CN104130241A

CN104130241A - 四并环激酶抑制剂

Info

Publication number: CN104130241A
Application number: CN201310161632.1A
Authority: CN
Inventors: 吴永谦
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2013-05-05
Filing date: 2013-05-05
Publication date: 2014-11-05

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、M、R⁵、R⁶和R⁷如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

四并环激酶抑制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。

间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma， ALCL）中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中亦有高表达。ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2%～7%。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如：NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。

ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK 基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。

由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。目前已经有辉瑞公司的crizotinib成功上市，其针对EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且随crizotinib上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。

但随之而可能产生的耐药问题已经成为ALK抑制剂研发的重要方向，目前有Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在这个领域内进行研究，比如CH5424802，AP-26113，LDK378 等，它们对于已经发现的不同ALK突变，比如L1196M，F1174L均有一定的活性，因此，寻找对ALK突变有活性的二代小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。

发明内容

本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：

本发明提供了通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

A₁选自C- R¹或N；

A₂选自C- R²或N；

A₃选自C- R³或N，且A₂和A₃不同时选自N；

A₄选自C- R⁴或N；

R¹和R⁴分别独立地选自氢，羟基，羧基，氨基，(C_1-6烷基)₂氨基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，3~14元环烷基，卤素原子，C_2-6烯基，C_2-6炔基或硝基；

R²和R³分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，3~14元环烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3~14元环烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基可独立地任选被一至多个下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~14元杂环基；

M选自O，S或N-R⁸，R⁸选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基可独立地任选被C_1-6烷氧基取代；

R⁵和R⁶分别独立地选自氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基，卤素原子，C_2-6烯基或C_2-6炔基，

或R⁵和R⁶相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或3~14元环烷基；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N；

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，

(2)任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基，

(3)任选被一至三个取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、3~14元杂环基氧基，

(4)任选被一至三个取代基取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基，

(5)任选被一至三个取代基取代的3~14元环烷基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基或6~14元芳基，

所述取代基选自：羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂氨基、(C_1-6烷基)₂氨基C_1-6烷基、甲基磺酰基、3~8元环烷基、3~8元杂环基、5~6元杂芳基、3~8元杂环基取代的3~8元杂环基、或3~8元杂环基取代的C_1-6烷基；

R⁷选自下列基团：

(1)氢、羟基、硝基，

(2)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的C_1-6烷基、3~8元杂环基CBB_1-6BB烷基，

(3)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的氨基、醛基、氨基羰基、氧基氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基，

(4)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的C_1-6烷氧基、羰基C_1-6烷氧基、C _1-6烷基硫基，

(5)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的3~14元杂环基氧基、3~14元杂环基羰基，

(6)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的3~14元环烷基、3~14元杂环基或5~15元杂芳基，

R¹⁰选自氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基氨基羰基、羟基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基氨基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基取代的C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C_1-6烷基氨基，

所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO₂、SO或C(O)替换。

通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为通式（Ⅱ）：

其中，

R¹和R⁴分别独立地选自氢，氰基，C_1-6烷基，3~8元环烷基，卤素原子，C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R²和R³分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，3~8元环烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3~8元环烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基可独立地任选被一至三个下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~8元杂环基；

或R⁵和R⁶相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~10元杂环基或3~8元环烷基；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N；

R⁹选自下列基团：

(1) 氢、氰基、硝基、卤素原子，

(2) 任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基，

(3) 任选被一至三个取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、3~14元杂环基氧基，

(4) 任选被一至三个取代基取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基，

(5) 任选被一至三个取代基取代的3~8元环烷基、5~6元杂环基或5~6元杂芳基，

所述取代基选自：羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂氨基、(C_1-6烷基)₂氨基C_1-6烷基、甲基磺酰基、3~8元环烷基、5~6元杂环基、5~6元杂芳基、 3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、或3~6元杂环基取代的C_1-6烷基；

R⁷选自下列基团：

(1) 氢、羟基、硝基，

(2) 任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的C_1-6烷基、3~8元杂环基CBB_1-4BB烷基，

(3) 任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的氨基、醛基、氨基羰基、氧基氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基，

(4) 任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的C_1-6烷氧基、羰基C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基，

(5) 任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的5~10元杂环基氧基、5~10元杂环基羰基，

(6) 任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的3~8元环烷基、5~10元杂环基或5~10元杂芳基，

R¹⁰选自氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基氨基羰基、羟基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基氨基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基取代的C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C_1-4烷基氨基，

