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CN101970424A - 具有检测点激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物 - Google Patents

具有检测点激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物 Download PDF

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CN101970424A CN200980103188XA CN200980103188A CN101970424A CN 101970424 A CN101970424 A CN 101970424A CN 200980103188X A CN200980103188X A CN 200980103188XA CN 200980103188 A CN200980103188 A CN 200980103188A CN 101970424 A CN101970424 A CN 101970424A
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Abstract

具有检测点激酶1(CHK1)抑制活性的式(I)化合物：
Figure 200980103188.X_AB_0
其中，R1、R2、R5和R6独立地选自：氢、羟基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；R3和R4独立地选自：氢、羟基、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)-烷氧基、羟基-(C1-C3)-烷氧基、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(＝O)OH、羧基-(C1-C3)-烷基或-C(＝O)-NH-R13；所述烷基是直链或支链二价C1-C6亚烷基；R7和R8独立地选自：氢、羟基或C1-C3烷氧基；X是直链二价C1-C3亚烷基，任选地在一个或多个上被R9和/或R10取代；W选自：-C(＝O)-N(-R16)-或-N(-R17)-C(＝O)-；Y是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；Q选自任选取代的苯基、任选取代的环己基或任选取代的6-元单杂芳环。

Description

具有检测点激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物
发明领域
本发明涉及具有检测点激酶1(CHK1)抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物、此类化合物在药物中的应用——尤其是关于通过抑制异常细胞增殖进行癌症治疗、以及包含此类化合物的药物组合物。
发明背景
许多的普通癌症化学治疗剂主要是通过其诱导DNA损害引起肿瘤生长抑制的能力产生作用。然而，这些药剂因在S相或G2-M边界诱生检测点而造成细胞周期停止。G2停止使细胞有时间在进入有丝分裂之前修复受损的DNA。CHK1以及一种无关的丝氨酸/苏氨酸激酶CHK2在使细胞周期停止在G2-M边界中发挥着重要作用(O’Connell等，EMBO J(1997)第16卷，第545-554页)。CHK1/2通过在对CDC25磷酸酯酶的丝氨酸216进行磷酸化而诱生该检测点，抑制了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)上两个灭活磷酸基团的去除(Zheng等，Nature(1998)第395卷，第507-510页)。由p53介导的另一个交叠途径也能响应DNA损伤而引发周期停止。然而，p53在许多癌症中是突变灭活的，导致其引发DNA修复响应的能力部分缺乏。如果CHK1活性在p53阴性癌症中同样受到抑制，则响应于DNA损害停止和修复DNA的所有能力都被除去，导致有丝分裂突变并增强了DNA破坏剂的影响(Konarias等，Oncogene(2001)第20页，第7453-7463页：Bunch和Eastman，Clin.Can.Res.(1996)第2卷，第791-797页；Tenzer和Pruschy，Curr.Med Chem(2003)第3卷，第35-46页)。与此相反，正常细胞相对不受影响，由于保留了有活性的p53-介导细胞周期停止途径。因此预计对DNA破坏检测点的抑制使异常增殖细胞对DNA破坏剂更加敏感。预期这种致敏作用又会提高此类化学治疗剂或放射治疗剂的治疗指数。(Clary的D.O.Inhibition of Chk kinases in a leukemia model abrogates DNA damage checkpoints and promotes mitotic catastrophe(白血病模型中CHK激酶的抑制消除DNA破坏检测点并促进有丝分裂突变)。Proc Am Assoc Cancer Res(AACR)2007，48：Abst 5385)。因此，可以预期，有效的CHK1抑制剂将改善现有的诱导DNA破坏的化学治疗方案的效力(Sausville等，J.ClinicalOncology(2001)第19卷，第2319-2333页)。众多的推定CHK1抑制剂目前处于I期临床试验阶段，包括XL-844(一种CHK1/CHK2双重抑制剂，用于治疗淋巴瘤和实体瘤)、PF 00477736(PF-00477736与吉西他滨对罹患晚期实体肿瘤的患者做I期研究)、及AZD7762(I期开放标记多中心剂量递增研究，以评价作为单一静脉内药剂给药或者结合每周标准剂量的吉西他滨时对罹患晚期实体肿瘤的患者的AZD7762的安全性、耐受性和药代动力学特性)。因而，在医学上仍然有待满足对具有药代动力学和药效学特性使其适合用作药剂的低分子量CHK1抑制剂的需求。本发明的目的是提供这样的药剂和治疗方法。
研究发现，特定的吲哚基吡啶酮衍生物表现出作为CHK1抑制剂的效力。
发明内容
本发明涉及一类取代的吲哚基吡啶酮化合物，可用作CHK1抑制剂，例如用于癌症的治疗。在吡啶酮部分上有取代的吡唑基酰氨基连接的基团取代的核心吲哚基吡啶酮模板是本发明所涉及的化合物的区别性特征。
具体实施方式
依据本发明，提供一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001186314800021
式中：
R1、R2、R5和R6独立地选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)-烷氧基、羟基-(C1-C3)-烷氧基、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(＝O)OH、羧基-(C1-C3)-烷基、或-C(＝O)-NH-R13；
Alk是直链或支链的二价C1-C6亚烷基基团；
R7和R8独立地选自氢、羟基、或C1-C3烷氧基；
X是直链二价C1-C3亚烷基基团，任选地在一个或多个碳原子上被R9和/或R10取代；
R9和R10独立地选自甲基、羟基、或氟；
R11是氢、C1-C3烷基、或氟-(C1-C3)-烷基，以及
R12是C1-C3烷基或羟基-(C1-C6)-烷基，它们中的任一个可任选在烷基部分被以下基团取代：苯基、C1-C3烷氧基-(C1-C3)-烷基、卤素-(C1-C4)-烷基、C3-C6环烷基、甲磺酰基-(C1-C3)-烷基或-N(R18)-R19；
R13是氢、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基、或式-Alk-N(R14)-R15的基团；
R14和R15独立地选自氢、C1-C3烷基或氟-(C1-C3)烷基；
或者，R11与R12，或R14与R15与它们各自连接的氮原子一起形成任选地取代的4-至6-元的单环杂环，该杂环上具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其它杂原子；
W选自-C(＝O)-N(-R16)-或-N(-R17)-C(＝O)-；
R16或R17选自氢、C1-C3烷基或氟-(C1-C3)烷基；
R18与R19选自氢、C1-C3烷基、或氟-(C1-C3)-烷基，或者R18与R19与它们各自连接的氮原子一起形成任选取代的4-至6-元的单环杂环，该杂环上具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其它杂原子；
Y是氢、C1-C3烷基、(C1-C3)-烷氧基、或卤素；以及
Q选自任选地取代的苯基、任选地取代的环己基或任选地取代的6-元单环杂芳环。
通式(I)的活性化合物是CHK1的抑制剂，可与放疗或化疗联合用于增殖性疾病如癌症等的治疗、预防和阻抑。
依据本发明的又一实施方式，提供一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于增强放疗或化疗在癌症治疗中的治疗效果的药剂中的应用。
依据本发明的又一实施方式，提供一种癌症治疗方法，包括向需要此类治疗的对象给予有效剂量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
依据本发明的又一实施方式，提供一种包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物。
术语
在本发明中，术语“(Ca-Cb)烷基”是指有a至b个碳原子的直链或支链烷基，其中a和b的整数。因而，例如，当a是1而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、和正己基。
在本发明中，术语“二价(Ca-Cb)亚烷基基团”是指有a至b个碳原子和两个不饱和价的饱和烃链，其中a和b的整数，比如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。为了避免疑问，应当理解，二价支链(Ca-Cb)亚烷基基团包括那些其中烃链的碳原子之一是环烷基环上的碳原子的情况(即螺中心)，比如通式(II)的情况：
Figure BPA00001186314800041
在本发明中，术语“氟-(Ca-Cb)烷基”是指任选地用一个或多个氟原子取代的具有a至b个碳原子的直链或支链烷基，其中a和b的整数。该术语包括例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在本发明中，术语“环烷基”是指有3-8个碳原子的饱和碳环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。
在本发明中，术语“碳环(的)”是指单环或双环基团，其环原子全部是碳，包括单环芳基、环烷基和环烯基，条件是所存在的单个环均不超过8个环原子。“碳环”包括单桥或多桥的环烷基。
在本发明中，术语“芳基”是指单环、双环或三环的碳环芳香基。说明此类基团的是苯基、二苯基和萘基。
在本发明中，术语“杂芳基”是指包含一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环的芳香基。说明此类基团的是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
在本发明中，无限制的术语“杂环基”或“杂环的”包括定义如上的“杂芳基”，具体是指包含一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环的非芳香基，是指由包含一个或多个共价连接在另一个单环非芳香基团上的此类杂原子的单环非芳香基团组成的基团，是指包含一个或多个单桥接或多桥接的选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环的非芳香基团。说明此类基团的是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚氨基和琥珀酰亚氨基。
除非在出现时其上下文中有相反指定，否则术语“取代的”在用到本发明中的任何部分上时即意味着被至少一个取代基取代，例如选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫、卤原子(包括氟和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈(-CN)、氧代、苯基、-COOH、-COORA，
-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、
-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2，
-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB、或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是(C1-C6)烷基、或RA与RB在接在同一个氮上时形成环状氨基环，比如吗啉基、哌啶基或哌嗪基环。“任选的取代基”或“取代基“可以是上述各取代基中的一个。
在本发明中，术语“盐“包括碱加成盐、酸加成盐及季盐。呈酸性的本发明的化合物可以与诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁)的碱、与有机碱(例如N-乙基哌啶、二苄胺)等形成盐，包括药学上或兽医学上可接受的盐。碱性的那些化合物(I)可以与无机酸、与有机酸形成盐，包括药学上或兽医学上可接受的盐，无机酸包括氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，有机酸包括乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等。
关于合适的盐的综述，参见药用盐手册：性质、选择及用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，Stahl和Wermuth编著(Wiley-VCH，德国韦恩海姆，2002)。
预计本发明的化合物可以以水合物及溶剂合物的形式分离出来。在本发明中，用术语“溶剂合物”描述一种包含本发明的化合物及化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子络合物。如果所述溶剂是水，则用术语“水合物”。本发明中提及通式(I)的化合物应当理解为包括此类水合物及溶剂合物。
因为存在不对称原子或旋转限制，可以一种或多种立体异构体形式存在的本发明化合物可以是各种立体异构体而在每个手性中心表现R或S立体化学性质，或者作为阻转异构体在每个手性轴上表现R或S立体化学性质。本发明包括所有的此类对映异构体、非对映异构体及它们的混合物。
所谓通式(I)化合物的“前药”也包括在本发明的范围之内。因而，本身几乎没有或者根本没有药理学活性的通式(I)化合物的特定衍生物向体内或在身体上给药时可能被转化成具有所需活性的通式(I)的化合物，例如通过水解切割。此类衍生物称作“前药”。关于前药用途的进一步信息可参见“作为新型递送体系的前药”一书(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及“药物设计中的生物可逆载体”一书(Bioreversible Carriers in Drug Design)，Pergamon Press出版，1987年(E.B.Roche著，美国医药协会))。
依据本发明的前药可以通过用本领域技术人员熟知的作为“前体部分”(pro-moieties)的特定部分置换通式(I)化合物中存在的适当官能性的方式来产生，参见H.Bundgaard的《前药设计》(Design of Prodrugs)(Elsevier出版，1985)。
在本发明的范围内还包括通式(I)化合物的代谢产物，即药物施用后在体内形成的化合物。代谢物的部分示例包括：
(i)通式(I)的化合物包含甲基时，其羟甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)，
(ii)通式(I)的化合物包含烷氧基时，其羟基衍生物(-OR->-OH)，
(iii)通式(I)的化合物包含叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NR1R2->-NHR1或-NHR2)，
(iv)通式(I)的化合物包含仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHR1->-NH2)，
(v)通式(I)的化合物包含苯基部分时，其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)，以及
(vi)通式(I)的化合物包含酰胺基时，其羧酸衍生物(-CONH2->COOH)。
现在进一步描述通式(I)的化合物中存在的各种取代基。在进一步的描述中将会明白，任何所揭示的取代基或取代基类都可以与所揭示的其它取代基类中的任何取代基组合出现。各种取代基的具体示例包括实施例中描述的那些。
基团R1、R2、R5和R6
R1、R2、R5和R6独立地选自氢、或小取代基如羟基、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基和二甲氨基。目前优选R1、R2、R5和R6各自是氢。
基团R3和R4
R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)-烷氧基、羟基-(C1-C3)-烷氧基、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(＝O)OH、羧基-(C1-C3)-烷基、或-C(＝O)-NH-R13；
在本发明的部分实施方式中，R3和R4之一是氢而另一个选自-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12和-O-Alk-N(R11)-R12，特别是后两个。目前优选R4是氢。R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地取代的具有不超过三个其它独立地选自氧、硫和氮的杂原子的4元到6元的单环杂环。优选的结构包括那些其中R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选地被C1-C3烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、氟或羟基取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环。特别优选地是那些其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成1-羟基-氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-氟-哌啶-4-基、1-羟基-哌啶-4-基、1-(羟甲基)-哌啶-4-基、或1-甲基-哌嗪-4-基的化合物。在这个小类中，Alk可以例如是C1-C6亚烷基，优选亚甲基或1，2-亚乙基。在这个小类中，Alk可以例如是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)CH2-或二价支链亚烷基基团-CH2C(CH3)2CH2-或符合以下通式(II)：
