-Isopropóxi-6,6- u dimetil-11-0x0-8- F A Ana e (piridin-A4-ilóxi)-6,11- ay 769 |L10-10 e CROSO di-hidro-sH- U 2,07 [438 | A7-17 benzolb]carbazo|-3- carbonila 9-Isopropóxi-6,6- R | dimetil-11-0x0-8- 770 [L10-11| 4 À | Vvinilóxi-6,11-di-hidro- | U 2,77 [387 /ArI7 s$ À |5H-benzolbjcarbazol- 3-carbonila 9-Isopropóxi-s,6- n. dimetil-11-0x0-8- (tetra-hidro-furan-3- 771 |110-12 OO ilóxi)-6,11-di-hidro- 2,45 | 431 | A7T1 5H-benzo[b]carbazol-| 3-carbonila Os compostos descritos na seguinte tabela 4 foram sintetizados " dos intermediários de composto B de acordo com o método descrito na tabe- la.
Tabela 4 Exem. |com- Condi- | Tempo | posto Estrutura Nome de composto | ção de m/z| Método plo nº o reten- n HPLC ção fr 8-((3R,58)-4- Ciclobutil-3,5-dimetil- Y EE piperazin-1-1I)-6,6- 772 |B3-39/ A Idimetil-11oxo-6,11-di- U 1,90 [453] B3-32 Nº hidro-sH- benzol[blcarbazol-3- carbonila 8-((3R,5S)-4-Etil-3,5- H o Idimetil-piperazin-1-1)-| 6,6-dimetil-11oxo- 773 |B3-40| RO 6,11-di-hidro-SH- U 182 427] B3-32 benzolb]carbazo|-3- carbonila 6,6-Dimetil-8-[4-(1- LO | meti-piperidin-4-il- - NA ipiperazin-1-i1]-11-0x0-| 774 |B230 faieaçto Ss 1tobhido-SH- 1,58 |ass| 821 benzolb]carbazol-3- carbonila
Xxem- Pi de o | posto Estrutura Nome de composto | ção de m/z| Método plo nº o reten- n HPLC ção B-(4- 3X ciclobutanocarbonil- ti XL TO| piperazin-1N-6,6- 775 |B341 IATE dimetil-11-0x0-6,11- | U 2,35 [453] A9-10 k di-hidro-5H- benzo[b]lcarbazo|-3- - carbonila B8-(4- 2 | ciclobutanocarbonit- " Ow] piperazin-1-i)-6,6- 776 |B342 dimetil-11-0x0-6,11- || U 2,22 [439] A9-10 8 di-hidro-sH- benzo[b]carbazol-3- carbonila [Exemplo 777] Composto E6-4 9-Etil-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- - benzo[b]carbazol-3-carbonitrila N oH
CO
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto E3-2, o composto do título foi preparado do composto E5-1. LCMS: m/z 331 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,42 min (condição de análise W) [Exemplo 778] Composto E7 Éster de 3-ciano-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-8-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
F 9
AOC o
O o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B1, o composto do título foi preparado do composto E6-4. LCMS: m/z 463 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 4,39 min (condição de análise W) [Exemplo 779] Composto E8-1 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-11-6,11-di-hidro-5H- — benzolblcarbazol-3-carbonitrila (ON
SO e O composto do título foi preparado do composto E7 e piperazina da mesma maneira como no método para sintetizar o composto B2-1. LCMS: m/z 399 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,88 min (condição de análise U) E 10 [Exemplo 780] : Composto E8-2 9-Etil-6,6-dimetil-8-((S)-3-metil-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
ON RN | DA NO N= O 7 o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado do composto E7 e 2-(S)- metilpiperazina. LCMS: m/z 413 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,76 min (condição de análise W) [Exemplo 781] Composto E8-3 8-((3R,58)-3,5-Dimetil-piperazin-1-i1)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0- 8,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
DS K 1 CO NA emo o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto B2-1, o composto do título foi preparado do composto E7 e cis-2,6- dimetilpiperazina. LCMS: m/z 427 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,00 min (condição de análise U) [Exemplo 782] Composto E8-4 8-(1-Ciclobutil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-i1)-9-etil-6,6-dimetil-11- ' 0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila . 10 O composto 7 foi convertido da mesma maneira que o composto B2-22-1 e o composto 2, e subsequentemente submetido à aminação reduti- va da mesma maneira que o composto B3-32 para obter o composto do título. oa : O, LCMS: m/z 450 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,12 min (condição de análise U) [Exemplo 783] Composto E9-1 8-((S)-4-Ciclobutil-3-metil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
AO
N NA Wise. o Sob as mesmas condições do método para sintetização do compos- toB3-32,0 composto do título foi preparado do composto E8-2 e ciclobutanona.
LCMS: m/z 467 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,90 min (condição de análise W) Os compostos descritos na seguinte tabela 5 foram preparados por acilação do composto E8-1 da mesma maneira como no método para sintetizar o composto A9-10. Tabela 5 Com- na mf] snes | ea denPo Telenção nº.
B-(4- |Ciclopropanocarbon| x ilpiperazin-1-11)-9- etil-8,6-dimetil-11- 784 | E92 so oxo-6,11-di-hidro- ||| U 258 |467 sH- ibenzo[b]carbazo!-3-| carbonila . B-(4- |ICiclopropanocarbon| ch ilpiperazin-1-11)-9- - x etil-6,6-dimetil-11- 785 | E9.3 ro oxo-6,11-di-hidro- || U 274 [481 sH- Ibenzo[b]carbazol-3- carbonila 8-[4-(Dimetilamino- Tg", | acetil)-piperazin-1- k. [in-9-etil-6,6-dimetil- 786 | E94 11-0x0-6,11-di- U 484 hidro-sH- É Ibenzo[b]carbazol-3-| carbonila . o 9-etil-B-(4-isobutiril- piperazin-1-il)-6,6- 87 4 cor dimetil-11-0x0-6,11-|/- 267 di-hidro-SH- re benzofblcarbazo!-3- carbonila B-(4-Acetil- e | piperazin-1--)-9- e | eti-6,6-dimetil-11- 788 | ESB oxo-6,11-di-hidro- 2,35 441 n= sH- o benzol[blcarbazo1-3-| carbonila B(4 o ICiclopentanocarbonil] -piperazin-1-1)-9-etit-| 789 | E9-7 So 6,6-dimetil-11-0x0- Ss 287 NS 6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3- carbonila
8-(4-Ciclo- 2 hexanocarbonil- elis EEE | 6,11-di-hidro-SH- benzo[b]jcarbazol-3-| carbonila [Exemplo 791] Composto E9-9 8-[4-(1-Ciano-ciclohexil)-piperazin-1-il]-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
NALOOS o 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-piperazin-1-il-6,11-di-hidro-5H- - benzol[b]carbazol-3-carbonitrila (45 mg) e ciclohexanono (25 mg) foram sus- pensos em cloroforme (2 ml), adicionado com cianeto de trimetilsilila (30 mg) : e iodeto de zinco (5 mg), e a mistura foi agitada a 60ºC durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (20 ml) e a camada orgâni- cafoilavadacom 10% solução de salmoura e concentrada sob pressão re- duzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol (= 99/1)) para obter o composto do título (12 mg, produção de 30%). LCMS: m/z 506 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,00 min (condição de análise U) Os compostos descritos na seguinte tabela 6 foram sintetizados do composto E8-1 ou do composto PR10-1 da mesma maneira como no mé- todo para o composto E9-9.
Tabela 6 inao) Tempo Exemple| Gsmpasto Estrutura Nome de composto|Condisão| “qe | mz n n Ide HPLC retenção] 8-[4-(1-ciano- Ciclobutil)- 2 piperazin-1-i-9- ' | etit6,6-dimetil-11- 792 E9-10 SR ? Ioxostidemeo) À 288 | 478 sH- benzol[b]carbazol- 3-carbonila 8-(4-ciano-4- ã hidróxi-piperidina- lo 1-i1)-9-eti-6,6- 793 | PR11-20 x. dimetil-11-0x0-6,114 — Y 3,05 | 439 di-hidro-sH- Y e benzol[b]carbazol- 3-carbonila B-(4-ciano-4 . morfolina-4il- O lpiperidina-11)-9-eti] 794 | PRI1I-21 À 6,6-dimeti-11-0xo- | * Y 35 - " 6,11-di-hidro-5sH- benzolb]carbazol-3-| carbonila Com respeito aos compostos descritos na seguinte tabela 7, o composto F2 foi submetido à aminação da mesma maneira que o composto B2-1. Subsequentemente, a preparação foi realizada por aminação redutiva damesma maneira como no método para o composto B3-32. Tabela 7 - Con- ao | Tempo Ee) Anne Estrutura Nome de composto dição | de m/z Método) plo nº [posto n de retenção HPLC o 9-Bromo-8- IGBR,58)-3,5-dimetil- 1 | piperazin-1-11)-6,6- 795 | F3-12 É A [dimetil-11-0x0-6,11-|/ U 205 [477,479| B2-1 " . di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-| carbonitrila 9-Bromo-8- ((3R,58)-4- se iclobutil-3,5-dimetil KH (X | piperazin-1-11)-6,6- 796 | F4N1 ne idimett H-oxo6,11-| À 228 |531,533]|B3-32 di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-| carbonitrila
[Exemplo 797] Composto PR1 Ácido 2-(4-vinilfenil)-2-metilpropanoico meo
FF Ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico (30 g), PPh3 (5,0 g), vi- niltrifluoroborato de potássio (24,8 g), carbonato de potássio (51,2 g), e ace- tato de paládio (1,43 g) foram dissolvidos em 1-propanol (198 ml) e água destilada (99 ml). Após desaeração, a mistura foi agitada sob refluxo durante 6 h sob atmosfera de nitrogênio. Matérias insolúveis foram removidas por filtração e lavadas com 1-propanol (210 ml). O filtrado foi em seguida con- centrado sob pressão reduzida. Os resíduos concentrados foram divididos Y entre CPME (300 ml) e água destilada (150 ml, compreendendo 4,17 ml de à etilenodiamina). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi a- justada para pH 5 por utilização de ácido clorídrico a 2 N. A camada aquosa foi extraída com a mistura de acetato de isopropila (240 ml) e heptano (240 ml) Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroso e concen- trada sob pressão reduzida. Etanol (300 ml) foi adicionado a ela para sus- pender e lavar o resultante. O sólido foi removido por filtração de celita, e o | filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título . (21,7 g, 93%). 1H-RMN (400 MHz CDCI3) ê ppm 7, 49-7,34(4 H, m),6,69(1 H, da, Ju = 17,6, 11, O Hz)5,7201 H dy J = 176 H52351TH,d 1,0 H3, 1,59(s,6 H) Tempo de retenção de HPLC: 2,05 min (condição de análise S) [Exemplo 798] Composto PR2 Ácido 2-(4-Etilfenil)-2-metilpropanoico eco vao Ácido 2-(4-vinilfenil)-2-metilpropanoico (58 g) foi dissolvido em etanol, e em seguida agitado durante 3 h sob pressão de hidrogênio atmos- férica na presença de 10% de paládio carbono (5,8 g). O catalizador foi re- movido por filtração, e o filtrado foi concentrado para obter um produto bruto, que foi em seguida suspenso e lavado com hexano para fornecer o compos- todotítulo (56,5 g, 94,8%). !H-RMN (270 MHz DMSO-ds) ô ppm 12,28(1 H, s),7,27-7,22(2 H, m),7,18-7,14(2 H, m),2,56(2 H, q, J = 7,6 Hz), 1,45(6 H, s), 1,163 H, t J = 7,6 Hz) LCMS: m/z 193 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,18 min (condição de análise S) [Exemplo 799] Composto PR3 . Ácido 2-(4-etil-3-iodofenil)-2-metilpropanoico Ácido 2-(4-etilfenil)-2-metilpropanoico (58,1 g,302,2 mmol) foi dissolvido em ácido acético (175 ml), adicionado com N-iodosuccinimida (71,4 g9,317,3 mmol, 1,05 eq.) e ácido sulfúrico concentrado (75 ml) a 0ºC.
A seguir, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
Após : resfriar a solução reacional para 0ºC, 10% de solução aquosa de sulfeto de . hidrogênio de sódio (100 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 hora.
HO (450 ml) foi adicionada à mistura e o sólido precipitado foi filtrado para obter o composto do título como um produto bruto.
Etanol (150 ml) e 10% de solução aquosa de sulfeto de hidrogênio de sódio (50 ml) foram adi- cionados ao produto bruto, e a mistura foi dissolvida sob aquecimento a 50ºC.
Após confirmar a dissolução, a solução foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com H2O (300 ml), e em seguida agitada a 0ºC duran- te 1 hora.
O sólido precipitado foi filtrado para obter o composto do título (95,8 g, 99%). ?H-RMN (270 MHz DMSO-ds) ô ppm 12,46(1 H, s),7,70(1 H, d, J = 1,8 Hz),7,32(1 H, dd, J = 8,1,1,8 Hz),7,26(1 H, d, J = 8,1 Hz), 2,64(2H, q, J =7,5H2),143(6H,s),1,123H,tJ=7,5H2)
Tempo de retenção de HPLC: 2,53 min (condição de análise S) [Exemplo 800] Composto PR4 Ácido terc-butil 4-(4-etil-3-iodofenil)-4-metil-3-0xopentanoico eme [o] Ácido mono-terc-butil malônico (72,5 g) foi dissolvido em DME (360 ml), adicionado com TEA (189 ml) e cloreto de magnésio (29,63 g) e a mistura foi agitada durante 2 horas. Em um vaso separatório, CDI (52,75 g) foi adicionado à solução de DME (360 ml) de ácido 2-(4-etil-3-iodofenil)-2- metilpropanoico (90 g) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h para preparar uma solução. Esta solução foi em seguida adicionada gota a gota à ] mistura anteriormente mencionada, e a solução resultante foi lavada com 2 DME (20 ml) e agitada a 70ºC durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de isopropila (225 ml) e heptano (225 ml), e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 2 N (684 ml), ácido clorídrico a 0,17 N (540 ml) 15% de solução aquosa de cloreto de amônio (540 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (540 ml) e 15% de salmoura (540 ml) em ordem. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com- : posto do título como um produto bruto, que foi usado para a próxima etapa . sem outra purificação. ?H-RMN (270 MHz DMSO-ds) ô: 7,64(1 H, d, J = 2, 0 H2),7,30(1 H, d, J = 8,1 Hz),7,24(1 H, d, J = 8,0,2, O Hz),3,32(2 H, s),2,65(2 H, q, J =7, 4 Hz), 1,40(6 H, s), 1,34(9 H, s), 1,13(3H,t, J=7,4 Hz) [Exemplo 801] Composto PR5-1 Ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-iodofenil)propan-2-il)-1H-indol-3- carboxílico de terc-butila N 1
IO COOotB Ácido 4-(4-Etil-3-iodofenil)-4-metil-3-oxopentanoico de terc-butila
(117,76 g) foi dissolvido em DMF (471 ml) e adicionado com carbonato de césio (276,5 g). Solução de DMF (176,6 ml) de 4-cloro-3-nitrobenzonitrila (63,9 g) foi adicionada gota a gota a ele (lavado com DMF 58,8 ml), e a mis- tura foi agitada a 35ºC durante 6 horas. À mistura, THE (588,8 ml), acetato deetila(588,8ml), ácido acético (72,87 ml) e água destilada (588,8 ml) fo- É ram adicionados para distribuição, e a camada aquosa foi removida. A ca- mada orgânica foi adicionada com THF (588,8 ml) e água (588,8 ml), e sob agitação hidrossulfito de sódio (80%, 147,76 g) foi adicionado em pequenas porções e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após remover a camada aquosa, a camada orgânica foi lavada com 15% de salmoura (588,8 ml). A camada orgânica foi adicionada com ácido clorídrico a 1 N (94,2 ml), agitada durante 1 h, e em seguida adicionada com solução : aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (329,7 ml). A camada aquosa foi removi- da e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Aos resíduos . 15 concentrados foram dissolvidos em etanol (824,3 ml) e adicionados gota a gota com água destilada (247,3 ml). Os cristais precipitados resultantes fo- ram filtrado e coletados, lavados com água : Etanol (= 1 : 2 solução de mistu- ra,588,8 ml), e em seguida secos para obter o composto do título (98,12 g, etapa dois 63,5%). ?H-RMN (270 MHz DMSO-ds) ô: 12, 04(1 H, br, s),8,01(1 H, dy J = 8,4 Hz),7,91(1 H, d, J = 0,8 Hz),7,55(1 H, d, J= 1,8 Hz),7, 49(1 H, dd, J = õ 1,5,8,4 Hz),7,16(1 H, d, J = 8,1 Hz),7, 07(1 H, dd, J = 2, 0,8,1 Hz),2,58(2 H, q, J=7,4 Hz), 1,79(6 H, s), 1,23(9 H, s), 1, 06(3 H, t J =7, 4 Hz) LCMS: m/z 459,515 [M+HI" [Exemplo 802] Composto PR5-2 Ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-iodofenil)propan-2-il)-1H-indol-3- carboxílico de metila
RN I IO
COOMÉ O composto do título foi preparado de malonato de monometila e ácido 2-(4-etil-3-iodofenil)-2-metilpropanoico da mesma maneira como no método para o composto PR4 e o composto PR5-1. 'H-RMN (270 MHz DMSO-Ds) 8: 12,20(s, 1 H),8,06-8,03(m, 1 H),7,95-7,94(m, 1 H),7,58-7,57(m, 1 H),7,53-7, 49(m, 1 H),7,17-7,14(m, 1 H),7,06-7,02(m,1H),3,46(s,3 H),2,65-2,56(a,2 H, J=7,5 Hz), 1,78(s,6 H), 1,121, 07(t3 H, J =7,5 Hz) LCMS: m/z 473 [M+H]" [Exemplo 803] Composto PR6 Sal de ácido clorídrico de ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-(4- morpholin-4-il-piperidin-1-i)fenil)propan-2-il)-1H-indol-3-carboxílico de terc- butila Mera A no Hc! Ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-iodofenil)propan-2-il)-1H-indol-3- carboxílico de terc-butila (390,5 g), piperidina de 4-morfolin-4-ila (158 9), e 1,3-bis-(2,6-di-isopropilfenil)-imidazoil-2-ilideno (alila) cloreto de paládio (1-1) . (8,83 g) foram dissolvidos em uma mistura de NAHMDS (1,9 M, solução de THF 1,32 L) e DME (1,95L) sob corrente de nitrogênio, e a mistura foi agita- da a 40ºC durante 1 hora.
A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de isopropila (1,95 L) e 20% de solução aquosa de cloreto de amô- nio(1,95L).Acamada orgânica foi lavada duas vezes com 10% de salmoura (1,56 L), e em seguida concentradas sob pressão reduzida.
Os resíduos re- sultantes foram dissolvidos em uma mistura de DME (3,9 L) e água (78,1 ml), adicionados com N-acetilcisteina (12,39 g), e agitados a 45ºC durante 1 hora.
Após isso, as matérias insolúveis foram filtradas e lavadas com DME (1,95L).O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Os resíduos resul- tantes foram dissolvidos em acetona (5,5 L) e adicionados com uma solução em que cloreto de piridínio (96,5 g) é dissolvido em acetona (195 ml) e eta- nol (78 ml). O sólido precipitado foi filtrado, coletado, lavado com acetona
(1,95 L) e seco para obter o composto do título (373 9,83%).
?H-RMN (400 MHz DMSO-Ds) 5: 12, 03(1 H, s), 10,75-10,88(1 H, m),7,99(1 H, d, J = 8,3 Hz),7,93(1 H, d, J = 1,3 Hz),7, 465(1 H, dd, J = 1,3,8,1 Hz),7,10(1 H, d, J = 7,9 Hz),6,88(1 H, dd, J = 1,7,7,9 H2),6,79(1 H, d, J = 1,7 Hz),3,914,01(2 H, m),3,76-3,87(2 H, m),3,37-3, 46(2 H, m),3,22(1 H, m),2,94-3, 11(4 H, m),2,57(2 H, q, J = 7,5 Hz),2,45-2,53(2 H, m),2, 09-2, 16(2 H, m), 1,80(6 H, s), 1,71-1,77(2 H, m), 1,19(9 H, s), 1,14(3 H, t, J = 7,5 Hz) LCMS: m/z 557 [M+H]' [Exemplo 804] Composto PR7 Ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1- iDfenil)propan-2-il)-1H-indol-3-carboxílico : fo
NO
AITIOO COo! Sal de ácido clorídrico de ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-(4-morfolin- 4-il-piperidin-1-iNfenil)propan-2-il)-1H-indol-3-carboxílico de terc-butila (1400 g)foisuspenso em TFE (7 L) sob corrente de nitrogênio, e adicionado gota a 1 gota com TMSCI (554 ml) a 8ºC. Após agitar durante 3 h, a solução reacional . foi adicionada com acetona (5,6 L) e solução aquosa de NaOH (1 N, 4,391), e 10% de solução aquosa de K2HPO, (1,4 L) foi adicionada a ela para neu- tralização. O sólido precipitado foi filtrado e coletado, lavado duas vezes com uma solução de mistura de água : acetona (= 1: 1,2,8 L), e seco para obter o composto do título (1061 g, 96,6%).
1H-RMN (270 MHz DMSO-D;s) 5: 11, 95 (1 H, s), 11, 92(1 H, bs),8,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz),7,89 (1 H, d, J = 1,3 H2),7, 44 (1 H, J = dd, 1,3,8,4 Hz),7, 00 (1 H, d, J = 8,4 Hz),6,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz),6,71(1 H, dd, J =2,2,7,9 Hz),3,50-3,55 (4 H, m),2,92-2,96(2 H, m),2,54(2 H, q,7,5 Hz),2,39- 2,50 (6 H, m),2, 15-222 (1 H, m), 1,/4-1,865 (SH m), 1143-1522 H,m), 113(3H,t J=7,5H2) LCMS: m/z 501 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 1,53 min (condição de análise U) [Exemplo 805] Composto F6-20 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- —hidro-SH-benzo[blcarbazol-3-carbonitrila o
NO Nã NV O o Ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1- iNfenil)propan-2-il)-1H-indol-3-carboxílico (500 g) foi dissolvido em uma mis- tura de DMA (9,4 L), anidrido acético (270 ml) e DIPEA (1170 ml) sob corren- te de nitrogênio. Uma mistura foi agitada a 90ºC durante 1 hora. Após resfri- . 10 ar para temperatura ambiente, uma mistura foi adicionada com metanol (3,525 L) e subsequentemente com água destilada (5,875 L). O sólido preci- pitado foi filtrado, coletado, lavado duas vezes com uma mistura de solução (metanol : água = 3 : 5, 1,41 L), e em seguida seco para obter o composto do título (389,6 9,85%). . 15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8: 12,70 (1 H, s),8,32 (1H, d J = 7,9 Hz),8,04 (1 H, s),8,00 (1 H, s),7,61 (1 H, d, J = 8,5 Hz),7,34 (1 H, s),3,64- . 3,57 (4 H, m),3,27-3, 18(2 H, m),2,82-2,66 (4 H, m),2,39-2,28 (1 H, m), 1, 96- 1,87 (2H, m), 1,76 (6H, s), 1,69-1,53 (2 H, m), 1,29 (3 H, t, J = 7,3 Hz) LCMS: m/z 483 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise U) Sal de ácido clorídrico de composto F6-20 9-Etil-6,6-dimetil-B-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (400 g) foi dissolvido em um solven- te de mistura de cetona de metiletila (4,8 L), ácido acético (1,44 L) e água destilada (1,68L) em temperatura ambiente. A solução resultante foi adicio- nada gota a gota à mistura de etanol (12 L) e ácido clorídrico a 2 N(0,8L). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol (2 L), e seco para obter sal de ácido clorídrico do composto F6-20 (357 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 12,83 (1 H, s), 10,78 (1 H, s),8,32 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,01 (1 H, s),7,61 (1 Hd, J=8,1 Hz), 7,37 (1 H, s), 4,02 (2 H, m), 3,85 (2 H, m), 3,51(2 H, m), 3,34(1 H, m), 3,32(2H,m),3,15(2H,m),2,81(2H, dd, J=11,98,11,7 Hz), 2,722 H,q,J =7,5 Hz), 2,23(2 H, m), 1,89(2 H, m), 1,77(6 H, s), 1,29 (3 H,t J =7,5 Hz) FABMS : m/z 483,4 [M+H]* [Exemplo 806] Composto F6-22 9-Etil-6,6-dimetil-10-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Ns N “O q
D Da solução filtrada obtida das sínteses do composto F6-20, o composto do título foi obtido. . ?H-RMN (400 MHz DMSO-D;s) 8: 12,56(1 H, s),8,32 (1 H, d J= 7,9 H2z),7,96 (1H, s),7, 45-7,59 (3 H, m),3,55-3,62 (4 H, m), 3,36-3,50 (2 H, o m),2,75-2,86 (2 H, m), 2,71 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,45-2,56 (4 H, m), 2,27-2,38 (1 H, m), 1,73-1,84 (2H, m), 1,689 (6 H, s), 1,43-1,58 2H, m), 1,21 GH, t,J =7,5H2). LCMS: m/z 483 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,52 min (condição de análise U) [Exemplo 807] Composto PR8 9-Etil-6,6-dimetil-8-iodo-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila “ARO o
Ácido 6-ciano-2-(2-(4-etil-3-iodofenil)propan-2-il)- 1H-indol-3- carboxílico de terc-butila (11 g) foi dissolvido em reagente Eaton's (200 9) e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com acetonitrila (200 ml) e água destilada (400 ml). O sólido pre- cipitado foi coletado por filtração, lavado com água destilada, e em seguida seco. O produto bruto foi dissolvido em DMA (45 ml), diluído com acetonitrila (20 ml) e água destilada (18 ml), e re-precipitado para obter o composto do título (6,62 9,70%). 'H-RMN (400 MHz DMSO-Ds) 8: 12,79(1 H, s), 8,32-8,29(2 H, m) 8,06(1H,s),8,01(1 H, s), 7,62(1 H, dd, J =1,3,7,9 Hz), 2,782 H, q, J = 7,5 Hz), 1,75(6 H, s), 1,20(3 H, t, J =7,5 Hz) LCMS: m/z 441 [M+H]* - Tempo de retenção de HPLC: 3,17 min (condição de análise U) [Exemplo 808] : 15 Composto PR9-1 8-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila o K dd
ON o õ A solução de dioxano (50 ml) de 9-etil-6,6-dimetil-8-iodo-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila = (5,0 g), 1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5)decano (2,08 m!), Pd2(dba); (520 mg), e S-fos (963 mg) foi estimulada com gás de nitrogênio, adicionada com NaHMDS (1M, solução de THF 40 ml), e agitada a 60ºC durante 1 hora. A mistura resultante foi dilu- ída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada três vezes com 10% de salmoura, e em seguida concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto bruto. Este produto bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS: m/z 456 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,78 min (condição de análise U)
[Exemplo 809] Composto PR9-2 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
N = o Como um subproduto do composto PR9-1, o composto alvo foi obtido de acordo com separação de coluna de sílica-gel do exemplo 810. LCMS: m/z 315 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,77 min (condição de análise U) [Exemplo 810] - 10 Composto PR10-1 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-oxopiperídin-1-il)-6,11-di-hidro-5H- Ú benzolb]carbazol-3-carbonitrila o
ISCA LS ue o : 8-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila, que foi preparado no e- É 15 xemplo 809, foi dissolvido em THF (10 ml), adicionado com ácido clorídrico a 5 N (50 ml), e uma mistura foi agitada durante 17 horas. Uma mistura rea- cional foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio a SN e diluída com acetato de etila (200 m!). A camada orgânica foi lavada com 10% de salmoura, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (diclorometano / meta- nol = 99/1 a 90/10) para obter o composto do título (2,9 g, produção de etapa dois 64%). TH-RMN (400 MHz DMSO-D;s) 5: 12,70(1 H, s), 8,32(1 H, d J = 8,4), 8,07(1 H, s), 7,99(1 H, s), 7,60(1 H, dd, J = 1,3,7,9 Hz), 7, 42(1 H, s), 3,28AH,tJ=5,7),2,80(q,2H,J=7,5 Hz), 2,55(4H,t J = 5,7), 1,75(6 H,
s), 1,31(3 H,t, J=7,5 Hz) LCMS: m/z 412 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,57 min (condição de análise U) [Exemplo 811] Composto PR11-1 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-[4-(3-0xo-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]- 6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
FONH No N= SO) o - 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-oxopiperidin-1-il)-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila (30 mg) e 2-cetopiperazina (10 mg) foram . 10 dissolvidos em THF (2 ml), adicionados com boro-hidreto de triacetóxi de sódio (30 mg), e uma mistura foi agitada a 30ºC durante 6 horas. Uma mistu- ra reacional foi diluída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com 10% de salmoura, e em seguida concentrada sob pressão redu- zida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (di- : 15 —clorometano / metanol = 99/1 a 90/10) para obter o composto do título (11,5 mg, produção de 32%). : LCMS: m/z 496 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,90 min (condição de análise U) [Exemplo 812] Composto PR11-2 9-Etil-8-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
OH
O o Como um subproduto de composto PR11-1, o composto alvo foi obtido.