所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO₂、SO或C(O)替换。

通式（Ⅱ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为：

其中，

R¹和R⁴分别独立地选自氢，C_1-6烷基或卤素原子；

R²和R³分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，C_1-6烷基或3~8元环烷基；

M选自O，S或N-R⁸，R⁸选自氢、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述的C_1-6烷基可任选被C_1-6烷氧基取代；

R⁵和R⁶分别独立地选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基或卤素原子，

或R⁵和R⁶相互连接，与它们连接的碳原子一起形成5~6元杂环基或3~8元环烷基；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，

(2)任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基，

(4)任选被一至三个取代基取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基，

(5)任选被一至三个取代基取代的3~8元环烷基、5~6元杂环基或5~6元杂芳基，

所述取代基选自：羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基C_1-6 烷基、(C_1-6烷基)₂氨基、(C_1-6烷基)₂氨基C_1-6烷基、甲基磺酰基、3~8元环烷基、5~6元杂环基、5~6元杂芳基、 3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、或3~6元杂环基取代的C_1-6烷基；

R⁷选自下列基团：

(1)氢、羟基、硝基，

(2)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的3~6元杂环基甲基，

(5)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的5~6元杂环基氧基、5~6元杂环基羰基，

(6)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的3~8元环烷基、5~6元杂环基或5~6元杂芳基，

R¹⁰选自氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基氨基羰基、羟基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基氨基、卤代C_1-4烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3~6元杂环基、3~6元环烷基、3~6元环烷基羰基、3~6元环烷基氨基、卤代5~6元杂环基、羟基5~6元杂环基、5~6元杂环基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基取代的C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基取代的5~6元杂环基、3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、3~6元环烷基取代的甲基氨基，

所述的3~6元杂环基的环原子可任选被SO₂、SO或C(O)替换。

其中，

R¹和R⁴分别独立地选自氢，C_1-4烷基或卤素原子；

R²和R³分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，C_1-4烷基或3~6元环烷基；

M选自O，S或N-R⁸，R⁸选自氢、C_1-4烷基，所述的C_1-4烷基可任选被C_1-4烷氧基取代；

R⁵和R⁶分别独立地选自C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基C_1-4烷基或卤素原子，

或R⁵和R⁶相互连接，与它们连接的碳原子一起形成或；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基、硝基，

(2) 、氨基、，

(3)C_1-4烷基、

(4)

(5)

或；

R⁷选自下列基团：

(1) 氢、，

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

其中，

R¹、R⁴分别独立地选自氢，甲基，乙基，氟原子或氯原子；

R²、R³分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，氟原子，溴原子，氯原子或C_1-4烷基；

M选自O，S或N-R⁸，其中R⁸选自氢或；

R⁵和R⁶分别独立地选自C_1-4烷基；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基，

(2)氨基，

(3)甲基、乙基、正丙基

(4)

(5)

R⁷选自下列基团：

(1) ，

(2)

通式（Ⅱ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的另一优选技术方案为：

其中，

R¹、R⁴分别独立地选自氢，甲基，乙基，氟原子或氯原子；

M选自O，S或N-R⁸，R⁸选自氢、C_1-4烷基，所述的C_1-4烷基可任选被C_1-4烷氧基取代；；

R⁵和R⁶分别独立地选自C_1-4烷基；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基、氨基，

(2)任选被一至三个取代基取代的C_1-4烷基，

(3)任选被一至三个取代基取代的C_2-6炔基，

(4)任选被一至三个取代基取代的3~8元环烷基或5~6元杂环基，

所述取代基选自：羟基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基；

R⁷选自下列基团：

(1)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的C_1-6烷氧基，

(2)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的3~8元环烷基、5~6元杂环基或5~6元杂芳基，

R¹⁰选自C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、3~6元杂环基。

其中，

R¹和R⁴分别选自氢或甲基；

R²和R³分别选自氢，氰基或羟基；

M选自N-R⁸，R⁸选自氢；

R⁵和R⁶分别独立地选自甲基或乙基；

A₅、A₆和A₇分别选自CH；

R⁷任选被一至两个相同或不同R¹⁰取代的5~6元杂环基，R¹⁰选自3~6元杂环基。

其中，

R⁷选自下列基团：

优选的化合物包括：

发明详述

本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

本发明所述“C_1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C_1-4烷基”指上述“C_1-6烷基”实例中碳原子数为1-4个的具体实例。

本发明所述“C_1-6烷氧基”指上述“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基等。本发明所述的“C_1-4烷氧基”指上述“C _1-6烷氧基”实例中碳原子数为1-4个的具体实例。