Figure BPA00001186314800071
在本发明的其它实施方式中，R3和R4之一是氢而另一个选自-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、和-O-Alk-N(R11)-R12，特别是后二者，其中R11和R12独立地选自C1-C3烷基，例如甲基和乙基，或者R11是C1-C3烷基，例如甲基或乙基而R12是-N(R18)-R19，其中R18和R19独立地选自C1-C3烷基，例如甲基和乙基。在这个小类中，Alk同样可以例如是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)CH2-或较佳地是二价支链链亚烷基基团-CH2C(CH3)2CH2-或符合通式(II)：
Figure BPA00001186314800081
在本发明的其它实施方式中，R3和R4之一是氢而另一个选自-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、或-O-Alk-N(R11)-R12，其中R11是氢或C1-C3烷基，特别是甲基或乙基，而R12是羟基-(C1-C6)-烷基，比如2-羟基-乙基。在该小类中，Alk同样可以是例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)CH2-或较佳地是二价的支链亚烷基基团-CH2C(CH3)2CH2-或符合通式(II)：
Figure BPA00001186314800082
基团Y
Y是氢、C1-C3烷基、(C1-C3)-烷氧基或卤素。当前，优选Y是氢、甲基、甲氧基或卤素。特别优选的是这些化合物中Y是氢或甲基。
基团W
W选自-C(＝O)-N(-R16)-或-N(-R17)-C(＝O)-。R16和R17选自氢、C1-C3烷基如甲基、氟-(C1-C3)-烷基如三氟甲基。优选的结构包括那些其中W是-C(＝O)-NH-(即其中氮连接在吡唑环上)或-NH-C(＝O)-(即其中羰基连接在吡唑环上)，尤其是后者。
基团R7和R8
R7和R8独立地选自氢、羟基、或C1-C3烷氧基。优选的结构包括其中R7和R8独立地选自氢、羟基或甲氧基的结构。特别优选的情况是其中R7和R8之一是/或二者都是氢。
二价基团X
X是直链二价C1-C3亚烷基基团，任选地在一个或多个碳原子上被R9和/或R10取代。R9和R10独立地选自甲基、羟基、或氟。当前，优选R9和R10在都存在时是甲基。例如，X可以是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
基团Q
Q选自任选地取代的苯基、任选地取代的环己基、或任选地取代的6元单环杂芳环。
在本发明所涉及的一小类化合物中，Q是未取代的或取代的苯基。未取代的苯基是当前优选的，但当取代基存在时，苯环可以被不超过两个独立地选自C1-C3烷基、卤素-(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、卤素、或氰基的取代基取代。优选的取代基是甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、或氰基。优选的结构包括那些其中Q是2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基或3-氟-4-甲基-苯基的结构。
在本发明所涉及的另一小类化合物中，Q是任选取代的环己基。
在本发明所涉及的又一小类化合物中，Q是任选取代的6元单环杂芳基环，优选吡啶基，特别是吡啶-3-基或吡啶-4-基。
当前，优选Q是苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氟-苯基、或3，5-二氟-苯基，尤其是苯基、4-甲基-苯基、或4-氯-苯基。
在本发明通式(I)的化合物当前优选的一个小类中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢；Y是氢或甲基；W是-NH-C(＝O)-，其中羰基连接在吡唑环上；R3是-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、或-O-Alk-N(R11)-R12；R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选地取代的具有不超过三个其它的独立地选自氧、硫和氮的5或6元单环杂环，或者R11和R12独立地选自甲基和乙基；Alk是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-；X是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；Q是苯基，任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、氟-(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)烷氧基、卤原子和氰基的取代基取代。在这个优选的小类中，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选地被C1-C3烷基或氟取代的哌啶、吗啉或哌嗪环。此外，在该优选小类中，Q可以是未取代的苯基。
本发明的具体化合物包括实施例中的那些化合物及其药学上可接受的盐。
用途
本发明可以用在人或动物对象方面，更优选哺乳动物，更优选的对象是人。
在本发明中，使用的术语“治疗”包括预防性治疗。
本发明的化合物可以单独使用用于治疗癌症和自身免疫性疾病，如器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎和骨关节炎。然而，正如在本发明背景部分所叙述的那样，CHK1抑制剂的主要用途是其改善现有诱导DNA破坏的放疗或化疗方案在癌症治疗中的效力的能力。因此，通式(I)的化合物优选与放射治疗或一种或多种细胞毒药物或细胞生长抑制性药物、或诱导细胞毒性或细胞生长抑制的药物组合用于癌症治疗。本发明的化合物与其它组分可以是在同一药物组合物中或是在分开的制剂中同时给药或续贯给药。
化学治疗剂、放射治疗剂和其它活性及辅助试剂的非限制性示例陈述如下。
(i)烷化剂。
(ii)氮芥，比如
苯丁酸氮芥
环磷酰胺
异环磷酰胺
双氯乙基甲胺
美法仑
(iii)亚硝基脲，比如
卡莫司汀(BCNU)
洛莫司丁(CCNU)
赛氮芥(甲基-CCNU)
(iv)乙烯亚胺/甲基-蜜胺，比如
六甲基三聚氰胺(HMM/六甲蜜胺)
三亚乙基三聚氰胺(TEM)
三亚乙基硫代磷酰胺(噻替哌)
(v)烷基磺酸酯，比如白消安。
(vi)三嗪类，比如达卡巴嗪(DTIC).
(vii)抗代谢物质，比如叶酸类似物，例如
氨甲喋啶
培美曲塞(多目标抗叶酸素)
三甲曲沙
(viii)嘧啶类似物，比如
2，2’-二氟脱氧-胞苷
5-氮杂胞苷
5-氟尿嘧啶
阿糖胞苷(araC/阿糖胞苷)
氟尿嘧啶脱氧核苷
吉西他滨
(ix)嘌呤类似物，比如
2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨/2-CdA)
脱氧考福霉素(喷司他丁)
6-巯基嘌呤
硫鸟嘌呤
硫唑嘌呤
红羟基壬基腺嘌呤(EHNA)
磷酸氟达拉滨
(x)I型拓朴异构酶抑制剂，比如
喜树碱
伊立替康
拓扑替康
(xi)生物应答调节剂，如G-CSF和GM-CSF。
(xii)分化剂，如视黄酸衍生物。
(xiii)激素和拮抗剂。
(xiv)肾上腺皮质类固醇/拮抗剂，比如
氨基苯乙哌啶酮
地塞米松
泼尼松及等同物
(xv)孕激素，比如
己酸羟孕酮
醋酸甲羟孕酮
醋酸甲地孕酮
(xvi)雌激素，比如
己烯雌酚
乙炔基雌甾二醇/等同物
(xvii)抗雌激素，比如他莫西芬。
(xvi)雄激素，比如
丙酸睾酮
氟氢甲睾酮/等同物
(xix)抗雄激素，比如
氟他胺(Flutimide)
促性腺激素释放激素类似物
醋酸亮丙瑞林
(xx)非甾体抗雄激素类。
(xxi)天然产物。
(xxii)抗有丝分裂药。
(xxiii)紫杉烷，比如
多西他赛(泰索帝)
雌莫司汀/磷酸雌莫司汀
紫杉醇
长春碱(VLB)
长春花生物碱
长春新碱
长春瑞滨
(xxiv)表足叶草毒噻吩甲基甙，比如依托泊苷或替尼泊苷。
(xxv)抗生素，比如
放线菌素D(actimomycin D)
阿非迪霉素
博莱霉素
放线菌素
道诺霉素(柔红霉素)
多柔比星(阿霉素)
丝裂霉素C
二羟蒽二醌去甲氧基柔红霉素(Mitroxantroneidarubicin)
普卡霉素(光神霉素)
(xxvi)酶，比如L-天冬酰胺酶和L-精氨酸酶。
(xxvii)辐射敏化剂，比如
5-溴去氧尿苷
5-碘去氧尿苷
5-溴去氧胞苷
去甲基米索硝唑
EO9
依他硝唑
双唑泰栓
米索硝唑
烟酰胺
尼莫唑
哌莫硝唑
RB 6145
RSU 1069
SR4233
(xxviii)铂配位络合物，比如
蒽二酮
卡铂
顺铂
米托蒽醌
奥沙利铂
(xxix)取代的脲，比如羟基脲。
(xxx)甲基肼衍生物，诸如N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼。
(xxxi)肾上腺皮质抑制剂米托坦(o，p’-DDD)氨鲁米特。
(xxxii)细胞因子，诸如干扰素(α，β，γ)和白细胞介素-2。
(xxxiii)光敏化剂，诸如
细菌叶绿素-a
苯并卟啉衍生物
血卟啉衍生物
萘菁(napthalocyanines)
Npe6
苯硼化物-a(pheboride-a)
光敏素
酞菁
本卟啉锡(SnET2)
酞菁锌
(xxxiv)辐射，例如
Y辐射
红外辐射
微波辐射
紫外光
可见光
X射线
应当理解，针对特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、以及治疗中的特定疾病产生机理和严重性。一般而言，适合于口服给药的制剂的剂量通常为0.1-3000毫克，每日一次、两次或三次，或者通过注入或其他途径给予的等价的日用量。但是，本领域中通常最优剂量和给药频率由临床试验决定。
本发明涉及的化合物可以采用与其药代动力学性质相一致的任何途径给药。口服给药的组合物可以是片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂，例如口服、局部、或无菌的胃肠外溶液或悬浮液。口服给药的片剂和胶囊剂可以是单位剂量形式，并且可含有常用赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；或者可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。可按照普通药学实践中熟知的方法对片剂包衣。口服液体制剂可以是(例如)水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以是临用前用水或其他合适载体重建的干燥产品。这类液体制剂可含有常用添加剂，例如助悬剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化食用油；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包含食用油)，如杏仁油、分级椰子油，油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸，如果需要还含有常用调味剂或着色剂。
外用于皮肤时，可将药物制成乳膏剂、洗剂或油膏剂。可用于该药物乳膏剂或油膏剂是本领域熟知的常规制剂，例如药剂学标准教科书如英国药典(British Pharmacopoeia)所述。
活性成分也可以在无菌介质中经胃肠外途径给药。根据所用的运载体和浓度，药物可悬浮或溶解于该运载体中。有利的是，可将辅助试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于运载体中。
有多种合成路线用于合成本发明涉及的化合物(I)，但是所有的路线都依赖于合成有机化学家已知的化学反应。因此，式(I)的化合物可以按照在标准文献中所述的本领域技术人员皆知的方式合成。典型的文献来源有“高等有机化学(Advanced organic chemistry)”，第4版(Wiley)，J March，“综合有机转化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，“杂环化学手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)”，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，综述论文，在“合成(Synthesis)”，“Acc.Chem.Res.”，“化学综述(Chem.Rev)”，或者由在线标准文献研究识别的原始文献来源，或者二次来源如“化学文摘(Chemical Abstracts)”或“Beilstein”。这类文献方法包括制备例的方法以及类似的方法。
有机化学领域已知的方法的例子包括以下反应方案和过程，采用这些方法可以制备本发明化合物。
方案1
Figure BPA00001186314800161
方案2
Figure BPA00001186314800171
方案3
Figure BPA00001186314800181
方案4
方案5
Figure BPA00001186314800201
方案6
Figure BPA00001186314800211
方案7
Figure BPA00001186314800221
方案8
Figure BPA00001186314800231
方案9
Figure BPA00001186314800241
方案10
Figure BPA00001186314800251
方案11
Figure BPA00001186314800261
实施例
以下实施例阐述了制备本发明的具体化合物，这些实施例并不构成对本发明范围的限制。
实施例1：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基 -1H-吡唑-4-基)-酰胺
按照方案1的路线制备标题化合物。
步骤1：制备5-碘-6-(2-三甲基硅烷基(silanyl)-乙氧基)-烟酸甲酯(1a)。
在环境温度，在无水1，2-二甲氧基乙烷(60毫升)中搅拌6-羟基-5-碘-烟酸甲酯(2.0克，7.17毫摩尔)与氟化钾(4.17克，71.7毫摩尔)。滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.20克，1.27毫升，7.17毫摩尔)，在环境温度搅拌反应3小时。反应混合物通过西莱特(celite)过滤，滤饼用甲醇(2x25毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并并且真空浓缩。残余物在水和二氯甲烷间分配，分离有机层。含水层用另一部分二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷层用(Na2SO4)干燥并真空浓缩。产生的粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化，首先用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用66％乙酸乙酯/己烷洗脱，首先获得不希望的氧取代的化合物，然后获得灰白色固体形式的所需的标题化合物，2.28克，78％。
步骤2：制备2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1b)。
在20毫升微波小瓶中合并中间体(1a)，5-碘-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-烟酸甲酯(1.14克，2.79毫摩尔)、1-(叔丁氧基羰基)吲哚-2-硼酸(1.09克，4.18毫摩尔)，二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.1克，0.143毫摩尔)、乙酸钾(0.82克，8.37毫摩尔)和无水N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)。将小瓶中内容物脱气，然后在微波辐照下于60℃加热20分钟。反应混合物真空浓缩。将残余物在水和二氯甲烷间分配，分离有机层。含水层用另一部分二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷层用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱获得油状所需的标题化合物，1.39克，100％。
步骤3：制备2-[5-羧基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1c)。
中间体(1b)，2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2.88克，5.78毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)和水(20毫升)的混合物中搅拌。加入氢氧化锂(0.469克，11.2毫摩尔)，回流下搅拌反应2小时。冷却后，反应混合物真空浓缩，残余物溶解在水中，小心加入2M盐酸水溶液调节pH为5。该水溶液用二氯甲烷(x3)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩后获得所需的标题化合物，为黄色固体，2.30克，85％。
步骤4：制备2-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨甲酰基)-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1d)。
在20毫升微波小瓶中合并中间体(1c)，2-[5-羧基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300毫克，0.62毫摩尔)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(357毫克，1.86毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(251毫克，1.86毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(320毫克，0.431毫升，2.48毫摩尔)，1-苄基-1H-吡唑-4-基胺(322毫克，1.86毫摩尔)和四氢呋喃(12毫升)。在微波辐照下，于90℃加热该小瓶30分钟。反应混合物真空浓缩。残余物在水和二氯甲烷间分配，分离有机层。含水层用另一部分二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷层用(Na2SO4)干燥并真空浓缩。产生的粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到固体形式所需的化合物，315毫克，80％。