LCMS: m/z 414 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,13 min (condição de análise S) Os compostos descrito nas seguintes tabelas 8-10 foram sinteti- zados por introdução de uma amina correspondente a 9-etil-6,6-dimetil-8- iodo-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila de acordo com o método usado para as sínteses do composto PR9-1. Embora as literaturas relevantes não sejam totalmente conhecidas, algumas aminas em que um grupo de alquila terciário é ligado ao átomo de nitrogênio foram preparadas de acordo com o método descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 45 (14), 3143-3160,2002. Alternativamente, a preparação foi realizada por intro- dução de uma amina correspondente a 9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4- . oxopiperidin-1-il)-6,11-di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila com base no método que é usado para as sínteses do composto PR11-1 (isto é, ami- É 15 nação redutiva). Tabela 8 Condi- | Tempo Exemplo Co Estrutura Nome do composto | ção de de miz 1 | poslon HPLC retenção B-(4-terc-butil- est piperazin-1-i1)-9-etil- S 6,6-dimetil-11-0xo0- : 813 pros ro 611dihido-sH- | S | 163 |455 Y benzo[b]lcarbazol-3- carbonitrila - 9-etil-6,6-dimetil-11- ox0-B-(4-pirrolidin-1- x il-piperidin-1-i1)-6,11- 814 | PRO4 |, gemea S FSIOSH: U 23 | 467 o benzolb]carbazol-3- carbonitrila 9-etil-B-(4-isopropil- A | piperazin-1-1-6,6- H ú dimetil-11-0x0-6,11- 815 | PRO-5 oO dios: Ú 2,08 | 441 benzo[b]carbazol-3- carbonitrita — |9-etil-6,6-dimetil-8-(4- 4 SOM | meti-piperazin-1-il)- PR9-6 |, 11-0x0-6,11-di-hidro- U 1,97 [413 5H-benzo[b]carbazol-| 3-carbonitrila
Condi- | Tempo — Plo on? Estrutura Nome do composto | ção de | de | mz P HPLC retenção) 9-etil-B-(4-etil- FF H "q piperazin-1-1)-6,6- dimetil-11-0x0-6,11- 817 | PRo7 CORO O thidro-sH- uy | 203 [4 õ benzol[b]icarbazol-3- carbonitrila 9-etil-6,6-dimetil-8- H o morfolin-4-1l-11-0x0- 818 PR9-8 6,11-di-hidro-5SH- U 2,65 benzol[b]carbazol-3- carbonitrila B-[4-((2R,68)-2,6- AQ | dimetitmorfoli-4-1)- CX, | piperidin-1-111-9-etil- 819 [PRI O 6,6-dimetil-11-0x0- Ss 1,65 |5n & 6,11-di-hidro-5SH- benzol[b]carbazol-3- carbonitrila : 841 AJbipiperidinil-1'- " O itg-rtil-6,6-dimetil-11- 820 PR11-4 0x0-6,11-di-hidro-5SH- Ss 1,63 | 481 x benzolb]carbazot-3- carbonitrila x 8-(4,4-Difluoro- e. [1 AJbipiperidinil-1"-i)- 9-etil-6,6-dimetil-11- 821 PR11-5 no 0x0-6,11-di-hidro-5H- Ss 1,70 | 517 o benzol[b]carbazol-3- carbonitrila 8-(4-azetidin-1-il- a piperidin-1-iI)-9-etil- 6,6-dimetil-11-0x0- 822 | PRII-S nO e ndnmaçe | Ss 1,55 | 453 . o benzo[b]lcarbazol-3- carbonitrila 9-etil-B-(4-hidróxi- SO [1 4Jbipiperidinil-1"-il)- z 6,6-dimetil-11-0x0- 823 | PRNI-7 nm 6,11-di-hidro-5H- U 1,985 | 497 benzo[blcarbazol-3- carbonitrila B-(4-ciclopropit-4- Nx o hidróxi-piperidin-1-il)- 9-etil-6,6-dimetil-11- 824 | PRS9 “EO oxo-6,11-di-hidro-sH-| — U | 263 [454 benzolb]lcarbazol-3- carbonitrila 9-etil-B-(4-fluoro- SS [1 AJbipiperidinil-1"-i)- 6,6-dimetil-11-0x0- 825 | PRI1-B RX 6 11-di-hidro-SH- U 213 | 499 benzolb]lcarbazol-3- carbonitrila
Condi- | Tempo esmo PA Estrutura Nome do composto | ção de de mz Pos! HPLC retenção) 9-etil-6,6-dimetil-8-(3-| O morfolin-4-il-azetidin- w 1-1)-11-0x0-6,11-di- 826 | PR9-10 ne DO Ndro-SH.
Ss 1,48 | 455 o benzo[b]carbazo|l-3- carbonitrila Tabela9 Condi- | Tempo one ato v Estrutura Nome do composto | cão de | de | mz PRN posa HPLC |retenção| 9-etil-6,6-dimetil-11-0x0- O 8-(3-piperidin-1-il- H azetidin-1-11)-6,11-di- 827 [PRen| LA do-sA: s 1,57 | 463 benzol[b]carbazol-3- carbonitrila 9-etil-6,6-dimetil-B-[4-(1- - O metil-piperidin-4-il)- piperazin-1-i)-11-0x0- 828 |[PR9-12 RO 6,11-di-hidro-sH- U 1,70 - benzolb]carbazol-3- carbonitrila 9-etil-6,6-dimetil-814-(4- O metil-piperidin-1-il)- piperazin-1-i1)-11-0x0- 329 |[PR9-13 A 6,11-di-hidro-sH- U 1,73 benzol[b]carbazol-3- carbonitrila B8-(4-ciclopentil-piperazin - AO |1-i))-9-etil.6,6-dimetil-11- 830 |PR1I1-9 h o ox0-6,11-di-hidro-5H- U 212 | 467 " Y benzolb]carbazol-3- is carbonitrila 9-etil-8-[4-(2-hidróxi- ã etilamino)-piperidin-1-il]- PRII-1 LT | 6,6-dimetil-11-0x0-6,11- ed IR di-hidro-SH- Ho ass benzolb]carbazol-3- carbonitrila 9-etil-8-[4-(3-hidróxi- . propilamino)-piperídin-1- PRN-1 n O 7" [in-6,6-dimetil-11-0x0-6, 11- e52 | A | a ADO di-hidro-5H- & | 190 |4r) *º benzo[b]lcarbazol-3- carbonitrila 9-etil-6,6-dimetil-8-(4- io) metil-4-morfolin-4-il- 833 |PP914 a o saias | À | 200 as ç benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
Condi- | Tempo So Naa Estrutura Nome do composto | çãode | de |mz p pos HPLC retenção 9-etil-8-[4-(1-etil- o Ciclobutil)-piperazina-1- x 11)-6,6-dimetil-11-0x0- 834 |PR9-15 OR 6. 11-dihidro-SH- Y 2,25 | 481 benzo[b]carbazol-3- carbonitrila 9-etil-S-[4-etil-4- soe morfolina-4-il-piperidina- 1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0- - x. ; 835 [PR9-16 AX 6,11-di-hidro-sH- Y 217 [5 benzolblcarbazol-3- carbonitrila 9-etil-B-[4-isopropil-4- E morfolina-4-il-piperidina- É 1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0- PR9-17 AP 6 11-di-hidro-SH- U 2,12 i525 * benzol[b]lcarbazol-3- carbonitrila 7 9-etil-8,6-dimetil-11-0x0- 8-[4-(1-propil-ciclobutil)- piperazina-1-i1)-6,11-di- - 837 |PR9-18 A AOS U 228 | 405 — benzo[b]carbazol-3- carbonitrila 9-etil-B-[4-(1-isopropil- of cCiclobutil)-piperazina-1- i1)-6,6-dimetil-11-0x0- 838 |PR9-19 RO 6 11-di-hidro-SH- U 225 [495 benzolb]carbazol-3- carbonitrila : 9-etil-6,6-dimetil-B-(2- ES morfolina-4-il-etilamino)- . 839 |PR9-20 ct ias “O |11-0x0-6,11-di-hidro-SH-| = Y 443 benzolb]carbazol-3- carbonitrila 9-etil-6,6-dimetil-11-0x0- * AN, 8-(2-piperidina-1-il- 840 |PR9-21 ROO etilamino)-6,11-di-hidro- | | Y 1,85 | 441 O SH-benzol[b]lcarbazol-3- carbonitrila Tabela 10 Condi- | Tempo a Fanta Estrutura Nome do composto | ção de | de |mz Pp po! HPLC retenção amu, | S-(amino-piperidina- nN H OT ? [1-11)-9-etil-6,6-dimetil-| 841 |PR1I1-12 CS EN) 11-0x0-6,11-di-hidro-| — U 1,92 | 413 5H-benzo[b]carbazol-| 3-carbonitrila
Condi- | Tempo or Sto nº Estrutura Nome do composto | ção de de mz Pplon' |P HPLC retenção) |9-etil-6,6-dimetil-8-(4- Lt 2,2,3,5,5,6,6-d8- “| morfolina-4il 842 [PRI-13] A piperidina-1-i)-11- U 1,98 | 491 0x0-6,11-di-hidro-5SH- benzolb]carbazol-3- carbonitrila 9-eti-8-[4-(2-metóxi- (too |etox-piperidina-1-1- 6,6-dimetil-11-0xo- 843 | PR9-22 et ARA 6,11-di-hidro-SH- Y 3,23 | 472 benzol[blcarbazo|-3- carboniítrila 9-[4-(2-etóxi-etóxi)- go piperidina-1-i-9-etil- R.
K 6,6-dimetil-11-0x0- 844 | PR9-23 XX 6,11-di-hidro.5H- Y 3,35 | 486 benzo[b]carbazol-3- . carbonitrila 8-(4-ciclopropilmetóxi- aa | piperidina-1-0-9-etil- - F O 6,6-dimetil-11-0xo- 845 | PR9-24 XX 6 11-di-hidro-SH- Y 350 | 468 benzol[b]carbazol-3- carboniítrila 9-[4-(2-ciclo-hexil- etóxi)-piperidina-1-il]-, sus ÍpPRAAS RAÇA TO | g-eti6,6-dimeti11- || sea " 0x0-6,11-di-hidro-5H-| benzo[b]carbazol-3- - carbonitrila [8-(4-ciclo-hexilamino-| piperidina-1-iI)-9-etil- : 6,6-dimetil-11-0x0- 847 |PRI1-14 PO A aih | XY | 233 [46 é benzol[b]carbazol-3- carbonitrila [8-(4-ciclopentilamino- x piperidina-1-i1)-9-etil- x TIO | '6,6-dimeti-11-oxo- 848 |PRI1-15 at tando | Y | 2 | benzolb]carbazol-3- carbonitrila 9-[4-(2- ciclopropilmetil- ue amino)-piperidina-1- 849 [PR1I1-16 q i1)-9-etil-6,6-dimetil- Y 215 | 467 = 11-0x0-6,11-di-hidro- '5H-benzo[b]carbazol!- 3-carbonitrila
Condi- | Tempo ST Son Nome do composto | ção de | de | mz plbn | posilb HPLC retenção [8-(4-ciclopropilamino-| Xi, |Piperidina-t-1)-9-eti É. 6,6-dimetil-11-0x0- PRITAT EE 6it-dihidro-sH- [| Y | 208 [453 ô benzolb]carbazol-3- carbonitrila 8-(4-ciclobutilamino- iperidina-1-11)-9-etil- o e Sdimefiliors. 851 |PRI1-18 e AE 6,11-di-hidro-SH- Y 213 | 467 benzolb]carbazol-3- carbonitrila 9-[4-(ciclo-hexilmetil- 3 QD | amino)-piperidina-1- i)-9-etil-6,6-dimetil- $o2 [PRILIS O 11-0xo-6,11-dihidro-| | Y | 242 : I5H-benzo[b]carbazol- 3-carbonitrila [Exemplo 853] . Composto PR11-22 9-Etil-8-(4-hidroxi-imino-piperidin-1-iI)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila A-ou
NS N (O = o - 5 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-0xopiperidin-1-il)-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila (30 mg) e sal de ácido clorídrico de hidroxi- lamina (10 mg) foram dissolvidos em etanol (5 ml) e agitados a 60ºC durante 6 horas. Uma mistura reacional foi diluída com acetato de etila (20 m)). À camada orgânica foi lavada com 10% de salmoura e concentrada sob pres- sãoreduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica- gel (diclorometano / metanol = 99/1 a 90/10) para obter o composto do título (23,5 mg, produção 74%). LCMS: m/z 427 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,08 min (condição de análise Y) 10979] [Exemplo 854]
Composto PR10-2 9-Etil-6,6-dimetil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-8-(2-morfolin-4-il- etilamino)-11-0x0-6, 11-di-hidro-SH-benzo| blcarbazol-3-carbonitrila
Q é » N
EMO o 9-Etil-6,6-dimetil-8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-11-0x0-6,11-di- hidro-SH-benzo[b]lcarbazol-3-carbonitrila (10 mg) foi dissolvido em DMF (1 mil), adicionado com K2CO; (10 mg) e 1-(2-cloroetil)]|morfolina (8 mg), e em seguida agitado a 90ºC durante 17 horas. Uma mistura reacional foi diluída com acetato de etila (10 m!). A camada orgânica foi lavada com 10% de sal- fr moura e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (diciorometano / metanol = 99/1 a 90/10) ' para obter o composto do título (6,4 mg, produção 58%). LCMS: m/z 556 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,78 min (condição de análise Y) [Exemplo 855] Composto F7 9-Etil-6,6-dimetil-11-0x0-8-[4-(4-oxi-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]- : 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila Fo
NO Não QN AT o 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-iI)-11-0x0-6, 11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (400 mg) foi dissolvido em trifluoro- etanol (80 ml), adicionado com 30% de solução de peróxido de hidrogênio (0,8 ml), e uma mistura foi agitada a 60ºC durante 17 horas. Uma mistura reacional foi concentrada a 30 ml e diluído com água (20 ml!). A matéria pre- cipitada foi coletada por filtração e seca para obter o composto do título (375 mg, produção 90%). LCMS: m/z 499 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,05 min (condição de análise U) [Exemplo 856] Composto FR1 Éster de terc-butil de ácido 6-ciano-2-[1-(4-etil-3-iodofenil)-1- metil-etil)-benzofuran-3-carboxílico Ns o. ! COO-tBu Éster de terc-butil de ácido 4-(4-etil-3-iodo-fenil)-4-metil-3-0xo- pentanoico (1,00 9g,2,40 mmol) foi dissolvido em NMP (4 ml), adicionado com : 10 carbonato de césio (1,56 g, 4,80 mmol, 2,0 eq.), e uma mistura foi agitada durante 5 min.
A solução de NMP (2 ml) de 4-cloro-3-nitro-benzonitrila (542 , mg,2,88 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada a ele, e uma mistura foi agitada a 50ºC durante 64 h sob atmosfera de nitrogênio.
Após resfriar para tempera- tura ambiente, acetato de etila (20 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada (20 ml). A cama- da orgânica foi também lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato - de sódio.
O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obti- dos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por croma- " tografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para obter o com- postodo título (amorfo branco, 320 mg,26%). LCMS: m/z 516 [M+H]" [Exemplo 857] Composto FR2 Éster de terc-butil de ácido 6-ciano-2-(1-[4-etil-3-(4-morfolin-4-il- —piperidin-1-il)-fenill-1-metil-etil-benzofuran-3-carboxílico ro No ta ate SSIS AA COO-tBu
Éster de terc-butil de ácido 6-ciano-2-[1-(4-etil-3-iodofenil)-1- metil-etil)-benzofuran-3-carboxílico foi convertido para obter o composto do título da mesma maneira como no método para o composto PR6. LCMS: m/z 558 [M+H]" [Exemplo 858] Composto FR3 Sal de ácido hidroiótico de ácido 6-ciano-2-f1-[4-etil-3-(4- morfolin-4-il-piperidin-1-iI)-fenil]-1-metil-etil)-benzofuran-3-carboxílico o Nã o. VON COoH ' Para obter o composto do título, Éster de terc-butil de ácido 6- . 10 ciano-2-(1-[4-etil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-1-metil-etil)- benzofuran-3-carboxílico foi desprotegido por utilização de iodeto de trimetil- silla da mesma maneira como no método para o composto PR7. LCMS: m/z 502 [M+H]" [Exemplo 859] Composto FR4 i 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- - hidro-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran-3-carbonitrila ro
NO Ns o. Al o Sal de ácido hidroiótico de ácido 6-ciano-241-[4-etil-3-(4- morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-1-metil-etil)-benzofuran-3-carboxílico foi con- vertidonomesmo método como exemplo 805 para obter o composto alvo. LCMS: m/z 484 [M+H]* [Exemplo 860] Composto LB1
Ácido 2-[4-etil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-2-metil- propiônico o No
RO O composto do título foi preparado de ácido 2-(4-etil-3-iodofeni!)- 2-metilpropanoico realizando aminação da mesma maneira como no método parasintetizar o composto PR6. LCMS: m/z 361 [M+H]* [Exemplo 861] Composto LB2 ' Éster de terc-butil de ácido 2-(1-[4-etil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin- . 10 1i)-fenil-t-metiletil-6-iodo-1H-indol-3-carboxílico
E nO COO-tBu Ácido 2-[4-etil-3-(4-morfolin-4il-piperidin-1-iI)-fenil]-2-metil- propiônico foi convertido da mesma maneira como no método para sintetizar o E composto PR5-1 para obter o composto do título. LCMS: m/z 658 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,76 min (condição de análise U) [Exemplo 862] Composto LB3 Ácido 2-(1-[4-etil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-iI)-fenil)-1-metil- etil-6-iodo-1H-indol-3-carboxílico Fio no COOoH
Éster de terc-butil de ácido 2-(1-[4-Etil-3-(4-morfolin-4-il- piperidin-1-iI)-fenil]-1-metil-etil)-6-iodo-1H-indol-3-carboxílico foi desprotegido da mesma maneira como no método para preparar o composto PR7 para obter o composto do título.
LCMS: m/z 602 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise U) [Exemplo 863] Composto LB4 9-Etil-3-iodo-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-5,6-di- —hidro-benzo[blcarbazol-11-ona o *” "o o . Ácido 2-(1-[4-etil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i)-fenil]-1-metil- etil)-6-iodo-1H-indol-3-carboxílico foi convertido da mesma maneira como o exemplo 805 para obter o composto do título.
LCMS: m/z 584 [M+H]* 5 Tempo de retenção de HPLC: 2,25 min (condição de análise U) . Os compostos descritos na seguinte tabela 11 foram convertidos e preparados de 9-etil-3-iodo-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-1)-5,6-di- 1 hidro-benzo[b]carbazol-11-ona de acordo com o método descrito na tabela.
Tabela 11 Ccom- Condi- | Tempo Exem [posto Estrutura Nome do composto| ção de | de |mz| Mê e nº HPLC retenção N9-etil-6,6-dimetil- £O| 8-(4-morfolina-4-il- 864 [LB51| OA unas da os ao) * | ts |sm|ecto benzolb]lcarbazol-3- il-benzamida 9-etil-3-etilsulfanil- 6,6-dimeti-8-(4- morfolina-4-il- 865 |LB5-2 Ipiperidina-1-0-5,6-di 2,28 B2-17 T+ hidro- Ibenzofblcarbazol-11-| ona
Exem- Com- Condi- Tempo Mé- o |posto Estrutura Nome do composto | ção de de mz E eme fee EE cm], N-[9-etil-6,6-dimetil- B8-(4-morfolina-4-il- o piperidina-1-i1)-11- 866 |LB5-3 OO ox0-6,11-di-hidro- | | Y 1,50 |515]|B2-10 il--acetamina [Exemplo 867] Composto AZ 1 Éster de (2-fluoropiridin-4-il)]metil de ácido metanossulfônico ea) F 2N Metanol de (2-fluoropiridin-4-il) (1 g) foi dissolvido em DCM (40 . 5 ml), adicionado com TEA (3,3ml)e cloreto de mesila (0,67 ml), e uma mistu- ra foi agitada a 0ºC durante 1 hora. Uma mistura foi concentrada e em se- 7 guida purificada por coluna de sílica-gel (n-hexano / acetato de etila = 4/1) para obter o composto do título (1,18 g, 77%). TH-RMN(270 MHz DMSO-ds) ô: 3,21(3 H, s), 5,38(2 H, s), 7,22(1 Hs) 7,39(1H,d,J=5,0), 8,29(1 H,d,J=5,0) [Exemplo 868] - Composto AZ2 2-Fluoropiridin-4-iNacetonitrila | “o
ZN À solução de DMF (28 ml) de éster de (2-fluoropiridin-4-il)]metil de ácido metanossulfônico (1,16 g), cianeto de sódio (0,42 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80ºC durante 1 hora. Uma mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), e lavada com 15% de salmoura e água destilada em ordem. A camada orgânica foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (n-hexano / acetato de etila = 5/1) para obter o composto do título (278mg, 36%). 'H-RMN(270 MHz DMSO-ds) ô: 4,22 (2 H, s), 7,18 (1 H, s), 7,36 (1H,d, J=5,0), 8,27 (1 H, d, J=5,0)
[Exemplo 869] Composto AZ3 (2-Fluoropiridin-4-i)2-metilpropionitrila 2N O composto do título foi preparado de acetonitril (2-fluoropiridin- d4la)damesma maneira como no método para o composto K2. 'H-RMN(270 MHz DMSO-ds) 5: 1,72 (6 H, s), 7,34 (1 H, s), 7,53 (1H, d,J=5,3) 8,31 1H, d, J=5,3) [Exemplo 870] Composto AZ4 Etil éster de ácido 4-(2-fluoropiridin-4-i1)-4-metil-3-oxopentanoico : es a o o 2N O composto do título foi preparado de 2-metilpropionitril (2- fluoropiridin-4-ila) da mesma maneira como no método para o composto K3. 1H-RMN(270 MHz DMSO-ds) à: 1,13 (3 H, t, J=7,3), 148 (6H, s), 3,57(2 H, s), 4,01 (2 H, q J = 7,3), 7,12 (1H, s), 7,25(1 H, d J = 5,3), 1 82(1H/0J=53) [Exemplo 871] - Composto AZ5 Etil éster de ácido 6-ciano-2-[1-(2-fluoropiridin-4-il)-1-metil-etil]- 1H-indol-3-carboxílico COoI O composto do título foi preparado de etil éster de ácido 4-(2- fluoropiridin-4-i1)-4-metil-3-oxopentanoico da mesma maneira como no méto- do para o composto K4 e o composto K5. LCMS: m/z 352 [M+H]" 1H-RMN(270 MHz DMSO-ds) 8: 1,05 (3 H, t, J = 7,3), 1,82 (6H, s) 3,98(2H,q,J=27,3),6,99-7,02 (2H, m), 7,16(1 H, dd, J = 8,4, 1,5), 7,97
(1H, s), 8,05-8,11 (2H, m) [Exemplo 872] Composto AZ6 Etil éster de ácido 6-ciano-2-[1-(2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1- iD)piridin-4-i)-1-metil-etill-1H-indol-3-carboxílico uia A) cool Etil éster de ácido 6-ciano-2-[1-(2-fluoropiridin-4-il)-1-metil-etil]- 1H-indol-3-carboxílico (110 mg) foi dissolvido em NMP (3,3 ml), adicionado com 4-morfolin-4-il-piperidina (319 mg), e agitado em um tubo selado a : 120ºC durante 1 hora.
Uma mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50ml)elavada com 15% de salmoura e água destilada em ordem.
A cama- . da orgânica foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (DCM / me- tanol = 20/1) para obter o composto do título (120 mg,76%). LCMS: m/z 502 [M+H]* [Exemplo 873] Composto AZ7-1 : Amida de ácido 5,5-dimetil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11- ox0-6,11-di-hidro-5H-pirido[4,3-b]carbazol-8-carboxílico tes aa É O ' o Etil éster de ácido 6-ciano-2-[1-(2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1- iD)piridin-4-11)-1-metil-etil)-1H-indol-3-carboxílico (110 mg) foi dissolvido em reagente de Eaton's (2,5 ml) e agitado a 55ºC durante 17 horas.
Uma mistu- ra reacional foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada.
As matérias precipitadas foram coletadas por filtração, e em segui- da lavadas com água para obter o composto do título (72 mg, 70%). LCMS: m/z 474 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 1,17 min (condição de análise U) 1H-RMN(270 MHz DMSO-ds) 8: 1,38(2 H, m), 1,75(6 H, s), 1,88(2 H, m), 2,44(5 H, m), 2,94(2 H, m), 3,57(4 H, m), 4,58(2 H, m), 7,10(1 H, s), 7,32(1 H, s), 7,75(1 H, d, J = 8,4), 8,00(2 H, m), 815(1 H, d J = 8,4), 885(1H,s)1231H,s) [Exemplo 874] Composto AZ7-2 5,5-Dimetil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-iN)-11-0x0-6,11-di-hidro- S5H-pirido[4,3-b]carbazol-8-carbonitrila
O ra! el o : 10 Amida de ácido 5,5-dimetil-3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11- . o0x0-6,11-di-hidro-5SH-pirido[4,3-b]carbazol-8-carboxílico (54 mg) foi dissolvida em DMF (1 ml), adicionada com cloreto de tionila (25 uL), e uma mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma mistura reacional foi diluída com água. As matérias precipitadas foram coletadas por filtração para obtero composto do título (25 mg, 49%). ; LCMS: m/z 456 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,55 min (condição de análise U) . 'H-RMN(270 MHz DMSO-ds) &: 1,36(2 H, m), 1,76(6 H, s), 1,89(2 H, m), 2,44(5 H, m), 2,95(2 H, m), 3,57(4 H, m) 4,58(2 H, m), 7,10(1 Hs) 7,59(1H,d,J=8,0),7,99(1 H, s), 8,29(1 H, d, J=8,0), 886(1 H, s), 12,7(1H,s) Os compostos descrito nas seguintes tabelas 12-13 foram sinte- tizados por introdução de um grupo amino correspondente a etil éster de ácido 6-ciano-2-[1-(2-fluoropiridin-4-il)-1-metiletil]- 1H-indol-3-carboxílico e formando um anel de acordo com o método que é usado para a síntese do composto AZ7-1. Além disso, a preparação foi realizada por conversão do grupo substituinte na posição 3 de um grupo carboxamida para um grupo ciano de acordo com o método que é usado para a síntese do composto AZ7-2.