本发明所述“C_2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。

本发明所述“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述“C_1-6烷基硫基”、 “C_1-6烷基氧基”、 “C_1-6烷基氨基羰基”、“C_1-6烷基磺酰基”、 “C_1-6烷基磺酰基氨基”分别指上述“C_1-6烷基”通过硫基、氧基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基与其他结构相连接的基团。术语“C_1-4烷基磺酰基”指上述“C_1-4烷基”通过磺酰基与其他结构相连接的基团。

本发明所述“羟基C_1-6烷基”、“卤代C_1-6烷基”分别指羟基、卤素原子取代上述“C_1-6烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。术语“羟基C_1-4烷基”、“卤代C_1-4烷基”分别指羟基、卤素原子取代上述“C_1-4烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团，其中“卤素原子”如前文所述。

本发明所述“羟基C_1-6烷氧基”、“氨基C_1-6烷氧基”、“羰基C_1-6烷氧基”分别指羟基、氨基、羰基取代上述“C_1-6烷氧基”上的一个或多个氢原子，并通过烷氧基与其他结构相连接的基团。

本发明所述“(C_1-6烷基)₂氨基”是指氨基中任意两个能被取代的原子被上述“C_1-6烷基”所取代，并通过氨基与其他结构相连接的基团。

本发明所述的“3~14元环烷基”是指3~14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3~8元环烷基、6~14元并环环烷基。

3~8元环烷基，是指3~8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。

6~14元并环环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6~14元环状基团，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。

本发明所述的“3~8元环烷基”、“3~6元环烷基”指的是上述“3~14元环烷基”实例中含有3~8个、3~6个碳原子的具体实例。

本发明所述的“3~8元环烷基羰基”、“3~8元环烷基氨基”指上述“3~8元环烷基”通过羰基、氨基与其他结构相连接的基团。

本发明所述的“3~6元环烷基羰基”、“3~6元环烷基氨基”指上述“3~6元环烷基”通过羰基、氨基与其他结构相连接的基团。

本发明所述的“杂原子”是指N、O、S、SO和/或SO₂等，优选N、O、S，更优选N、O。本发明所述“3~14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3~14元环状基团，包括3~8元杂环基和6~14元并杂环基。

3~8元杂环基，是指含有3~8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的杂环基。具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。

6~14元并杂环基，是指含有6~14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，如苯并3~8元杂环基形成的结构，3~8元杂环基并3~8元杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。

本发明所述“3~8元杂环基”、“3~6元杂环基”、“5~10元杂环基”、“5~6元杂环基”指上述“3~14元杂环基”中环原子数为3~8元、3~6元、5~10元、5~6元的具体实例。

本发明所述“卤代5~10元杂环基”、“羟基5~10元杂环基”分别指卤素原子、羟基取代上述“5~10元杂环基”上的一个或多个氢原子，并通过5~10元杂环基与其他结构相连接的基团。

本发明所述“卤代5~6元杂环基”、“羟基5~6元杂环基”分别指卤素原子、羟基取代上述“5~6元杂环基”上的一个或多个氢原子，并通过5~6元杂环基与其他结构相连接的基团。

本发明所述“3~14元杂环基氧基”、“3~14元杂环基羰基”分别指上述“3~14元杂环基”、“3~14元杂环基”通过氧基、羰基与其他结构相连接的基团。

本发明所述“5~10元杂环基氧基”、“5~10元杂环基羰基”、“5~10元杂环基氨基”分别指上述“5~10元杂环基”通过氧基、羰基、氨基与其他结构相连接的基团。

本发明所述“5~6元杂环基氧基”、“5~6元杂环基羰基”、“5~6元杂环基氨基”分别指上述“5~6元杂环基”通过氧基、羰基、氨基与其他结构相连接的基团。

本发明所述“3~8元杂环基亚甲基”、“3~6元杂环基亚甲基”分别指上述“3~8元杂环基”、“3~6元杂环基” 通过亚甲基与其他结构相连接的基团。

本发明所述的“5~15元杂芳基”指环原子为5~15元的包括一个或多个杂原子的环状芳香基团，包括5~8元单杂芳基和8~15元稠杂芳基。

5~8元单杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,5- 二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、三唑基、2H-1,2- 嗪基、4H-1,2- 嗪基、6H-1,2- 嗪基、2H-1,3- 嗪基、4H-1,3- 嗪基、6H-1,3- 嗪基、2H-1,4- 嗪基、4H-1,4- 嗪基、异嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；