步骤5：制备标题化合物：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺。
在四氢呋喃(15毫升)中搅拌中间体(1d)，2-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨甲酰基)-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(315毫克，0.492毫摩尔)，加入1，2-二氨基乙烷(89毫克，98微升，1.48毫摩尔)，然后加入1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2.46毫升，2.46毫摩尔)。回流下加热反应混合物18小时，冷却至环境温度。反应混合物真空浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层。含水层用另一部分二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷层用水(x3)洗涤，用(Na2SO4)干燥并且真空浓缩。产生的粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷-8％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得固体。将该固体用乙醚研磨，获得黄色固体的标题化合物，41毫克，20％。
LC/MS：保留时间＝2.33分钟(270nm)，m/z＝410，411[M+H]。总运行时间3.75分钟(短，正(pos))。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.33(s，2H)，6.97-7.01(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.24-7.38(m，6H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)，7.61(s，1H)，8.10(s，1H)，8.11(d，1H)，8.56(d，1H)，10.30(s，1H)，11.50(s，1H)，12.30(s，1H).
实施例2：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(4-甲氧 基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800291
按照方案1的路线制备标题化合物。
步骤1：制备4-硝基-1H-吡唑(1e).
保持温度低于40℃，将吡唑(16克，235毫摩尔)分批加入硫酸(98％、100毫升)中。在保持温度低于55℃下向该溶液中加入硝酸(70％，16毫升)。添加结束后，于55℃加热反应3小时后，冷却至0℃，然后在搅拌下小心加入冰/水(400毫升)。使用外部冷却和有效搅拌，通过小心加入50％氢氧化钠水溶液中和该混合物。产生的溶液用乙酸乙酯(3x300毫升)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤(2x250毫升)，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩产生白色固体，该固体不需进一步纯化就可使用，24.74克，93％。
步骤2：制备1-(4-甲氧基-苄基)-4-硝基-1H-吡唑。
在乙腈(15毫升)中搅拌4-硝基-1H-吡唑(565毫克，5毫摩尔)与碳酸钾(829毫克，6毫摩尔)5分钟，然后加入4-甲氧基苄基氯(861毫克，0.746毫升，5.5毫摩尔)。环境温度下搅拌反应18小时，然后在乙酸乙酯和2M盐酸水溶液之间分配。分离有机层，含水层用另一部分乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷，然后用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，获得为油状物的所需标题化合物，1.08克，93％。
步骤3：制备1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基胺。
在乙醇(10毫升)中搅拌1-(4-甲氧基-苄基)-4-硝基-1H-吡唑(240毫克，1.03毫摩尔)，对烧瓶抽真空然后用氮气冲洗。加入在还原的干燥碳上5重量％的钯，硫化物(10毫克，催化剂量)，在两个真空/H2循环后用氢气取代烧瓶内的氮气，在常规氢气压(1atm)下振摇该混合物18小时。过滤反应混合物，滤液真空浓缩，产生红色油状物，该油状物不需进一步纯化就可使用，168毫克，81％。
步骤4：制备2-[5-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
按照在实施例1，步骤4中采用的试验，使用中间体(1c)和1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基胺制备标题化合物。
常规含水后处理后，产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得为粉红色固体的标题化合物，180毫克，50％。
步骤5：制备标题化合物：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
按照在实施例1，步骤5中使用的试验，使用2-[5-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。
常规含水后处理后，产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得固体，该固体通过制备型HPLC在pH为9条件下进一步纯化，获得为黄色固体的标题化合物，40毫克，36％。
LC/MS：保留时间＝2.29分钟(270nm)，m/z＝440[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ3.75(s，3H)，5.25(s，2H)，6.91-6.95(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.51(d，1H)，7.56(d，1H)，7.6(d，1H)，8.06(s，1H)，8.12(d，1H)，8.57(d，1H)，10.3(s，1H)，11.51(br s，1H)，12.5(br s，1H).
实施例3：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(2-甲 基 -苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800311
按照方案2的路线制备标题化合物。
步骤1：制备1H-吡唑-4-基胺(2f)
在乙醇(200毫升)中搅拌中间体(1e)，4-硝基-1H-吡唑(2.8克，24.8毫摩尔)，将烧瓶抽空然后用氮气冲洗。加入在活性碳上10重量％的钯(300毫克，催化剂量)，两次真空/H2循环后，用氢气取代烧瓶内的氮气，在常规氢气压(1atm)振摇混合物18小时。加入在活性碳上10重量％的钯(300毫克)，两次真空/H2循环后，用氢气取代烧瓶内的氮气，再振摇混合物4小时。通过西莱特过滤反应混合物，滤饼用乙醇(2x50毫升)洗涤。合并的洗涤液和滤液真空浓缩。获得的残余物用乙酸乙酯研碎，产生淡粉红色固体，1.48克，72％。随后获得的滤液真空浓缩，产生另一批为深粉红色固体的足够纯的物质，0.54克，26％。
步骤2：制备2-[2-氧代-5-(1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2d)。
向中间体(1c)，2-[5-羧基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3克，6.2毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)的溶液中加入中间体(2f)，1H-吡唑-4-基胺(0.62克，7.46毫摩尔)、水合1-羟基苯并三唑(1.09克，8.07毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(2.4克，3.24毫升，18.6毫摩尔)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(1.55克，8.07毫摩尔)。于40℃加热反应混合物2小时。冷却反应混合物，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-66％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为黄色固体的所需标题化合物，1.36克，40％。
步骤3：2-[5-[1-(2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2e)
环境温度，在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中搅拌中间体(2d)，2-[2-氧代-5-(1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.091毫摩尔)、Cs2CO3(45毫克，0.136毫摩尔)和2-甲基苄基溴(21毫克，15微升，0.11毫摩尔)48小时。通过过滤分离无机物，滤液真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为固体的所需标题化合物，55毫克，93％。
步骤4：制备标题化合物：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
按照在实施例1，步骤5中使用的试验，使用中间体(2e)，2-[5-[1-(2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。常规含水后处理后，产生的粗产物通过用乙腈研碎进行纯化。这样获得为黄色固体的标题化合物，30毫克，84％。
LC/MS：保留时间＝2.41分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s，3H)，5.33(s，2H)，6.98(br t，2H)，7.08(brt，1H)，7.17(m，4H)，7.29(s，1H)，7.47(d，1H)，7.54(d，1H)，7.69(br s，1H)，8.00(s，1H)，8.12(br  s，1H)，8.74(br m，1H)，10.50(br  s，1H)，11.57(br s，1H)
实施例4：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(3-甲基 -苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800331
按照与实施例3相同的过程，通过方案2所示的路线，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.41分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.30(s，3H)，5.28(s，2H)，7.05(m，5H)，7.15(s，1H)，7.22(t，1H)，7.42(d，1H)，7.54(t，1H)，7.68(s，1H)，8.07(m，2H)，8.61(d，1H)，NH未见。
实施例5：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(4-甲基 -苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800332
按照与实施例3相同的过程，通过方案2所示的路线，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.31分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ3.31(s，3H)，5.26(s，2H)，6.98(td，1H)，7.09(td，1H)，7.15(br s，4H)，7.24(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.58(d，1H)，8.05(s，1H)，8.01(br s，1H)，8.55(d，1H)10.27(s，1H)，11.49(br s，1H)，12.46(br s，1H)
实施例6：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(3-氰基 -苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800341
按照与实施例3相同的过程，通过方案2所示的路线，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.12分钟(270nm)，m/z＝435[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s，2H)，6.98(t，1H)，7.08(t，1H)，7.24(s，1H)，7.49(d，1H)，7.55(m，3H)，7.63(s，1H)，7.69(s，1H)，7.78(dt，1H.)，8.11(d，1H)，8.19(s，1H)，8.55(d，1H)，10.35(s，1H)，11.52(s，1H)，12.42(br s，1H)
实施例7：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(4-氰基 -苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800342
按照与实施例3相同的过程，通过方案2所示的路线，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.15分钟(270nm)，m/z＝435[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s，2H)，6.99(t，1H)，7.09(t，1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，2H)，7.49(d，1H)，7.54(d，1H)，7.64(s，1H)，7.83(d，2H)，8.12(br m，1H)，8.19(s，1H)，8.55(d，1H)，10.33(s，1H)，11.50(s，1H)，12.47(br s，1H)
实施例8：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(2-氟- 苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
按照与实施例3相同的过程，通过方案2所示的路线，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.24分钟(270nm)，m/z＝428[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.39(s，2H)，6.98(td，1H)，7.11(td，1H)，7.21(m，4H)，7.37(m，1H)，7.48(d，1H)，7.54(d，1H)，7.61(d，1H)，8.11(m，2H)，8.55(d，1H)，10.30(s，1H)，11.49(br s，1H)，12.47(br s，1H)
实施例9：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(3-氟- 苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800352
按照与实施例3相同的过程，通过方案2所示的路线，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.24分钟(270nm)，m/z＝428[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.35(s，2H)，6.98(t，1H)，7.04(m，5H)，7.24(brs，1H)，7.40(qd，1H)，7.48(d，1H)，7.54(d，1H)，7.62(s，1H)，8.11(d，1H)，8.14(s，1H)，8.55(d，1H)，10.30(br s，1H)，11.53(br s，1H)
实施例10：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(4-氟- 苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800361
通过对实施例3所述的过程的简单改变，但仍采用方案2所示的路线，制备标题化合物。
主要改变是在步骤3，将在下面描述。
在丙酮(5毫升)中搅拌2-[2-氧代-5-(1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2d)(100毫克，0.182毫摩尔)与碳酸钾(126毫克，0.91毫摩尔)，并加入4-氟苄基溴(41毫克，27微升，0.218毫摩尔)。于50℃加热反应混合物8小时，然后冷却至环境温度。过滤分离无机物，滤饼用乙酸乙酯(2x5毫升)洗涤。合并的洗涤液和滤液真空浓缩，获得的残余物通过快速柱色谱在SiO2上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为油状物的所需标题化合物，87毫克，72％。
分离为黄色固体的标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.29分钟(270nm)，m/z＝428[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.35(s，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.27(d，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.51(d，1H)，7.57(d，1H)，7.63(d，1H)，8.12-8.15(m，2H)，8.58(d，1H)，10.34(s，1H)，11.54(brs，1H)，12.1(br s，1H).