Tabela 12 Con- Com- Exem- dição | Tempo de po nº posto Estrutura Nome do composto | “SS | retenção | 7/z
HPLC Amida de ácido 3-[4- ((2R,68)-2,6-dimetil- a imorfolina-4-il)-piperidina- 875 |AZT3 x 1-11)-5,5-dimetil-11-0x0- || U 1,32 | 502 NC 6,11-di-hidro-sH- LE Pirido[4,3-b]carbazol-8- carboxítico [3-[4-((2R,68)-2,6-dimetil-| & Imorfolina-4-i)-piperidina- 1-i11-5,5-dimetil-11-0x0- 876 Jazra] "e CNA SE 170 | 484 e pirido[4,3-b]carbazol-8- carbonitrila Amida de ácido 3- oO? [1 A]bipiperidinil-1"-il-5,5- - 877 |AZT5 .. Rh dimetil-11-0x0-6,11-di- U 1,380 472 hidro-5H-pirido[4,3- " blcarbazol-8-carboxílico : Amida de ácido 5,5- O dimetil-3-(4-metil-4- morfolina-4-il-piperidina- 6a |aZrS 4 SR 1-0-11-0x0-6,11-di-hidro4 — | 100 [488 ”” |SH-pirido[4,3-b]carbazol-| 8-carboxílico 5,5-dimetil-3-(4-metil-4- SO morfolina-4-il-piperidina- 879 [AZr-7 J [1-i1)-11-0x0-6, 11-di-hidro Y 1,62 470 . S I5H-pirido[4,3-blcarbazol-) 8-carbonitrila " Amida de ácido 3-(4- E [ciclobutil-piperazina-1-i)-| 880 |AZ7-8 5,5-dimetil-11-0x0-6,11-|/ Y 1,22 444 . di-hidro-SH-pirido(4,3- blcarbazol-8-carboxílico [3-(4-ciclobutil-piperazina- o 1-i1)-5,5-dimetil-11-0x0- 881 |AZ7T9 X. 6,11-di-hidro-SH- Y 1,55 426 pirido[4,3-b]carbazol-8- carbonitrila (O | 3-1 4Jbipiperidinil-1”it- x 5,5-dimetil-11-0x0-6,11- 882 [AZI=ID SO di-hidro-SH-pirido[4,3- | 18 [4 blcarbazol-8-carbonitrila Co Amida de ácido 5,5- K NA | dimetil-3-morfolina-4-il- 883 jAZ7-11 o XX 11-0x0-6,11-di-hidro-5SH- 1,33 391 no pirido[4,3-bJcarbazol-8- carboxílico
Com- A Exem- R dição | Tempo de plo nº posto Nome do composto de | retenção mz a HPLC Y os |5,5-dimetil-3-morfolina-4- Y il-11-0x0-6,11-di-hidro- 554 Viera esa 5H-pirido[4,3-bcarbaza-| UV | 177 [373 o 8-carbonitrila 3-[4-(1-etil-ciclobutil)- o” piperazina-1-i1)-5,5- 885 |AZ7-13 dimetil-11-0x0-6,11-di- || Y 1,93 | 464 hidro-SH-pirido(4,3- blcarbazol-8-carbonitrila Amida de ácido 3-(4-etil- oO 4-morfolina-4-il)- S 2 piperidina-1-il)-5,5-
586. ns C14, SO dimeti-11-0xo-6,11-di- | Y | 118 |S02 no hidro-S5H-pirido[4,3- b]carbazol-8-carboxílico 1º, |3-(4-etil-4-morfolina-4-il)-| o piperidina-1-il)-5,5- " 887 |AZ7-15| h dimetil-11-0x0-6,11-di- Y 178 484 hidro-SH-pirido([4,3- blcarbazol-8-carbonitrila ' Amida de ácido 3-[4-(1- letil-ciclobutil)-piperazina-| 1-i1)-5,5-dimetil-11-0x0- 888 |AZ7T-16)] 6,11-di-hidro-5H- Y 1,25 472 pirido[4,3-b]Jcarbazol-8- carboxílico Tabela 13 Con- Com- - Exem- dição | Tempo de plo nº poso Estrutura Nome do composto de retenção mz
HPLC Amida de ácido 3-(4- & o isopropit-4-morfolina-4-il- o x piperazina-1-i)-5,5- $39 | AZI=AT 4 SO dimetil-11-0x0-6,11-di- |U 127 jo " hidro-5H-pirido(4,3- blcarbazol-8-carboxílico Amida de ácido 5,5- O dimetil-3-(4-morfolina-4- ff XÁ il-4-propil-piperidina-1-il)-| 290 JAZIelS eai 11-0xo-8,11-di-hidro-sH-| | 136 |518 no o pirido[4,3-b]carbazol-8- carboxílico 5,5-dimetil-3-(4- O morfolina-4-il-4-propil- 1 piperidina-1-i1)-11-0x0- st [82719] AÇO 6,11-di-hidro-sH- p 498 4 pirido(4,3-bJcarbazol-8- carbonitrila
Con- Com- A Exem- dição | Tempo de plonº poco Estrutura Nome do composto | “do | retenção | /z
HPLC 3-(4-isopropil-4- E morfolina-4-il-piperazina- 1-i1)-5,5-dimetil-11-0x0- 892 |AZ7-20 ATO 6,11-di-hidro-5H- U 160 | 498 pirido(4,3-bJcarbazol-8- carbonitrila Amida de ácido 5,5- o E dimetil-11-0x0-3-[4-(1- x. propit-coclobutil)- 893 [AZT21 SO piperazina-1-i1-6,11-di- || VU | 158 [486 hidro-5H-pirido(4,3- blcarbazol-8-carboxílico 5,5-dimetil-11-0x0-3-[4- of (1-propil-coclobutil)- 894 |AZ7-22 piperazina-1-1)6,11-di- | U 1987 | 468 = hidro-SH-pirido[4,3- * blcarbazol-8-carbonitrila Í Os compostos descritos na seguinte tabela 14 foram sintetizados . de (2-cloro-3-fluoropiridin-4-i) metanol de acordo com o método que é usado para a síntese de composto AZ1 a AZ7-2. Tabela 14 Con- | Tempo Bon pisen Estrutura Nome do composto ldição del de | mz plo nó |po! HPLC retenção Amida de ácido 4-fluoro- o 5,5-dimetil-3-(4- f rs 5 imorfolina-4-il-piperazina-| 295 | AzToS ato 1-i)-11-0x0-6,11-di-hidro] — O 137 | 42 " [5H-pirido[4,3-b]carbazol-| º B-carboxílico O 4-fluoro-5,5-dimetil-3-(4- . e. morfolin-4-il-piperazin-1-. 896 | AZ7-24 1)-11-0x0-6,11-di-hidro- || U 1,74 | 474 '5H-pirido[4,3-b]carbazol-| É 8-carbonitrila 'Amida de ácido 4-fluoro-) of 5,5-dimetil-11-0x0-3-[4- TA º | (3-oxo-piperazin-1-il)- A OL pipridin-t-i6,11-di- |U | 132 | Sos 2” LS hidro-SH-pirido(4,3- b]lcarbazol-8-carboxílico Amida de ácido 3-[1,47- Ut SO bipiperidinil-1”-i-4-fluoro- 898 |AZ7-26] , EO 5,5-dimetil-11-0x0-6,11- 145 | 490 o Y di-hidro-S5H-pirido[4,3- fá blcarbazol-8-carboxílico plo nf peste n' HPLC retenção 341,4 I-bipiperidinil-1"-il- pirido[4,3-b]carbazol-8- carbonitrila [Exemplo 900] Composto BZ1 2-Ciano-4-hidrazinopiridina
H
E Ns 4-Cloro-2-cianopiridina (1 g) foi dissolvido em monoidrato de hi- drazina(1ml)e1,4-dioxano (10 ml), e agitado durante a noite sob refluxo. À i solução reacional foi diluída com água (30 ml) e extraída repitidamente com - acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para obter o composto do título como um produto bruto, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS: m/z 135 [M+H]* [Exemplo 901] Composto BZ2-1 ] 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5SH-benzolflpirido[4,3- - blindol-3-carbonitrila
Ê
FR NC Nº õ De acordo com o método usado para sintetizar o composto A3-1, o intermediário foi preparado de 2-ciano-4-hidrazinopiridina e 7-metóxi-1,1- dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona. Sem qualquer purificação, o interme- diário foi submetido à oxidação de acordo com o método usado para sinteti- zar o composto A4 para obter o composto do título. LCMS: m/z 318 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (condição de análise U) [Exemplo 902]
Composto BZ2-2 3-Cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[f]pirido[4,3- blindol-11-ona
SODA De acordo com o método usado para sintetizar o composto A3-1, o intermediário foi preparado de 2-cloro-4-hidrazinopiridina e 7-metóxi-1,1- dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona. Sem qualquer purificação, o interme- diário foi submetido à oxidação de acordo com o método usado para sinteti- zar o composto A4 para obter o composto do título. LCMS: m/z 327,329 [M+H]" ' 10 Tempo de retenção de HPLC: 1,80 min (condição de análise S) [Exemplo 903] À Composto CZ1 2-Bromo-8-metóxi-10,10-dimetil-10,11-di-hidro-1,11-diaza- benzolblfluoren-5-ona N o.
ATI fr o De acordo com o método usado para sintetizar o composto A3-1, o intermediário foi preparado de 2-bromo-6-hidrazinopiridina e 7-metóxi-1,1- dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona. Sem qualquer purificação, o interme- diário foi submetido à oxidação De acordo com o método usado para sinteti- zar o composto A4 para obter o composto do título. LCMS: m/z 371,373 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,85 min (condição de análise U) [Exemplo 904] Composto CZ2 8-Metóxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- —benzolblfluoreno-2-carbonitrila
N o.
NEÁ o De acordo com o método 1 para o composto A5-2,2-bromo-8- metóxi-10,10-dimetil-10,11-di-hidro-1,11-diaza-benzo[b]fluoren-5-ona foi subme- tido a cianação para obter o composto do título. LCMS: m/z 318 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,35 min (condição de análise U) [Exemplo 905] Composto CZ3 8-Hidróxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzolb]lfluoreno-2-carbonitrila - À oH o De acordo com o método usado para sintetizar o composto A6,8- : metóxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza-benzo[b]fluoreno-2- carbonitrila foi submetido a desmetilação para obter o composto do título. LCMS: m/z 304 [M+H]" 7 Tempo de retenção de HPLC: 1,72 min (condição de análise S) : 15 [Exemplo 906] Composto CZ4 Éster de 2-ciano-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11- diaza-benzo[b]fluoren-8-ila de ácido trifluorometanossulfônico N oTf
ASI o De acordo com o método usado para sintetizar o composto B1,8- hidróxi-10,10-dimetil-5-ox0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza-benzo[b]fluoreno-2- carbonitrila foi submetido a trifluorometanossuifona esterificação para obter o composto do título. LCMS: m/z 436 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 3,32 min (condição de análise Y) [Exemplo 907] Composto CZ5-1 10,10-Dimetil-5-0x0-8-piperazin-1-11-10,11-di-hidro-5H-1,11- —diaza-benzolblfluoreno-2-carbonitrila
AISO o De acordo com o método usado para sintetizar o composto B2-1, éster de 2-ciano-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzolb]fluoren-8-ila de ácido trifluorometanossulfônico foi introduzido com pi- . perazina para obter o composto do título. LCMS: m/z 372 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 1,17 min (condição de análise S) [Exemplo 908] : Composto CZ5-2 10,10-Dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-5-0x0-10,11-di- hidro-5H-1/11-diaza-benzo[b]fluoreno-2-carbonitrila : à O Noca to o De acordo com o método usado para sintetizar o composto B2-1, éster de 2-ciano-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzolb]fluoren-8-ila de ácido trifluorometanossulfônico foi introduzido com piperidina de 4-morfolin-4-ila para obter o composto do título. LCMS: m/z 456 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,68 min (condição de análise U) [Exemplo 909] Composto CZ6 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-11)-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-
5H-1,11-diaza-benzo[b]fluoreno-2-carbonitrita — Oo De acordo com o método usado para sintetizar o composto B3-32, 10,10-dimetil-5-0xo-8-piperazin-1-il-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzo[b]lfluoreno-2-carbonitrila foi submetido a aminação redutiva com ciclobu- tanonapara obter o composto do título. LCMS: m/z 426 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,60 min (condição de análise U) [Exemplo 910] ' Composto DZ1 6-Etinil-7-metóxi-1,1-dimetil-3 4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona . o. Ox
TOR 6-Bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona/— (1 g) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml), adicionado com PdCIC(CH3CN),s (45 - mg), X-fos (168 mg), CsCO; (1,2 g) e trimetilsillacetileno (0,9 ml), e uma mistura foi agitada a 85ºC durante 2 horas. Uma mistura reacional foi diluída f 15 com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada duas vezes com 10% de salmoura e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resul- tantes foram dissolvidos em THF (10 ml), adicionado com a solução de THF (4 ml) compreendendo floreto de tetrabutilamônio e agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada duas vezes com 10% de sal- moura e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (n-hexano / acetato de etila = 9/1) para obter o composto do título (346 mg, produção de etapa dois 43%). LCMS: m/z 229 [M+H]* [Exemplo 911]
Composto DZ2 6-Etil-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona 6-Etinil-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (346 mg) foi dissolvido em etanol : THF (= 2 : 1 solvente de mistura, 20 ml), adi- cionadocom 10% de Pd/C (I70 mg), e em seguida uma mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio.
O catali- zador foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (322 mg, produção 91%). LCMS: m/z 233 [M+H]* " 10 [Exemplo 912] Composto DZ3 : 2-Bromo-7-etil-8-metóxi-10,10-dimetil-10,11-di-hidro-1 11-diaza- benzol[b]lfluoren-5-ona N Ox Br 7 S o De acordo com o método usado para sintetizar o composto A3-1, Y* 15 o intermediário foi preparado de 2-bromo-6-hidrazinopiridina e 6-etil-7- metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona.
Sem qualquer purificação, o intermediário foi submetido a oxidação de acordo com o método usado para sintetizar o composto A4 para obter o composto do título.
LCMS: m/z 399, 401 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,35 min (condição de análise Y) [Exemplo 913] Composto DZ4 7-Etil-8-metóxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzol[blfluoreno-2-carbonitrila
N o o De acordo com o método 1 para o composto A5-2,2-bromo-7- etil-8-metóxi-10,10-dimetil-10,11-di-hidro-1,11-diaza-benzo[b]fluoren-5-ona foi submetido a cianação para obter o composto do título.
LCMS: m/z 346 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,05 min (condição de análise Y) [Exemplo 914] Composto DZ5 7-Etil-8-hidróxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzo[blfluoreno-2-carbonitrila . N OH Oo De acordo com o método usado para sintetizar o composto A5,7- À etil-B-metóxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzol[b]fluoreno-2-carbonitrila foi submetida a desmetilação para obter o composto do título.
É LCMS: m/z 332 [M+H]* : 19 Tempo de retenção de HPLC: 2,60 min (condição de análise Y) [Exemplo 915] Composto DZ6-1 Éster de 2-ciano-7-etil-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H- 1,11-diaza-benzo[b]fluoren-8-ila ácido de trifluoro-metanossulfônico N of o De acordo com o método usado para sintetizar o composto B1,7- etil-B-hidróxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzol[b]fluoreno-2-carbonitrila foi submetida a esterificação de trifluorome-
tanossulfona para obter o composto do título. LCMS: m/z 464 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,50 min (condição de análise Y) Os compostos descritos na seguinte tabela 15 foram preparados de éster de 2-ciano-7-etil-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- benzolb]lfluoren-8-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico e amina correspon- dente de acordo com o método que é usado para a síntese de composto B2-
10. Os compostos do exemplo 919 e exemplo 920 foram obtidos como um subproduto da reação. Tabela1i5 Exem] Com- E Tempo de plo nº Flo Estrutura Nome do composto eo. Fã. retenção | M/z B8-(4-ciclobutil- 7 o piperazina-1-i1)-7-etil-| gn | 10,10-dimetil-5-oxo- : 916 |[DZ7-1 a 10,11-di-hidro-5H- Y 183 [454 1,11-diaza-benzo- - Iblfluoreno-2- carbonitrila 7-etil-10,10-dimetil-8- . (4-morfolina-4-il- SO piperidina-1-i1)-5-0x0-| 917 |DZ7-2 A 10,11-di-hidro-5H- Y 484 v 1,11-diaza-benzo- [blfluoreno-2- . carbonitrita 7-etil-10,10-dimetil-8- . “ A morfolina-4-il-5-0x0- À 10,11-di-hidro-SH- pra SAN 1,11-diaza-benzo- | * 302 | 401 o [b]fluoreno-2- carbonitrila 7-etil-10,10-dimetil-5- 0x0-10,11-di-hidro- DZ74 A (5H-1,11-diaza-benzo-| | Y 307 | 316 Ne [b]fluoreno-2- carbonitrila 7-etil-10, 10-dimetil-2- (morfolina-4-il- a a E. carbonil)-8- 920 |[DZ7-5 morfontina-4-1-10,11-|/- 270 | 489 ía di-hidro-1,11-diaza- o benzo-[b]fluoreno-2- carbonitrila [Exemplo 921] Composto DZ6-2
8-(2-Dietilamino-etóxi)-11-(2-dietilamino-etil)-7-etil-10,10-dimetil- 5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza-benzo[b]fluoreno-2-carbonitrila
E .
N ON NON o De acordo com o método usado para sintetizar o composto A7- 17,7-etil-B-hidróxi-10,10-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-1,11-diaza- — benzo[blfluoreno-2-carbonitrila foi alquilada para obter o composto do título. LCMS: m/z 530 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,38 min (condição de análise Y) - [Exemplo 922] Composto EZ1 ? 10 Etil éster de ácido 2-(6-Metóxi-piridin-2-il)-2-metil-propiônico : O: NO 2-Bromo-6-metóxipiridina (7,0 g), isobutirato de etila (4,75 g), tri t-butilfosfina (300 mg) e Pda(dba); (680 mg) foram dissolvidos em tolueno . (200 ml) sob atmosfera de nitrogênio, adicionado com solução de THF de LiHMDS (1,6 M,24 ml), e uma mistura foi agitada a 100ºC durante 6 horas. : 15 Uma mistura reacional foi diluída com acetato de etila (300 ml), e lavada três vezes com 15% de salmoura (200 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram puríficados por coluna de sílica-gel (n-hexano / acetato de etila= 4/1) para obter o composto do títu- lo (5,353 g, produção 60%). LCMS: m/z 224 [M+H]* [Exemplo 923] Composto EZ2 Ácido 2-(6-Metóxi-piridin-2-il)-2-metil-propiônico
VOO o Z
Etil éster de ácido 2-(6-metóxi-piridin-2-il)-2-metil-propiônico (5,33 g) foi dissolvido em metanol (200 ml), adicionado com solução de hi- dróxido de potássio aquosa a 5 N (25 ml), e em seguida agitado sob refluxo.
Uma mistura reacional foi concentrada e neutralizada com ácido clorídrico a 2N.As matérias precipitadas foram coletadas por filtração e secas para ob- ter o composto do título (3,55 9). LCMS: m/z 196 [M+H]* [Exemplo 924] Composto EZ3 Éster de terc-butil de ácido 4-(6-metóxi-piridin-2-il)-4-metil-3-oxo- pentanoico o AS De , o > : O composto do título foi sintetizado de ácido 2-(6-metóxi-piridin- . 2-i1)-2-metil-propiônico e ácido malônico mono-terc-butila de acordo com o método usado para a síntese do composto PR4. O resultante foi usado para ' 15 apróxima etapa sem outra purificação. [Exemplo 925] Composto EZ4-1 : Éster de terc-butil de ácido 6-ciano-2-[1-(6-metóxi-piridin-2-i1)-1- . metil-etill-1H-indol-3-carboxílico N P< NO De acordo com o método que é usado para a preparação de composto PR5-1, o composto do título foi sintetizado de éster de terc-butil de ácido — 4-(6-metóxi-piridin-2-il)-4-metil-3-0xo-pentanoico e 4-cloro-3 nitrobenzonitrila LCMS: m/z 392 [M+H]* [Exemplo 926] Composto EZ4-2 Éster de terc-butil de ácido 6-ciano-2-[1-(6-metóxi-piridin-2-il)-1-
metil-etil|-benzofuran-3-carboxílico o. : / NO De acordo com o método que é usado para a preparação do composto FR1, o composto do título foi sintetizado de éster de terc-butil de ácido — 4-(6-metóxi-piridin-2-iI)-4-metil-3-oxo-pentanoico e 4-cloro-3- nitrobenzonitrila.
LCMS: m/z 393 [M+H]* [Exemplo 927] Composto EZ5-1 Ácido 6-ciano-2-[1-(6-metóxi-piridin-2-il)-1-metil-etil)-1H-indol-3- . 10 carboxílico N NãO, De acordo com o método que é usado para a preparação de Í composto PR7, o composto do título foi sintetizado de éster de terc-butil de ácido 6-ciano-2-[1-(6-metóxi-piridin-2-il)-1-metil-etil]-1H-indol-3-carboxílico. : LCMS: m/z 336 [M+H]* [Exemplo 928] - Composto EZ5-2 Ácido 6-ciano-2-[1-(6-metóxi-piridin-2-il)-1-metil-etil-benzofuran- 3-carboxílico o. : NO De acordo com o método que é usado para a preparação do com- postoPR7,o composto do título foi sintetizado de éster de terc-butil de ácido 6- ciano-2-[1-(6-metóxi-piridin-2-iI)-1-metil-etil)-benzofuran-3-carboxílico.
LCMS: m/z 337 [M+HY" [Exemplo 929] Composto EZ6-1
Amida de ácido 2-metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H- pirido[2,3-b]carbazol-8-carboxílico eUNÇÃO, o De acordo com o método que é usado para a preparação de composto AZ7-1, o composto do título foi sintetizado de ácido 6-ciano-2-[1- (6-metóxi-piridin-2-il)-1-metil-etil]-1H-indol-3-carboxílico.
LCMS: m/z 336 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,98 min (condição de análise S) [Exemplo 930] Composto EZ6-2 . 10 Amida de ácido 2-metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-5,11-di-hidro- benzol(4,5]furo[3,2-glquinoline-8-carboxílico
AO . o De acordo com o método que é usado para a preparação do composto AZ7-1, o composto do título foi sintetizado de ácido 6- ciano-2-[1- - (6-metóxi-piridin-2-il)-1-metil-etil]-benzofuran-3-carboxílico. LCMS: m/z 337 [M+H]* : Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise S) [Exemplo 931] Composto EZ7-1 2-Metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-pirido[2,3- —blcarbazol-B-carbonitrila
N PS
O o De acordo com o método que é usado para a preparação de composto AZ7-2, o composto do título foi sintetizado de amida de ácido 2- metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-SH-pirido[2,3-b]carbazol-8- carboxílico.
LCMS: m/z 318 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,60 min (condição de análise S) [Exemplo 932] Composto EZ7-2 2-Metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-5,11-di-hidro-benzo[4,5]furo[3,2- aglquinoline-B-carbonitrila
NAT o De acordo com o método que é usado para a preparação do composto AZ7-2, o composto do título foi sintetizado de amida de ácido 2- metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-5,11-di-hidro-benzo[4,5]furo[3,2-g]quinoline-8- —carboxílico. LCMS: m/z 319 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,18 min (condição de análise S) [Exemplo 933] Composto EZ8-1 2-Hidróxi-11,11-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-pirido[2,3- blcarbazol-8-carbonitrila
N NÇOH
O De acordo com o método que é usado para a preparação do composto A5,2-metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-pirido[2,3- b]carbazol-8-carbonitrila foi desmetilada para sintetizar o composto do título. LCMS: m/z 304 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,70 min (condição de análise U) [Exemplo 934] Composto EZ8-2 2-Hidróxi-11,11-dimetil-5-0x0-5,11-di-hidro-benzo[4,5]furo[3,2- —glauinoline-B8-carbonitrila o | / NÇOH
Z NC
O De acordo com o método que é usado para a preparação do composto A5, 2-metóxi-11,11-dimetil-5-0x0-5,11-di-hidro-benzo[4,5]furo[3,2- glquinoline-8-carbonitrila foi desmetilada para sintetizar o composto do título. LCMS: m/z 305 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,17 min (condição de análise U) Os compostos descritos na seguinte tabela 16 foram sintetizados de 2-hidróxi-11,11-dimetil-5-0x0-10,11-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]carbazol-8- carbonitrila ou de 2-hidróxi-11,11-dimetil-5-0x0-5,11-di-hidro-benzo[4,5]furo[3,2- glquinoline-8-carbonitrila de acordo com o método descrito na tabela. Tabela 16 Con- |Tempo Exem- posto Estrutura Nome do composto | Sigão | de In ,| Mé plo n pos! p de |reten- todo n HPLC | ção Éster de 8-ciano- 11,11-dimetil-5-0x0- EX NÇ2 520 p 10,11-di-hidro-5H- 935 jEz9-1)] XI) 1 |pirido(2,3-blcarbazol-| U | 2,93 [436] B1 EASY : 2-ila de ácido trifluoro- metanossulfônico 11,11-dimetil-5-0x0-2- HM a (tetra-hidro-piran-4- - A) YFY) ilóxi)-10,11-di-hidro- R 936 EZ9-2| / A A Lo] “sp-pirido(2,3- U | 257 [388] A7z-1 so b]lcarbazol-8- carbonitrila 2-(2-dietilamino- nv etóxi)-11,11-dimetil-5- Sr | ox0-10,11-di-hidro- E A ( » - 937 |EZ9-3 LO À SH-pirido(2,3- Y | 1,63 [403/A7-17 o b]lcarbazol-8- carbonitrila 2-(2-dietilamino- UV etóxi)-10-(2- a dietilamino-etil)-11,11-] 938 |EZ9-4 DUNA dimetil-5-0x0-10,11- Y 1,82 |502| A7-17 14 XD “XX i-hidro-SH-pirido[2,3- - b]lcarbazol-8- carbonitrila Wws/DOCS/PLG P178196/RELATORIO/15713166v1
Con- |Tempo Exem-| Som- dição | de Mê- posto Estrutura Nome do composto mz plo n nº de |reten- todo HPLC | ção 2-(2-dietilamino- VU etóxi)-11,11-dimetil-5- o SONO: po o ATT JTOO o0x0-5,11-di-hidro- R 939 |EZ9-5 A , TA O) k benzo(4,5)-furo[3,2- Y 1,77 |404| A7-17 º glquinolina-8- carbonitrila Os compostos descritos na seguinte tabela 17 foram sintetizados do composto W3 e haleto correspondente por alquilação do grupo hidroxila de acordo com o método que é usado para a síntese do composto A7-17. Tabela 17 |1Com-| : =| Tempo Exem-| Condição n retenção ' 7-(2-dimetilamino-etóxi)-| nã 2 HQ" |6,6-dimetil-11-0x0-6,11- 940 |W4-3) FIT Ê di-hidro-5H- [374,0] UI ) benzolb]carbazol-3- o carbonitrila H o 7-(3-dimetilamino- Não A NOS<X, ll, | propóxi)-6,6-dimetil-11- 941 lwaal É) Nº | oxo-6,11-di-hidro-5H- 0,92 [388,0] — ww E benzol[b]carbazol-3- o carbonitrila Os compostos descritos na seguinte tabela 18 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo.
Especificamente, o composto GT1-1 foi preparado do composto J2 e fenil-hidrazina de acordo com o mé- todo que é usado para a síntese de composto A3 e o composto A4. Subse- quentemente, de acordo com a metilação realizada da mesma maneira que ocompostoA10-1,o composto GT1-2 foi preparado.
Tabela 18 Exem- com Estrut Nome do |Condição]| Tempo Vz IMétod plo n p " sirutura composto ide HPLC 2 | Mz [Metodo n retenção À Ú 9-metóxi-6,6- o.
A Ss dimetil-5,6-di-hidro- A3 942 |GT11 Í pi >| benzolb]carbazol- A 2,36 [292,0 A4 Ns x 11-ona o, 9-metóxi-5,6,6- CIDA trimetil-5,6-di- 943 [GT1-2 * VI hidro- A 2,53 [306,0/A1 0-1 Cc) Vá benzolb]carbazol- ia 11-ona Wws/DOCS/PLG P178196/RELATORIO/15713166v1
Os compostos descritos na seguinte tabela 19 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo. Especificamente, o composto GT2-1 foi preparado do o composto A2 e fenil-hidrazina de acordo com o método que é usado para a síntese do composto A3 e o composto A4.
Subsequentemente, por realização de alquilação da mesma ma- neira que o composto A10-1, o composto GT2-2 e o composto GT2-8 foram preparados.