8~15元稠杂芳基，是指含有8~15个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上杂芳环彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。优选“8~12元稠杂芳基”、“8~10元杂芳基”、“9~10元稠杂芳基”指上述“8~15元稠杂芳基”实例中环原子数分别为8~12元、8~10元、9~10元的具体实例。

本发明所述“5~10元杂芳基”、“5~6元杂芳基”指上述“5~15元杂芳基”中环原子数为5~10元、5~6元的具体实例。

本发明所述的“6~14元芳基”是指环原子为6~14元碳原子的环状芳香族化合物除去氢原子得到的单价部分，包括6~8元芳基和8~14元稠环芳基。6~8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8~14元稠环芳基是指由两个或两个以上芳环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8~14元全部不饱和稠环碳芳基，如萘基、蒽基、菲基等，还包括8~14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3~8元环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。术语“6~8元芳基”是指上述“6~14元芳基”中环原子数为6~8元的具体实例。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法：

制备方法1：反应步骤：

步骤1：中间体2的制备

将5当量氢化钠和2当量甲醇钠悬浮于甲苯中，在0℃下向其中缓慢滴加中间体1，完毕后，搅拌适当时间，缓慢滴加入1当量甲酸乙酯（原料1）。然后在室温下搅拌5 h，小心的倒入2M稀盐酸中，经适当方法分离得中间体2.

步骤2：中间体4的制备

将1.1当量的中间体3溶于适量浓盐酸中，在0℃向其中滴加1.6当量的亚硝酸钠的水溶液。滴加完毕后，在0℃下反应。所得溶液在0℃下滴加到中间体2和1当量的氢氧化钾的适量乙醇和水的混合溶剂中，滴加完毕后，室温下反应2 h，经适当方法分离得中间体4。

步骤3：中间体5的制备

将中间体4溶于适量甲酸中，加热至100℃反应6 h。冷却至室温，经适当方法分离得中间体5。

步骤4：本发明通式（I）化合物的制备

将中间体5、2当量中间体6、0.5当量醋酸钯、0.5当量1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和2当量叔丁醇钠溶于适量DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，氮气保护下85℃反应16 h。冷却至室温，经适当方法分离得本发明通式（I）化合物。

制备方法2：

反应步骤：

步骤1：中间体2的制备

将中间体1溶于适量甲苯中，冷却至0℃，搅拌下加入5当量氢化钠和1当量甲醇钠，0℃搅拌反应15分钟后，滴加2当量甲酸乙酯（原料1），加完后室温反应3小时。经适当方法分离得中间体2。

步骤2：中间体4的制备

将1.3当量中间体3加到适量稀盐酸中，冷却至0℃，搅拌下分批加入1.7当量亚硝酸钠，置于0℃搅拌反应半小时。将中间体2溶于适量乙醇中，加入氢氧化钠的水溶液，冷却至0℃，搅拌下加入上述反应液，加完后室温反应1小时，反应液自然升至室温，经适当方法分离得中间体4。

步骤3：中间体5的制备

将中间体4加到适量三氟乙酸中，用微波加热至90℃反应15分钟。旋蒸除去溶剂，经适当方法纯化得中间体5。

步骤4：中间体6的制备

将中间体5与适量吡啶盐酸盐混合均匀，置于微波反应仪中加热至170℃反应10分钟。然后经适当方法分离纯化得中间体6。

步骤5：中间体7的制备

将中间体6溶于适量吡啶中，冷却至0℃，滴加2当量三氟甲磺酸酐，滴加完毕后，室温反应18小时。经适当方法分离得中间体7。

步骤6：本发明通式（I）化合物的制备

将中间体7和2当量中间体8加入到适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌使之溶解，再加入适量二异丙基乙胺，加热至120反应半小时，检测反应完毕。经适当方法分离得本发明通式（I）化合物。

反应方程式中，A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、M、R⁵、R⁶和R⁷如前文所定义。

本发明的通式（I）所示的任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。

有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。

本发明要求保护式（I）化合物的“立体异构体”是指当式（I）化合物存在不对称碳原子、碳碳双键等时，所产生的所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。

本发明的通式（I）所示的任一化合物合成得到的若是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、超临界流体色谱）。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。

本发明通式（I）化合物的“酯”包括当式（I）化合物存在羧基时形成的酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、2,2-二甲基戊酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯、甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧乙酯、己氧基甲酰氧乙酯、辛氧基甲酰氧乙酯、癸氧基甲酰氧乙酯、十二烷氧基甲酰氧乙酯、甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯、甲酰胺基甲酯、乙酰胺基甲酯、环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧乙酯、1-甲基环己烷基甲酰氧乙酯、4-甲基环己烷基甲酰氧甲酯、环戊烷氧基甲酰氧乙酯、环己烷氧基甲酰氧乙酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯、环烷酰氧烷基酯等。还包括当（I）化合物存在羟基，可以与氨基酸、磷酸等形成的酯型前药，前药在水或者酸溶液中稳定，在血液中的酯酶或者磷酸酶的作用下解离形成游离化合物。