实施例11：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(3，4- 二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800371
通过方案2所示路线，按照实施例10的相同过程，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.21分钟(270nm)，m/z＝446[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.35(s，2H)，7.00(t，1H)，7.10(t，1H)，7.30(brs，1H)，7.35(m，1H)，7.45(q，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)8.15(d，1H)，8.20(s，1H)，8.60(d，1H)，10.35(s，1H)，NH(x3)未见。
实施例12：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(4-氯- 苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800372
通过方案2所示路线，按照实施例10的相同过程，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.24分钟(270nm)，m/z＝444[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.40(d，2H)，7.05(t，1H)，7.15(t，1H)，7.35(d，2H)，7.50(d，2H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.70(s，1H)8.20(d，1H)，8.25(s，1H)，8.65(d，1H)，10.45(s，1H)，NH(x3)未见。
实施例13：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(3，5- 二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800381
通过方案2所示路线，按照实施例10的相同过程，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.22分钟(270nm)，m/z＝446[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.40(s，2H)，7.00(m，2H)，7.05(t，1H)，7.15(t，1H)，7.25(m，1H)，7.30(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)8.15(d，1H)，8.25(s，1H)，8.60(d，1H)，10.40(s，1H)，NH(x2)未见。
实施例14：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(3-氟 -4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800382
通过方案2所示路线，按照实施例10的相同过程，制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.25分钟(270nm)，m/z＝442[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：
Figure BPA00001186314800383
2.25(s，3H)，5.30(s，2H)，7.00(m，3H)，7.10(t，1H)，7.30(m，2H)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)8.15(m，2H)，8.55(d，1H)，10.35(s，1H)，NHs未见。
实施例15：5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二 氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800391
通过方案3所示路线制备标题化合物。
步骤1：制备1H-吲哚-5-羧酸苄基酯(3a)
向吲哚-5-羧酸(2.63克，16.34毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)的溶液中加入碳酸氢钠(8.24克，98.04毫摩尔)和苄基溴(11.66毫升，98.04毫摩尔)。在氮气下，于环境温度搅拌反应48小时。然后将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，含水层用另一部分乙酸乙酯萃取。合并的有机层用(MgSO4)干燥，真空蒸发。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为油状物的标题化合物，4.82克，定量。
步骤2：制备吲哚-1，5-二羧酸5-苄基酯1-叔丁酯(3b)
向中间体(3a)，1H-吲哚-5-羧酸苄基酯(4.8克，16.34毫摩尔)在乙腈(100毫升)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.92克，17.97毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.2克，1.63毫摩尔)。氮气下于环境温度搅拌反应12小时。反应物真空浓缩，产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为白色固体的标题化合物，5.04克，88％。
步骤3：制备吲哚-2-硼酸-1，5-二羧酸5-苄基酯1-叔丁酯(3c).
0℃，向中间体(3b)，吲哚-1，5-二羧酸5-苄基酯1-叔丁酯(5.04克，14.36毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)的溶液中加入硼酸三异丙酯(5毫升，21.54毫摩尔)。于0℃，滴加新制备的二异丙基酰胺锂(18.67毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，在氮气下0℃搅拌反应2小时。通过小心加入2M盐酸水溶液调节反应混合物的pH至7，环境温度下再搅拌30分钟。分离有机物，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。获得标题化合物，该化合物不需进一步纯化就可使用，5.05克，定量。
步骤4：制备2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1，5-二羧酸5-苄基酯1-叔丁酯(3d)
向中间体(1a)5-碘-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸酯(2.94克，7.18毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(16毫升)的溶液中加入中间体(3c)吲哚-2-硼酸-1，5-二羧酸5-苄基酯1-叔丁酯(5.05克，14.36毫摩尔)和乙酸钾(2.11克，21.54毫摩尔)。将反应混合物脱气10分钟之后，加入二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.25克，0.359毫摩尔)，将反应混合物再脱气10分钟。然后在微波炉中加热反应混合物至60℃保持20分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，含水层用另一部分二氯甲烷萃取。合并的有机物用(MgSO4)干燥，真空蒸发。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为黄色油状物的标题化合物，2.07克，46％。
步骤5：制备2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1，5-二羧酸1-叔丁酯(3e)
向中间体(3d)2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1，5-二羧酸5-苄基酯1-叔丁酯(2.07克，3.27毫摩尔)在甲醇(30毫升)的脱气溶液中加入在活性碳上10重量％的钯(50毫克)，反应物进一步脱气。在氢气氛下加热反应至30℃保持72小时。然后，通过西莱特垫过滤反应混合物，该垫用热甲醇(20毫升)淋洗。合并的滤液和洗涤液真空浓缩，并倒在4x10g PE-AX柱上。然后该柱用甲醇冲洗，用20％乙酸/甲醇洗脱。合并的有机物真空浓缩。向残余物中加入乙醚，真空浓缩。该过程再重复两次，获得为棕色固体的所需标题化合物，627毫克，35％。
步骤6：制备2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3f)
按照实施例3，步骤2使用的试验，使用中间体(3e)，2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1，5-二羧酸1-叔丁酯制备标题化合物。常规含水后处理后，粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得为黄色胶体的标题化合物，219毫克，95％。
步骤7：制备2-[5-羧基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3g)
按照在实施例1，步骤3中使用的试验，使用中间体(3f)，2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。常规后处理之后，分离为黄色固体的所需标题化合物，142毫克，66％。
步骤8：制备2-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3h)
按照在实施例1，步骤4中使用的试验，使用中间体(3g)，2-[5-羧基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。常规后处理之后，粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得为棕色泡沫体的标题化合物，178毫克，定量。
步骤9：制备标题化合物5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
按照在实施例1，步骤5中使用的试验，使用中间体(3h)，2-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。常规后处理后，将粗产物溶于甲醇(1毫升)，加到5g SCX柱上。用甲醇冲洗该柱，然后用7N氨的甲醇溶液洗脱。洗脱液真空浓缩，残余物通过制备型HPLC在pH为4条件下进一步纯化，获得为棕色固体的标题化合物，13毫克，10％。
LC/MS保留时间＝1.52分钟(270nm)，m/z＝536[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.21(s，3H)，2.33(br m，4H)，3.53-3.56(br m，4H).33(s，2H)，7.13(dd，1H)，7.31(m，6H)，7.53(d，1H)，7.61(s，2H)，8.10(s，1H)，8.14(d，1H)，8.58(d，1H)，10.31(s，1H)，11.72(s，1H)，12.5(s，1H).
实施例16：6-氧代-5-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶 -3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800421
按照方案4的常规路线制备标题化合物。
步骤1：制备吲哚-2-硼酸-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(4a)
向吲哚-5-甲醛(carboxaldehyde)(2克，13.8毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的搅拌溶液加入4-二甲基氨基吡啶(1摩尔％，10毫克)和二碳酸二叔丁酯(3.14克，14.5毫摩尔)，于环境温度搅拌该混合物30分钟。之后，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.56克，13.8毫摩尔)，然后分批加入三乙氧基硼氢化钠(4.44克，20.7毫摩尔)。搅拌90分钟后，加入2.5％(v/v)乙酸水溶液(10毫升)，简短搅拌后分离有机层。该层用水(50毫升)洗涤，浓缩至近干。加入甲醇(50毫升)，将反应物浓缩至干。残余物用甲苯研碎，液体浓缩至干，产生保护的吲哚。将该残余物溶解于无水四氢呋喃(6毫升)。
通过注射器将该溶液注入经过氮气吹扫的烧瓶中，冷却至5℃。加入硼酸三异丙酯(4.77毫升，20.7毫摩尔)，然后缓慢加入2M二异丙基酰胺锂的四氢呋喃(8.95毫升，17.9毫摩尔)溶液，维持温度在0-5℃之间。于5℃搅拌混合物1小时，然后加入2M盐酸水溶液(2毫升)进行猝灭。用氨水溶液调节pH至7，去除冰浴，于环境温度搅拌形成的两相混合物30分钟。分离有机层，用(MgSO4)干燥，真空浓缩，获得标题化合物，6.34克，定量。
步骤2：制备5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(4b)
将中间体(4a)吲哚-2-硼酸-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6.34克，13.8毫摩尔)、乙酸钾(2.59克，26.4毫摩尔)和中间体(1a)5-碘-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-烟酸甲酯(3.51克，8.6毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)。采用真空和干燥氮气的交替循环，对反应脱气三次，然后加入二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.45克，0.64毫摩尔)。将混合物再次脱气，然后在氮气氛下于60℃加热1小时。将混合物冷却，浓缩至干，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，含水层用另一部分乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-20％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为铜色固体的所需标题化合物，2.4克，40％。
步骤3：制备5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-2-[5-羧基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(4c)
按照在实施例1，步骤3中使用的试验，使用中间体(4b)，5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-2-[5-甲氧基羰基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。常规后处理之后，分离为棕色泡沫体的标题化合物，2.35克，定量。
步骤4：制备2-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(4d)
将中间体(4c)5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-2-[5-羧基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1克，1.46毫摩尔)、苄基-1H-吡唑-4-基胺(0.75克，4.39毫摩尔)、水合1-羟基苯并三唑(0.59克，4.39毫摩尔)和四氢呋喃(15毫升)置于微波小瓶中。向该溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.58克，0.78毫升，4.49毫摩尔)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.84克，4.39毫摩尔)，在小瓶上加盖，并在微波中于90℃加热30分钟。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，含水层用另一部分二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得为黄色泡沫体的所需标题化合物，1.0克，82％。
步骤5：制备标题化合物6-氧代-5-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
向中间体(4d)2-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)的甲醇溶液(4毫升)中加入盐酸(37％，0.75毫升)。于90℃加热混合物3小时。使反应达到环境温度，通过小心加入7N氨的甲醇溶液调节pH至7。将混合物真空浓缩，产生的粗残余物通过制备型HPLC在pH为9条件下纯化，获得为黄色固体的标题化合物，1.83毫克，3％。
LC/MS：保留时间＝1.59分钟(270nm)，m/z＝508[M+H]+。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.71(br t，4H)，3.18(t，4H)，3.70(s，2H)，5.32(s，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，5H)，7.41(d，1H)，7.50(br s，1H)，7.68(s，1H)，8.07(s，2H)，8.45(s，1H)，8.57(d，1H)，NHs未见。
实施例17：5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸 (1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800441
按照方案5的常规路线制备标题化合物。
步骤1：制备(E)-4-[1-氨基-亚乙-(Z)-基]-戊-2-烯二酸二乙酯(5a)
丙炔酸乙酯(39.2克，41毫升，400毫摩尔)加入3-氨基巴豆酸乙酯(51.75克，400毫摩尔)中，于90℃加热混合物90分钟，获得深红色油状物。使该混合物冷却，获得为深橙色固体，87.0克(96％)。
步骤2：制备2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙基酯(5b)
中间体(5a)(E)-4-[1-氨基-亚乙-(Z)-基]-戊-2-烯二酸二乙酯(51克，225毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(250毫升)的溶液于175℃加热24小时，获得深棕色溶液。使产生的溶液冷却，缓慢形成浅棕色沉淀。过滤除去该沉淀物，固体用二氯甲烷(75毫升)和己烷(100毫升)洗涤，获得淡黄色粉状物。该固体真空(60℃)干燥，获得为淡黄色粉状物的标题化合物，14.45克(36％)。
步骤3：制备5-碘-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙基酯(5c)
在氮气氛下，N-碘琥珀酰亚胺(40克，180毫摩尔)加入中间体(5b)2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙基酯(18.1克，100毫摩尔)的乙腈悬浮液(400毫升)。于95℃加热形成的悬浮液5小时，获得最初的橙色溶液。缓慢形成灰白色沉淀。使形成的悬浮液冷却，将其倒入水(1200毫升)中，获得灰白色沉淀。通过过滤进行分离，固体用水(500毫升)洗涤，获得灰白色粉状物。固体于真空(60℃)干燥，获得为灰白色粉状物的产物，28.3克(92％)。
步骤4：制备5-碘-2-甲基-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙基酯(5d)
按照在实施例1，步骤1中使用的试验，使用中间体(5c)5-碘-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯制备标题化合物。常规后处理之后，产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为黄色/绿色油状物的产物，30.5克(76％)
步骤5：制备2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯(5e)
在一个微波小瓶(20毫升)中加入中间体(5d)5-碘-甲基-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙基酯(0.87克，1.99毫摩尔)、碳酸钾(0.825克，5.97毫摩尔)、1-(叔丁氧基羰基)吲哚-2-硼酸(0.624克，2.39毫摩尔)、与二氯甲烷络合的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)(0.082克，摩尔％)、四氢呋喃(14毫升)和水(2.3毫升)。对小瓶的包含物脱气，然后在微波辐射下于60℃加热1小时。冷却后，将反应混合物在盐水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之间分配。分离有机层，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-15％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为黄色泡沫体的标题化合物，1.02克，97％。
步骤6：制备2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(5f)
按照在实施例1，步骤3中使用的试验，使用中间体(5e)2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯制备标题化合物。常规后处理之后，分离出为黄色固体的标题化合物，419毫克，92％。
步骤7：制备2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(5g).