Para obter os compostos da tabela, conversão química do com- posto GT2-1 ou do 5-alqguilato do composto GT2-1 foi obtida por utilização, em combinação, das modificações de grupo funcional (por exemplo, desme- tilação de acordo com o método usado para a preparação do composto A6 e introdução subsequente de um grupo funcional, etc.) como explicado anteri- : ormente e descrito na tabela. Tabela 19 " Com- Con- | Tempo re posto saio! + diçãode| de m/z | Método - FP nº Ipe: HPLC |retenção| H o. | 8-Metóxi-6,6- : >| dimetil-5,6-di- As GT2-1 hidro- A 230 [2920] À o ibenzo[b]carbazo!| -11-ona 1 B-Metóxi-5,6,6- - o. | trimetil-5,6-di- GT2-2 hidro- A 2,55 [306,0] A1O-1 Ibenzo[b]carbazo!| - -11-ona 8-(2-dietilamino- E ns 946 |GTA3 » e ae | A 1,90 | 391,0] A7-17 —/ Ibenzo[b]lcarbazo!| ALO-1 -11-ona B-((R)-2,3-di- % Ihidróxi-propóxi-) AB 15,6,6-trimetil-5,6- 947 |GT24 À .” dichidro- A 1,90 | 366,0 | A7-17 -— Ibenzo[b]carbazo|| AIo1 -11-ona 8-(2-dietilamino- u ra etóxi)-6,6- É | dimetil-5,6-di- AS 218 OS o kh hidro- E Tt JSTha O) ara Ibenzo[b]carbazo!| -11-ona
Com- Con- | Tempo Exem: | posto Estrutura dedo ldiçãode| de | mz | Método Pp nº P! HPLC |retenção| 8-(2-dietilamino- etóxi)-6,6- As dimetil-5-propil- » EA o GT2-6 x. 5,6-di-hidro- A 209 4190 [| A7-17 Ilbenzo[b]lcarbazo!| AL O1 -11-ona S-benzil-B-(2- O, Idietilamino-etóxi)-| as 950 |GTA7 SO et aa 4,83 |467,3] Az17 lbenzo(b]carbazo| ALO1 11-ona de 5-eti-B-metóxi- > | 6,6-dimetil-5,6- 951 |[GT2-8 di-hidro- Fr 2,94 [320,0] AIO-1 o ibenzo[b]carbazo!| -11-ona .” 8-(2-dietilamino- etóxi)-5-etil-6,6- A6 o | dimetil-5,6-di- - 952 |GT2-9 Ao É S dros F | 216 4050] A717 f Ibenzo[b]carbazo!| AV O1 , -11-ona 8-(2-dietilamino- : + etóxi)-5- isopropil-6,6- As 953 |GT2-10 à R dimetil-5,6-di- A 2,02 [419,0] A7-17 mo hidro- AO €* benzolblcarbazol : -11-ona 8-((R)-2,3-di- x. & cm [hidróxi-propóxi-)-| A6 r ea 6,6-dimetil-5,6- 054 let SS A Nao: c | 217 3522] A7 f benzol[b]carbazo|| AT-14-2 -11-ona akeo metanossulfonil- . | 8-metóxi-6,6- 955 IGT2-12] dimetil-5,6-di- Cc 2,87 [370,1] AQ? oc hidro- |Ibenzo[b]carbazo!| -11-ona 8-(2-dietilamino- à etóxi)-5- o . metanossulfonil- A6 IGT2-13] QRO 6,6-dimetil-5,6- F 2.20 [455,1] Ari T di-hidro- AJ Ibenzo[b]carbazo!| -11-ona
Com- Con- | Tempo e posto Estrutura [tado dição del de | mz | Método P! nº P! HPLC retenção) 8-(2-dietilamino- ” etóxi)-5-(2- S hidróxi-etil)-6,6- A6 957 jGT2-14 We | dimetil-5,6-di- H 373 | 421,0] A7-17 4 hidro- ALO1 Ibenzo[b]carbazo|| -11-ona 6,6dimetil-B- ((2R,3R)-2,3,4- u em | trichidróxi- 958 |GT2-15] Fev Toe butóxi)-5,6-di- H 373 | 3824 27 Y hidro- AIAZ |Ibenzo[b]carbazo!| -11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 20 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo. Especificamente, por utilização do « composto A2 e fenil-hidrazina tendo um grupo substituinte correspondente, 2 (ou — 3)-substituído-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-11- onaffoipreparado de acordo com o método que é usado para a síntese do : composto A3 e do composto A4. Subsequentemente, para obter os compostos - da tabela, conversão química dos compostos abaixo foi obtido por utilização de em combinação as modificações de grupo funcional como explicado anterior- mente e descrito na tabela. à. 10 Tabela20 Con- Tempo |Exemi Com- Nome do i de . plo nºlposto nº Estrutura composto dição de reten- m/z | Método
HPLC ção 8-metóxi-3,6,6- 9 | trimetil-5,6-di- A3 959 | GT3-1 ] hidro- A [239 [3060] benzo[blcarbazol- 11-ona 8-(2-dietilamino- s etóxi)-3,5,6,6- A6 GT3-2 AS mL | remeter A | 4167 1nsol arts r benzolb]carbazo!- A1o1 11-ona 8-(2-dietilamino- oo etóxi)-6,6-dimetil- ota A Su | 3-nitro-5,6-di- As 961 | GT3-3 CEO 4 des 3,86 [422.2] 17 17 benzo[b]lcarbazo!- 11-ona
Con- Tempo Exemi Com- Nome do de plo nº | posto nº Estrutura composto O reten- m/z | Método ção B8-(2-dietilamino- : etóxi)-6,6-dimetil- " F > Btrifluorometil-5,6 962 | GT3-4 OR C e Lato. a 2,03 4450 7 é benzo[b]carbazol- 11-ona B8-(2-dietilamino- o etóxi)-5-(2- a dietilamino- A6 963 | GT3-5 | SK o | etin6,s-dimeti-3- | F | 1,74 521,3] A717 7? —nitro-5,6-di-hidro- A1O01 benzol(b]carbazo|- 11-ona 2,6,6-trimetil-B- . . fa ((2R,3R)-2,3,4-tri- ns GT3-68 SO o pe SS rr 203 [3950] art7 . f benzolb]carbazol- AT-AL2 11-ona fluoro-6,6-dimetil- ! ANE 8-((2R,3R)-2,3,4- A6 : GT3-7 SO Tara | Fr | 199 |4000| aTAT rr benzolblcarbazot-, AT-14-2 . 11-ona |2-cloro-6,6-dimetil-| Are” |titiarôn- dutos) As GT3-8 SO SNS F | 214 4160] Az-17 - E benzo[b]carbazol- AT-14-2 11-ona I6,6-dimetil-11-0xo- ' E do 8-((2R,3R)-2,3,4- A6 ses cr tri-hidróxi-butóxi)- 967 | GT3-9 Siraimanosea| PF | 190 ATA] ATA? benzo[b]carbazol- AT 14-2 11-ona 6,6-dimetil-3- trifluorometóxi-B- K SH |(2R,3R)-2,3,4-tri- As 968 |GT3-10 Pora ES hidróxi-butóxi)=-5,61] — F | 231/4664] AzA7- di-hidro-5H- AT-14-2 benzolb]carbazol- 11-ona B-((R)-2,3-di- hidróxi-propóxi)- As " e ema | 6,6-dimetil-3- GT3-11 Rio rifluorometóxi-5,6-| EF 243 |436,4| A7-17 5 di-hidro-5H- AT-14-2 benzolbJcarbazol- 11-ona
Exem| Com- Nome do Con [XP plo nº| posto nº Estrutura composto ição e reten- | M/z | Método ção B-((R)-2,3-di- hidróxi-propóxi)-3-| A6 Ki] metóxi-5,6,6- o 970 [GT3-12], o On RANA trimetil-5,6-di- 3,79 [896,5 47-17 : hidro-sH- On benzo[b]carbazol- AT-14-2 11-ona 8-((R)-2,3-di- qm cu [hidróxi-propóxi)-3-| A6 R se Imetóxi-6,6-dimetil-| 3,40 fla524 A747 971 joriºR 5,6-di-hidro-5H- sa só Ar À benzolb]lcarbazol- AT-14-2 11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 21 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo.
Especificamente, por utilização do « composto E1 e fenil-hidrazina tendo um grupo substituinte correspondente, 9- bromo-1-cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]Jcarbazol-11-ona ou 9- : 5 — bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-3-trifluorometóxi-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- 1 ona foi preparado de acordo com o método usado para a síntese do composto . A3 e do composto A4. Subsequentemente, para obter os compostos da tabela, conversão química dos compostos abaixo foi obtida por utilização, em combi- nação, as modificações de grupo funcional como explicado anteriormente e : 10 descritona tabela.
Tabela 21 : Com- | Tempo Exem-| Com- Nome do e. 9-bromo-8-((R)- 2,3-di-hidróxi- Sn ipáp otros 3 972 | GT4-1 CTN, iuoromaa-| O 268 |514,0] A7-17 P 5,6-di-hidro- ATA4-2 Ibenzo[b]carbazo!) -11-ona 9-bromo-1-cloro- B-((R)-2,3-di- 4 o of"? | hidróxi-propóxi)- AB 973 | GT4-2 FO 6,6-dimetil-5,6- | C 250 [464,0] A7-17 à co di-hidro- A714-2 |Ibenzo[b]carbazo!| -11-ona
Os compostos descritos nas seguintes tabelas 22-23 foram sin- tetizados de acordo com o método mostrado abaixo. Especificamente, redu- ção catalítica do composto GT3-3 foi realizada de acordo com o método u- sado para a preparação do composto D2 para preparar o composto GT5-1.
Alquilação redutiva do composto GT5-1 foi realizada de acordo com o método usado para a preparação do composto B3-32 para a introdu- ção de um grupo metila ou um grupo benzila (composto GT5-2, composto GT5-3).
Redução catalítica do composto GT5-3 foi realizada de acordo como método usado para a preparação do composto D2, e em seguida pro- cessada para preparar o composto GT54. Os derivados de amino resultante do composto GT5-1 a 4 foram reagidos com cloreto de acila correspondente, isocinato, ou cloroformato de acordo com o método usado para a preparação do composto A9-1 para ob- ' 15 teros compostos da tabela. Tabela 22 Tempo . Con- Exem-| Com- A de plo nº |posto nº Estrutura Nome do composto Co, a reten- m/z |Método| ção 3-amino-8-(2- -. ma eu dietitamino-etóxi)-6,6-| 974 | GT5-1 CO 7 | dimetit-s,6-dihidro- || À 1,15 | 392,3 benzolbJcarbazol-11- - ona 8-(2-dietilamino- tam À etóxi)-3- em | dimetilamino-S,6- 975 | GT5-2 cigo o dimetit5,6-di-hídro- || À 1,18 | 420,2 | B3-32 Ibenzofblcarbazol-11-| ona 3-(benzil-metil- amino)-8-(2- &% dietilamino-etóxi)- 976 | GT5-3 cExotoo 6,6-dimetil-5,6-di- 3,05 | 496,4 | 83-32 hidro- Ibenzo(b]carbazol-11-] ona B8-(2-dietilamino- » etóxi)-6,6-dimetil-3- Ã mo | metilamino-5,6-di- B3-32 977 | GT5-4 cERo” 7 Fira: 2,46 [406,3] Ibenzo[bJcarbazol-11- ona
Tempo Con- Exem-| Com- ; de plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto A LOo reten- | M/z Método) ção Ácido pentanoico [8 (2-dietilamino- etóxi)-6,6-dimetil-11- 978 | GT5-5 | y 9 | oxo-6,11-di-hidro- | CC | 2,52 |476.s | A9-1 5H- benzof[b]carbazol!-3-| iljlamida N-8-(2-dietilamino- etóxi)-6,6-dimetil-11 RA 0x0-6,11-di-hidro- 979 | GT5-6 [Façam sH- A 1,74 | 476,4 | A9-1 8 benzol[b]carbazo!-3- i-2,2dimetil- propionamida [8-(2-dietilamino- ue etóxi)-6,6-dimetil-11 : 980 | eT5-7 gr meetidiAtar A 4.65 4945] no benzo[b]carbazol-3- il--carbânico ' 1-[8-(2-dietilamino- : e etóxi)-6,6-dimetil-11 981 | et5-8 [TASK arendioi qidro: 3,79 | 511,9 | Ag-1 - . benzo[b]carbazol-3- i1)-3-fenil-acetamida NA8-(2-dietitamino- º o. etóxi)-6,6-dimetil-11- 982 | GT5-9 To loxo-6, 11-di-hidro-5H. 3,81 | 510,4 | A9-1 ' o benzol[b]carbazol-3- il-2-fenil-acetamida : N8-(2-dietilamino- etóxi)-6,6-dimetil-11 O 0x0-6,11-di-hidro- 983 |GT5-10| * age sH- 4,47 | 564,4 | A9-1 benzolb]carbazol-3-| ilj-3-trifluorometil- benzamida 1-[8-(2-dietilamino- etóxi)-6,6-dimetil-11 A 0x0-6,11-di-hidro- 984 |GT5-11 Foo sH- 4,55 | 579,4 | A9-1 e benzof(blcarbazol-3-| il)-3-(3-trifluorometil-| fenil)-urea [8-(2-dietilamino- oo etóxi)-6,6-dimetil-11. 985 |GT5-12| aa eo Aa nd 1517 5501/09 benzolb]carbazol-3-| ill-carbânico
Tempo Con- Exem-| Com- ã de messes e ção N-[8-(2-dietilamino- a. etóxi)-6,6-dimetil-11 A Mo) 0X0-6,11-di-hidro- 986 |GT5-13 Quanto 5H c |257 /526,1| 091 benzo[b]carbazol-3-| i)-2-fenóxi- acetamida 1-[8-(2-dietilamino- = etóxi)-6,6-dimetil-11. SS e. 0x0-6,11-di-hidro- 987 |GT5-14 Cro sH- 3,83 | 525,6 | Ag-1 benzo[b]carbazol-3- ill-1-metil-3-fenil- urea Tabela 23 Con- [Tempo . lExem] Com- dição | de Mé- plo nº [posto nº Nome do composto to ão a todo ção ” 148-(2-dietilamino- e = etóxi)-6,6-dimetil-11- r “O — | oxo-6,11-di-hidro-5H- 988 |[Grs15] Air” henzolblcarbazol-3-il- 4,58 [593,4] A9-1 .: * 1-metil-3-(3- Itriluorometil-fenil)-urea| 3-benzil-1-[8-(2- Ou: : dietilamino-etóxi)-6,6-| : 989 |GT5-16 CNtroo NE 3,81 [539,4] Ao benzo[b]carbazo|-3- il-1-metilurea N-[8-(2-dietilamino- etóxi)-6,6-dimetil-11- AO. (0x0-6,11-di-hidro-5H- GT5-17) 7 Ad O benzolb]carbazol-3- 4,15 |1578,3] A9-1 IN-Nºmetit-3- trifluorometil- benzamida N-[8-(2-dietilamino- a, . etóxi)-6,6-dimetil-11- No 10x0-6,11-di-hidro-5H- à 2991 [GTS-18 “ER benzofb]lcarbazol-3- cs 282 É Al iI)-N-metil-2-fenóxi- acetamida [3-(4-terc-butil-fenil)-1-) a [8-(2-dietilamino- AA - | etóxi)-6,6-dimetil-11- 992 |GTt5-19 4º POERII loxo-8 11-dihidrosH-| PF | 245 [581,6 A . benzolblcarbazol-3- ill-1-metil-urea
Con- |Tempo Exemi Com- dição de Mé- plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto de felen- miz todo HPLGO | ção 1-[8-(2-dietilamino- e etóxi)-6,6-dimetil-11- AI Ia -. Joxo-6,11-di-hidro-sH- 993 | GT5-20 NANA DT aTicolblesrbaçora: 3,77 |555,4] A9-1 * i1)-3-i1)-3-(4-metóxi- fenil)-1-metil-urea |éster de fenil de ácido) CE [8-(2-dietilamino- rM ou | etóxi)6,6-dimetil-11- GT5-21 O 3 loxo-6,11-dihidro-stt-| A | 1.89 (512,2) A9-1 benzo[b]carbazo|-3- il)-carbânico Os compostos descritos na seguinte tabela 24 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo. Especificamente, tendo o com- posto T22-1 como um material de partida, ácido 8-[(4R,5R)-5-(terc-butil- dimetilsilaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metóxi]-6,6-dimetil-5,6-di- . 5 — hidro-11-oxo-benzo[b]carbazol-3-carboxílico foi preparado de acordo com o , método que é usado para a preparação do composto B2-28.
O ácido carboxílico resultante foi submetido à condensação por desidratação com correspondente amina, álcool, de acordo com o método que é usado para a preparação do composto A9-10. Subsequentemente, . 10 desproteção foi realizada de acordo com o método usado para a preparação do composto T22-1-1 e do composto T22-1-2 para obter os compostos des- . critos na tabela. Tabela 24 Com- Condi- | Tempo xe] posto Estrutura Nome do composto | cão de | de | m'z| Mê- P! nº HPLC retenção) Ácido 6,6-dimetil-11- (oxo-8-((2R,3R)-2,3,4- SS trichidróxi-butóxi)- GTS-1 E « " Ifenilamida de 6,11-di-| | A 1,79 /501,0/ 09-10 jd hidro-SH- benzofb]carbazo!-3- carboxílico ldimetilamida de Ácido| 6,6-dimetil-11-0x0-8- Kra ((2R,3R)-2,3,4-tri- GT6-2 RS le "| hidróxi-butóxi)-6,11- 1,33 /453,0) A9-10 * 9 di-hidro-5H- benzolb]carbazo!-3- carboxílico
Exem] Com- Condi- | Tempo Na plonº posto Estrutura Nome do composto | ção de de mz todo o HPLC retenção) 2 hidróxi-etil éster de Ácido 6,6-dimetil-11- À A lox0-8-((2R,3R)-2,3,4-| 997 |GT6-3 0 tri-hidróxi-butóxi)- A 1,40 |470,0/ A9-10 A 6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3- carboxílico butilamida de Ácido 6,6-dimetil-11-0x0-8- R AA ((2R,3R)-2,3,4-tri- 998 |GT6-4 EO " | hidróxi-butóxi)-6,11- 1,55 [481,0] A9-10 - di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3- carboxílico (2-metóxi-etil) amida de Ácido 6,6-dimetil- . IR TO 11-0x0-8-((2R,3R)- IGT6-5 É 2,3,4-tri-hidróxi- 1,30 A9-10 O butóxi)-6,11-di-hidro- : 5H-benzol[b]carbazol- 3-carboxílico metilamida de Ácido 6,6-dimetil-11-0x0-8- : eco ((2R,3R)-2,34-tri- 1000 IGT6-6| º, &H | hidróxi-butóxi)6,11- 1,24 [439,0] A9-10 u Ô di-hidro-s5H- benzo[blicarbazo|l-3- carboxílico benzilamida de Ácido)| . 6,6-dimetil-11-0x0-8- - ã aros ((2R,3R)-2,3,4-tri- 1001 [GT6-7 2 SO hidróxi-butóxi)-6,11- 1,58 [515,0 A9-10 Ss di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3- carboxílico amida de Ácido 6,6- dimetil-11-0x0-8- 4 oral (2R,3R)-2,3,4-ri- 1002 |GT6-8 o ROS & | hidróxi-butóxi)-6,11- 1,1s [425,0] A9-10 Hs di-hidro-5H- benzo[b]carbazo|-3- carboxílico piridin4-ilamida de Ácido 6,6-dimetil-11- K. ço lox0-8-((2R,3R)-2,3,4-| 1003 |GT6-9 2 RI tri-hidróxi-butóxi)- 1,40 |502,0] A9-10 pes 6,11-di-hidro-5H- benzolb]lcarbazol-3- carboxílico
Com- Condi- | Tempo s ss posto Estrutura Nome do composto | ção de de mz dão P nº HPLC retenção pt Ácido 6,6-dimetil-11- . os — Joxo-B-((2R,3R)-2,3,4- GT6- À. oral trichidróxi-butóxi)- 1004 | %& 13-08 NO) g11dihidro-5H- 1,01 [426,0] B2-28 benzo[b]carbazol-3- carboxílico o de cido 6,6-dimetil-11- HS. loxo-8-((2R,3R)-2,3,4-| 1005 Sie 0 AXIS ços tri-hidróxi-butóxi)- 1,52 /502,0/A9-10 Es 6,11-di-hidro-5H- benzo[b]lcarbazol-3- carboxílico piridin-3-ilamida de & Ácido 6,6-dimetil-11- x [0x0-8-((2R,3R)-2,3,4-| ST6- | o SRA ES] timido! 1008 | “7 O & | trihidróxi-butóxi)- 1,384 [502,0] A9-10 * 6,11-di-hidro-5H- benzol[bjcarbazo!-3- É carboxílico feniti-amida de Ácido) . 6,6-dimetil-11-0x0-8- Ha. ((2R,3R)-2,3,4-tri- - 1007 | S7$ SO Fm hidróxi-butóxi)-6,11- 1,67 |529,0/A9-10 e di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3- Tr carboxílico Ácido N-[6,6-dimetil- 11-0x0-8-((2R,3R)- " ou 2,3,4-tri-hidróxi- : 1008 e o FORO E Dois 1 dido: 1,23 A9-10 f benzolb]carbazol-3- carboxílico]- gr |benzenossulfonamidal| Para os compostos descritos na seguinte tabela 25, um grupo hidroxila foi introduzido do composto T17-3 de acordo com o método descrito em JACS 2006, Vol. 128, página 10964. Subsequentemente, desproteção foi realizada de acordo com o método usado para o composto A7-14-2 e o —compostoT22-2 para obter os compostos mostrados acima.
Tabela 25 Com- ; Tempo on posto Estrutura Nome do composto RFO de mz Pp nº Fetenção| . ca | B-((R)-2,3-di-hidróxi- AA propóxi)-3-hidróxi-6,6- 10909 GT] ARO dimetil-5,6-di-hidro- 259 B684 benzo[blcarbazol-11-ona|
Com- 3 Tempo fe posto Estrutura Nome do composto ES de |mz P. nº retenção) ema | 8-((R)-2,3-di-hidróxi- x propóxi)-3-hidróxi-5,6,6- 1010 |6TT2 IX trimetil-5,6-di-hidro- e 1,90 [882,4 Ibenzo[b]carbazol-11-ona| Os compostos descritos na seguinte tabela 26 foram preparados por alquilação de acordo com o método usado para a preparação do com- posto A7-1 do composto GT7-1 ou do composto GT7-2, ou por carbamação de acordo com o método usado para a preparação de A9-1. Tabela26 Con- [Tempo Exem-| Com- dição | de á plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto “3 reten- | 7/z IMétodo| HPLC | ção B-((R)-2,3-di- , mm om | Didróxi-propóxi)-3- ja e As | etóxi5s,6,6-trimetil- 1011 | GTB-1 SOS 5,6-di-hidro- C | 243 [4105] A7-1 r benzol[b]carbazol- . 11-ona 8-((R)-2,3-di- . mm hidróxi-propóxi)-3- 7 A | etóxi-6,6-dimetil- 1012 | GTB2 |, SR 5.6-di-hidro- Cc 23 ATA benzol[b]Jcarbazol- 11-ona 8-((R)-2,3-di- í hidróxi-propóxi)- s.
Né] 5,6,6-trimetil-3- . 1013 | GTB-3 ASR (oxetan-3-ilóxi)-5,6- 1,72 |438,5|] A7z-1 di-hidro- benzo[b]carbazol- 11-ona Éster de 8-((R)-2,3-| di-hidróxi-propóxi)- x At | 6,6-dimetil-11-0x0- 1014 | GTB-4 | HE RO 6,11-di-hidro-5H- 4,23 [487,0] A9-1 o benzo[b]carbazol-3-| ila de ácido fenil- carbâmico [Exemplo 1015] Composto GT9-1 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6- di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona o NR O o Á or —N nO r - 8-((S)-2,2-Dimetil-[1, 3]dioxolan-4-il-metóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (20,0 mg, 0,048 mmol), cloreto de amônio (1,28 mg, 0,024 mmol) e NaN; (6,24 mg, 0,096 mmol) foram dissolvidos em DMF, e uma mistura foi agitada a 120ºC durante 14 horas. NaN; (6,24 mg, 0,096 mmol) foitambém adicionado à mistura, que foi em seguida agitado a 120ºC durante 30 horas. A solução reacional foi adicionada com solução a- quosa a 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e concentrada sob pressão redu- zida. O sólido resultante obtido após concentração foi lavado com hexano : : 10 acetatode etila=1:1 para obter 8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila metó- xi)-6,6-dimetil-3-(2H-tetrazol-S-il)-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona como T um sólido branco. O produto foi suspenso em MeOH (1,0 ml), adicionado com so- . lução aquosa a 1 N de ácido clorídrico, e em seguida agitado a 60ºC durante 1he30 minutos. Após resfriar para temperatura ambiente, a solução rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado É com DCM para obter o composto do título como um sólido amarelo pálido (13,4 mg 66,3%). ' LCMS: m/z 420 [M+H]* [Exemplo 1016] Composto GT9-2 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-3-thiophen-3-il-5,6-di- hidro-benzo[b]lcarbazol-11-ona oH
N O ANO = (o) 3-Bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]Jdioxolan-4-ila metóxi)-6,6-dimetil- —5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (20,0 mg, 0,043 mmol), ácido tiofeno-3- borônico (10,9 mg, 0,085 mmol), K3sPO, (40 mg) e Pd (PPh3)s (9,9 mg,
0,0086 mmol) foram dissolvidos em DMA(O0,8 ml) e água (0,2 ml), e agitados a 140ºC durante 10 min sob irradiação de microondas. A solução reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna (hexano / acetato de etila) para obter 8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ikmetóxi)-6,6-dimetil-3-thiphen- 3-il-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona. Este produto foi suspenso em MeOH (1,0 ml), adicionado com ácido clorídrico a 1 N, e em seguida agitado a 60ºC durante 1 h e 30 minu- tos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com DCM para obter o composto do título como um só- lido amarelo (12,6 mg,67,1%). , LCMS: m/z 434 [M+H]* Usando a combinação do composto T18-1 e ácido borônico cor- : 15 respondente ou a combinação de (S)-8-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- iNDmetóxi)-6,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H- - benzolb]carbazol-11(6H)-ona e brometo correspondente, a reação foi reali- zada da mesma maneira que o composto GT9-2 para obter os compostos da seguinte tabela 27. : 20 Tabela27 Com- =, | Tempo
É &% am | E-((R)-2,3-di-hidróxi- A propóxi)-6,6-dimetil-3-] 1017 |GT9-3|&: tiofen-2-il-5,6-di-hidro- 434,0) benzo[b]carbazol-11- ona 8-((R)-2,3-di-hidróxi- mM aa |Propóxi)-6,6-dimetil-3-| "A | (1H-pirazol-4-1)-5,6- A 1018 |GT9-4 OS Dbdro. 4,04 o benzo[b]Jcarbazo|l-11- ona B8-((R)-2,3-di-hidróxi- o qm |propóxi)-6,6-dimetil-3-| ps Av | (2H-pirazol-3-i)-5,6- . 1018 |GT9-5 Q S x ; di-hidro- A 161 180 benzo[b]lcarbazol-11- ona
| com- : Tempo 8-((R)-2,3-di-hidróxi- a ta” lpropóxi)-6,6-dimetil-3-| 1020 | GT9-6 STS liazol-5-il-5,6-di-hidro| — FE 1,987 435,0 benzolb]carbazol-11- ona 8-((R)-2,3-di-hidróxi- q om | — propóxi)-3-(3H- cla en imidazo|-4-i1)-6,6- a 1021 [GT9-7 0 dimeti-5,6-di-hidro- || M 291 9 benzo[b]carbazol-11- ona [Exemplo 1022] Composto GT10-1 8-((2R,3R)-2,3,4-Trihidroxibutóxi)-2',3',5',6"-tetra- hidrospiro[benzo[b]carbazol-6,4'-piran]-11(5H)-ona JS o. Chiral
H OH N. AN Se : CX T o : 5 A preparação foi realizada da mesma maneira que o composto N6-1-2. LCMS: m/z 434 [M+H]* .: Tempo de retenção de HPLC: 1,56 min (condição de análise A) Os compostos descritos na seguinte tabela 28- foram sintetiza- : 10 dos de acordo com o método mostrado abaixo. Especificamente, por utiliza- ção do método para a preparação do composto Z10, Z11, Z12 e Z13,8- hidróxi-6,6-dimetil-6EH-benzo[b]nafto[2,3-d]lfuran-11-ona foi preparado do composto A2 e bromofenol. Ao composto resultante, uma cadeia lateral ou um equivalente sintético da mesma foi introduzido de acordo com a reação —Mitsunobu que é usada para a preparação do composto A7-1 ou do método que é usado para A7-17, etc. Após isso, se necessário, a modificação do grupo funcional tal como desproteção, etc. foi realizada para preparar os compostos listados abaixo. Tabela 28
Com- Tempo Exem- Condição eres) snes meme o de HPLC n ção Ácido (R)-5-(6,6- | dimetil-11-0x0-6,11-di- ? : S AA E hidro- 1023 |lGT11 ISS T | penzolblnafioi.s- H 5,37 : dlfuran-8-ilóxi)-4- hidróxi-tentanoico 9 | (R)-5-(6,6-dimetil-11- e Ss 0x0-6,11-di-hidro- 1024 |er11-2| o benzolbinafto(2,3- H 5,50 BB76,0 dlfuran-8-iloximetil)- pirrolidin-2-ona 8-(3-hidróxi-propóxi)- 1025 letal | 66dimetir6H. 8 5,97 Ba7o n benzo[blnafto[2,3- e h difuran-11-ona Ss . 8-(3-etil-3-hidróxi- ox | pentilóxi)-6,6-dimetil- | 1026 era SOS q e beneatinaneçoa || 9,29 193,0 : difuran-11-ona $ Ácido (6,6-dimetil-11- p “ou | 0x0-6,11-di-hidro- 1027 |Gr11-5 FR Bancalolhanate a! H 36,0] . dlfuran-8-ilóxi)-acético o e, [Ácido 4-(6,6-dimetil-11- . eh] oxo-6,11-di-hidro- 1028 era SIS benzolbinafto(2 3. H 6,15 b o difuran-8-ilóxi)-butírico Ácido 5-(6,6-dimetil-11- o. o. o o0x0-6,11-di-hidro- . 1029 er EO iu benzolbjnafto[2,3- H 6,44 Broo difuran-S-ilóxi)- pentanoico º e [ácido 6-(6,6-dimetil-11- 0x0-6,11-di-hidro- 1030 era SS | benzolblnafto[2,3- H 6,77 o difuran-B-ilóxi)- hexanoico 2(6,6-dimetil-11-0x0- >» 6,11-di-hidro- 1031 |Gr11-9| A. benzo[binafto[2,3- H 6,39 692,0 dlfuran-8-ilóxi)-N,N- dietil-acetamida e .. 6,6-dimetil-B-(2- em morfolin-4-il-etóxi)-6H- 1032 (o eo "O benzolbinafto[2,3- " 4,45 92.0 dlfuran-11-ona o. nai 8-(2-dimetilamino- Gr1- etóxi)-6,6-dimetil-6H- 1033 [OT] SI À | eenestonatatao- 4,59 350,0) o difuran-11-ona