通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其酯可以是“溶剂化物”形式。溶剂化物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明进一步要求保护包括上述的通式（I）所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。

本发明进一步要求保护包括上面所述的通式（I）任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，如抗代谢类，包括但不仅限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；靶向类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；有丝分裂抑制剂类，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化剂类，包括但不仅限于异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫斯、特癌适；嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素；肾上腺皮质抑制剂类，选自氨鲁米特。

本发明还提供了本发明通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞癌，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，骨癌，皮肤癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤等。

本发明化合物具有以下优点：

（1）本发明式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物具有优异的ALK抑制活性；

（2）本发明式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；

（3）本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外酶学抑制活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外酶学活性实验

供试品：本发明化合物1和化合物2，其化学名称和制备方法见化合物1和化合物2的制备实施例。

对照药：CH5424802，自制(参考专利CN102459172A制备方法制备)，结构式如下：

( CH5424802)

下述中实验的缩写所代表的含义如下：

DMSO：二甲基亚砜

DTT：二硫苏糖醇

SEB：酶催化剂缓冲溶液

ATP：腺嘌呤核苷三磷酸

ALK：间变性淋巴瘤激酶

SA-XL665：链霉亲和素标记的供体

实验方法：采用HTRF KinEASE-TK方法进行ALK激酶的抑制活性测定。

1.ALK激酶缓冲液配制：

分别取20 μL母液浓度为1000 mM的MgCl₂、40 μL母液浓度为2500 nM的SEB、40 μL母液浓度为100 mM的DTT、800 μL的5×ALK激酶缓冲液，加入到3100 μL的超纯水中，混匀。

2.2.5×化合物溶液配制：

取1 mM化合物的DMSO储备液，用DMSO稀释制成浓度为200 μM的溶液，作为母液。用DMSO将上述母液三倍逐级稀释制成66.67 μM、22.22 μM、7.41 μM、2.47 μM、0.82 μM、0.27 μM、0.09 μM、0.03 μM、0.01 μM、0.003 μM的溶液，然后每个浓度分别用ALK激酶缓冲液稀释80倍，制成2.5×化合物溶液。

3.各种其他试剂配制：

用ALK激酶缓冲液分别配制所需要的5×ALK激酶溶液、5×底物溶液、5×ATP溶液，备用。

4.ALK酶学反应：

1）384孔板中相对应的孔中分别加入4 μL配制好的2.5×化合物溶液、2 μL配制好的5×ALK激酶溶液，25℃孵育10分钟。

2）相对应的孔中再分别加入2 μL配制好的5×底物溶液和2 μL配制好的5×ATP溶液，启动酶反应，25℃孵育30分钟。

5.酶学检测：

用检测缓冲液(detection buffer)配制所需浓度的SA-XL665，然后和等体积的酪氨酸激酶抗体混匀，相对应的孔中分别加入10 μL配制好的此抗体溶液，终止反应。25℃孵育1h。

6.酶标仪665nm/615nm读板。

7.IC50：计算抑制率(%)=(最大值－样本比值)/(最大值－最小值)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。

最大值：不加化合物的阳性对照，最小值：不加酶的阴性对照。

实验结果和结论：

表1 本发明化合物的体外酶学抑制活性

注：“+”表示ALK激酶抑制活性IC50在0～200 nM之间。

由表1可见，本发明化合物对ALK激酶具有良好的抑制活性，且与对照药抑制活性相当，可用于治疗与激酶相关的疾病，特别是ALK激酶介导的病症或病况，具有显著的临床意义。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：11,11-二甲基-9-(4-吗啉哌啶-1-基)-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物1)的制备

(1) 1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮的制备

将4-溴苯甲醛(29.45 g, 159 mmol)和3-甲基-2-丁酮(27.42 g, 318 mmol)溶于乙醇(200 mL)中，加入10%氢氧化钠溶液(6 mL)。反应液在室温下搅拌6 h，倒入水(500 mL)中，用乙酸乙酯萃取(300 mL×3)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~1:10)纯化得产物(17.0 g，产率42.2%)。