按照实施例16，步骤4中使用的试验，用中间体(5f)2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸制备标题化合物。常规后处理之后，粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，用己烷-33％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为黄色固体的所需标题化合物，110毫克，84％。
步骤8：制备标题化合物：5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
按照在实施例1，步骤5中使用的试验，使用中间体(5g)2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-酰胺制备标题化合物。粗产物采用乙腈研碎的方法进行纯化。分离出为黄色固体的标题化合物，14毫克，20％。
LC/MS：保留时间＝2.29分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.46(s，3H)，5.32(s，2H)，6.97(t，1H)，7.07(t，1H)，7.22-7.38(m，6H)，7.47(d，1H)，7.52(d，1H)，7.57(s，1H)，8.10(s，1H)，8.26(s，1H)，10.31(s，1H)，11.39(s，1H)，12.28(br s，1H).
实施例18：5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸 [1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800471
通过方案5的常规路线，按照与实施例17相同的方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.28分钟(270nm)，m/z＝442[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.47(s，3H)，5.35(s，2H)，6.97-7.16(m，5H)，7.21(s，1H)，7.40(m，1H)，7.47(d，1H)，7.52(d，1H)，7.59(s，1H)，8.16(s，1H)，8.27(s，1H)，10.33(s，1H)，11.39(s，1H)，12.28(br s，1H).
实施例19：5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸 [1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
采用方案5的常规路线，按照与实施例17相同的方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.32分钟(270nm)，m/z＝460[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.47(s，3H)，5.32(s，2H)，6.98-7.59(m，9H)，8.17(s，1H)，8.26(s，1H)，10.33(s，1H)，11.39(s，1H)，12.28(br s，1H).
实施例20：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二 氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800481
按照方案6的常规路线制备标题化合物。
步骤1：制备3-碘-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮(6a)
按照在实施例1，步骤1中使用的试验，使用2-羟基-3-碘-5-硝基吡啶制备标题化合物。常规后处理之后，产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，首先用己烷洗脱，然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，首先获得不希望的氧取代化合物，然后获得为黄色固体的所需标题化合物，4.36克，59％。
步骤2：制备2-[5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6b)
按照在实施例17，步骤5中使用的试验，使用中间体(6a)3-碘-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。常规后处理之后，粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，用己烷-20％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为油状物的所需标题化合物，0.523克，64％。
步骤3：制备2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6c)
在圆底烧瓶中加入中间体(6b)2-[5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.485克，1毫摩尔)、四氢呋喃(5毫升)和乙酸钯(11毫克，摩尔％)。将烧瓶密封，用氮气吹扫。用氮气吹扫烧瓶的同时，通过注射器加入氟化钾(116毫克，2毫摩尔)的水溶液(2毫升)，该溶液已经完全脱气。去除氮气进口，代之以氮气球。滴加聚(甲基氢化硅氧烷)(0.44毫升)，并在环境温度下搅拌反应18小时。反应混合物用二氯甲烷(20毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)稀释。分离有机层，通过西莱特(celite)滤床过滤，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱获得为棕色固体的所需标题化合物，0.308克，67％。
步骤4：制备2-[5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6d)
向(6c)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3克，0.659毫摩尔)的乙腈溶液(10毫升)中加入1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(0.111克，0.549毫摩尔)和三乙胺(0.133克，0.184毫升，1.32毫摩尔)。最后加入六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.312克，0.823毫摩尔)，环境温度搅拌反应混合物18小时。反应混合物真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯(25毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯(25毫升)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-35％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为浅棕色固体的所需标题化合物，0.246克，70％。
步骤5：制备标题化合物：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
按照在实施例1，步骤5中使用的试验，使用中间体(6d)2-[5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。
制备的粗产物通过用乙腈研碎进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，64毫克，42％。
LC/MS：保留时间＝2.16分钟(270nm)，m/z＝410[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s，2H)，6.99(t，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.29-7.41(m，5H)，7.52(t，2H)，7.81(d，1H)，8.03(s，1H)，8.18(d，1H)，8.40(s，1H)，9.77(s，1H)，11.54(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例21：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代 -1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800501
采用方案6的常规路线，按照与实施例20相同的方式，但使用步骤(4)的中间体(6e)制备标题化合物。
制备1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(6e)
在丙酮(15毫升)中搅拌1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1克，7.14毫摩尔)与碳酸钾(4.93克，35.7毫摩尔)，加入4-氟苄基溴(1.62克，0.746毫升，8.56毫摩尔)。于50℃加热反应4小时。冷却反应，过滤分离无机物。滤饼用乙酸乙酯(2x10毫升)彻底洗涤，合并的洗涤液和滤液真空浓缩。
将残余物在含氢氧化钾(0.8克，14.28毫摩尔)的甲醇(10毫升)中回流18小时。冷却反应，真空浓缩。将残余物溶解于H2O，并用二氯甲烷洗涤。分离含水层，并使用6N盐酸水溶液小心酸化。过滤形成的沉淀，用大量水洗涤，真空干燥，获得标题化合物，1.05克，67％。
实施例21的标题化合物通过用乙腈研碎进行纯化，并分离为绿色固体，80毫克，51％。
LC/MS：保留时间＝1.14分钟(270nm)，m/z＝428[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.44(s，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.05-7.20(m，5H)，7.40-7.47(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.80-7.84(m，1H)，8.06(s，1H)，8.18(d，1H)，8.44(s，1H)，9.80(s，1H)，11.56(br s，1H)，12.01(br s，1H).
实施例22：1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代 -1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800511
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.14分钟(270nm)，m/z＝428[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.44(s，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.05-7.22(m，5H)，7.40-7.47(m，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.82(m，1H)，8.06(s，1H)，8.19(d，1H)，8.45(s，1H)，9.81(s，1H)，11.56(br s，1H)，12.02(br s，1H).
实施例23：1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2- 基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800512
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.21分钟(270nm)，m/z＝478[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.53(s，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.49-7.72(m，6H)，7.80-7.84(m，1H)，8.07(s，1H)，8.18(d，1H)，8.48(s，1H)，9.80(s，1H)，11.56(br s，1H)，12.02(br s，1H).
实施例24：1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6- 氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800521
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.16分钟(270nm)，m/z＝446[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.37-7.55(m，4H)，7.81(d，1H)，8.05(s，1H)，8.19(d，1H)，8.44(s，1H)，9.80(s，1H)，11.56(br s，1H)，12.01(br s，1H).
实施例25：1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2- 基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.21分钟(270nm)，m/z＝478[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.54(s，2H)，6.95-7.01(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.44-7.56(m，4H)，7.76(d，2H)，8.08(s，1H)，8.19(d，1H)，8.48(s，1H)，9.82(s，1H)，11.56(br s，1H)，11.91(br s，1H)，NH未见。
实施例26：1-(3-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-66-氧 代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800531
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.29分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.30(s，3H)，5.36(s，2H)，6.95-7.01(m，1H)，7.04-7.17(m，5H)，7.24-7.29(m，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.81(s，1H)，8.04(s，1H)，8.18(d，1H)，8.39(s，1H)，9.78(s，1H)，11.55(br s，1H)，12.01(br s，1H).
实施例27：1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代 -1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800532
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.31分钟(270nm)，m/z＝444，446[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.43(s，2H)，6.95-7.11(m，3H)，7.22-7.28(m，1H)，7.34-7.57(m，5H)，7.81(d，1H)，8.06(s，1H)，8.19(d，1H)，8.45(s，1H)，9.81(s，1H)，11.56(br s，1H)，12.02(br s，1H).
实施例28：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代 -1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800541
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.31分钟(270nm)，m/z＝444，446[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s，2H)，6.96-7.11(m，3H)，7.29-7.34(m，2H)，7.43-7.56(m，4H)，7.81(d，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，1H)，8.42(s，1H)，9.80(s，1H)，11.56(br s，1H)，12.02(br s，1H).
实施例29：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧 代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800551
采用方案6的常规路线，按照与实施例20和21相同的试验方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.28分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s，3H)，5.35(s，2H)，6.94-7.11(m，3H)，7.19(m，4H)，7.48-7.56(m，2H)，7.81(d，1H)，8.02(s，1H)，8.18(d，1H)，8.37(s，1H)，9.77(s，1H)，11.56(br s，1H)，12.01(br s，1H).
实施例30：1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基 -6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800552
按照方案7的常规路线制备标题化合物。
步骤1：制备3-碘-6-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(7a)
按照在实施例17，步骤3中使用的试验，使用2-羟基-6-甲基-5-硝基吡啶制备标题化合物。常规后处理后获得为黄色固体的标题化合物，4.95克，81％。
步骤2：制备3-碘-6-甲基-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮(7b)
按照在实施例1，步骤1中使用的试验，使用中间体(7a)3-碘-6-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。常规后处理之后，粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，首先用己烷洗脱，然后用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，首先获得不希望的氧取代的化合物，然后获得为黄色油状物的所需标题化合物，3.6克，42％。
步骤3：制备2-[6-甲基-5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(7c)
按照在实施例17，步骤5中使用的试验，使用中间体7(b)3-碘-6-甲基-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。常规后处理之后，粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，用己烷-10％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱获得为奶油色固体的标题化合物，3.46克，72％。
步骤4：制备2-[5-氨基-6-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(7d)
按照在实施例20，步骤3中使用的试验，使用中间体(7c)，2-[6-甲基-5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。常规后处理之后，粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，用己烷-65％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为黄色泡沫体的标题化合物，2.27克，83％。
步骤5：制备2-[5-{[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-6-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(7e)
按照在实施例20，步骤4中使用的试验，使用中间体(7d)2-[5-氨基-6-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯和1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(按照实施例21对中间体(6e)所述的方案合成)制备标题化合物。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为黄色油状物的标题化合物，80毫克，70％。
步骤6：制备标题化合物：1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
按照在实施例1，步骤5中使用的试验，使用中间体(7e)2-[5-{[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-6-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为浅绿色固体，8毫克，15％。
LC/MS：保留时间＝1.93分钟(270nm)，m/z＝442[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.18(s，3H)，5.45(s，2H)6.95-7.01(m，1H)，7.04-7.1(m，1H)，7.12-7.22(m，4H)，7.42-7.56(m，3H)，7.99(s，1H)，8.07(s，1H)，8.46(s，1H)，9.57(s，1H)，11.45(br s，1H)，12.18(br s，1H).