Tabela 29 Tempo Son oson Estrutura Nome do composto o de | mz pon retenção cn | 8-((S)-2,3-di-hidróxi- 1034 | STH- | aê” a propóxi-6,6-dimetit6H4 — - 245 lo520 12 benzo(bnafto[2,3- . . dlfuran-11-ona SM em | B-((S)-2,3-di-hidróxi- Gr- AV propóxi)-6,6-dimetil-6H- 1085 | “13 SRS benzo[blnafto(2,3- " S07 [9530 à dlfuran-11-ona o. 6,6-dimetil-8-(2- Ger- 7 1) |pirrolidin-1-i-etóxi)-sH- 1039 | 44 EN O benzo[blnafto(2,3- g 303 |3759 difuran-11-ona : e 6,6-dimetil-8-(2- GT- piperidin-1-il-etóxi)-6H- 1 Or as SO O benzo[blnafto[2,3- & 15 [2008 difuran-11-ona À o 8-(3-dimetilamino- erm-| - x Ipropóxi)-6,6-dimetil-6. : 1038 | “15 SIS benzo(blnafto[2,3- e- 3,30 |3642 o difuran-11-ona É . sm [8 Prazepan-t-iretóx- GT- O 6,6-dimetil-SH- : a SRS benzo[binafio[2,3- E ads into o dlfuran-11-ona Éster de metil de ácido Ger- acético (6,6-dimetil-11- 1040 | *zg o ox0-6,11-di-hidro- 238 |351,0 : o benzolb]nafto[2,3- 9 | difuran-B-ilóx)-acético 2-(6,6-dimetil-11-0x0- Se. 6,11-di-hidro- Ger- . benzolblnafto[2,3- 19 é difuran-B-ilóx)-N-(2- 203 [450,0 O] morfolinra-iletil)- acetamida > 6,6-dimetil-8-(2- GeT1- EX My |piperidin-1-il-etóxi)-SH- 1092 | 20 4 | benzolblnafto(2,3- c 281 [2912 O difuran-11-ona B-[2-(4- A, metanossulfonil- Ger-| MY ,. | piperazin-1-i)-etóxil- 1093 | “1 SE WE | 66dimeti-sH- FE | a [9 . ? benzolb]nafto([2,3- dJfuran-11-ona rea | Tempo Exem-| Com- Condição o e Estrutura Nome do composto de mz 2-(6,6-dimetil-11-0x0- Gr- 6,11-di-hidro- 1044 | *5, o benzo[b]nafto[2,3- 1,95 [336,0 õ O dlfuran-8-lóx)- a acetamida Amida de ácido 4-[2- (6,6-dimetil-11-0x0- o 6,11-di-hidro- duas | CLSt SIS hm benzo[binafto[2,3- F 2,04 l434,0 1 | difuranBilóxi-etil piperazina-1- carboxílico N-(2,3-di-hidróxi- E. propil)-2-(6,6-dimetil- GT- o 11-0x0-6,11-di-hidro- 1048 | “o, F 1 benzo[binafto[2,3- 1,82 410.0 DX difuran-B-ilóxi)- acetamida Tabela 30 " Tempo S ESTA som Estrutura Nome do composto eo de | mz - Pp P retenção) [8-[2-(4-acetil-piperazin- Gr1- y | 1-i)-etóxil-6,6-dimetil- : 1047) a5 SO We | eH-benzolbinafto(2,3- | E 21 [19351 E dlfuran-11-ona Éster de terc-butil de SS. ácido 4-[2-(6,6-dimetil- ; 11-0x0-6,11-di-hidro- 4948 | CLA bo benzo[binafto[2,3- 2,53 OQ : Gdlfuran-B-ilóxi)-acetil]- . FP piperazina-1- carboxílico 8-[2-(2-hidróxi-etóxi)- GT1- HA" | etóxil-6,6-dimetil-sH- 1049 | “57 So benzofblnafto[2,3- H 5,62 [367,0 dlfuran-11-ona 8-[2-[2-(2-hidróxi- = e etóxi)-etóxil-etóxi)-6,6- 1050 e Cosa” e ataca: dimetil-6H- H 411,0 $ benzolb]jnafto|2,3- dlfuran-11-ona ar B-(2-imidazol-1-il- GT11- "| etóxi)-6,6-dimetil-6sH- 0511 6 SO = | penzolbinafto(2,3- r 2.05 oral dlifuran-11-ona ia Tempo Exem-| Com- Condição is ' Nome do composto de mz 2-(6,6-dimetil-11-0xo0- en ABA 6,11-di-hidro- 1052 | Ex) A benzolblnafto[2,3- 210 [441,0 o | dlfuran-B-16)-Ni2- Ipiridin-4-etil)-acetamida)| N-(2-dimetilamino-etil)- SS. 2-(6,6-dimetil-11-0x0- em-| “> 6,11-di-hidro- 1053 | “3, é benzolbinafto[2,3- 201 jao7,0 da dlfuran-8-ilóxi)- acetamida 2-(6,6-dimetil-11-0xo0- Sb 6,11-di-hidro- Gm- |" AD benzo(binafto[2,3- 1054] 32 o. difuran-Silóx)-N12-(2- 1,88 [4240 | hidróxietóxi-etil- ” acetamida 6,6-dimetil-8-12-(4- ' TT 2 metil-piperazin-1-il)- 1055 | TI! 4X TA etóxi--6H- F 1,99 /4os2 : o benzol[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona : ama |6,6-dimetil-8-((2R,3R)- Germ- Ta 12,3,4-tri-hidróxi-butóxi)-| 34 Co 6H-benzo[bjnafto(2,3- F 221 [5650 " e dJfuran-11-ona am || 8-((R)-2-hidróxi-3- * * | piperidin-1-i-propóxi)- 1057 err LO 6,6-dimetil-6H- F 2,25 J4200 : benzolblnafto(2,3- difuran-11-ona XE. (6,6-dimetil-B-[2-(2-0x0- erm- * ; 2-piperazin-1-i-etóxi)- 1058 | “36 A 6H-benzo[b]nafto[2,3- 1,92 [405,0 OQ dlfuran-11-ona 8-[2-[4-(2-hidróxi- - acetil)-piperazin-1-i]- 1059 eum Essa A. | — 6,6-dimeti-6H- F 206 4491 Y | benzolbinafto(2,3- difuran-11-ona au] 8-(S)-2-hidróxi-a- piperidin-1-il-propóxi)- 1060 eur TIO 6,6-dimetil-6H- F 224 4200 benzolbinafto[2,3- difuran-11-ona
Tabela 31 Com- Tempo rh posto Estrutura Nome do composto SPO de | mz Pp nº retenção [8-[2-((R)-2,3-di-hidróxi- o. a | propitamino)-etóxi-6,6- 4061 | 53 [BORA ON dimetil.6H- 418 396,0 Y benzo[binafto[2,3- dlfuran-11-ona o am] 8-((S)-4,5-di-hidróxi- GT Lao Kao | pentilóxi)-6,6-dimetil- 1062 | “4 [COXX GH-benzolbjnafto(2,3- | — F 2,56 [381,0] 8 dlfuran-11-ona 4-[2-(6,6-dimetil-11- e. 0x0-6,11-di-hidro- 1063 Tr AA benzolbinafto[2,3- F 2,06 laos,o í dlfuran-8-ilóxi)-etil)- piperazin-2-ona 2-(6,6-dimetil-11-0x0- em. 6,11-di-hidro- . 1064 42 d o o benzol[b]nafto[2,3- 1,92 [419,0 Ás | dfuran-B-lóxi)-N- Ipiperidin-4-il-acetamida| f N42-[Bis-(2-hidróxi-etil)- : St. amido]-etil)-2-(6,6- Gm à | dimeti11-0x0-6,11-di- 1065 | 4z x — hidro-benzo[blnafto[2,3- 1,53 [467,0 * Y. . dlfuran-8B-ilóxi)- acetamida N(3-dimetilamino- SL. propil)-2-(6,6-dimetil-11- GT11- 0x0-6,11-di-hidro- : 1066 | “4, . benzolbjnafio(2,3- 2,08 |422,0 dA difuran-B-lóxi)- ? acetamida N-(2-dimetilamino-etil)- Se. 2-(6,6-dimetil-11-0x0- GeT- > 6,11-di-hidro- 1967 | 45 É A benzo[binafto(2,3- 2,10 198,0 PO dlfuran-B-ilóxi)- acetamida o. 6,6-dimetil-B-(pirimidin- GT O 2-lóxi)-6H- 1068 | 46 benzolbinafto[2,3- 6,35 [357,0 o dlfuran-11-ona 8-(2-etilamino-etóxi)- Ger- | 66-dimetil.eH- 1069 [17 aa penolblnatdo s- F 2,15 |350,0 o difuran-11-ona
Com- 2º | Tempo poço posto Estrutura Nome do composto geo ans de mz pi nº retenção) o | 1-[2-(6,6-dimeti-11- ox0-6,11-di-hidro- 1070 err O, benzolblnafto(2,3- [405,0 difuran-B-ilóx)-etil- piperazin-2-ona 4-[2-(6,6-dimetil-11- . 2 | oxo-6,11-di-hidro- nora |O ERA A benzolbinafto[2,3- 4,33 [419,0 dlfuran-B-ilóx)-etil)-1- metil-piperazin-2-ona 2-(6,6-dimetil-11-0x0- EE 6,11-di-hidro- Ger- benzo[blnafto(2,3- 1972 | 50 i é dlfuran-B-ilóx)-N-(2- A 3,99 [448,0 XX | piperazin-1-iletil)- acetamida Cloreto de 4-[2-(6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di- a GTN- hidro- 1073 51 É 2 benzolb]lnafto[2,3- 2,13 [408,0 : A. x Jararan-B160-26i71,1- dimetil-3-0x0- : piperazin-1-io Cloreto de 4-[2-(6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di- Í em E hidro- 1074 | *52” k- | benzo[bjnafto(2,3- H 4,47 [433,0 , e > Jadifuran-Bilóx)-eti)-1,1- ldimetil-3-oxo-piperazin- 1-ium Tabela 32 . Com- " Tempo o posto Estrutura Nome do composto GS MS de mz Pp! nº retenção| B-f2-[4-(2-hidróxi-etil)- ú a piperazin-1-il)--etóxi)- 1076 | TH! PO O 6,6-dimetil-6H- a | 175 lasso y | benzolblnafto(2,3- dlfuran-11-ona . 1-12-(6,6-dimetil-11- - A o0x0-6,11-di-hidro- 1076 | CA! ES a benzolblnafto(2,3- 4,09 419,0 Y dlfuran-B-ilóx)-etil)-4- metil-piperazin-2-ona É e. 6,6-dimetil-8-(3- Gn) » e <A |piperazin-1-il-propóxi)- Or ss O 6H-benzolblnafto(2,3- | | À 1,75 [405,0 o dlfuran-11-ona
Com- A Tempo Es posto Nome do composto So NPEo, de |mez P no retenção) 8-[2-[4-((8)-2,3-di- ... hidróxi-propil)- GT11-| » +. piperazin-1-il--etóxi)- 1078 | LS SS A La E 6 dimsh st.
A 1,72 Jae5,o benzolb]jnafto(2,3- dlfuran-11-ona Q 8-[2-(2-hidróxi-1,1- er dimetil-etilamino)- 1079 | 7 “a | etóxil-6,6-dimetil-6H- c 257 /394,0) é benzo[binafto[2,3- no dlfuran-11-ona o B-(2-[Bis-(2-hidróxi- em etil-amido]-etóxi)-6,6- 1080 | *5g " O oa dimetil-6H- Cc 277 410,0 ao benzo[b]lnafto[2,3- difuran-11-ona o 8-[2-(3-hidróxi- er. piperidin-1-il)-etóxil- 7 1081 59 o de 6,6-dimetil-SH- Cc 2,88 [406,0 Cor benzolbjnafto[2,3- dJfuran-11-ona o 8-[2-(2-hidroximetil- - Gem: pirrolidin-1-i1)-etóxil- 1082 60 UA 6,6-dimetil-SH- Cc 2,82 [406,0 OT % | benzolblnafto(2,3- ' dlfuran-11-ona |8-12-[etil-(2-hidróxi-etil)- em. e PSA amino]-etóxi)-6,6- 1083 61 d a dimetil-6SH- Cc 2,85 |394,0 : o o benzolb]nafto[2,3- dlfuran-11-ona [o O, | 6,6-dimetil-B-(3-metil- - GT11- q oxetan-3-ilmetóxi)-SH- E sa X benzo[blnafto[2,3- e 05 [D330 o o dJfuran-11-ona 8-[2-(1-hidroximetil- em x Y iclopentilamino)-etóxil. 1085 | “53 CEO, J OD 6,6-dimetil-6H- Cc 272 J420,0 o o” “el benzolblnafto(2,3- difuran-11-ona o [8-(4-hidróxi-pirrolidin-2-] 1033 [ST] e a dd ilmetóxi)-6,6-dimetil- y aos Tarso 64 6H-benzo[b]nafto[2,3- é : o dlfuran-11-ona u [6.6-dimeti-B-(piperidin- Ger- ) nO 3lóxi)-6H- 1087 | “gs SOS benzofblnafto(2,3- Y 3,03 362,0 o dlfuran-11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 33 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo.
Do composto A2 e 2-bromofeno!l tendo um átomo de flúor na posição correspondente, 8-metóxi-6H- benzolb]nafto[2,3-d]furan-11-ona tendo um átomo de flúor na posição cor- respondente (composto GT12-1, GT12-2, GT12-5 e GT12-7) foi preparado de acordo com o método usado para a preparação do composto 210, Z11 e Z12.Além disso, desmetilação foi realizada de acordo com o método usado para a preparação do composto A6 para obter &8-hidróxi-6H- benzolb]nafto[2,3-d]furan-11-ona que tem um átomo de flúor na posição cor- respondente.
A seguir, de acordo com a reação Mitsunobu usada para a pre- paração do composto A7-1 ou do método de alquilação usada para a prepa- ração do composto A7-17, uma cadeia lateral correspondente foi introduzida e, se necessário, modificação de grupo funcional tal como desproteção, etc. foi realizada para preparar os compostos listados abaixo. , Tabela 33 Tempo Exem-| Com- Condição o o Estrutura INome do composto| de m/z : sms] eme omencmes de ne os : F (O o 3-fluoro-B-metóxi- 6,6-dimetil-SH- .: 1088 | GT12-1 < À benzolbinafio(2,3-| | À 3,02 õ > dlfuran-11-ona É 4-fluoro-B-metóxi- 6,6-dimetil-SH- 1089 | GT12-2 &,, benzofbinafto(2,3-| À 3,00 [311,0] ô f dlfuran-11-ona TRAÇA, " | 8-(2-dietilamino- r 2 etóxi)-3-fluoro-6,6- 1090 | GT12-3 E dimetil-6sH- 4,48 o 9 benzo[b]jnafto(2,3- ú dlfuran-11-ona - [3-fluoro-6,6-dimetir- e B-((2R,3R)-2,3,4-tr GT12-4 SROT hidróxi-butóxi)-6H- 491 kh ' benzolb]nafto[2,3- dlfuran-11-ona 7 º — | 2-fluoro-B-metóxi- 6,6-dimetil-sH- 1092 | GT12-5 benzolbmafto(23-| — O 301 [311,0 difuran-11-ona e. 8-(2-dietilamino- Pr Mu [etóxi)-2-fluoro-6,6- 1093 | GT12-6 kt dimetil-sH- c 2,09 [95,0 benzol[b]nafto[2,3- . dlfuran-11-ona
, Tempo Exem-| Com- Condi retenção] e 1-fluoro-B-metóxi- 6,6-dimeti-6H- 1094 | GT12-7 í benzolbinafto(2,3- 6,26 [311,0] o difuran-11-ona B-((R)-2,3-di- o: a hidrôxi propoxi2- 1095 | GT12-8 1 A met 2,22 rio 7 benzo[b]nafto(2,3- dlfuran-11-ona 8-(2-dietilamino- so etóxi)-1-fluoro-6,6- GT12-9 & A dimetil-6H- 4,20 o benzolb]jnafto(2,3- dlfuran-11-ona e | B-((R)2,3-di r tis | hidróxi-propóxi)-3- 1087 |eTt12-10] a uam Aa net 482 B71,0 o É Ãã . “A — | benzo[binafto(2,3- dlfuran-11-ona ' B-((R)-2,3-di- Fr e. e.
OH ata hidróxi-propóxi)-4- : 1098 |eT12-11 CS toa ua Da met B71,0 õ benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona : 8-((R)-2,3-di- e | hidróxi-propóxi)-1- 1099 [et12-12] a Muera foder 1,85 71,0 . Í o benzo[b]nafto(2,3- dlfuran-11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 34 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo. 8-Hidróxi-6H-benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona foi transformado em ácido éster de trifluorometanossutlfônico de acordo com o método usado para a preparação do composto B1. Subse- quentemente, por realização do método usado para a preparação do com- posto B2-1 ou composto B2-18, composto GT13-1, composto GT13-2 e do composto GT13-3 foram preparados.
O composto GT13-3 foi oxidizado de acordo com o método usado para a preparação do composto B3-8 para pre- parar o composto 13-4.
Tabela 34 Exent) com.
Estrutura Nome do composto f1ção de asse mel Me plo nº | posto n HPLC ção todo oo 6,6-dimetil-8- morfolin-4-i-6H- e, 1100 |GT13-1 SO benzolblnafio(2,3- | 3,04 [348,2] 57" dlfuran-11-ona —| 66-dimetil-B-(4- . SO | meti-piperazin-1-il)- Bi 1101 |GT13-2 SRS esH- F | 213 B613 5, Y benzo[blnafto[2,3- difuran-11-ona 8-(2-di- > ” isopropilamino- ” etilsulfanil)-6,6- A B1. 1102 |et13-3 FEO WE A UISIeR. ec | 345 1220 556 benzolbjnafto[2,3- difuran-11-ona 8-(2-di- : . oo isopropilamino- etanosulfonil)-6,6- A > 1103 | eua OS mena | O | 32 [ease : benzo[binafto[2,3- . dlfuran-11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 35 foram sintetizados * de acordo com o método mostrado abaixo.
Especificamente, uma cadeia lateral foi introduzida para o composto Z13 para preparar o composto GT13- 5de acordocom o método que é usado para a preparação do composto A7- : 17. Além disso, o composto GT13-5 ou éster de ácido trifluorometanossu!lfô- : nico do composto Z14 foi hidrolisado para preparar o composto GT13-6 e o composto GT13-7 de acordo com o método usado para a preparação do composto T20. Tabela35 [exom] com: Estrutura Nome do composto dão de ES mz | Mé (plo nº [posto nº P ÁPLO reten- todo ção Éster de 8-(2- dietilamino-etóxi)- v 6,6-dimetil-11-0x0- o AX 6,11-di-hidro- à 1104 |GT13-5 ESSO < | penzobmaioaa- | MH | 5,37 |526,0/a7-17] dlfuran-3-ila de ácido trifluoro- metanossulfônico
Gon- Tempo Exem] Com- . de Mé- plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto O relen- mz todo ção 8-(2-dietilamino- o eo | etóxi)-3-hidróxido- 1105 |GT13-6 x 6,6-dimetil-6H- [394,0] T20 ea V benzo[b]nafto[2,3- difuran-11-ona 3-Hidróxi-6,6- Rei ão - ,3,4-tri-hidróxi- 1106 |GT13-7 ES , butóxi)-6H- F 1,87 |399,0] T20 benzofblnafto[2,3- difuran-11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 36 foram preparados submetendo o composto GT13-6 ou GT13-7 a reação Mitsunobu que é usa- da para a preparação do composto A7-1 para introduzir uma cadeia lateral - correspondente ou um equivalente sintético.
Após isso, realizando desprote- —ção,se necessário, os compostos listados abaixo foram preparados. ' Tabela 36 z Con- | Tempo |Exemi Com- dição | de Mé- plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto de Irelen- mz todo ' HPLC | ção B8-(2-dietilamino- | etóxi)-3-metóxi-6,6- 1107 |[GT13-8]y, x dimetil-sH- H | 472 J408,0/A7-1 - Y benzolblnafto[2,3- dlfuran-11-ona z 3-metóxi-6,6-dimetil- b en | 8-((2R,3R)-2,3,4-tri- 1108 | GT13-9 Ro o hidróxi-butóxi)-6H- 4,23 [413,2 A7-1 5 benzo[b]nafto(2,3- dlfuran-11-ona 8-(2-dietilamino- etóxi)-3-etóxi-6,6- 1109 [6T13-10] EFRSOTO dimetil-sH- H | 510 /422,0/A71 benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona 8-(2-dietilamino- . etóxi)-6,6-dimetil-3- 1110 [eti3-1/, SR “AT | — propóxi6sH- 5,63 [436,0 a7z-1 . benzo[b]lnafto[2,3- dlfuran-11-ona
Con- | Tempo Exemi Com- dição | de Mé- plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto né e mz todo o [3-(2-hidróxi-etóxi)-6,6- « us | dimeti-B((2R,3R)- 1111 [eri3-1219, Io A AtiaaHo F | 1,83 Jasso/az1 benzol[b]nafto(2,3- dfuran-11-ona 3-(3-hidróxi-propóxi)- 6,6-dimetil-8- ho sm | ((2R,3R)-2,3,4-tri- 1112 [6GT13-13] e LAR a hidrêxiourêniam- | PF | 194 [A57,0/A7T1 benzol[b]lnafto([2,3- dlfuran-11-ona 3-(4-hidróxi-butóxi)- 6,6-dimetil-8- ah Ki” | (2R,3R)-2,3,4-tri- 2. 1113 /6T13-14 SSIS hidróxiautôniaa: | PF | 201 [710 ATA benzo[b]nafto(2,3- > dlfuran-11-ona (2-hidróxi-etóxi)-6,6- mu | dimeti-s-((2R,3R)- 1114 I6T13-15) ASR To AOS 5,40 [441,0 A7-1 , benzo[b]nafto(2,3- dlfuran-11-ona 7 [3-(2-metóxi-etóxi)-6,6- um | dimeti-8((2R,3R)- 1115 let13-1617%, SEIT Eine, F | 2,17 lastolA7-1 benzolblnafto[2,3- - dlfuran-11-ona 3-(3-metóxi-propóxi)- 6,6-dimetil-8- . at ,. A Q(2R.9R)-2,3,44 1116 [er13-17 e poBAN am iaonitaenen. | E | 29 rtolar1 benzo[binafto(2,3- difuran-11-ona 3-(4-metóxi-butóxi)- 6,6-dimetil-8- | CA] (2R3R)-2,34ti- 1117 [671318] SST hidrôxioutóxi-sm- | F | 245 (485.007? benzolbinafto(2,3- dlfuran-11-ona 3-((8)-2,3-di-hidróxi- Aee! |Ipropóxi)-6,6-dimetil-8-| ATA RIA | (GR3R)-2,3,4-ti- 1118 l6T13-19] AO hidróxibutôngam: | PF | 169 [473,0] a7- ” benzolblnafto(2,3- ui difuran-11-ona
Con- |Tempo Exemi Com- dição | de Mé- plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto de |roten- mz todo HPLC | ção 3-((R)-2,3-di-hidróxi- mm Propóxi)-6,6-dimetil-8-| ATA 2 w | ((2R3R)-2,3,4-tri- 1119 [6T13-20) Ao hidróxibutôxi-6H- | E 473,0) o E benzolbInafto(2,3- : dlfuran-11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 37 foram preparados do composto GT13-7 de acordo com carbamação que é usada para a prepa- ração do composto A9-1. Tabela 37 Con- |Tempo lExemd Com- dição| de Mé- plo nº| posto nº Estrutura Nome do composto de | reten- mz todo IHPLC| ção Y Éster de 6,6-dimetil- 11-0x0-8-((2R,3R)- . to 2,3,4-tri-hidróxi- » e qu oe putóxi)-6,11-di-hidro- e : 1120 |GT13-21 |. CER benzolbinafiola 3. 4,34 [548,2 9-1 dlfuran-3-ila de ácido (4-metóxi-fenil)- : carbâmico Éster de 6,6-dimetil- 11-0x0-8-((2R,3R)- . e ema | 2,3,Atrihidróxi- oa PET Con, x butóxi)-6,11-di-hidro- 1121 | GT13-22 DEST benzolblnafto(2,3- [548,2] A9-1 BR é dlfuran-3-ila de ácido (3-metóxi-fenil)- carbâmico Éster de 6,6-dimetil- 11-0x0-8-((2R,3R)- a cms | 2,3,4-trihidróxi- Ss Es . butóxi)-6, 11-di-hidro- ” 1122 |G113-23 |O " | benzolbinafto(2,3- 1548,3] A9-1 e dlfuran-3-ila de ácido (2-metóxi-fenil)- carbâmico Éster de 6,6-dimetil- 11-0x0-8-((2R,3R)- o ema | 2,3,4-tri-hidróxi- 1123 /6T13-24 O Soria Aço | butóxi-6 11-dichidro- 4,67 [518,2 A0-1 benzolb]jnafto(2,3- dlfuran-3-ila de ácido fenil-carbâmico
Con- |Tempo |Exemi Com- dição| de Mé- plo nº | posto nº Estrutura Nome do composto de Iraten-| TUZ todo IHPLC| ção Éster de 6,6-dimetil- 11-0x0-8-((2R,3R)- o ema | 2,3,4-trihidróxio 1124 | GT13-25 Poti butóxi)-6,11-di-hidro- 4,94 /524,2|A9-1 H benzolb]jnafto(2,3- dlfuran-3-ila de ácido Ciclohexil-carbâmico Éster de 6,6-dimetil- 11-0x0-8-((2R,3R)- o cm | 2,3,4-trihidróxio 1125 | GT13-26 eco butóxi)-6,11-di-hidro-| A | 2,09 /532,3) ag-1 benzoíb]lnafto[2,3- dlfuran-3-ila de ácido benzil-carbâmico Éster de 6,6-dimetil- 11-0x0-B8-((2R,3R)- Aço em | 2,34trihidróxi : 1126 |GT13-27 Topo butóxi)-6,11-di-hidro- 4,88 [532,3 9-1 benzolb]jnafto[2,3- dlfuran-3-ila de ácido . metil-fenil-carbâmico . Os compostos descritos na seguinte tabela 38 foram preparados dos intermediários correspondentes por alquilação e carbamação com base no método descrito na tabela.
Tabela 38 Con- [Tempo Com- Ee. posto Estrutura Nome do composto | são | 9º | me | Mé HPLC | ção f > 3-(2-dietilamino-etóxi)- GT13- RX ds 8-metóxi-6,6-dimetil- à 127) 75; “%, | 6H-benzolbinafio(2,3- 4,65 408,0DATÇAZ| Ç dlfuran-11-ona [2-[8-((R)-2,3-di-hidróxi- 4º eme fpropóxi)-6,6-dimetil-11- A7-17) GT13- Rn ox0-6,11-di-hidro- 1128/º 55 or benzolblnafto[2,3- 4,70 |502,0/A8-1 : difuran-3-ilóxil-N-fenil- 13-3 acetamina Éster de 8-((R)-2,3-di- hidróxi-propóxi)-6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di- GT13- QU E hidro- 1129] 39 CE benzofbinafto(2,3- paa.2 091 dlfuran-3-ila de ácido (4-terc-butil-fenil)- carbâmico
Con- |Tempo Com- " * pon" posto Estrutura Nome do composto ds ee mz too " HPLC | ção Éster de 8-((R)-2,3-di- hidróxi-propóxi)-6,6- Ss ema | dimetil-11-0x0-6,11-di- GT13- o hidro- 1199 "3, “eos q benzolblnafto[2,3- 9.74 544,3/49-1 dlfuran-3-ila de ácido (2-terc-butil-fenil)- carbâmico Éster de 8-((R)-2,3-di- hidróxi-propóxi)-6,6- e y ema | dimetil-11-0x0-6, 11-di- GeT13- E hidro- MSI 5a Coto benzo[blnafto(2,3- 5.52 974:3/ 40.1 dlfuran-3-ila de ácido (S-terc-butil-2-metóxi- fenil)-carbâmico 6,6-dimetil-3-(piridim-2- . ES [ilóxi)-B-((2R,3R)-2,3,4- 1132 ES a O e tri-hidróxi-butóxi)-SH- 4,14 la77,0la7-17 Ç benzolbjnafto[2,3- - dlfuran-11-ona [Exemplo 1133] : Composto GT14-1 3-Cloro-8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro- benzolflpirido[4,3-b]lindol-11-ona H OH Chiral - N | OA OH cr ( A - N o O composto BZ2-2 foi desmetilado de acordo com o método u- sado para a preparação do composto A6, e subsequentemente introduzido com um grupo substituinte e desprotegido de acordo com o método usado para a preparação de composto A7-14-1 e A7-14-2. LCMS: m/z 386 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,02 min (condição de análise B) [Exemplo 1134] Composto GT15-1 2-lodo-3-(4-metóxi-benzilóxi)-piridina
Ox
LTS 2-lodo-piridin-3-0l (50 mg, 0,226 mmol), K2CO; (62 mg, 0,452 mmol) e DMF (2 ml) foram adicionados com cloreto de para-metoxibenzila (46 ul, 0,339 mmol), e uma mistura foi agitada durante a noite a 45ºC. O resultante foi adicionado com água, e em seguida extraído com acetato de etila A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e os resíduos resultantes obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purifica- dos por coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para obter o compos- to do título (21 mg,27%). LCMS: m/z 342 [M+H]" : 10 Tempo de retenção de HPLC: 3,44 min (condição de análise Y) [Exemplo 1135] ? Composto GT15-2 ' 7-Metóxi-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-piridin-2-i1]-1,1-dimetil-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona | E (CS 2 e 15 Tolueno (0,5 ml) foi adicionado a 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona (composto A2,36 mg),2-iodo-3-(4-metóxi-benzilóxi)- piridina (composto GT15-1,50 mg), t-butóxido de sódio (35,3 mg), Pdadbas (13,5 mg) e Xantfos (17 mg), e uma mistura foi agitada e aquecida a 80ºC durante 2,5 h sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamente, uma mistura reacional foi diluída com acetato de etila e submetida à filtração de celita. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão redu- zida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (ace- tato de etila / hexano) para obter o composto do título (27 mg, 44%). LCMS: m/z 419 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,31 min (condição de análise Y)
[Exemplo 1136] Composto GT15-3 8-Metóxi-10,10-dimetil-5,10-di-hidro-11-0xa-4-aza-benzo[b]fluoreno to € & O =N À mistura de 7-metóxi-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-piridin-2-i1]-1,1- dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (composto GT15-2,21 mg) e acetato de etila (0,8 ml), ácido sulfúrico (0,2 ml) foi adicionada.