(2) 1-(4-溴苯基)-4-甲基戊烷-3-醇的制备

将四氢铝锂(2.56 g, 67.4 mmol)悬浮于无水乙醚(300 mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(17 g, 67.2 mmol)的乙醚溶液(200 mL)。滴加完毕后，反应液在室温下搅拌2 h，加入少量乙酸乙酯(10 mL)淬灭，将反应液倒入2 M的稀盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~1:4)得产物(14.5 g, 产率83.9%)。

(3) 7-溴-1,1-二甲基-1,2,3,4 -四氢化萘的制备

向1-(4-溴苯基)-4-甲基戊烷-3-醇(14.5 g, 56.6 mmol)中加入多聚磷酸(100 g)，加热到150℃反应1.5 h，冷却后加水(500 mL)，用乙醚萃取(300 mL×3)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~1:20)纯化得产物(8.6 g，产率63.5 %)。

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ：7.43(d, 1H), 7.17(m, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.70(t, 2H) , 1.76~1.81(m, 2H), 1.64~1.66(m, 2H), 1.27(s, 6H).

(4) 6-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备

将7-溴-1,1-二甲基-1,2,3,4 -四氢化萘(8.6 g, 36.1 mmol)溶于乙酸酐(50 mL)和乙酸(50 mL)中，在0℃向其中滴加三氧化铬(10.83 g, 108.3 mmol)的乙酸溶液(150 mL)。滴加完毕后，室温下反应16 h，倒入水中(500 mL)，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~1:9)纯化得产物(7.5 g, 产率82.1 %)。

分子式：C₁₂H₁₃BrO 分子量：253.14 LC-MS(m/z)：253.1 [M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ：7.88(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(d, 1H), 2.71~2.74(t, 2H), 2.00~2.08(t, 2H), 1.39(s, 6H).

(5) 6-溴-2-(羟基亚甲基)-4,4 -二甲基-3,4 -二氢萘-1(2H)-酮的制备

将氢化钠(5.95 g, 149 mmol)和甲醇钠(3.21 g, 59.5 mmol)悬浮于甲苯(100 mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加6-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(7.5 g, 29.8 mmol)的甲苯溶液(200 mL)。滴加完毕后，反应液0℃下搅拌30 min，缓慢滴加入甲酸乙酯(4.4 g, 59.5 mmol)。反应液在室温下搅拌5 h，小心的倒入2M稀盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~1:1)得产物 (7.1 g, 产率84.7%)。

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ：14.44(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.47(d, 1H), 2.47(s, 2H), 1.32(s, 6H).

(6) 3-(2-(6-溴-1,4-二甲基-1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)肼基)苯甲腈的制备

将3-氨基苯甲腈(3.3 g, 27.9 mmol)溶于浓盐酸(10 mL)中，在0℃向其中滴加亚硝酸钠(2.88 g，41.8 mmol)的水溶液(10 mL)。滴加完毕后，在0℃下反应30 min。所得溶液在0℃下滴加到6-溴-2-(羟基亚甲基)-4,4 -二甲基-3,4 -二氢萘-1(2H)-酮(7.1 g, 25.3 mmol)和氢氧化钾(1.42 g, 25.4 mmol)的乙醇(100 mL)和水(5 mL)溶液中，滴加完毕后，室温下反应2 h，倒入水中，所得固体过滤，真空干燥，得产物(8.7 g, 产率90.0 %)。

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ：13.92(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.41(m, 2H), 7.28(d, 2H), 2.86(s, 2H), 1.40(s, 6H).

(7) 9-溴-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的制备

将3-(2-(6-溴-1,4-二甲基-1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)肼基)苯甲腈(8.7 g, 22.8 mmol)溶于甲酸(100 mL)中，100℃反应6 h。冷却至室温，真空浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(200 mL×4)，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~2:1)得产物(700 mg, 产率8.4 %)。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ：8.22~8.25(m, 2H), 8.13(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.43 (d, 1H), 1.81(s, 6H).

(8) 9-(4-羟基哌啶-1-基)-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的制备

将9-溴-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(365 mg, 1 mmol)、4-羟基哌啶(202 mg, 2 mmol)、醋酸钯(11 mg, 0.05 mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(31 mg, 0.05 mmol)和叔丁醇钠(192 mg, 2 mmol)溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺) (50 mL)中，氮气保护下85℃反应16 h。冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100 mL×4)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~2:1)得产物 (130 mg, 产率33.8 %)。

(9) 11,11-二甲基-6-氧代-9-(4-氧代哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的制备