实施例31：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-6-氧代 -1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
采用方案7的常规路线，按照与实施例30相同的方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.15分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.16(s，3H)，5.40(s，2H)，6.96(t，1H)，7.05(t，1H)，7.16(s，1H)，7.29-7.40(m，5H)，7.44(d，1H)，7.49(d，1H)，7.96(s，1H)，8.03(s，1H)，8.40(s，1H)，9.50(s，1H)，11.42(s，1H)，12.14(br s，1H).
实施例32：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基 -6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800581
采用方案7的常规路线，按照与实施例30相同的方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.18分钟(270nm)，m/z＝442[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.16(s，3H)，5.40(s，2H)，6.96(t，1H)，7.05(t，1H)，7.16(s，1H)，7.19-7.39(m，4H)，7.44(d，1H)，7.49(d，1H)，7.95(s，1H)，8.03(s，1H)，8.40(s，1H)，9.50(s，1H)，11.42(s，1H)，12.14(br s，1H).
实施例33：1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-2- 甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800582
采用方案7的常规路线，按照与实施例30相同的方式制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.21分钟(270nm)，m/z＝460[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.16(s，3H)，5.40(s，2H)，6.96(t，1H)，7.05(t，1H)，7.16(m，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.96(s，1H)，8.05(s，1H)，8.42(s，1H)，9.52(s，1H)，11.43(s，1H)，12.15(br s，1H).
实施例34：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-环己基 甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800591
按照与方案1所示的常规路线制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝2.20分钟(270nm)，m/z＝416[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.92-1.02(m，2H)，1.15-1.26(m，3H)1.53(d，2H)，1.6-1.72(m，3H)，1.75-1.85(m，1H)，3.95(d，2H)，6.99-7.03(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.28(d，1H)，7.51(d，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.99(s，1H)，8.13(br s，1H)，8.59(d，1H)，10.28(br s，1H)，11.52(br s，1H)，12.49(br s，1H).
实施例35：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-吡啶 -3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800592
按照与方案1所示的常规路线制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.83分钟(270nm)，m/z＝409[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.38(s，2H)，6.98(td，1H)，7.10(td，1H)，7.24(d，1H)，7.38(ddd，1H)，7.48(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.65(dt，1H)，8.11(d，1H)，8.17(s，1H)，8.51(m，2H)，8.56(d，1H)，10.31(s，1H)，11.52(br s，1H)，12.50(br s，1H).
实施例36：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-吡啶 -4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800601
按照与方案1所示的常规路线制备标题化合物。
LC/MS：保留时间＝1.78分钟(270nm)，m/z＝411[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s，2H)，6.98(td，1H)，7.09(t，1H)，7.12(d，2H)，7.25(d，1H)，7.48(d，1H)，7.54(d，1H)，7.66(s，1H)，8.13(d，1H)，8.19(s，1H)，8.53(m，2H)，8.55(d，1H)，10.34(s，1H)，11.53(br s，1H)，12.45(br s，1H)
实施例37：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800602
按照方案8的路线制备标题化合物。
步骤1：制备(1H-吲哚-5-基)-甲醇(8a)
于环境温度，向吲哚-5-羧酸(26.3克，163毫摩尔)在四氢呋喃(600毫升)中的机械搅拌溶液中滴加1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(200毫升，200毫摩尔)。于环境温度滴加2.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(22毫升，44毫摩尔)，然后小心加热反应混合物至回流，并保持1小时。冷却反应混合物至环境温度，然后滴加水(13毫升)，随后加入10％氢氧化钠水溶液(13毫升)和水(20毫升)。环境温度搅拌该悬浮液30分钟后，通过西莱特滤床过滤，滤饼用乙酸乙酯(2x200毫升)洗涤。合并滤液和洗涤液，分离有机物，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩，获得深红色油状物。将制备的粗产物悬浮于己烷(200毫升)中，加入乙酸乙酯(10毫升)。环境温度搅拌该混合物18小时，过滤分离固体，用己烷洗涤，获得为浅棕色固体的标题化合物，22.25克，93％。
步骤2：制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy)甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8b)
于环境温度，向(1H-吲哚-5-基)-甲醇(8a)(22.2克，151毫摩尔)在二氯甲烷(300毫升)的机械搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(39.0克，52.6毫升，302毫摩尔)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(25克，166毫摩尔)的二氯甲烷(400毫升)中的溶液。加入4-二甲基氨基吡啶(1.84克，15.1毫摩尔)，环境温度下搅拌反应2小时。反应混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(400毫升)中，用0.5N盐酸水溶液(600毫升)、盐洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩，制备红色油状物。
将该红色油状物溶解于二氯甲烷(350毫升)，于环境温度向其中滴加二碳酸二叔丁酯(36.2克，166毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液。加入4-二甲基氨基吡啶(1.84克，15.1毫摩尔)，于环境温度搅拌反应2小时。反应混合物真空浓缩，使残余物溶于乙酸乙酯(300毫升)，用0.5N盐酸水溶液(200毫升)、盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩，产生浅棕色油状物。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，首先用己烷洗脱，然后用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为白色固体的所需标题化合物，52.22克，96％。
步骤3：制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-[3-硝基-6-氧代-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-环己-，3-二烯基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8c)。
-78℃，向二异丙基胺(2.1克，2.89毫升，20.8毫摩尔)在无水四氢呋喃(10毫升)的溶液中滴加2.5M丁基锂的己烷溶液(7.71毫升，19.3毫摩尔)。添加结束后，使反应混合物达到0℃，搅拌30分钟后形成二异丙基酰胺锂溶液。
搅拌在四氢呋喃(80毫升)中的5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8b)(5.89克，16.3毫摩尔)，加入硼酸三异丙酯(4.18克，5.13毫升，22.2毫摩尔)，冷却反应混合物至-5℃。向其中滴加前面所述的二异丙基酰胺锂溶液，保持温度在-5℃至0℃之间。添加结束后，于-5℃搅拌反应30分钟，然后达到环境温度。反应混合物真空浓缩，产生粗吲哚-2-硼酸-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，将该化合物溶解于四氢呋喃(100毫升)中。加入水(20毫升)、碳酸钾(6.17克，44.6毫摩尔)、在四氢呋喃(20毫升)中的3-碘-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮的中间体(6a)(5.87克，14.8毫摩尔)和与二氯甲烷络合的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)(0.605克，摩尔％)。将红色悬浮液脱气10分钟，然后于60℃加热2小时。冷却反应混合物，将其分配在乙酸乙酯(200毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)之间。分离有机层，含水层用另一部分乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，通过西莱特柱过滤，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-15％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为黄色固体的所需标题化合物，8.44克，90％。
步骤4：制备2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8d)
采用方案8的常规路线，使用实施例20，步骤3的实施方式，使用中间体(8c)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-[3-硝基-6-氧代-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-环己-，3-二烯基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11.58克，18.4毫摩尔)制备标题化合物。
产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱获得为深黄色泡沫体的标题化合物。10.21克，93％。
步骤5：制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8e)
采用方案8的常规路线，使用实施例20，步骤4的实施方式，使用中间体(8d)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0克，1.67毫摩尔)和1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.43克，1.99毫摩尔)(按照实施例21对中间体(6e)所述的方案合成)制备标题化合物。
产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为粉红色油状物的标题化合物，0.721克，54％。
步骤6：制备5-甲酰基-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8f)
搅拌在四氢呋喃(20毫升)中的中间体8(e)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.72克，0.9毫摩尔)，并冷却至0℃。于0℃滴加1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(0.9毫升，0.9毫摩尔)，然后使反应物达到环境温度，再搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水(30毫升)、0.5N盐酸水溶液(30毫升)、盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩，产生绿色泡沫体。
将该绿色泡沫体溶解于无水二氯甲烷(20毫升)，加入二氧化锰(1.17克，13.5毫摩尔)。反应回流1小时，冷却后，混合物通过西莱特滤床过滤。滤饼用四氢呋喃(20毫升)洗涤，滤液真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为茶色固体的标题化合物，0.454克，74％。
步骤7：制备5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8g)
向中间体(8f)5-甲酰基-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(150毫克，0.22毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入4-氟哌啶盐酸盐(61毫克，0.44毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(140毫克，0.66毫摩尔)和乙酸(1滴)。环境温度搅拌反应混合物3小时，然后用乙酸乙酯稀释。混合物用饱和碳酸氢钠溶液盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-乙酸乙酯(梯度)洗脱，然后使用SCX-2柱进行离子交换，获得为黄色固体的标题化合物，96毫克，57％。
步骤8：制备标题化合物：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
在2-5毫升的微波小瓶中加入中间体(8g)5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4羰基]氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚羧酸叔丁酯(96毫克，0.125毫摩尔)、四氢呋喃(3毫升)、1，2-二氨基乙烷(38毫克，42微升，0.63毫摩尔)，最后加入1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(0.63毫升，0.63毫摩尔)。在微波辐照下于120℃加热小瓶20分钟。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(4x20毫升)和盐水(4x20毫升)洗涤。有机物用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的黄色固体通过用乙腈研碎进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，42毫克，63％。
LC/MS：保留时间＝1.51分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.66-1.88(m，4H)，2.26-2.32(m，5H)，2.55(m，2H)，3.50(s，2H)，4.59-4.75(m，1H)，5.34(s，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.19(m，4H)，7.41(s，1H)，7.44(d，1H)，7.81(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.36(s，1H)，9.76(s，1H)，11.50(s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例38：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基 甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800641
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。通过用乙腈研碎进行纯化，分离为黄色固体，70毫克，66％。
LC/MS：保留时间＝1.51分钟(270nm)，m/z＝521[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.48(m，6H)，2.29-2.33(m，7H)，3.45(s，2H)，5.34(s，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.19(m，4H)，7.40-7.44(d，2H)，7.81(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.36(s，1H)，9.76(s，1H)，11.49(s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例39：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-羟基甲基-哌啶 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800651
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
粗产物通过SiO2上快速色谱纯化，用二氯甲烷-40％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，然后用乙醚研碎，获得为黄色固体的标题化合物，9毫克，13％。
LC/MS：保留时间＝1.44分钟(270nm)，m/z＝551[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.06-1.15(m.2H)，1.32(m，1H)，1.59(m，2H)，1.86(m，2H)，2.29(s，3H)，2.81(m，2H)，3.22(m，2H)，3.46(s，2H)，4.36(t，1H)，5.34(s，2H)，6.99-7.03(m，2H)，7.19(m，4H)，7.39-7.43(d，2H)，7.81(d，1H)，8.01(s，1H)，8.15(d，1H)，8.36(s，1H)，9.76(s，1H)，11.50(s，1H)，NH未见。
实施例40：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-吗啉-4-基甲基-1H- 吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800661
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，39毫克，51％。
LC/MS：保留时间＝1.41分钟(270nm)，m/z＝523[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s，3H)，2.36(m，4H)，3.49(s，2H)，3.56(m，4H)，5.34(s，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.19(m，4H)，7.43-7.46(d，2H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.36(s，1H)，9.76(s，1H)，11.51(s，1H)，11.97(br s，1H).