Uma mistura foi agi- tada e aquecida a 70ºC durante 5 horas.
Após resfriamente, uma mistura reacional foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N.
Uma mistura foi diluída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada . 10 com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes Y foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila / hexano) para ! obter o composto do título (7 mg,50%). : LCMS: m/z 280 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,71 min (condição de análise Y) [Exemplo 1137] - Composto GT15-4 8-Metóxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-4-aza-benzo[b]fluoren-5-ona r À ( x DO = o 8-Metóxi-10,10-dimetil-5,10-di-hidro-11-0xa4-aza-benzo[bjfluoreno (composto GT15-3,22 mg) foi dissolvido em MeCN (0,26 ml) e água (0,13 m!), adicionado com cloreto de sódio (14 mg) e N-hidroxiftalimida (2,6 mg), e uma mistura foi agitada a 40ºC durante 1 hora.
Uma mistura reacional foi diluída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e em seguida concentrado sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de síli- ca-gel (acetato de etila / hexano) para obter o composto do título (16 ma,70%).
LCMS: m/z 294 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,85 min (condição de análise Y) [Exemplo 1138] Composto GT15-5 8-Hidróxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-4-aza-benzo[b]fluoren-5-ona o.
OH = | Mistura de 8-metóxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-4-aza- benzol[b]fluoren-5-ona (Composto GT15-4, 25 mg) e sal de ácido clorídrico de piridina (492 mg) foi agitada e aquecida a 178ºC durante a noite.
A mistu- ra reacional foi resfriada, e adicionada com água.
A mistura foi neutralizada ” 10 com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concen- , trada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por : coluna de sílica-gel (DCM/MeOH) para obter o composto do título (13 mg, . 54%). LCMS: m/z 280 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,30 minutos (condição de análise : Y [Exemplo 1139] í Composto GT15-6 8-[(4R,5R)-5-(Terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3)dioxolan-4-il metóxil-10,10-dimetil-10H-11-0xa-4-aza-benzo[b]fluoren-5- ona o.
As SIS e. = Da mesma maneira que o composto A7-1, o composto do título foi sintetizado a partir do composto GT15-5 e do composto T22-0 (29 mg, 50%. LCMS: m/z 538 [M+H]"
Tempo de retenção de HPLC: 3,64 minutos (condição de análise né [Exemplo 1140] Composto GT15-7 10,10-dimetil-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi-butóxi)-10H-11-0xa-4- aza-benzo[blfluoren-5-ona o. Te ( SX * o = À mistura de 8-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il metóxil-10,10-dimetil-10H-11-0xa4-aza- benzolb]fluoren-5-ona (Composto GT15-6, 27 mg), MeOH (0,1 ml) e THF . 10 (0,3ml), ácido sulfúrico a 0,5 N (0,1 ml) foi adicionado, e a mistura foi agita- da e aquecida a 55 a 60ºC durante 4 horas. A mistura reacional foi neutrali- zada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O sólido resul- Ú tante foi filtrado e lavado com dietil éter. O filtrado foi extraído com a solução . de mistura de DCM e MeOH (DCM : MeOH = 10 : 1). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sólido filtrado e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram . combinados e purificados por coluna de sílica-gel (DCM/MeOH) para obter o composto do título (5,4 mg, 28%). D LCMS: m/z 384 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,02 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1141] Composto GT15-8 7-metóxi-3-(3-metoximetóxi-piridin-4-il)-1,1-dimetil-3,4-di-hidro- 1H-naftalen-2-ona b Ãã : ê í be.
NAN Ao 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Compos- to A2, 924 mg), 4-lodo-3-metoximetóxi-piridina (1 g), t-butóxido de sódio (906 mg), Pdadba; (173 mg) e S-Phos (185 mg), tolueno (19 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada e aquecida a 70ºC durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio.
A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e filtrada atra- vés de celita.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (610 mg, 47%). LCMS: m/z 342 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,60 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1142] Composto GT15-9 - 3-(3hHidróxi-piridin-4-11)-7 -metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H- naftalen-2-ona : À O: Só mos À No oH Mistura de 7-metóxi-3-(3-metoximetóxi-piridin-4-il)-1,1-dimetil- 3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto GT15-8, 430 mg) e solução de ' dioxano de ácido clorídrico a 4 N (5 ml) foi aquecida e agitada em temperatu- . ra ambiente durante 1,5 horas.
A mistura reacional foi neutralizada com solu- ção aquosa de hidróxido de sódio a 2N.
A mistura resultante foi extraída com amisturade DCM e MeOH (DCM: MeOH = 9: 1). Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica- gel (DCM/MeOH) para obter o composto do título (280 mg, 75%). LCMS: m/z 298 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,41 minutos (condição de análise 8 [Exemplo 1143] Composto GT15-10 8-metóxi-10,10-dimetil-5,10-di-hidro-11-0xa-2-aza-benzo[blfluoreno o ó Mistura de 3-(3-hidróxi-piridin-4-iI)-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto GT15-9, 270 mg) e ácido metanossu!fô- nico (1 ml) foi agitada e aquecida a 110ºC durante 0,5 horas.
Após resfria- mento, a mistura reacional foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido desódioa2N, A mistura resultante foi extraída com a mistura de DCM e MeOH (DCM : MeOH = 9 : 1). A camada orgânica foi concentrada sob pres- são reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por coluna de síli- ca-gel (DCM/MeOH) para obter o composto do título (110 mg, 43%). LCMS: m/z 280 [M+H]* : 10 Tempo de retenção de HPLC: 2,53 minutos (condição de análise o Y . [Exemplo 1144] Composto GT15-11 ' 8-metóxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-2-aza-benzo[b]fluoren-S5-ona e ô o . 15 8-metóxi-10,10-dimetil-5,10-di-hidro-11-0xa-2-aza- benzol[b]lfluoreno (Composto GT15-10, 20 mg) foi dissolvido em acetonitrila (0,2 ml) e água (0,15 ml), adicionada com cloreto de sódio (16 mg) e N- hidroxiftalimida (2,3 mg), e a mistura foi agitada a 40ºC durante 40 minutos.
À mistura reacional, acetato de etila foi adicionado.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos re- sultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (12 mg, 57%). LCMS: m/z 294 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,51 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1145]
Composto GT15-12 8-hidróxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-2-aza-benzo[b]fluoren-5-ona o oH o Solução de DCM (0,34 ml) de 8-metóxi-10,10-dimetil-10H-11- oxa-2-aza-benzo[b]fluoren-5-ona (Composto GT15-11, 10 mg) foi resfriada para-78ºC, adicionada com a solução de DCM (0,17 ml) de BBr;a 1,0M, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
À mistura reacional, água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionadas, e o sólido produzido a partir da mesma foi filtrado.
O filtrado foi extraído com a solução de mistura de DCM e MeOH (DCM : MeOH =9:1). . 10 A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada.
O sólido filtrado e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram combina- ) dos para obter o composto do título (9,5 mg, 99%). LCMS: m/z 280 [M+H]" . Tempo de retenção de HPLC: 2,50 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1146] Composto GT15-13 * 8-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3)dioxolan-4-il metóxil-10,10-dimetil-10H-11-0xa-2-aza-benzo[b]fluoren-5- ona " o SOS oTBS o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-12 e o composto T22-0 (38 mg, 66%). LCMS: m/z 538 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,55 minutos (condição de análise 2
[Exemplo 1147] Composto GT15-14 10,10-dimetil-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi-butóxi)-10H-11-0xa-2- aza-benzolb]fluoren-5-ona
OH o. o. OH | Ns 'oH = o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto GT15-7, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-13 (2,1 mg, 84%). LCMS: m/z 384 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,70 minutos (condição de análise : 0 . [Exemplo 1148] .: Composto GT15-15 3-bromo-2-(4-metóxi-benzilóxi)-piridina - On It Br . Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoG15-1,0 composto do título foi preparado a partir de 3-bromo-piridin-2- ol (740 mg, 88%). LCMS: m/z 295 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,86 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1149] Composto GT15-16 7-metóxi-3-[2-(4-metóxi-benzilóxi)-piridin-3-il]-1,1-dimetil-3,4-di- hidro-1H-naftalen-2-ona TO | Ás. | Z No O,
Ao 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Compos- to A2, 845 mg), 3-bromo-2-(4-metóxi-benzilóxi)-piridina (Composto GT15-15, 1,46 g), t-butóxido de sódio (597 mg), acetato de paládio (18,6 mg) e ácido tetrafluorobórico de tri-terc-butilfosfina (21 mg), tolueno (10 ml) e THF (2 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada e aquecida a 90ºC durante 2,5 ho- ras sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, a mistura reacional foi adicionada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e em segui- da extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou- ra saturada, e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para ob- ter o composto do título (140 mg, 8%). LCMS: m/z 419 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 3,50 minutos (condição de análise
Y DS [Exemplo 1150] Composto GT15-17 : 8-metóxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-1-aza-benzo[b]fluoren-S-ona o ô e... É = o - Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto GT15-3, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-16(49mg, 52%). LCMS: m/z 294 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,39 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1151] Composto GT15-18 8-hidróxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-1-aza-benzo[b]fluoren-S-ona o. oH E o
Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto GT15-5, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-17 (6,5 mg, 51%). LCMS: m/z 280 [M+HY Tempo de retenção de HPLC: 3,10 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1152] Composto GT15-19 8-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3ldioxolan-4-il metóxil-10,10-dimetil-10H-11-0xa-1-aza-benzo[b]fluoren-5- ona o.
As : EX oTBS o : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- ' posto A7-1, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-18 ' e o composto T22-0 (4,5 mg, 11%). LCMS: m/z 538 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,88 minutos (condição de análise e o) [Exemplo 1153] Composto GT15-20 10,10-dDimetil-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi-butóxi)-10H-11-0xa-1- aza-benzolblíluoren-5-ona o. he o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto GT15-7, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-19 (7,9 mg, 51%). LCMS: m/z 384 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,57 minutos (condição de análise Y)
[Exemplo 1154] Composto GT15-21 8-metóxi-10,10-dimetil-5, 10-di-hidro-11-0xa-3-aza- benzolblfluoreno e Ô ( x O N= Ao 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Compos- to A2, 2,5 g), 3-bromo-4-cloro-piridina (2 g), t-butóxido de sódio (3 9), Pdadbaz (476 mg), e S-Phos (512 mg), tolueno (20 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada e aquecida a 100ºC durante a noite sob atmosfera de ni- trogênio.
Após resfriamento, a mistura reacional foi diluída com acetato de 7 10 etilae filtrada através de celita.
A camada orgânica foi lavada com solução : aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada.
A seguir, a . camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica- ” gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (112 mg, 4%). LCMS: m/z 280 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,46 minutos (condição de análise : YV [Exemplo 1155] Composto GT15-22 8-metóxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-3-aza-benzol[b]fluoren-5-ona par ( x e.
N o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto GT15-3, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-21 (49 mg, 52%). LCMS: m/z 294 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,30 minutos (condição de análise Y)
[Exemplo 1156] Composto GT15-23 8-hidróxi-10,10-dimetil-10H-11-0xa-3-aza-benzo[b]fluoren-5-ona o. oH ( x O NT o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto GT15-12, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-22 (110 mg, 77%) LCMS: m/z 280 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,95 minutos (condição de análise Y) f 10 [Exemplo 1157] Composto GT15-24 8-[(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil- 1,3ldioxolan-4-il metóxil-10,10-dimetil-10H-11-0xa-3-aza-benzo[b]fluoren-5- : ona o. As SO Tr N o f 15 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-1, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-23 e o composto T22-0 (38 mg, 49%). LCMS: m/z 538 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,40 minutos (condição de análise
Y [Exemplo 1158] Composto GT15-25 10,10-dimetil-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi-butóxi)-10H-11-0xa-3- aza-benzo[b]lfluoren-5-ona oH o. o é x O — N= o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto GT15-7, o composto do título foi preparado a partir do composto GT15-24 (17 mg, 72%). LCMS: m/z 384 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,48 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1159] Composto GT16-1 2-(2-bromo-4-metóxi-fenil)-propan-2-ol [eds o Br À mistura de 1-(2-bromo-4-metoxifenil)-etanona (300 mg) dissol- ' vida em solução de THF (3 ml), MeMgBr (solução de THF a 3 M, 0,52 ml) foi adicionado a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio.
Em seguida, a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 6 horas.
A mistura reacional foi adi- É cionada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (220 mg, 69%). !H-RMN (CDCL3) ê : 7, 55(1 H, d), 7, 14(1 H, d), 6, 83(1 H, dd), 3,79(3H,s)2,72(1H,s), 1,73(6H,s) [Exemplo 1160] Composto GT16-2 2-[1-(2-bromo-4-metoxifenil)-1-metiletil|benzofurano o.
Br o
A mistura que compreende 2-(2-bromo-4-metoxifenil)-propan-2- ol (100 mg), 2,3-benzofurano (0,19 ml) e ácido polifosfórico (1 g) foi agitada e aquecida a 90ºC durante 30 minutos.
A mistura reacional foi adicionada com água e extraída com DCM.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (DCM/hexano) para obter o composto do título (143 mg, 51%). TH-RMN (CDCL3) ô : 7, 4-7, 5(1 H, m), 7, 3-7, 4(2H, m), 7, 1-7, 25(3 H, m), 6, 87(1 H, dd), 6, 42(1 H, s) 3, 79(3 H, s), 1, 84(6 H, s) [Exemplo 1161] Composto GT16-3 Ácido 2-(1-benzofuran-2-il-1-metil-etil)-5-metóxi-benzoico O, : Ho. o” o . | À mistura que compreende 2-[1-(2-bromo-4-metoxifenil)-1- metiletillbenzofurano (140 mg) e THF (2 ml), n-butil lítio (solução a 2,5 M, . 0,17 ml) foi adicionado a -78ºC sob atmosfera de nitrogênio.
A mistura foi agitada durante 20 minutos.
A mistura reacional resultante foi estimulada com gás de dióxido de carbono durante 15 minutos.
Em seguida, a mistura ' reacional foi adicionada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio ' e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (DCM/MeOH) para obter o composto do título (68 mg, 54%). LCMS: m/z 311 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,92 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1162] Composto GT16-4 9-metóxi-6,6-dimetil-SH-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran-11-ona o. - o o
A uma solução de DCM (1 ml) de ácido 2-(1-benzofuran-2-il-1- metiletil)-S-oxibenzoico (63 mg), anidrido trifluoroacético (0,03 ml) foi adicio- nado em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida adicionada comágua e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (DCM) para obter o composto do título (50 mg, 84%). LCMS: m/z 293 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,49 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1163] Composto GT16-5 : 9-hidróxi-6,6-dimetil-6H-benzo[b]Inafto[2,3-dIfuran-11-ona o- : e oi o : Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- —postoA6,o composto do título foi preparado a partir do composto GT16-4. LCMS: m/z 279 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,05 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1164] ' Composto GT16-6 9-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-SH-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran- 11-ona
C
O GT o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado a partir do composto GT16-
5. LCMS: m/z 378 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,41 minutos (condição de análise Y)
[Exemplo 1165] Composto GT16-7 9-((8)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil-6H- benzol[b]lnafto[2,3-d]furan-11-ona
IO — E o Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-17, o composto do título foi preparado a partir do composto GT16-5 e (R)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-il metil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. LCMS: m/z 393 [M+H]" - Tempo de retenção de HPLC: 3,22 minutos (condição de análise 10" é [Exemplo 1166] Composto GT16-8 : 9-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-SH-benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona
IO : dd o Por o OH ' 15 Sob as mesmas condições do método para sintetização do com- posto A7-14-2, o composto do título foi preparado a partir do composto GTI6-7. LCMS: m/z 353 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,83 minutos (condição de análise 2 0 [Exemplo 1167] Composto GT16-9 Ácido 3-(6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-benzolblnafto[2,3-dlfuran- 9-i)-benzoico
>» O OH o Da mesma maneira que o composto GT9-2, o composto do título foi sintetizado a partir do composto GT16-5. LCMS: m/z 383 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 7,11 minutos (condição de análise
H [Exemplo 1168] Composto GT 16-10 9-(4-hidroximetil-fenil)-6,6-dimetil-6H-benzo[b]nafto[2,3-d]furan- 11-ona - fo) . o O oH É 10 Da mesma maneira que o composto GT9-2, o composto do título : foi sintetizado a partir do composto GT16-5. LCMS: m/z 369 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 6,97 minutos (condição de análise H) 7 Os compostos descritos na seguinte tabela 39 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo. Especialmente, o composto : GT17-1 foi preparado a partir de 8-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H nafta- len-2-ona e bromofenol seguindo o método que é usado para a preparação de composto Z10, Z11 e Z12. composto GT17-1 foi desmetilado de acordo com o método usado para a preparação de composto A6, e como um resul- tado 7-hidróxi-6,6-dimetil-8SH-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran-11-ona foi preparado. O composto de hidróxi resultante foi submetido à alquilação de acordo com o método usado para a preparação de A7-1, ou reação de Mitsunobu usada para a preparação de composto A7-17 para a introdução uma cadeia lateral correspondente ou um equivalente sintético do mesmo. A seguir, se neces- —sário, modificação de grupo funcional foi realizada para preparar o composto GT17-2 e o composto GT17-3.
Tabela 39 Exem.-| Com- Con- us plo nº posto Estrutura Nome do composto aição E retençal MZ o : 7-metóxi-6,6-dimetil- 1169 |GT17-1 ] G6H-benzolbnafto(2,3-| Y |[1342|2930 dlfuran-11-ona o L 7-(2-dietilamino-etóxi) o | Cscanenca 1 limetil Fr 1170 |GT17-2| : benzo[binafio(2,3- Ny [962 [3/80 dlfuran-11-ona 3 no get | 7-((R)-2,3-di-hidróxi- oa propóxi)-6,6-dimetil- 1171 |6T17-3 a eH- Y 11,68 3530 benzo[binafto[2,3dfur| o an-11-ona Os compostos descritos na seguinte tabela 40 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo.
Usando o método usado para a preparação de composto Z10, Z11eZz12,o composto GT18-1 foi preparado a partir do composto M1 e . bromofenotl. Além disso, de acordo com o método usado para a preparação de composto A6, o composto GT18-1 foi desmetilado para preparar 8- hidróxi-11H-espiro[benzo[b]nafto[2,3-d]furan-6,1'-ciclopentan]-11-ona, que foi , em seguida introduzido com uma cadeia lateral com base na alquilação que é usada para a preparação de composto A7-1. Como um resultado, o com- posto GT18-2 foi preparado.
Os seguintes compostos espiro foram preparados a partir de 7- metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona e dibrometo correspondente da mes- ma maneira como acima.
Tabela40 Tempo Con- pen ame Estrutura Nome do composto |dição de de mz plo nº |posto n reten-
HPLC ção Ê PP 8-metóxi-11H- ' |spiro[benzo[b]nafto[2, 1172 |GT18-1 3-dfuran-6,1”- Y [1000/3190 Y ciclopentano]-11-ona
Tempo Con- e. patent Estrutura Nome do composto cição de ten mz ção 8-(2-dietilamino- e: E, etóxi)-11H- 1173 [GT18-2 a ispiro[benzo[b]nafto[2, Cc 2,19 | 404,0 3-dlfuran-6,1"- o ciclopentano)-11-ona 8-(2-dietilamino- o. o. etóxi)-11H- 1174 |GT18-3 Mr A Ispirobenzo[blnafto(2,| — C 3,28 | 418,2 3-alfuran-6,1'-ciclo- o hexano]-11-ona cnira | EA(2R,3R)-2,3,4-tri- q hidróxi-butóxi)-11H- 1175 |GT18-4 go spiolbenzolbinaftola| A | 226/4232 3-dfuran-6,1'-ciclo- hexano]-11-ona <> 8-metóxi-11H- o. Dr spi- 1176 |GT18-5 (O DO robenzo[blnafto(2,3-| 305,0 alfuran-6,1"- . 8 ciclobutano]-11-ona 8-(2-dietilamino- 1 O. etóxi)-2',3,5',6"- o o. tetrahidro-11H- 1177 |GT18-6 —— spi- 4,05 | 420,3 * -* — lrofbenzolblnafto[2,3- lalfuran-6,4'-piran]-11- ona . [Exemplo 1178] Composto GT19-1 - 8-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-3-trifluorometil-6H- benzo[B]nafto[2,3-dlfuran-11-ona
ERA NO
F n< = F o De acordo com o método descrito anteriormente, a preparação foi realizada usando 7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H naftalen-2-ona e 2- bromo-S-trifluorofenol. LCMS: m/z 446 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,25 minutos (condição de análise C) [Exemplo 1179] Composto GT19-2
8-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-3-fenil-6H-benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona P- O 1 so Y Realizando-se o acoplamento Suzuki de composto GT23-5 e um reagente de ácido borônico correspondente com base no método que é usa- doparaa preparação de composto GT9-2, o composto do título foi prepara- do.
LCMS: m/z 454 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,67 minutos (condição de análise F) [Exemplo 1180] Composto GT20-1 ' 8-hidróxi-6,6-dimetil-3-(2-fenil-etanossulfonil)-5,6-di-hidro- ' benzo[b]carbazol-11-ona . S” C . O O oH [o] f 3-bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11- ona (722 mg, 0,203 mmol), 2-feniletanotiol (0,0297 ml, 0,221 mmol), : Pdadba;3 (9,3 mg, 0,0102 mmol), Xantfos (11,6 mg, 0,020 mmol) e etil di- isopropilamina (0,068 ml, 0,40 mmol) foram dissolvidos em dioxano (0,6 ml), e a mistura foi agitada a 110ºC durante 16 horas sob atmosfera de nitrogê- nio.
Água e acetato de etila foram adicionados à mistura para fornecer uma suspensão, que foi em seguida filtrada.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano). Os resíduos resultantes foram dissolvidos em THF (4 ml), e o líquido sobrenadante (2 ml!) foi absorvido e adicionado com água (1 ml) e —OXONE (99 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A solução reacional foi dividida entre água e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (37,1 mg). LCMS: m/z 446 [M+H]* Ss Tempo de retenção de HPLC: 2,51 minutos (condição de análise F) [Exemplo 1181] Composto GT20-2 6,6-dimetil-3-(2-fenil-etanossulfonil)-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi- butóxi)-5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona e Composto GT20-3 8-isopropoxi-6,6-dimetil-3-(2-fenil-etanossulfonil)-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona " H OH — Chiral XO QN o.
FA O r : o Oo í 8-hidróxi-6,6-dimetil-3-(2-fenil-etanossulfonil)-5,6-di-hidro- : benzo[b]carbazol-11-ona (30 mg, 0,0673 mmol), [(4R,5R)-5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]metanol (22,3 mg, 0,0808 mmol), e PPh;3 (23 mg, 0,0875 mmol) foram dissolvidos em THF (0,5 ml), . adicionados com DIAD (0,0169 ml, 0,0808 mmol), e a mistura foi agitada a 50 “C durante a noite.
Após resfriamento, a solução reacional foi filtrada e f concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purifica- dos por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano). Os resíduos resultan- tes foram dissolvidos em THF (0,4 ml!) e água (0,13 mb), adicionados com ácido canforsulfônico (28,1 mg, 0,121 mmol), e em seguida submetidos à irradiação por micro-ondas a 80ºC durante 15 minutos sob atmosfera de ni- trogênio.
Acetato de etila foi adicionado ao resultante.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos re- sultantes foram purificados por cromatografia de camada fina (MeOH/DCM) para obter o composto GT20-2 (10,5 mg) e o composto GT20-3 (2,4 mg). Composto GT20-2
LCMS: m/z 550 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,20 minutos (condição de análise F) Composto GT20-3 LCMS: m/z 488 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,13 minutos (condição de análise F) [Exemplo 1182] Composto GT20-4 3-metanossulfonil-6,6-dimetil-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi-butóxi)- S G-arhidro-benzolbicarbazol 11-02 OH Ghia ira| POR ço
OH o : A solução de DMA (0,6 ml) que compreende o composto GT23-2 (59,6 mg, 0,167 mmol), metanotiolato de sódio (77 mg, 1,410 mmol), Pdadba;z . (23,7 mg, 0,0259 mmol) e Xantfos (29,7 mg, 0,0513 mmol) foi submetido à irradiação por micro-ondas a 180ºC durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A solução reacional foi dividida entre solução aquosa de ácido di- r hidrofosfórico de potássio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano e MeEOH/DCM). Os sólidos resultantes foram dissolvidos em THF (1 ml) e água (0,5 ml), e em seguida adicionado com OXONE (101,4 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. A solução reacional foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram suspensos e lavados com MTBE. O sólido resultante foi dissolvido em THF (0,4 ml), e adicionado com PPh3 (37 mg, 0,141 mmol), [(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-metanol (39,0 mg, 0,141 mmol) e DEAD (solução de tolueno a 2,2 M, 0,064 ml, 0,141 mmol), e a mistura foi agitada a 40 ºC durante 4 horas sob atmosfera de nitrogênio.
A solução reacional foi dividida entre água e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos re- sultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (MeOH/DCM). O produto desse modo obtido foi dissolvido em THF (0,25 ml) e MeOH (0,05 ml), adi- cionado com ácido sulfúrico a 0,5 M (0,1 ml), e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 5 horas.
Após resfriamento, a mistura foi adicionada com dietil éter e hidrocarbonato de sódio (13 mg, 0,15 mmol). A camada aquosa separada foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e suspensa e purificada com MeOH para obter o composto do título como um sólido branco (10,4 mg, 14%). LCMS: m/z 460 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,71 minutos (condição de análise F) [Exemplo 1183] DAS Composto GT20-5 | 8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-3-metilsulfanil-5,6-di- - hidro-benzo[b]carbazol-11-ona H OH Chiral 28 N OA OH o ". 3-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil- 5,6-di-hidro-benzo[b]carbazol-11-ona (47,3 mg, 0,101 mmol), metanotiolato de sódio (34,6mg, 0,493 mmol), Pda(dba); (13,1 mg, 0,0413 mmol), e Xant- fos (17,9 mg, 0,0309 mmol) foram dissolvidos em DMA (0,5 ml) e submetidos à irradiação por micro-ondas a 200ºC durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio.
O resultante foi dividido entre solução aquosa de ácido di- hidrofosfórico de potássio e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina (acetato de etila/ DCM). O sólido resultante foi dissolvido em THF (0,23 ml) e MeOH (0,06 ml), e em seguida adicionado com 0,5 M ácido suifúrico (0,12 ml). A mistura resultante foi agitada a 60ºC durante 2 horas.
A solução rea-
cional foi diluída com dietil éter e neutralizada com hidrocarbonato de sódio (15,5 mg, 0,185 mmol). A seguir, a solução foi dividida entre salmoura e ace- tato de etila.
A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram adicionado com dietil éter.
O sólido precipitado foi filtrado para obter o composto do título como um sólido branco (15,8 mg, 39%). LCMS: m/z 398 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,46 minutos (condição de análise H) [Exemplo 1184] Composto GT20-5 8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-6,6-dimetil-3-tiazol-2-il-5,6-di-hidro- benzolb]carbazol-11-ona [Ss H OH Chiral oo - o 3-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil- - 5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol-11-ona (47 mg, 0,10 mmol), bis (pinacola- to)diborona (33 mg, 0,13 mmol), Pd (dppf)2Cl2 - DCM (8,2 mg, 0,010 mmol) e acetato de potássio (294 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em dioxano (0,6 t ml), e a mistura foi agitada a 100ºC durante a noite sob atmosfera de nitro- gênio.
O resultante foi dividido entre solução aquosa de ácido di- hidrofosfórico de potássio e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/DCM) para obter 8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro- benzol[b]carbazol-11-ona (30,2 mg). O produto (11 mg) foi dissolvido em DMA(04 ml), adicionado com 2-bromotiazol (0,0038 ml, 0,0428 mmol), Pd (PPh3)4 (5,3 mg, 0,00459 mmol), fosfato de potássio (27,4 mg, 0,129 mmol) e água (0,1 ml), e a mistura foi submetido à irradiação por micro-ondas a 140ºC durante 7 minutos sob atmosfera de nitrogênio.
O resultante foi dividi- do entre solução aquosa de ácido di-hidrofosfórico de potássio e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purifica- dos por cromatografia de camada fina (MeEOH/DCM). O sólido resultante foi dissolvido em MeOH (1 ml), e em seguida adicionado com HCI a 1 N (3 go- tas). A mistura resultante foi agitada a 60ºC durante 2 horas.
A solução rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos obtidos a partir da mesma foram suspensos e lavados com DCM/hexano (2/1) seguido por secagem para obter o composto do título como um sólido amarelo (8,7 mg). LCMS: m/z 435 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,76 minutos (condição de análise A) Os compostos descritos na seguinte tabela 41 foram também sintetizados da mesma maneira.