将9-(4-羟基哌啶-1-基)-11,11-二甲基-6-氧代-6-羟基-1,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈 (130 mg, 0.34 mmol)溶于二甲基亚砜和三乙胺的混合溶液(2.5：1, 6 mL)中，0℃下向其中加入三氧化硫吡啶复合物(162 mg, 1.0 mmol)，室温下反应3 h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100 mL×4)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=0~1:1)纯化得产物(80 mg, 产率61.8 %)。

(10) 11,11-二甲基-9-(4-吗啉哌啶-1-基)-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的制备

将11,11-二甲基-6-氧代-9-(4-氧代哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(80 mg, 0.2 mmol)和吗啉(174 mg, 2 mmol)溶于四氢呋喃(10 mL)和甲醇(10 mL)中，加入醋酸(60 mg, 1 mmol)，40℃反应2 h。冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(62 mg, 1 mmol)，室温下反应16 h。倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100 mL×4)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷=0~1:20)纯化得终产物(40 mg, 产率44.0%)。

分子式：C₂₈H₃₀N₄O₂ 分子量：454.56 LC-MS(m/z)：455.1 [M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ：12.37(s, 1H), 8.22(d,1H), 8.05(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.10(d, 1H), 4.10~4.30(m, 2H), 3.50~3.60(m, 4H), 3.25~3.45(m, 2H), 2.90~2.96(m, 2H), 2.35~2.75(m, 3H), 1.90~2.00(m, 2H), 1.79(s, 6H), 1.45~1.55(m, 2H).

实施例2：11,11-二甲基-9-(4-吗啉哌啶-1-基)-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-2-甲腈(化合物2)的制备

(1)7-甲氧基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢萘的制备

将氢氧化钾（7 g, 125 mmol）溶于80%水合肼（14 mL）和乙二醇（100 mL）中，加入7-甲氧基-1,1,-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮（9 g, 44.1 mmol），加热至130℃搅拌1小时，再转移至微波反应仪中，215℃下反应半小时。然后加水稀释，乙醚萃取三次（100×3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，再用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=50:1）分离得产物（5.6 g, 产率66.7%）。

(2)6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备

将三氧化铬（7 g, 70 mmol）溶于乙酸（25 mL）和水（22 mL）中，0℃条件下加到7-甲氧基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢萘（5.6 g, 29.5 mmol）的乙酸溶液中，室温搅拌反应3小时。将反应液用倾入水中，加入乙醚萃取三次（100×3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，再用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=20:1）分离得产物（5.8 g, 产率96.3%）。

(3)6-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛的制备

将6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮（5.3 g, 26 mmol）溶于甲苯（100 mL）中，冷却至0℃，搅拌下加入氢化钠（4.2 g, 105 mmol，纯度60%）和甲醇钠（1.5 g, 27.8 mmol），0℃搅拌反应15分钟后，滴加甲酸乙酯（4 g, 54 mmol），加完后室温反应3小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，再用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）纯化得产物（5.5 g, 产率91.1%）。

(4)(E)-4-(2-(6-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)肼基)苯甲腈的制备

将4-氨基苯腈（3.3 g, 28 mmol）加到稀盐酸（60 mL）中，冷却至0℃，搅拌下分批加入亚硝酸钠（2.7 g, 39 mmol），置于0℃搅拌反应半小时，作为4-氨基苯腈的反应液。将6-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛（5.4 g, 23.3 mmol）溶于乙醇（60 mL）中，加入氢氧化钠（2 g, 50 mmol）的水溶液（10 mL），冷却至0℃，搅拌下加入上述4-氨基苯腈的反应液，加完后室温反应1小时，反应液自然升至室温，将反应液倒入冰水（200 mL）中，搅拌，过滤，干燥得产物（7.6 g, 产率97.8%）。

(5)9-甲氧基-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-2-甲腈的制备

将(E)-4-(2-(6-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)肼基)苯甲腈适量加到适量三氟乙酸中，用微波加热至90℃反应15分钟，再重复此操作三次，合并四次反应液（7.8 g, 23.4 mmol）。将反应液旋干，残留物用冰水处理，并用饱和碳酸钠水溶液调pH=7-8，再用乙酸乙酯（100 mL×5）萃取，合并有机相，用饱和盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，再用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）纯化得产物（1.1 g, 产率14%）。

(6)9-羟基-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-2-甲腈的制备

将9-甲氧基-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-2-甲腈（1.1 g, 3.5 mmol）与吡啶盐酸盐（10 g）混合均匀，置于微波反应仪中加热至170℃反应10分钟。将反应物加到饱和碳酸氢钠的水溶液中，调pH值至7-8，再用乙酸乙酯（50 mL x 5）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，再用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）纯化得产物（0.86 g, 产率81.9%）。