实施例41：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-吡咯烷-1- 基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800662
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，35毫克，56％。
LC/MS：保留时间＝1.47分钟(270nm)，m/z＝507[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m，4H)，2.29(s，3H)，2.43(m，4H)，3.61(s，2H)，5.34(s，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.19(m，4H)，7.42-7.44(d，2H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.36(s，1H)，9.75(s，1H)，11.49(s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例42：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-羟基-氮杂环丁 烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800671
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，18毫克，40％。
LC/MS：保留时间＝1.42分钟(270nm)，m/z＝509[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s，3H)，2.74(m，2H)，3.44(m，2H)，3.57(s，2H)，4.16(m，1H)，5.23(d，1H)，5.34(s，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.19(m，4H)，7.38-7.42(d，2H)，7.81(d，1H)，8.01(s，1H)，8.15(d，1H)，8.36(s，1H)，9.75(s，1H)，11.49(s，1H)，11.90(br s，1H).
实施例43：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-{[(2-羟基-乙基)- 甲基-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800681
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，37毫克，50％。
LC/MS：保留时间＝1.42分钟(270nm)，m/z＝511[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.15(s，3H)，2.29(s，3H)，2.43(t，2H)，3.48-3.55(m，4H)，4.32(t，1H)，5.35(s，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.19(m，4H)，7.42-7.44(d，2H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.15(d，1H)，8.36(s，1H)，9.75(s，1H)，11.49(s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例44：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基甲 基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过SiO2上的快速色谱法纯化，用二氯甲烷-12％甲醇/二氯甲烷-12％甲醇/2％7N氨的甲醇溶液/二氯甲烷(梯度)洗脱，分离为黄色固体，2.1毫克，12％。
LC/MS：保留时间＝0.93分钟(270nm)，m/z＝541[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO).：δ1.24-1.26(m，2H)，1.34-1.39(m，2H)，1.48-1.49(m，4H)，2.32-2.36(m，2H)，3.45-3.51(m，2H)，5.41(s，2H)，7.01(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.41-7.42(m，4H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.17(d，1H)，8.42(s，1H)，9.79(1H，s)，11.51(1H，s)，NH未见。
实施例45：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-{[乙基-(2-羟基-乙 基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800691
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
制备的粗产物通过用乙腈研碎进行纯化，获得为棕色固体的标题化合物，8毫克，20％
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝545[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO).：δ1.27(t，3H)，3.11-3.18(m，4H)，3.66-3.75(m，2H)，4.38(d，2H)，5.39(s，2H)，7.11(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.41(d，2H)，7.58(d，1H)，7.72(s，1H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.26(d，1H)，8.40(s，1H)，9.18(s，1H)，9.80(s，1H)，11.76(s，1H)，NH未见。
实施例46：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[(2-羟基-乙基氨基)- 甲基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
将制备的粗产物溶于甲醇(1毫升)，加到5g SCX柱上。该柱用甲醇冲洗，然后用7N氨的甲醇溶液洗脱。洗脱液真空浓缩，残余物通过制备型HPLC在pH为4条件下进一步纯化，获得为黄色固体的标题化合物，3毫克，8％。
LC/MS：保留时间＝0.90分钟(270nm)，m/z＝456[碎片]。总运行时间1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO).：δ2.90-2.93(m，2H)，3.63(m，2H)，4.15(s，2H)，5.10(s，1H)，5.41(s，2H)，7.09(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.50(d，2H)，7.55(d，1H)，7.66(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(s，1H)，8.25(d，1H)，8.43(s，1H)，9.82(s，1H)，11.68(s，1H)，NH未见。
实施例47：1-(4-氨-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800702
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过SiO2上的快速色谱法纯化，用二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/1％7N氨的甲醇溶液/二氯甲烷(梯度)洗脱，分离为黄色固体，30毫克，65％。
LC/MS：保留时间＝1.73分钟(270nm)，m/z＝560，561[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO).：δ1.23(m，2H)，1.69(m，2H)，1.79-1.86(m，2H)，2.29-2.33(m，2H)，3.51(s，2H)，4.61-4.73(m，1H)，5.41(s，2H)，7.01(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.42-7.46(m，4H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.17(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H)，11.98(s，1H).
实施例48：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-羟基-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800711
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
通过SiO2上的快速色谱法纯化，用二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/1％7N氨的甲醇溶液/二氯甲烷(梯度)洗脱，然后用乙腈研碎。分离所需化合物为黄色固体，8毫克，10％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝557[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.36-1.39(m，2H)，1.68-1.71(m，2H)，2.01(m，2H)，2.67(m，2H)，3.46(m，2H)，4.51(s，1H)，5.41(s，2H)，7.01-7.03(m，2H)，7.31(d，2H)，7.44(m，4H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.17(d，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)，11.50(s，1H)，11.98(s，1H)，OH未见。
实施例49：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800721
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
通过用乙腈研碎进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，51毫克，85％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝525[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m，2H)，1.78(m，2H)，2.26(m，2H)，2.60(m，2H)，3.50(s，2H)，4.66(dm，1H)，5.40(s，2H)，6.99(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.40(m，7H)，7.85(d，1H)，8.07(s，1H)，8.25(d，1H)，8.46(s，1H)，9.92(s，1H)，11.51(br s，1H)，11.96(br s，1H)
实施例50：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H- 吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800722
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，制备标题化合物。
通过用乙腈研碎进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，38毫克，46％。
LC/MS：保留时间＝0.90分钟(270nm)，m/z＝493[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(br s，4H)，2.43(br s，4H)，3.61(br s，2H)，5.40(s，2H)，6.99(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.38(m，7H)，7.84(d，1H)，8.06(s，1H)，8.22(br s，1H)，8.44(s，1H)，9.87(s，1H)，11.49(s，1H)，11.96(brs，1H)
实施例51：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2- 基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800731
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，但是对步骤5的方案进行小的变动，制备标题化合物。
步骤5：制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(8e)
室温，搅拌在二氯甲烷(50毫升)中的中间体(8d)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(600毫克，1毫摩尔)与三乙胺(202毫克，0.278毫升，2毫摩尔)。冷却反应混合物至5℃，然后滴加1-苄基-1H-吡唑-4-碳酰氯(265毫克，1.2毫摩尔)(按照以下方案制备)在二氯甲烷(10毫升)的溶液。添加结束后，室温搅拌反应18小时，然后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2x50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为浅绿色泡沫体的所需化合物，750毫克，96％。
制备在步骤5中使用的1-苄基-1H-吡唑-4-碳酰氯。
室温搅拌1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(1.6克，7.92毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的悬浮液，加入亚硫酰氯(1.88克，1.15毫升，15.8毫摩尔)。缓慢加热反应混合物至回流，继续加热4小时。冷却后，将反应物真空浓缩。将甲苯加入残余物中，真空浓缩。用甲苯再重复进行三次，用异己烷进行两次。获得的粗油状物不需进一步纯化就可使用，1.65克，95％。
标题化合物通过用乙腈研碎进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，25毫克，36％
LC/MS：保留时间＝1.64分钟(270nm)，m/z＝509[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29-2.39(m，4H)，3.50(s，2H)，3.52-3.60(m，4H)，5.41(s，2H)，7.00-7.02(m，2H)，7.28-7.46(m，7H)，7.82(s，1H)，8.04(s，1H)，8.16-8.19(d，1H)，8.40(s，1H)，9.77(s，1H)，11.51(s，1H)，11.96(brs，1H).
实施例52：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基甲基-1H-吲 哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800741
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，0.467克，42％。
LC/MS：保留时间＝1.44分钟(270nm)，m/z＝507[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37(m，2H)，1.47(m，4H)，2.32(m，4H)，3.45(s，2H)，5.41(s，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.50(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例53：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800751
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为9的条件下纯化，分离出黄色固体，3毫克，4％。
LC/MS：保留时间＝1.64分钟(270nm)，m/z＝556[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s，3H)，2.20-2.40(m，8H)，3.48(s，2H)，5.41(s，2H)，7.0-7.48(m，8H)，7.81(d，1H)，8.04(s，1H)，8.16(d，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)，11.50(s，1H)，11.92(br s，1H).
实施例54：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[(2-羟基-乙基氨 基)-甲基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800752
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，5毫克，9％。
LC/MS：保留时间＝1.41分钟(270nm)，m/z＝497[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s，3H)，2.60(q，2H)，3.47(q，2H)，3.75(s，2H)，4.45(t，1H)，5.34(s，2H)，7.00(s，1H)，7.05(d，1H)，7.19(m，4H)，7.41-7.45(m，2H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.36(s，1H)，9.75(s，1H)，11.48(s，1H).
实施例55：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-吡咯烷-1-基 甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800761
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，33毫克，49％。
LC/MS：保留时间＝0.96分钟(270nm)，m/z＝527[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.62(m，4H)，2.40-2.48(m，4H)，3.60(s，2H)，5.41(s，2H)，6.96-7.46(m，8H)，7.80-7.84(d，1H)，8.04(s，1H)，8.17(d，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)，11.50(s，1H)，11.90-12.00(br s，1H).
实施例56：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨 基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，13毫克，17％。
LC/MS：保留时间＝0.88分钟(270nm)，m/z＝511[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.97-1.01(t，3H)，3.41-3.47(q，2H)，3.60(s，2H)，4.24-4.27(t，1H)，5.41(s，2H)，6.99-7.44(m，9H)，7.81-7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16-8.17(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H)，11.90-11.98(br s，1H).
实施例57：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800772
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，25毫克，33％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝525[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.40-1.60(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.64-2.76(m，1H)，3.49-3.59(d，2H)，4.51-4.69(m，1H)，5.41(s，2H)，7.01-7.46(m，9H)，7.81-7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16-8.17(d，1H)，8.40(s，1H)，9.77(s，1H)，11.53(s，1H)，11.85-11.95(br s，1H).
实施例58：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H- 吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800781
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，34毫克，47％。
LC/MS：保留时间＝1.55分钟(270nm)，m/z＝522[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s，3H)，2.24-2.41(m，8H)，3.48(s，2H)，5.41(s，2H)，7.00-7.44(m，9H)，7.81-7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16-8.18(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.52(s，1H)，11.94-11.96(br s，1H).
实施例59：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，63毫克，62％。
LC/MS：保留时间＝1.39分钟(270nm)，m/z＝536[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s，3H)，2.26-2.44(m，11H)，3.48(s，2H)，5.34(s，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.19(m，4H)，7.41-7.44(m，2H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.36(s，1H)，9.76(s，1H)，11.50(s，1H)，11.97(br s，1H).
实施例60：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-1H- 吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，18毫克，35％。
LC/MS：保留时间＝1.59分钟(270nm)，m/z＝523[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30-1.43(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.97-2.03(t，2H)，2.63-2.72(m，2H)，3.40-3.44(m，1H)，3.46(s，2H)，4.49-4.50(d，1H)，5.41(s，2H)，6.99-7.43(m，9H)，7.82-7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16-8.17(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.58(s，1H)，11.90(br s，1H).
实施例61：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲 基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800801
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，8毫克，15％。
LC/MS：保留时间＝1.58分钟(270nm)，m/z＝422[碎片]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.57-2.61(t，2H)，3.45-3.49(m，2H)，3.74(s，2H)，4.39-4.46(m，1H)，5.41(s，2H)，6.99-7.45(m，9H)，7.82-7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.17-8.18(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H).
实施例62：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[4-(2-羟基-乙基)- 哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800811
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，26毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝1.38分钟(270nm)，m/z＝566[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s，3H)，2.32-2.45(m，10H)，3.44-3.48(m，4H)，4.32(t，1H)，5.34(s，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.19(m，4H)，7.41-7.44(m，2H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.36(s，1H)，9.76(s，1H)，11.50(s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例63：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-氟-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800812
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为9的条件下纯化，分离为黄色固体，4毫克，6％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(270nm)，m/z＝559[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.39-1.55(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.76-1.89(m，1H)，2.19-2.25(m，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.41-2.46(m，1H)，2.64-2.76(m，1H)，3.54-3.55(d，2H)，4.50-4.70(m，1H)，5.41(s，2H)，7.00-7.48(m，8H)，7.82-7.83(d，1H)，8.04(s，1H)，8.17-8.18(d，1H)，8.42(s，1H)，9.79(s，1H)，11.52(s，1H)，11.93-12.02(br s，1H).