Tabela 41 Tempo |Exem] Com- Condição | de - plo nº |posto nº Estrutura Nome do composto | 2 E | reten- | 1/z - ção B-((R)-2,3,dihidróxi- propóxi)-3(-1- AA OR metóximetil-1H- 1185 | GT20-6 FORO imidazol-2-i)-6,6- 2,63 162,0 ! dimetil-5,6-dihidro- benzo[blcarbazol-11 ona Í 8-((R)-2,3,dihidróxi- óxi)-3(1H- FL No FAT | phidaror2i-6,6- 1186 [er2o7] PACO dimeti-5,6-dihidro- 245 (15. o benzol[blcarbazol-11 ona [Exemplo 1187] Composto GT20.8 8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-metoximetil-6,6-dimetil-5,6-di- hidro-benzo[b]carbazol-11-ona e Composto GT20-9 8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-hidroximetil-6,6-dimetil-5,6-di- —hidro-benzol[blcarbazol-11-ona
. N O.
OR À A OR o o 3-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-6,6-dimetil- 5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol-11-ona (200,2 mg, 0,426 mmol), acetato de pa- ládio (I-I) (19 mg, 0,0848 mmol), molibdênio de hexacarbonila (115,5 mg, 0,438 mmol) e tris(o-toli)fosfina (52,5 mg, 0,172 mmol) foram dissolvidos em THF(1,3ml)e etanol (0,075 ml), adicionados com DBU (0,195 ml), e subme- tidos à irradiação por micro-ondas a 160ºC durante 15 minutos sob atmosfe- ra de nitrogênio.
A solução de reação resultante foi dividida entre solução aquosa de ácido di-hidrofosfórico de potássio e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram dissolvidos em etanol (10 ml) e THF (3 ml), adicionados com KOH a 2 N (2 ml), e agitados em tempe- r ratura ambiente durante 2 horas, a 50ºC durante a noite e a 70ºC durante 2 f horas.
A solução reacional foi dividida entre solução aquosa de ácido di- hidrofosfórico de potássio e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram suspensos e purificados com MTBE/hexano : (1/1) (155,4 mg). A solução de THF (1,5 ml) de o produto (109 mg) foi adicio- nada com TEA (0,052 ml, 0,373 mmol) e cloroformiato de etila (0,029 ml, : 0,303 mmol) sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada a 0ºC durante 2 horas.
Subsequentemente, etanol (1 ml) e boroidreto de sódio (75,7 mg, 2,0 mmol) foram adicionais à mistura, que foi em seguida agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas.
A solução reacional foi dividida entre solu- ção aquosa de ácido di-hidrofosfórico de potássio e acetato de etila.
A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (MeOH/DCM) (35,2 mg). O sólido desse modo obtido (9,6 mg) foi dissolvido em MeOH (1 ml), adicionado com HCl a 1 N (3 gotas), e a mis- tura foi agitada a 60ºC durante 90 minutos.
Após resfriamento e concentra- ção sob pressão reduzida, o resultante foi purificado por TLC (MeOH/DCM)
para obter o composto GT2, (6,2 mg, sólido branco) e o composto GT20-9 (4,3 mg, sólido branco). Composto GT20-8 LCMS: m/z 396 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,66 minutos (condição de análise A) Composto GT20-9 LCMS: m/z 382 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,37 minutos (condição de análise A) [Exemplo 1188] Composto GT21-1 8-[(E)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-vinil]-6,6-dimetil-6H- benzolb]nafto[2,3-d]lfuran-11-ona po
SS : a: - À solução de DMF (4 ml) de 6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro- benzo[b]nafto[2,3-d]furan-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (300 mg), 2,2-dimetil-4-vinil-[1,3]dioxolano (469 mg) e PACI(PPh3)2 (103 mg), hi- .: drocarbonato de sódio (184 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100ºC durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi " diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução a- quosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purifica- dos por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (130 mg, 46%). LCMS: m/z 389 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,28 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1189] Composto GT21-2 8-(3,4-di-hidróxi-butil)-6,6-dimetil-8SH-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran- 11-ona oH o. oH o o À solução de MeOH (5 ml) de 8-[(E)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-vinil]-8,6-dimetil-6H-benzo[b]nafto[2,3-d]furan-11-ona (125 mg), 10% Pd- C (25 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtragem. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida fo- ram purificados por HPLC para obter o composto do título (35 mg, 31%). LCMS: m/z 351 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 1,79 minutos (condição de análise
Y [Exemplo 1190] Composto GT21-3 Ú 8-amino-6,6-dimetil-6H-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran-11-ona SS” DYy Ao 6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-benzo[b]nafto[2,3-d]furan-8-il , ester de ácido trifluoro-metanossulfônico (100 mg), benzidrilidenoamina (0,05 ml), carbonato de césio (110 mg), acetato de paládio (2 mg) e BINAP : (7 mg), THF (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada e aquecida a 65ºC durante a noite sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura reacional foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa sa- turada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e em seguida concen- trada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (16 mg, 23%). LCMS: m/z 278 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 2,52 minutos (condição de análise Y) 29 [Exemplo 1191] Composto GT21-4
8-[((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil))-amino]-6,6-dimetil-6SH- benzolb]jnafto[2,3-d]furan-11-ona o o RA O o A mistira que compreende 8-amino-6,6-dimetil-sSH- benzol[b]nafto[2,3-d]furan-11-ona (50 mg), (R)4lodometil-2,2-dimetil- [1,3]dioxolano (104 mg), carbonato de potássio (150 mg) e DMF (2 ml) foi agitada e aquecida a 160ºC durante 2 dias sob atmosfera de nitrogênio. À mistura reacional foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada com água e salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pres- são reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica- gel(acetato de etila/hexano). Ao composto (71 mg) obtido deles, THF (1 ml) - e ácido clorídrico concentrado (8 gotas) foram adicionados e a mistura foi ] agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi adi- cionada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e em segui- : da diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e em segui- : da concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purifi- cados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o com- - posto do título (34 mg, 51%). LCMS: m/z 392 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,11 minutos (condição de análise
Y [Exemplo 1192] Composto GT21-5 8-((8)-2,3-di-hidróxi-propilamino)-6,6-dimetil-8H-benzo[b]nafto[2,3- dlfuranif-ona H oo oH o
DO Da mesma maneira que o composto A7-14-2, composto GT214 foi desprotegido para obter o composto do título. LCMS: m/z 352 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,26 minutos (condição de análise y» [Exemplo 1193] Composto GT22-1 8-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-3-propil-86H-benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona o. Dre ra,
C o À mistura de 8-(2-dietilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-benzo[b]jnafto(2,3-d]furan-3-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (15 mg), que foi obtida da mesma maneira que o composto A7-25, - tris(1-metil-3-0x0-1-butenilóxi) ferro (I-1I) (1 mg), NMP (0,3 ml!) e THF (0,3 . ml), n-PrMgBr (0,88 M, solução de THF, 0,291 ml) e cloreto de zinco (solu- ção de THF a 0,5 M, 0,114 ml) foram adicionados a 0ºC sob atmosfera de | 15 nitrogênio, e a mistura foi agitada a 0ºC durante 10 minutos. A mistura rea- cional foi adicionada com água e extraída com acetato de etila. A camada . orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por coluna de - Sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (4,5 mg, 38%). LCMS: m/z 420 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 5,77 minutos (condição de análise H) [Exemplo 1194] Composto GT22-2 8-(2-dietilamino-etóxi)-3-etil-6,6-dimetil-6H-benzolb]nafto[2,3- dlfuran-11-ona o. Oo Pt, = o
Da mesma maneira que o composto GT22-2, o composto do títu- lo foi sintetizado. LCMS: m/z 406 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 5,12 minutos (condição de análise BB) [Exemplo 1195] Composto GT23-1 3-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6GH-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran-11-ona
IIS
AS o 8-metóxi-6,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il-6H-benzofb]lnafto[2,3-dlfuran-11-ona (10,3 mg), que foi sintetizado do composto Z12 sob as mesmas condições do método para sintetização do : composto GT20-5, foi misturado com brometo de cobre (1-1) (16,5 mg), Me- : OH (0,5 ml) e água (0,25 ml), e a mistura foi agitada e aquecida a 70 ºC du- : rante 2 horas. DCM foi adicionado à solução reacional para extração. A ca- mada orgânica foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel para ob- ter o composto do título (9,4 mg). - LCMS: m/z 371 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 7,55 minutos (condição de análise . s [Exemplo 1196] Composto GT23-2 3-bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-6H-benzo[blnafto[2,3-d]furan-11-ona o. OH
SS o Da mesma maneira que o composto GT15-5, 3-bromo-8-metóxi- 6,6-dimetil-8SH-benzo[b]nafto[2,3-d]furan-11-ona foi desprotegido para obter o composto do título. LCMS: m/z 357 [M+H]*
Tempo de retenção de HPLC: 2,82 minutos (condição de análise A) Os compostos descritos na seguinte tabela 42 foram sintetizados do composto GT23-2 de acordo com o método fornecido na tabela.
Tabela42 Con- | Tempo Com- 5: Exem- Nome do dição | de . plo nº po Estrutura composto de |reten. m/z | Método HPLC | ção 3-Bromo-6,6- Mm cm Jdimetil-B-((2R,3R)- GT23- o 2,3,A4-trihidróxi- T22-1-1 Ma OS e. butóxism- | C |230 T22-2 benzol(blnafto(2,3- dlfuran-11-ona 3-Bromo-8-((R)- & au] 2,3 dihidróxio Ar14- GT23- A propóxi-6,6- 4 SR dimetil-6H- 4 |) S42 [451.0] 1 É benzolbinafto[2,3- Arridr - difuran-11-ona : 3-Bromo-8-(2- dietilamino-etóxi)- ST28-) RS “MCT | 6,6-dimeti-sH- 5,37 A7-A7 . õ Y benzolbinafto[2,3- dlifuran-11-ona [Exemplo 1200] - Composto GT24-1 8-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-iodo-6,6-dimetil-6H- . benzo[b]nafto[2,3-d]furan-11-ona OH — Chiral fo OA ÇOH ao t o Ao 3-bromo-8-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-6,6- dimetil-6H-benzo[b]nafto[2,3-d]furan-11-ona (15 mg, 0,032 mmol), Cul (6,2 mg, 0,032 mmol), Nal (9,6 mg, 0,064 mmol) e trans-N,N'-dimetilciclo-hexano- 1,2-diamina (0,01 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 48 horas sob atmosfera de nitrogênio.
A solução reacional foi diluída com aceta- tode etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em se- guida concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram pu- rificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter 8-((S)-
2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3-iodo-6,6-dimetil-6H-benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona (16 mg, 97%), que foi em seguida desprotegido de acordo com o método de A-14-2 para fornecer o composto do título.
LCMS: m/z 479 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 4,26 minutos (condição de análise A) [Exemplo 1201] Composto GT24-2 3-iodo-6,6-dimetil-8-((2R,3R)-2,3,4-tri-hidróxi-butóxi)-6H- benzol[binafto[2,3-dlfuran-11-ona H Chiral
ES (SS OH t o . Da mesma maneira que o composto GT24-1, 3-iodo-8-[(4R,5R)-5- .: (terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il metóxil-6,6-dimetil- 6H-benzo[b]nafto[2,3-d]furan-11-ona foi sintetizado a partir de 3-bromo-8- f [(4R,5R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-[1, 3]Jdioxolan4-il metóxil- 6,6dimeti-6H-benzo[b]inafto[2,3-dfuran-11-ona. Subsequentemente, de acordo com o mesmo método como o composto T22-2, a desproteção foi realizada ' para obter o composto do título. ' [Exemplo 1202] Composto GT25-1 6,6-dimetil-8-(4-metil-piperazine-1-sulfonil)-6SH-benzo[b]nafto[2,3- dlfuran-11-ona oo
LOS ON.
O Usando o método para a preparação de composto B1, 6,6- dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-benzo[b]nafto[2,3-d]furan-8-il éster de ácido tri- fluoro-metanossulfônico foi preparado a partir de 8-hidróxi-6,6-dimetil-6H- benzol[blnafto(2,3-dlfuran-11-ona. Este éster de ácido trifluorometanossulfô- nico (205 mg), (2R)-1-[I(1R)-1-[bis (1,1-dimetileti)fosfino]Jetil]-2-(diciclo-
hexilfosfino)ferroceno (13 mg), acetato de paládio (6 mg), 2-trimetilsilanil- etanotiol (90 uL) e carbonato de potássio (85 mg) foram reagidos em DME para obter um produto (120 mg). À solução benzil álcool! (90 ul) do produto (50 mg), solução de DCM de N-clorossuccinimida (90 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente.
A solução reacional foi dividida entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida.
À solução de DCM de sólido branco desse modo obtido, N-metilpiperazina (10 ul) foi adicionada e a mistura foi agitada.
Os resíduos obtidos após a remoção do solvente por destilação foram purificados por TLC para obter o composto do título como um sólido branco (6 mg). [Exemplo 1203] Composto GT26-1 (2-bromo-S-metóxi-fenil)-acetonitrila e O É Br À solução de THF (1000 ml) de metil éster de ácido de 2-bromo- 5-metóxi-benzoico (20 g, 81,6 mmol), a suspensão de THF (50 ml) de LAH (4,07 g, 102 mmol) foi adicionada sob resfriamento por gelo.
A mistura foi agitada durante 30 minutos sob resfriamento por gelo.
A solução reacional foi : dividida entre solução aquosa saturada de Na7SO, e acetato de etila.
A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura saturada e concentrada sob pressão reduzida.
Os resíduos resultantes foram dissolvidos em DCM (200 ml), e adicionados com TEA (12,51 ml, 89,76 mmol) e MsCI (6,63 ml, 85,68 mmol) sob resfriamento por gelo, seguido por agitação durante a noite em tempera- tura ambiente.
A mistura reacional foi diluída com DCM, e lavada na ordem com 10% de solução aquosa de ácido cítrico, solução aquosa saturada de —NaHCO; e salmoura saturada.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em DMF (100 ml), e adicionados com a solução de DMF (500 ml) de NaCN (40 g, 81,6 mmol) sob resfriamento por gelo.
Após agitação durante 2 horas sob resfriamento por gelo, a mistura reacional foi extraída com éter, lavada com salmoura saturada e seca sobre suifato de magnésio.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10: 1) para obter o composto do título (12,1 g, 67%). ?H-RMN (400 MHz, CDCI3) à 3, 82 (s, 3 H), 6, 77(d, 1 H), 7, 07 (s, 1H),7,47(d 1H) [Exemplo 1204] 1-(2-bromo-5-metóxi-fenil)-ciclopropane carbonitrila Composto GT26-2 JS" Br 2-bromo-S-metóxi-fenil)-acetonitrila (12,2 g, 53,97 mmol) foi dis- solvido em tolueno (50 ml), e adicionado com brometo de tetrabutilamônio (3,55g,10,79 mmol), dibromoetano (7,05 ml, 80,95 mmol) e 50% de solução aquosa de NaOH (50 ml) em temperatura ambiente.
A mistura foi agitada em - temperatura ambiente durante 4 horas.
A mistura reacional foi adicionada * com água e extraída com acetato de etila.
Os resíduos obtidos após concen- tração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (he- ' 15 xano: acetato de etila) para obter o composto do título (11,18 g, 82%). ?H-RMN (400 MHz, CDCI;3) ô 1, 33 (t 1H), 1, 76 (t 1H),3,79(s, . 3H), 6, 75-6, 79(m, 1 H), 6, 89 (d, 1 H), 7, 47 (d, 1 H) [Exemplo 1205] . Ácido carboxílico 1-(2-bromo-5-metóxi-fenil)-ciclopropano Composto GT26-3 Br a Carbonitrila de 1-(2-bromo-S-metóxi-fenil)-ciclopropano (3,0 9, 11,9 mmol) foi dissolvido em etileno glicol (30 ml). Após adição de KOH (2,1 9, 33,3 mmol) a ela, a mistura foi agitada e aquecida a 180 ºC durante 7 ho- ras.
Após resfriamento, a mistura reacional foi adicionada com HCI a 1 N (90 ml) Amistura reacional foi extraída com éter, lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio.
Após concentração sob pressão reduzida, o composto do título foi obtido (12,3 g, 72%).
LCMS: m/z 272 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,03 minutos (condição de análise »” [Exemplo 1206] Composto GT26-4 2-[1-(2-bromo-5-metóxi-fenil)-ciclopropil]-benzofurano du o Br À solução de DCM (6 ml) de ácido carboxílico de 1-(2-bromo-5- metóxi-fenil)-ciclopropano (0,3 g, 1,1 mmol), DMF (2 gotas) e cloreto de oxa- lila (0,23 ml, 2,5 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
Os resíduos obtidos da solução reacional após concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em tolueno (6 ml), adicionado com brometo de (2- õ hidroxibenzil)trifenilfosfônio (0,605 g, 1,32 mmol) e TEA (0,46 ml, 3,3 mmol), : e a mistura resultante foi agitada e aquecida a 100 ºC durante a noite.
Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (hexano : DCM) para obter o composto do título . (0,309 g, 81%). LCMS: m/z 343 [M+H]* . Tempo de retenção de HPLC: 3,55 minutos (condição de análise
[Exemplo 1207] Composto GT26-5 Ácido 2-(1-benzofuran-2-il-ciclopropil)-4-metóxi-benzoico o. = O Ho o À solução de THF (3 ml) de 2-[1-(2-bromo-5-metóxi-fenil)- ciclopropill-benzofurano (0,259 g, 0,75 mmol), n-BuLi foi adicionada a -78ºC, e a mistura foi agitada a -78 ºC durante 20 minutos.
A seguir, a mistura foi estimulada com gás de dióxido de carbono. A mistura reacional foi adiciona- da com solução saturada de NH,CI e extraída com acetato de etila. Os resí- duos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por coluna de sílica-gel (DCM : MeOH) para obter o composto do título (0,163 g, 70%. LCMS: m/z 309 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,67 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1208] Composto GT26-6 8-metóxi-11H-spiro[benzo[d]nafto[2,3-blfuran-6,1'-ciclopropan]- 11-ona
Ô Dx : : À solução de DCM (10 ml) de ácido 2-(1-benzofuran-2-il- - ciclopropil)-4-metóxi-benzoico (1,0 g, 3,24 mmol), anidrido de ácido trifluoro- —acético(0,45ml,3,24 mmol) foi adicionado a -78ºC, e a mistura foi agitada a -78ºC durante 10 minutos, a -50ºC durante 10 minutos, e a -30ºC durante 20 " minutos. A seguir, a mistura foi adicionada com água e extraída com DCM. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram lavados : com DCM e hexano para obter o composto do título (0,163 g, 70%). LCMS: m/z 291 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,90 minutos (condição de análise
Y [Exemplo 1209] Composto GT26-7 8-(2-(dietilamino)etóxi)- 11 H-spiro[benzo[d]nafto[2,3-b]furan-6,1"- ciclopropan]-11-ona o PK Burn : o Da mesma maneira que o composto A6 e o composto A7-17, o composto do título foi obtido a partir de 8-metóxi11H- spiro[benzo[d]nafto[2,3-b]furan-6,1'-ciclopropan]-11-ona. LCMS: m/z 376 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,65 minutos (condição de análise Y) [Exemplo 1210] Composto GT27-1 Ácido 2-(2-bromo-5-metóxi-fenil)-2-etil-butírico
AE aro Metil éster de ácido (2-bromo-S5-metóxi-fenil)-acético (3,51 g, 13,5 mmol) foi dissolvido em DMF (4,5 ml), e adicionado com NaH (2,1 g, 67,7 mmol). Subsequentemente, 15-coroa-5 (1,38 ml, 6,8 mmol) e Etl (5,5 ml, 67,7 mmol) resfriado para 0ºC foram adicionados à mistura. A mistura foi e diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura saturada. Os re- síduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados r por coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila). Em seguida, o resultante foidissolvido em etanol (80 ml) e água (80 ml), adicionado com KOH (91 9), e agitado a 140ºC. A solução reacional foi extraída com acetato de etila, e lavado com água e salmoura saturada. Após concentração sob pressão re- duzida, o composto alvo foi obtido (10,62 g, 78%). ; LCMS: m/z 301 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 3,07 minutos (condição de análise yY [Exemplo 1211] Composto GT27-2 2-(2-Bromo-5-metóxi-fenil)-2-etil-butírico o-tolil éster de ácido
EO Bro Composto GT27-1 (0,5 g, 1,66 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml), adicionado com DMF (2 gotas) e cloreto de oxalila (0,28 ml, 3,32 mmol),
e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional obtida após con- centração sob pressão reduzida foi dissolvida em tolueno (5 ml), adicionado com DMAP (406 mg, 3,32 mmol), e a mistura foi aquecida sob refluxo. A mis- tura reacional foi extraída com acetato de etila, lavada com HCI a 1N, e sal- moura saturada. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão redu- zida foram purificados por coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto alvo (0,36 g, 86%). LCMS: m/z 393 [M+H]" Tempo de retenção de HPLC: 3,03 min (condição de análise Y) [Exemplo 1212] Composto GT27-3 Sal de bromato de éster de 2-[(trifenil-pbhosphanil)-metil]-fenila de ácido 2-(2-bromo-S5-metóxi-fenil)-2-etil-butírico o “ro . es o Composto GT27-2 (0,118 g, 0,302 mmol) foi dissolvido em tetra- cloreto de carbono (3 ml), adicionado com N-bromossuccinimida (54 mg, ” 0,302 mmol), e a mistura foi aquecida sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram purifica- : dos por coluna de sílica-gel (acetato de etila-hexano). O produto foi dissolvi- do em tolueno (3 ml), adicionado com PPh3 (77 mg, 0,302 mmol), e a mistura foi aquecida sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto alvo (130 mg, 57%). [Exemplo 1213] Composto GT27-4 2-[1-(2-Bromo-5-metóxi-fenil)-1-etil-propil)-benzofurano o. o.
O A solução de tolueno (3 ml) de composto GT27-3 (0,14 g, 0,137 mmol), solução de tolueno (0,16 ml, 0,164 mmol) de LIHMDS a 1 M foi adi- cionada. A mistura foi aquecida e agitada durante 4 horas. A mistura reacio- nal foi concentrada sob pressão reduzida e os resíduos resultantes foram purificados por coluna de sílica-gel (acetato de etila : hexano) para obter o composto do título (28 mg, 35%). LCMS: m/z 373 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,73 min (condição de análise Y) [Exemplo 1214] Composto GT27-5 8-(2-Dietilamino-etóxi)-6,6-dietil-6H-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran-11- ona o. o. — * o Da mesma maneira que o composto A7-17, o composto do título ' foi obtido de composto GT27-4. - LCMS: m/z 407 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (condição de análise Y) [Exemplo 1215] : Composto GT27-6 8-((R)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-6,6-dietil-6H benzolb]nafto[2,3- | dlfuran-11-ona a oH o. e O O nar
O O Da mesma maneira que o composto A7-14-1 e o composto A7- 14-2, o composto do título foi obtido de composto GT27-4. LCMS: m/z 381 [M+H]* Tempo de retenção de HPLC: 2,38 min (condição de análise Y) Os compostos descritos na seguinte tabela 43 foram sintetizados de acordo com o método mostrado abaixo. De acordo com o método usado para a preparação de composto Z10, Z11 e Z12, 3-cloro-8-metóxi-6H-
benzo[b]nafto[2,3-d]furan-11-ona foi preparado de composto A2 e 2-bromo-5- clorofenol. Subsequentemente, desmetilação foi realizada de acordo com o método que é usado para a preparação de composto A6, e desse modo 3- cloro-8-hidróxi-68H-benzo[b]nafto[2,3-dlfuran-11-ona foi obtido. A seguir, de acordocom a reação Mitsunobu que é usada para a preparação de compos- to A7-1 ou o método de alquilação que é usado para a preparação de A7-17, uma cadeia lateral correspondente foi introduzida e, se necessário, modifica- ção de grupo funcional tal como desproteção, etc. foi realizada para preparar os compostos listados abaixo. Tabela43 Con- [Tempo Exem-| Com- dição | de plo nº |posto nº Nome do composto de |reten- mz HPLC | ção 3-cloro-B-(2- Pp A |dietilamino-etóxi)-6,6- 1216 |GT28-1 L dimeti-6H- F [252 412,0 e benzo[blnafto[2,3- - dlfuran-11-ona 3-cloro-6,6-dimetil-B- a | (OR, 3R)-2,3,4-tri- : 1217 [61282 1 Tor hidróxi-butóxi)-6H- H 417,0 e benzo[b]nafto[2,3- difuran-11-ona o cu | 3 0l0rO-B-((R)-2,3-di- - o A on” | hidróxi-propóxi)-6,6- 1218 |GT28-3 4 > dimetil.6H- 5,77 |387,0 bá benzol[blnafto[2,3- . dlfuran-11-ona Método de teste farmacológico
1. Atividade de inibição de enzima ALK A atividade de inibição de ALK foi medida seguindo uma ativida- de de inibição de fosforilação por peptídeo biotinilado (EGPWLEEEEE- AYGWMDEF). Para a detecção de fosforilação do peptídeo biotinilado, a me- dição de fluorescência resolvida com o tempo foi realizada usando um anti- corpo de tirosina anti-fosforilado rotulado com criptato de európio e estrepta- vidina conjugada a XL665, isto é, um derivado de aloficocianina. Da relação de inibição comparada ao grupo de controle que não compreende um com- postoteste, concentração inibitória de 50% (isto é, valor ICso) foi calculada.
2. Medição de uma atividade de inibição do crescimento de célu-
la Karpas-299.
Os compostos teste foram serialmente diluídos com sulfóxido de dimetila, novamente diluído com salina tamponada por fosfato que é livre de qualquer Ca?*, DV (x 50 diluição), e 10 ul da solução resultante foi aliquo- tadaem uma placa de 96 cavidades. Cepa de célula de linfoma humano KARPAS-299 foi preparada em meio RPMI-1640 ao qual 10% soro fetal bo- vino foi adicionada para fornecer uma suspensão celular com a densidade celular de 10.000 células/190 ul. A suspensão celular resultante foi aliquota- da para a placa (190 ul por cavidade) à qual o composto teste já foi adicio- nado,eaplacafoimantida em um incubador de gás de dióxido de carbono a 5% a 37ºC. Noventa e seis horas depois, 10 ul de WST-8 (fabricado por Do- jindo Laboratories) foram adicionados a cada cavidade, e subsequentemente a absorvência foi medida a 450 nm. Da relação de inibição sobre o cresci- mento celular que foi obtido a partir da adição de um composto teste compa- —rado ao grupo de controle sem nenhuma adição, 50% de concentração inibi- ! tória de crescimento (isto é, valor de ICso) do composto teste foram calcula- - dos. Os resultados são sumariados nas Tabelas 44 a 49. Tabela 44 Exemplos IC50 de atividade | ICs, Atividade inibitória so- Ve TRES 7 ALK (uM la Karpas-299 (uM) : [MmiComposta Ba) | — 000084 [00105 |
0.006 de inibição de bre o crescimento de célu- ALK (uM la Karpas-299 (uM)
Tabela 45 : : : : E seas | O gras EO AE eae O
: é - ' E E |O Baer
0.002000975
: Tabela 46 : :
[On [as epasmarso | : [58 ss | O oe s9-2 0,000456356 : |
: : . a a A A Aa O - Tabela 47
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Tabela 48 to de célula Karpas-299 (uM)
A a A A A
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E o Ei Es CE to de célula Karpas-299 (uM) 2501

Claims (1)

  1. .
    REIVINDICAÇÕES
    1. Composto ou sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela tm o
    R : FO . ndo nas AD em os em que, A, A? AP, AÍ, AZ, 0º, Aº e A'º todos representam C, ou qualquer um de A?, A?, Aº, A”, Aº e Aº representa N (com a condição de que, quando ele representar N, nenhum substituinte exista, portanto) e os restantes representam C; Aº é selecionado de NR”, O e S; R? e R'º cada qual independentemente representa [1] um átomo de hidrogênio, [2] um grupo ciano, [3] um átomo de halogênio ou [4] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupos(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros; R? é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1 alquila, (3) um grupo C2.8 alquenila, (4) um grupo C>z.3 alquinila, (5) um grupo ciano, (6) um átomo de halogênio, (7) um grupo (C1.6 alquil) n2-amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alquilsulfonila, m2: 0-2, e (8) um grupo nitro; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo Ci. alquila que pode ser substituído por [1] átomo(s) de halogênio, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) C1.8 alcóxi,
    (3) um grupo Cç.10 arila, (4) um grupo ciano, (5) um grupo C1.5 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s) : Ce10 arila, (6) um grupo (Ci.5 alquil)m3a-aminocarbonila que pode ser - substituído por um ou mais R$, R*: [1] um grupo Ce arila, [2] um grupo C1.6 alcóxi, [3] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, ou [4] um grupo Ce.1o arilsulfonila, m3a: 0-2, (7) um grupo hidroxicarbonila, (8) um grupo C1.5 alcoxicarbonila que pode ser substituído por [1] grupo(s) hidróxi ou [2] grupos(s) C1.8 alcóxi, (9) um átomo de halogênio, (10) um grupo (C1-6 alquil)nay-amino que pode ser substituído por grupo(s)Csoarila, m3b: 0-2, (11) um grupo C1.5 alquilcarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por [1] grupos Cg-10 arila, ou [2] grupo(s) Ce-10 arilóxi, (12) um grupo Cge.10 arilcarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.5 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (13) um grupo (C1.8 alquil)n3c-aminocarbonil (Co.s alquil) amino que pode ser substituído por grupos Cs.10 arila, m3c: 0-2, (14) um grupo nitro, (15) um grupo hidróxi, (16) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R*, Rº8: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.6 alcóxi, [3] um grupo Cç1o aril (Cos alquil) aminocarbonila, [4] um grupo (C1.8 alquil)m3as amino, ou
    [5] um átomo de halogênio, m3d: 0-2,
    (17) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (19) um grupo (C1.8 alquil)n3e-aminocarbonilóxi que pode ser " substituído por grupo(s) Ce.109 arila me: 0-2, f (20) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, (21) um grupo Ci. alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo C1.3 alquiltio, (23) um grupo C1.5 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) Ce-10 arila, (24) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-s alquila que pode ser substituído por grupo(s) C1.