(7)2-氰基-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-三氟甲磺酸酯的制备

将9-羟基-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-2-甲腈（0.86 g, 2.85 mmol）溶于吡啶（10 mL）中，冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐（1 g, 3.55 mmol），滴加完毕后，室温反应18小时。将反应液减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）纯化得产物（0.67 g, 产率54%）。

(8)11,11-二甲基-9-(4-吗啉哌啶-1-基)-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-2-甲腈的制备

将2-氰基-11,11-二甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-三氟甲磺酸酯（0.6 g, 1.38 mmol）和4-(哌啶-4-基)吗啉（0.48 g, 2.82 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，搅拌使之溶解，再加入二异丙基乙胺（0.6 g, 4.65 mmol），加热至120反应半小时，检测反应完毕。将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯（20 mL）和石油醚（20 mL），搅拌半小时后过滤，将滤饼烘干，用硅胶柱层析（石甲醇：二氯甲烷=20:1）纯化，再用制备板纯化得终产物（0.1 g, 产率15.8%）。

分子式：C₂₈H₃₀N₄O₂ 分子量：454.56 LC-MS(m/z)：455.0 [M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ：8.65 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.09 (m, 2 H), 3.56 (s, 4 H), 3.20~3.40(m, 2H), 2.91 (m, 2 H), 2.30~2.65 (m, 5 H), 1.87 (m, 2 H), 1.79 (s, 6 H), 1.47 (m, 2 H)。

Claims

1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

A₁选自C- R¹或N；

A₂选自C- R²或N；

A₃选自C- R³或N，且A₂和A₃不同时选自N；

A₄选自C- R⁴或N；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，

(2)任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基，

(4)任选被一至三个取代基取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基，

R⁷选自下列基团：

(1)氢、羟基、硝基，

(4)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的C_1-6烷氧基、羰基C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基，

所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO₂、SO或C(O)替换。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中通式（Ⅰ）是通式（Ⅱ）：

其中，

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1) 氢、氰基、硝基、卤素原子，

(2) 任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基，

(4) 任选被一至三个取代基取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基，

R⁷选自下列基团：

(1) 氢、羟基、硝基，

所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO₂、SO或C(O)替换。

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

R¹和R⁴分别独立地选自氢，C_1-6烷基或卤素原子；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1) 氢、氰基、硝基、卤素原子，

(2) 任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基，

(4) 任选被一至三个取代基取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基，

R⁷选自下列基团：

(1)氢、羟基、硝基，

(2)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的3~6元杂环基甲基，

所述的3~6元杂环基的环原子可任选被SO₂、SO或C(O)替换。

4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

R¹和R⁴分别独立地选自氢，C_1-4烷基或卤素原子；

或R⁵和R⁶相互连接，与它们连接的碳原子一起形成或；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基、硝基，

(2)氨基、

(3)C_1-4烷基、

(4)

(5)

R⁷选自下列基团：

(1) 氢、，

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

R¹、R⁴分别独立地选自氢，甲基，乙基，氟原子或氯原子；

M选自O，S或N-R⁸，其中R⁸选自氢或；

R⁵和R⁶分别独立地选自C_1-4烷基；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹或N，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基，

(2)氨基，

(3)甲基、乙基、正丙基

(4)

(5)

R⁷选自下列基团：

(1) ，

(2)

6.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

R¹、R⁴分别独立地选自氢，甲基，乙基，氟原子或氯原子；

R⁵和R⁶分别独立地选自C_1-4烷基；

A₅、A₆和A₇分别独立地选自C- R⁹，

R⁹选自下列基团：

(1)氢、氰基、氨基，

(2)任选被一至三个取代基取代的C_1-4烷基，

(3)任选被一至三个取代基取代的C_2-6炔基，

(4)任选被一至三个取代基取代的3~8元环烷基或5~6元杂环基，

所述取代基选自：羟基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基；

R⁷选自下列基团：

(1)任选被一至三个相同或不同R¹⁰取代的C_1-6烷氧基，

R¹⁰选自C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、3~6元杂环基。

7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

R¹和R⁴分别选自氢或甲基；

R²和R³分别选自氢，氰基或羟基；

M选自N-R⁸，R⁸选自氢；

R⁵和R⁶分别独立地选自甲基或乙基；

A₅、A₆和A₇分别选自CH；

8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：

其中，

R⁷选自下列基团：

9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，所述化合物选自：

10.如权利要求1-9任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素或氨鲁米特。

12.如权利要求1-9任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关疾病选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤或肉瘤。