    15. galcóxi, (25) um grupo C;.6 alcoxicarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alcóxi, (26) um grupo Cç.10 ariloxicarbonil (Co.s alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.s alquila que pode ser substituído por átomo(s)de halogênio, (27) um grupo Ce-10 aril (Co.s alquil) aminocarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por um ou mais Rº, R*: [1] um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, ou [2] um grupo C1.8 alcóxi, (28) um grupo C3.3 cicloalquil (Co.s alquil) aminocarbonilóxi, e (29) um grupo Cçe.10 aril (Co.8 alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C alquila e [2] um grupo C1.6 alcóxi; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C;.; alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio,
    (3) um grupo C>2.6 alquenila, (4) um grupo C>2.3 alquinila, (5) um grupo C3,3 cicloalquila, ' (6) um grupo ciano, (7) um grupo aminocarbonila, ' (8) um grupo (C1-6 alquil)maa-aminocarbonila, mã4a: 1-2, (9) um grupo hidroxicarbonila, (10) um grupo C.5 alcoxicarbonila, (11) um átomo de halogênio, (12) um grupo (C1.68 alquil)nay- amino, m4b: 0-2, (13) um grupo hidróxi, e (14) um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C;.8 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, Rº: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo Ci alcoxicarbonila, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1.6 alcóxi, [5] um grupo (C1.8 alquil)ns-amino, [6] um grupo Ce.10 arila, ou [7] um grupo C1.8 alquiltio, ms: 0-2, (3) um grupo C2.3 alquenila, (4) um grupo C>2.3 alquinila, (5) um grupo C3.3 cicloalquila, e (6) um grupo C1. alquilsulfonila; Rº e Rº são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) um grupo C1.3 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (2) um grupo C2.8 alquenila, e
    (3) um grupo C>2.6 alquinila; ou Rô e R$ são considerados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar: . (4) um grupo C3.3 cicloalquila, ou (5) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ' ser substituído por grupo(s) C1.8 alquil Cg10o aril sulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila; R” é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RP, R**: [1] um grupo (C1.5 alquil)m7a-amino, [2] um hidróxi, [3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupos Ci. alquila, m7a: 0-2, (4) um grupo C1.3 alquilsulfonila, (5) um grupo nitro, e (6) um grupo hidroxila; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, Rº*: [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, [2] um grupo (C1.3 alquil)maa- amino que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou [3] um grupo hidróxi, m8a:0-2, Rº%: [1] um grupo C1.5 alquila, [2] um grupo C1.8 alquilsulfonila,
    [3] um grupo (C1.5 alquil)msn- aminossulfonila, [4] um grupo oxo, [5] um C1.8 alcoxicarbonila, ou [6] um C1.8 alcoxicarbonila (Co.s alquil) aminossulfonila, mêb: 0-2,
    (3) um grupo C>2.; alquenila, (4) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, - RB: <1> um grupo C;.38 alquila que pode ser substituído por um ou ' mais Rºº, <2> um grupo C>2.; alquenila, <3> um grupo C>.; alquinila, <4> um grupo C;.3 cicloalquila que pode ser substituído por [1] grupo(s) ciano ou [2] grupos C1.6 alquila, <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Re, <6> um grupo Ci; alcóxi que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1.8 alcóxie[2] um grupo C;.; cicloalquila, <7> um grupo C1.6 alcoxicarbonila, <8> um grupo C1.; alquilsulfonila, <9> um grupo heteroarilsulfonila de 5 a 14 membros, <10> um grupo 0x0, <11> um grupo ciano, <12> um grupo C1.6 alcanoila que pode ser substituído por um ou mais Rº*º, <13> um grupo C;3.5 cicloalquilcarbonila, <14> um grupo (C1-8 alquil)ngc-aminossulfonila, <15> um grupo C.6 alquilsulfonila (Co.5 alquil) amino, <16> um grupo (C1.8 alquil)mag-amino que pode ser substituído por um ou mais Rº*º, <17> um grupo hidróxi, <18> um grupo (C1.6 alquil)nse-aminocarbonila, ou <19> um grupo C.5 alcoxicarbonil (Co.8 alquil) amino mêc: 0-2 m8d: 0-2 mêe: 0-2 Rº!: [1] um grupo C33 cicloalquila, [2] um grupo hidróxi, ou [3] um grupo C1.5 alcóxi(s), : R882: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo C1.3 alquila, [3] um grupo oxo, [4] um grupo hidróxi, ou [5] um átomo de deutério, ' R$: um grupo (C1.6 alquil)msramino, m8f: 0-2, R$: [1] um grupo C3.8 cicloalquila, ou [2] um grupo hidróxi, (5) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por um grupo C1.6 alquila, (6) um grupo (C1s alquil)nag-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais RC,
    m8g: 0-2,
    Rºº[1] um grupo hidróxi, [2] um grupo (C1.8 alquil)msn-amino que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em <1> um grupo (Cris alquil)me-aminossulfonila, <2> um grupo C18 alquilsulfonila, <3> um grupo Css alcoxicarbonila e <4> um grupo C18 alcoxicarbonil(Co.s alquil) aminossulfonila, [3] um grupo C1.8 alquilsulfonila , ou [4] um grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por um grupo hidróxi,
    m8h: 0-2,
    m8i: 0-2,
    (7) um grupo heterocicloalquil (Co-s alquil) aminocarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) oxo,
    (8) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a10membros que pode ser substituído por um ou mais Rº,
    Rºº: [1] um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rºº', [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo C1.5 alquilsulfonila , ou [4] um grupo C1.5 alcoxicarbonila,
    R$º*: [1] um grupo hidróxi, ou [2] um grupo C1.8 alcóxi,
    (9) um grupo hidroxicarbonila,
    (10) um grupo Co.8 alcóxi (Co.s alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi,
    8/29 | (11) um átomo de halogênio, (12) um grupo (C1.6 alquil)me-amino que pode ser substituído por um ou mais R*", ' mB8j: 0-2, R$": [1] um grupo hidróxi, ou [2] um grupo hetero-cicloalquila de ! 4 a 10 membros, (13) um grupo hidroxila, (14) um grupo C;.5 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R*, R*: <1> um grupo hidróxi, <2> átomo de halogênio, <3> um grupo hidroxicarbonila, <4> um grupo C1.6 alcoxicarbonila, <5> um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RE, <6> um grupo (C1.s alquil)mau-amino que pode ser substituído por um ou mais RE, mB8k1: 0-2, <7> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº*?, <8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, <9> um grupo (C1.s alquil)meca-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais RS, mB8k2: 0-2, <10> um grupo C1.3 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RE”, <11> um grupo C1.3 alquiltio, <12> um grupo C 1.6 alquilsulfínila, <13> um grupo C1.: alquilsulfonila, RE: <1> um grupo C1.8 alcoxicarbonila,
    <2> um grupo C;6 alcanoíla, <3> um grupo C.; alquilsulfonila, <4> um grupo (C1.6 alquil)nska-aminossulfonila, . M8k3: 0-2, ou <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, r Re: <1> um grupo hidróxi, <2> um grupo C1.5 alcoxicarbonila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, <3> um grupo Ci; cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) C1. alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <4> um grupo Ci; alcanoila que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo (C1.s alquil)nska-amino e [2] um átomo(s) de halogênio, mMB8Kk4: 0-2, <5> um grupo (C1.6 alquil)msks-aminocarbonila, M8Kk5: 0-2, <6> um grupo C1.6 alquilsulfonila, <7> um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a10membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.: alquila, <8> um grupo (C1.8 alquil)meks-aminossulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alcoxicarbonila, m8K6: 0-2, ou RE: <1> um grupo Ci;g alqguila que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo hidróxi e
    [2] um grupo C1.8 alquilcarbonilóxi, <2> um grupo C1.6 alquilcarbonilóxi, <3> um grupo hidróxi, <4> um grupo C3.5 cicloalquila, <5> um grupo C1-6 alcóxi, <6> um grupo C1.6 alcoxicarbonila,
    <7> um grupo C1. alquilsulfonila, <8> um grupo (C1.6 alquil)nacs-aminocarbonila mB8BKk8: 0-2, * <9> um grupo C1.s alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s)hidróxi, | : <10> um grupo 0x0, ou <11> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1.3 alcanoíla, [2] um grupo C1-s alcoxicarbonila e [3] um grupo C1-.s alquilsulfonila, Rê: <1> um grupo Ca; alquenilcarbonilóxi, <2> um grupo hidróxi, <3> um grupo ciano, <4> um grupo (C1.s alquil)msxs-amino que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi mB8K9: 0-2, <5> um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <6> um grupo C1. alquilcarbonilóxi, <7> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupos C1.5 alquila, ou <8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, Re. <1> um grupo hidróxi, ou <2> um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (15) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RE, R*: <1> um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº,
    <2> um grupo C;.3 cicloalquila, <3> um grupo C1.s alcanoíla que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, ' <4> um grupo C1.5 alquilcarbonilóxi, <5> um grupo C1.5 alcoxicarbonila, <6> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº”?, <7> um grupo C1.3 alqui! sulfonila, <8> um grupo hidróxi, ou
    [9] um grupo Cç.10 arila, R$: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.8 alcóxi, ou [3] um átomo de halogênio, R$P?: [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C1.3 alcoxicarbonila, ou [3] um grupo C1-5 alquilsulfonila, (16) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (17) um grupo heterocicloalquilcarbonilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo (C1.5 alquil)man-aminossulfonilóxi, m8I1: 0-2, (19) um grupo C;.8 alquil tio que pode ser substituído por [1] grupo(s) (Cis alquil) msz-amino, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) hidroxicarbonila, mê8I2: 0-2, (20) um grupo C1.s alquilsulfonila que pode ser substituído por um ou mais Rº, Rºº: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo hidróxi, ou [3] um grupo (C1-6 alquil)nais-amino, mB8I3: 0-2, (21) um grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1. alquila, (22) um grupo C>2.6 alquenilóxi, e (23) um grupo C1.6 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio;
    Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.3 alquila que pode ser substituído por um ou f mais Rº, Rº: [1] um grupo Ca; cicloalquila, [2] um grupo hetero- : cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C18 alcóxi, ou [5] um grupo hidroxicarbonila, R$: [1] um grupo C1.8 alquila, [2] um grupo C3.3 cicloalquita, ou
    [3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, (3) um grupo C23 alquenila que pode ser substituído por um ou mais R, R*: [1] um grupo (C1.8 alquil)aosa-amino, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais grupo(s) R*, Rº!': [1] um grupo C3s cicloalquila, ou [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros, ma: 0-2, (4) um grupo C2.3 alquinila que pode ser substituído por um ou mais R”, ' Rº: [1] um grupo C1.8 alcóxi, [2] um grupo (C1-8 alquil)nay-amino que pode ser substituído por grupo(s) Ce.10 arila, [3] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, [4] um grupo Cas cicloalquita, [5] um grupo hidróxi, [6] um grupo —hidroxicarbonila, ou [7] um C1.s alquiloxicarbonila, m9b: 0-2, Rº%: [1] um grupo Cas cCicloalquila, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [3] um grupo 0x0, (5) um grupo C3,3 cicloaiquila, (6) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rºº, R*: [1] um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C3s cicloalquila, [3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [4] um grupo C1.; alquilsulfonila, ou [5] um grupo C1.38 alcoxicarbonila,
    r (7) um grupo Cg.10 arila que pode ser substituído por um ou mais
    RE,
    RE: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo hidroxicarbonila, ou [4] um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, ou [5] um grupo C1.6 alcóxi,
    (8) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupos C1.; alquila, (9) um grupo ciano, (10) um grupo C1.3 alcanoíla, (11) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupos C;.; alquila, (12) um átomo de halogênio, (13) um grupo (C1.8 alquil)mroc- amino que pode ser substituído por um ou mais R*, mo9c: 0-2, (14) um grupo C1.6 alquilcarbonil(Co.8 alquil)amino que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8 alquil)nog- amino, mad: 0-2, (15) um grupo C1.3 alquilsulfonil(Co.s alquil)»>amino, (16) um grupo (C1-8 alquil)noe- aminossulfonil(Co.s alquil)>amino, me: 0-2, (17) um grupo nitro, (18) um grupo hidróxi, (19) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rºº, Rºº: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo hidroxicarbonila, [3] um grupo Ce.'o arila que pode ser substituído por grupo(s) C1.5 alcóxi, [4] um grupo (C1.8 alquil)moai-amino, [5) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rººº, [6] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, ou [7] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupos C1.6 alquila, mogi: 0-2, " Rº6*: [1] um grupo C1.6 alcóxi, ou [2] um grupo hidroxicarbonila, (20) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ' ser substituído por [1] grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [2] grupo(s) C1.s alcoxicarbonila, (21) um grupo C1.8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo C1.6 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8 alquil)nnor- amino, moaf: 0-2, (23) um grupo C1-s alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) (C1-s alquil)nag-amino, mog: 0-2, (24) um grupo (C1.6 alquil)non-aminossulfonila, m9h: 0-2, (25) um grupo heterocicloalquilsulfonita contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.8 alquila, e (26) um grupo hidroxicarbonila].
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é um grupo ciano ou um átomo de halogênio.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou —solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que APENRº e Rº é um átomo de hidrogênio.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que todos os A, AAA A, A, Aº e A" são um átomo de carbono.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A, AZ, AS, AÍ, AZ, Aº, Aº e A'º todos representam C, ou qualquer um de A?, Aº, Aº, A7, Aº e Aº representa N (com a condição de que, quando ele representar N, nenhum substituinte exista, portanto) e os restantes representam C; . A é selecionado de NRÓ, O e S; R' representa [1] um átomo de hidrogênio, [2] um grupo ciano, . ou [3] um átomo de halogênio; R? é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.6 alquila, (3) um grupo ciano, (4) um átomo de halogênio, e (5) um grupo (C,.6 alquil) n2-amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.; alquilsulfonila, m2: 0-2; Rº? é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.8 alguila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (3) um grupo ciano, (4) um grupo (Cis alquil)r3a-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais Rº, R**: [1] um grupo Ce19 arila, [2] um grupo C1.8 alcóxi, [3] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, ou [4] um grupo Cç.10 aril sulfonila, m3a: 0-2, (5) um grupo hidroxicarbonila, (6) um grupo C;1.5 alcoxicarbonila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (7) um átomo de halogênio, (8) um grupo (C1-3 alquil)n3a-amino que pode ser substituído por — grupo(s)Cç1oarila, m3b: 0-2, (9) um grupo C1.5 alquilcarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por [1] grupo(s) Cs.10 arila ou [2] grupo(s) Ce.10 arilóxi, (10) um grupo Cç.105 arilcarbonil (Co.s alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.s alquila que pode ser substituído por átomo(s) f de halogênio, (11) um grupo nitro, E (12) um grupo hidróxi, (13) um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R*, Rº: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.6 alcóxi, [3] um grupo Cç1o aril (Cos alquil) aminocarbonila, [4] um grupo (C1.8 alquil)mas-amino, ou
    [5] um átomo de halogênio, m3d: 0-2, (14) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros, (15) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (16) um grupo (C1.8 alquil)»an3e-aminocarbonilóxi que pode ser substituído por grupo(s) Ce.10 arila, m3e: 0-2, (17) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, (18) um grupo C1-6 alquiltio, (19) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupos C1.8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, (20) um grupo C1.8 alcoxicarboni! (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alcóxi, (21) um grupo Cç.10 ariloxicarbonil (Co.8 alquil) amino que pode ser substituído por grupos C;.5 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo Cçe.10 aril (Co.g alquil) aminocarbonil (Co.5 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1.38 alcóxi, (23) um grupo C3.5 cicloalquil (Co.8 alquil) aminocarbonilóxi, e (24) um grupo Cs.10 aril (Co.8 alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1.6 alquila e [2] um grupo C1.8 alcóxi; Rº é selecionado do grupo que consiste em: , (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C;.; alguila que pode ser substituído por átomo(s) : de halogênio, (3) um grupo C3.6 cicloalquila, (4) um grupo ciano, (5) um grupo aminocarbonila, (6) um grupo hidroxicarbonila, (7) um átomo de halogênio, (8) um grupo (C1.8 alquil)may- amino, máb: 0-2, (9) um grupo hidróxi, e (10) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi; R” é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou maisRº, R%: 1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo Cris alcoxicarbonila, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1.5 alcóxi, [5] um grupo (C1-8 alquil)ns-amino, ou [6] um grupo C1.6 alquiltio, m5: 0-2, e (3) um grupo C.3 alquilsulfonila; Rº e Rº são cada qual independentemente: (1) um grupo C1.3 alquila, ou R$ e Rº são considerados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar, (2) um grupo C3,3 cicloalquila, ou (3) um grupo hetero-cicloaiquila de 4 a 10 membros; R” é selecionado do grupo que consiste em:
    (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, e (3) um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais . RP, R”º: [1] um grupo (C1.6 alquil)n7a- amino, ou [2] um grupo hidróxi, : m7a:0-2; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.5 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, R*: [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº*º, [2] um grupo (C1.6 alquil))mea- amino que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou [3] um grupo hidróxi, m8a:0-2, R$: [1] um grupo C1.5 alquila, [2] um grupo C1.5 alquilsulfonila ,
    [3] um grupo (C1-8 alquil)nmay- aminossulfonila, ou [4] um grupo oxo, mêb: 0-2, (3) um grupo C2.5 alquenila, (4) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº, R: <1> um grupo C1.3 alquila que pode ser substituído por um ou mais R$, <2> um grupo C26 alquinila, <3> um grupo C3; cicloalquila que pode ser substituído por [1] grupo(s) ciano ou [2] grupos C1.6 alquilta, <4> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº?, <5> um grupo C1;8 alcóxi que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo Ci. alcóxi e [2] um grupo C3; cicloalquila,
    <6> um grupo C1.6 alquilsulfonila, <7> um grupo 0x0, <8> um grupo ciano, . <9> um grupo C1.5 alcanoila que pode ser substituído por um ou maisRº, : <10> um grupo C3.3 cicloalquilcarbonila, <11> um grupo (C1.8 alquil)me.-aminossulfonila, <12> um grupo C1.3 alquilsulfonila (Co.s alquil) amino, <13> um grupo (C1.6 alquil)mes-amino que pode ser substituído porum oumais Rºº, <14> um grupo hidróxi, ou <15> um grupo (C1.6 alquil)nse-aminocarbonila, mêc: 0-2, m8d: 0-2, mêe: 0-2, RE: [1] um grupo Ca.g cicloalquila, [2] um grupo hidróxi, ou [3] grupo C1.6 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alcóxi, Rº?: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo C1.5 alquila, [3] um grupo oxo, ou [4] um grupo hidróxi, R8º: um grupo (C1-6 alquil)meramino, m8f: 0-2, R&º*: [1] um grupo Ca.8 cicloalquita, ou [2] um grupo hidróxi, (5) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por um grupo C1.; alquila, (6) um grupo (C1s alquil)msg-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais Rºº, mê8g: 0-2, Rº:[1] um grupo hidróxi, [2] um grupo (C1.6 alquil)nan-amino que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em <i> um grupo (C1s alquil)mei-aminossulfonila e <2> um grupo C1is alquilsulfonila , ou [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila , mê8h: 0-2,
    m8i: 0-2, (7) um grupo heterocicloalquil (Co.s alquil) aminocarbonila de a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) oxo, (8) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a10membros que pode ser substituído por um ou mais RO, | Rºº: [1] um grupo C1.5 alquila que pode ser substituído por um ou mais Rº, [2] um grupo hidróxi, ou [3] um grupo C1.8 alquilsulfonila , R$º*: [1] um grupo hidróxi, ou [2] um grupo C1.3 alcóxi, (9) um grupo hidroxicarbonila, (10) um grupo Co. alcóxi (Co.s alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (11) um átomo de halogênio, (12) um grupo (C1.8 alquil)nns-amino que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, m8j: 0-2, (13) um grupo hidroxila, (14) um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R, R*: <1> um grupo hidróxi, <2> um grupo C;.6 alcoxicarbonila, <3> um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RºE', <4> um grupo (C1.5 alquil)ansi-amino que pode ser substituído —porumoumaisRº*, mBk1: 0-2, <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais RE, <6> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, <7> um grupo (C;6 alquil)mrskz-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais RºEº mB8Bk2: 0-2,
    <8> um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais RE”, <9> um grupo C1. alquiltio, 7 <10> um grupo C1.6 alquilsuifinila, ou <11> um grupo C1.6 alquilsulfonila , í RE: <1> um grupo C1. alcoxicarbonila, <2> um grupo C1.8 alcanoíla, <3> um grupo C1.; alquilsulfonila , <4> um grupo (C1-3 alquil)neka-aminossulfonila m8k3: 0-2, ou <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, R&=E?: <1> um grupo hidróxi, <2> um grupo C1.5 alcoxicarbonila, <3> um grupo C3,5 cicloalquila que pode ser substituído por grupos C1.6 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <4> um grupo Ci; alcanoila que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo (C1.s —alquil)meks-amino e [2] um átomo de halogênio, mBKA4: 0-2, <5> um grupo (C1.8 alquil)ma«s-aminocarbonila, mB8k5: 0-2, <6> um grupo C1.3 alquilsulfonila, <7> um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupos C1.6 alquila, <8> um (C1.6 alquil)nexs-aminossulfonila, mB8KkB6: 0-2, ou RE: <1> um grupo C;i;6 alquila que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo hidróxi e
    [2] um grupo C1.6 alquilcarbonilóxi,
    <2> um grupo hidróxi, <3> um grupo C3.3 cicloalquila, <4> um grupo C1.: alquilsulfonila, tz <5> um grupo (C1.8 alquil)ms«-aminocarbonila, mB8K8: 0-2, : <6> um grupo C1.5 alcanoila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <7> um grupo 0x0, ou <8> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1.3 alcanoíla, e [2] um grupo C1.8 alquilsulfonila, Rs: <1> um grupo C>.8 alquenilcarbonilóxi, <2> um grupo hidróxi, <3> um grupo ciano, <4> um grupo (C1.5 alquil)msçs-amino que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, mBK9: 0-2, <5> um grupo C1.8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, <6> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupos C1.5 alquila, ou <7> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, RE”: <1> um grupo hidróxi, ou <2> um grupo C1.5 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (15) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Ro
    RE <1> um grupo C1.5 alquila que pode ser substituído por um ou mais R*”,
    <2> um grupo C;,3 cicloalquila, <3> um grupo Ci. alcanoila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, : <4> um grupo C1.8 alcoxicarbonila, <5> um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode : ser substituído por um ou mais Rº*?, <6> um grupo C;.6 alquil sulfonila, ou <7> um grupo hidróxi, RºF!: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1.8 alcóxi, ou [3] um átomo de halogênio, R$P?: [1] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C1.3 alcoxicarbonila, ou [3] um grupo C1.6 alquilsulfonila, (16) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (17) um grupo (C1-6 alquil)man-aminossulfonilóxi, msi: 0-2, (18) um grupo C1.6 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8 alquil) naz-amino, mB8I2: 0-2, (19) um grupo C1.5 alquilsulfonila que pode ser substituído por umoumaisR, R$º: [1] um grupo hidroxicarbonita, [2] um grupo hidróxi, ou [3] um grupo (C1-8 alquil)nais-amino, mB8I3: 0-2, (20) um grupo C2.;3 alquenilóxi, e (21) um grupo C1.6 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído por um ou maisRº, Rº”: [1] um grupo Ca; cicloalquila, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais
    Rº*!, [3] um grupo hidróxi, ou [4] um grupo C1.6 alcóxi, R*: [1] um grupo C;.6 alquil, (2) um grupo C3.9 cicloalquila, ou [3] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, : (3) um grupo C>.3 alquenila, (4) um grupo C>2.5 alquinila que pode ser substituído por um ou À mais Rº,
    Rºº: [1] um grupo C1.38 alcóxi, [2] um grupo (C1-8 alquil)noy-amino que pode ser substituído por grupo(s) Ce.10 arila, [3] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais
    Rº, [4] um grupo C3.5 cicloalquila, [5] um grupo hidróxi, ou [6] um grupo hidroxicarbonila,
    m9b: 0-2,
    RE: [1] um grupo C36 cicloalquila, [2] um grupo hetero- cicloalquila de 4 a 10 membros, ou [3] um grupo oxo,
    (5) um grupo C3.6 cicloalquila,
    (86) um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais Rº,
    Rº: [1] um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C3;3 cicloalquila, [3] um grupo hetero-cicloaiquila de 4 a 10 membros, ou [4] um grupo C1.6 alquilsulfonila,
    (7) um grupo Cçe.10o arila que pode ser substituído por um ou mais R*,
    RºE: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo hidroxicarbonila, ou [4] um grupo C1.8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi,
    (8) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupos C1-6 alquila,
    (9) um grupo ciano,
    (10) um grupo C1.68 alcanoíla,
    (11) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de
    4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.5 alquila,
    (12) um átomo de halogênio, (13) um grupo (C1.6 alquil)moc- amino, mec: 0-2, : (14) um grupo C1.5 alquilcarbonil(Co.8 alquil)amino que pode ser — substituído por grupo(s) (C1.8 alquil)nas- amino, : mod: 0-2, (15) um grupo C1.8 alquilsulfonil(Co.5 alquil)>amino, (16) um grupo (C1.8 alquil)moe- aminossulfonil(Co.s alquil)amino, me: 0-2, (17) um grupo nitro, (18) um grupo hidróxi, (19) um grupo C1.s alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rº, Ro: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo hidroxicarbonila, [3] um grupo Cego arila que pode ser substituído por grupo(s) C1.6 alcóxi, [4] um grupo (C1.8 alquil)magi-camino, [5] um grupo Ci; alcóxi que pode ser substituído por um ou mais Rºº*, ou [6] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, m9g1: 0-2, Ro" [1] um grupo C1.8 alcóxi, ou [2] um grupo hidroxicarbonila, (20) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, (21) um grupo C1.6 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-6 alquil)mor- amino, mo9f: 0-2, (22) um grupo C1.5 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) (C1-6 alquil)nag-amino, m9g: 0-2, (23) um grupo (C1.6 alquil)non-aminossulfonila, mS9h: 0-2, é (24) um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1.s alquila;
    - 26/29 R'º representa [1] um átomo de hidrogênio, ou [2] um grupo hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros.
    6. Composto ou sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fatodeser selecionado do grupo que consiste em: : 9-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-B-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i1)-1 1-0x0-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-ciclopropiletinil-6,6-dimetil-B-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i1)-11- 0x0-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-0x0-6,11-di-hidro- SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-6,6-dimetil-B-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11- — di-hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-cloro-6,6-dimetil-B-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-9-prop-1-inil-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6,9-trimetil-B-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-1)-11-0x0-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-B-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- —hidro-5H-benzol[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-i1)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-68,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-11)-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-i)-9-etil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-8,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-i1)-6,11-di-
    : 27/29 hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-11-0x0-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-6,11-di-hidro- S5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; ã 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-i1)-9-etinil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5H-benzo[blcarbazol-3-carbonitrila; : 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-9-propil-6, 11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolb]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-0x0-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(2-terc-butilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzolblcarbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-B-(4-metanossulfonil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-i1)-6,6-dimetil-11-0x0-6,11-di- hidro-5SH-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-i1)-11-0x0-9-propil-6, 11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; e 9-etinil-8,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-0x0-6,11-di-hidro-5H- benzol[b]carbazol-3-carbonitrila.
    7. Composto, caracterizado pelo fato de que é um composto intermediário de fórmula lle: 7
    ARA PR HOOC” É TA NAAS DRo PR” Ile em que A? a A"º, Rº e Rº são como definidos na reivindicação 1, PR' a PRº são como definidos na reivindicação 1 ou representam um grupo que podem ser convertido em R a R'º. - 8. Composto, caracterizado pelo fato de que é um composto intermediário de fórmula Illb: 7
    HRRRR PR NOD<CAL PR AL A — Í É, ts. A? > s Sua PRÉ PRA, 4 GO0PG fem PR" PRºOPR Tb em que A* a A4, A” a A"º, Rº e Rº são como definidos na reivindicação 1; PR' a PRº e PR a PR”º são os mesmos que R' a Rº e R' a R'º definidos na reivindicação 1 ou representam um grupo que pode ser convertido em R'a Rºe R a R'*; PG representa um grupo de proteção.
    9. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal ou solvato do mesmo.
    10. Inibidor de ALK, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal ou solvato do mesmo.
    11. Produto farmacêutico para a profilaxia ou tratamento de câncer, metástase de câncer, depressão ou distúrbio da função cognitiva, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um —salousolvato do mesmo.
    12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a5,ouo sal ou solvato do mesmo e um veículo(s) farmaceuticamente aceitável.
    | 25 13. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou é 29/29 em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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