实施例64：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800821
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离为黄色固体，17毫克，48％。
LC/MS：保留时间＝0.94分钟(270nm)，m/z＝422[other]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.90-1.99(m，4H)，3.56(s，2H)，5.41(s，2H)，7.01-7.46(m，9H)，7.82-7.83(d，1H)，8.04(s，1H)，8.19-8.20(d，1H)，8.42(s，1H)，9.82(s，1H)，11.54(s，1H).
实施例65：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基 甲基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800831
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，分离出黄色固体，4毫克，5％。
LC/MS：保留时间＝0.85分钟(270nm)，m/z＝552[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.74-3.13(m，10H)，3.70-3.73(t，2H)，3.97(s，2H)，5.40(s，2H)，7.05-7.58(m，9H)，7.90-7.91(d，1H)，8.05(s，1H)，8.24-8.25(d，1H)，8.50(s，1H).
实施例66：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌 嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800832
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为9的条件下纯化，然后乙腈研碎，分离出黄色固体，0.5毫克，1％。
LC/MS：保留时间＝0.89分钟(270nm)，m/z＝586[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.48-2.71(m，8H)，3.62-3.68(m，4H)，5.40(s，2H)，7.02-7.51(m，8H)，7.93-7.94(d，1H)，8.06(s，1H)，8.21-8.22(d，1H)，8.28(s，1H)，8.54(s，1H).
实施例67：1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲 哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800841
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为9的条件下纯化，分离出黄色固体，6毫克，10％。
LC/MS：保留时间＝0.92分钟(270nm)，m/z＝456[碎片]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.32-2.38(m，4H)，3.49(s，2H)，3.55-3.57(m，4H)，5.41(s，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.41-7.47(m，4H)，7.82-7.83(d，1H)，8.05(s，1H)，8.17-8.18(d，1H)，8.42(s，1H)，9.81(s，1H)，11.53(s，1H)，11.96-12.04(br s，1H).
实施例68：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[(2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲 基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800851
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为9的条件下纯化，分离出黄色固体，3毫克，4％。
LC/MS：保留时间＝0.86分钟(270nm)，m/z＝422[碎片]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ3.13(s，3H)，3.52-3.62(m，4H)，4.22-4.28(m，2H)，5.41(s，2H)，7.12-7.40(m，7H)，7.58-7.60(d，1H)，7.69(s，1H)，7.80(s，1H)，8.05(s，1H)，8.26-8.27(d，1H)，8.43(s，1H)，9.85(s，1H)，11.75(s，1H)，12.04-12.11(br  s，1H).
实施例69：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800852
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，2毫克，10％。
LC/MS：保留时间＝0.92分钟(254nm)，m/z＝537[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ1.10(d，6H)，1.76，(t，2H)，2.79(d，2H)，3.58(s，2H)，3.62-3.72(m，2H)，5.4(s，2H)，7.01(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.28-7.42(m，6H)，7.49(s，1H)，7.94(d，1H)，8.06(s，1H)，8.22(d，1H)，8.25(s，1H)
实施例70：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3，4-二甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800861
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，17毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝0.87分钟(254nm)，m/z＝536[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ1.03(d，3H)，1.91(t，1H)，2.15-2.26(br m，2H)，2.27(s，3H)，2.34(m，1H)，2.75-2.88(m，3H)，3.55-3.63(m，2H)，5.4(s，2H)，7.12(s，1H)，8.04-8.1(dd，1H)，7.28-7.41(m，6H)，7.48(s，1H)，7.94(d，1H)，8.06(s，1H)，8.21(d，1H)，8.25(s，1H).
实施例71：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800871
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，84毫克，62％。
LC/MS：保留时间＝1.56分钟(270nm)，m/z＝537[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(d，6H)，1.62(m，2H)，2.68(m，2H)，3.47(s，2H)，3.55(m，2H)，5.41(s，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.28-7.46(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.53(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例72：1-(4-异丙基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，6-二甲基吗啉 -4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800872
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过二氧化硅上快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱，获得浅棕色胶体，然后通过用乙醚研碎，分离出黄色粉状物，30毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝1.76分钟(270nm)，m/z＝579[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.10(br s，6H)，1.25(d，6H)，1.70(br s，2H)，2.80(br m，2H)，2.90(m，1H)，3.60(br m，3H)，5.40(s，2H)，7.10(br s，1H)，7.30(m，3H)，7.50(br s，2H)，7.90(br s，1H)，8.10(s，1H)，8.20(brs，1H)，8.50(s，1H)，9.85(s，1H)，11.52(br s，1H)，12.00(br s，1H).
实施例73：1-(4-异丙基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800881
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过二氧化硅上快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱，获得浅棕色胶体，然后用乙醚研碎，分离出黄色粉状物，35毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝1.65分钟(270nm)，m/z＝567[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.25(d，6H)，1.75(br m，2H)，1.90(br m，2H)，2.35(brm，2H)，2.90(m，1H)，3.60(s，2H)，4.70(br s，1H)，4.80(br s，1H)，5.40(s，2H)，7.00(m，2H)，7.30(m，4H)，7.50(m，2H)，7.85(d，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.54(br s，1H)，12.00(br s，1H).
实施例74：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-吗 啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800891
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，34毫克，42％。
LC/MS：保留时间＝0.98分钟(270nm)，m/z＝551[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.0(d，6H)，1.62(dd，2H)，2.3(s，3H)，2.68(dd，2H)3.46(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，5.35(s，2H)，7.0-7.05(m，2H)，7.2(s，4H)，7.40-7.46(m，2H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.16(s，1H)，8.37(s，1H)，9.79(br s，1H)，11.55(br s，1H)，11.95(br s，1H)
实施例75：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-二乙基氨基甲基 -1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800892
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，36毫克，48％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(270nm)，m/z＝509[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(q，6H)，2.28(s，3H)，2.46(q，4H)，3.55(s，2H)，5.34(s，2H)，7.0(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.19(s，4H)，7.41-7.44(m，2H)，7.81(d，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.37(s，1H)，9.78(br s，1H)，11.5(br s，1H)，11.95(br s，1H)
实施例76：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-吗啉 -4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800901
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，2毫克，6％。
LC/MS：保留时间＝1.57分钟(270nm)，m/z＝555[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(d，6H)，1.60(t，2H)，2.7(d，2H)，3.45(s，2H)，3.55(m，2H)，5.40(s，2H)，6.89(br，1H)，7.00(dd，1H)，7.20(t，2H)，7.40(m，4H)，7.82(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(br，1H)，8.40(s，1H)，9.70(s，1H).
实施例77：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[(环己基-甲基-氨基)-甲 基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800911
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，26毫克，44％。
LC/MS：保留时间＝1.65分钟(270nm)，m/z＝535[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.05-1.33(m，5H)，1.57(m，1H)，1.73-1.81(m，4H)，2.09(s，3H)，2.41(m，1H)，3.57(s，2H)，5.41(s，2H)，6.98-7.04(m，2H)，7.28-7.43(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.50(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例78：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H- 吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800912
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，34毫克，62％。
LC/MS：保留时间＝1.61分钟(270nm)，m/z＝521[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d，3H)，1.12(m，2H)，1.29(m，1H)，1.53(d，2H)，1.87(t，2H)，2.78(d，2H)，3.46(s，2H)，5.41(s，2H)，7.00-7.02(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.50(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例79：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨 基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800921
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，20毫克，31％。
LC/MS：保留时间＝1.52分钟(270nm)，m/z＝511[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.15(s，3H)，2.50(t，2H)，3.22(s，3H)，3.44(t，2H)，3.52(s，2H)，5.41(s，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.28-7.45(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.51(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例80：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基甲 基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800931
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎，然后通过制备型HPLC在pH为4条件进行纯化，分离出黄色固体，3毫克，5％。
LC/MS：保留时间＝0.93分钟(270nm)，m/z＝525[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.4(m，2H)，1.50(m，5H)，2.40(m，3H)，3.45(s，2H)，5.40(s，2H)，7.02(br，2H)，7.05(m，1H)，7.22(t，1H)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，7.80(d，1H)，8.05(s，1H)，8.16(d，1H)，8.40(s，1H)，9.80(s，1H)，11.52(s，1H)
实施例81：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800932
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，20毫克，37％。
LC/MS：保留时间＝1.58分钟(270nm)，m/z＝543[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.70(m，2H)，1.85(m，2H)，2.3(m，2H)，3.50(s，2H)，4.65(br d，1H)，5.40(s，2H)，6.95(br s，1H)，7.00(dd，1H)，7.25(t，2H)，7.40(m，4H)，7.85(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(s，1H)，8.40(s，1H)，9.75(s，1H)，
实施例82：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800941
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，49毫克，48％。
LC/MS：保留时间＝1.63分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.90(d，3H)，1.10(m，2H)，1.30(m，1H)，1.58(d，2H)，1.85(t，2H)，2.80(d，2H)，3.40(s，2H)，5.4(s，2H)，6.90(br，1H)，7.00(dd，1H)，7.22(t，2H)，7.38(m，4H)，7.84(d，1H)，8.05(s，1H)，8.10(s，1H)，8.40(s，1H)，9.75(s，1H)，
实施例83：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-乙基氨基甲基-1H-吲 哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800951
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎，然后通过制备型HPLC在pH为4条件进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，16毫克，18％。
LC/MS：保留时间＝0.92分钟(270nm)，m/z＝440[碎片]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.05(t，3H)，2.65(q，2H)，3.88(s，2H)，5.4(s，2H)，7.04(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.22(t，2H)，7.38(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.80(s，1H)，8.05(s，1H)，8.25(d，1H)，8.35(s，1H)，8.44(s，1H)9.85(s，1H)，11.6(s，1H).
实施例84：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-(环己基-甲基-氨基)- 甲基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314800952
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎，然后通过制备型HPLC在pH为9条件进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，12毫克，15％。
LC/MS：保留时间＝1.68分钟(270nm)，m/z＝553[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.0-1.2(m，4H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6(d，1H)，1.66-1.84(m，4H)，2.28(s，3H)，3.62，(s，2H)，5.4(s，2H)，7.02(d，1H)，7.04-7.08(dd，1H)，7.24(t，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.8(d，1H)，8.02(s，1H)，8.18(s，1H)，8.20(s，1H)，9.56(s，1H)，11.5(s，1H).
实施例85：1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基 甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800961
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，37毫克，54％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(270nm)，m/z＝521[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.32-1.42(m，2H)，1.43-1.52(m，4H)，1.83-1.84(d，3H)，2.25-2.36(m，4H)，3.45(s，2H)，5.67-5.72(q，1H)，7.01-7.44(m，9H)，7.82-7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16-8.17(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H)，11.92-12.03(br s，1H).
实施例86：1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-吗啉-4-基甲基-1H- 吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，15毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝0.89分钟(270nm)，m/z＝523[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.83-1.85(d，3H)，2.35(m，4H)，3.49(s，2H)，3.55-3.57(m，4H)，5.67-5.74(q，1H)，6.99-7.46(m，9H)，7.82-7.83(d，1H)，8.04(s，1H)，8.16-8.17(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.53(s，1H)，11.90-12.05(br s，1H).
实施例87：1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314800981
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，16毫克，46％。
LC/MS：保留时间＝0.93分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.66-1.76(m，2H)，1.83-1.85(m，5H)，2.23-2.32(m，2H)，3.50(s，2H)，4.60-4.70(d，1H)，5.67-5.72(q，1H)，7.0-7.05(m，2H)，7.26-7.45(m，7H)，7.82-7.83(d，1H)，8.04(s，1H)，8.16-8.17(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.53(s，1H)，11.95-12.00(br s，1H).
实施例88：1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌 啶-1-基甲基-1-H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314800982
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，3毫克，9％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(254nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.36-1.40(br s，2H)，1.43-1.50(br m，4H)，1.82(d，3H)，2.26-2.32(br m，4H)，3.44(s，2H)，5.70(q，1H)，7.00(m，2H)，7.20(m，2H)，7.32-7.44(m，4H)，7.82(d，1H)，8.02(s，1H)，8.18(d，1H)，8.44(s，1H)，9.80(s，1H)，11.52(s，1H)，12.00(br s，1H)
实施例89：1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，9毫克，30％。
LC/MS：保留时间＝0.89分钟(254nm)，m/z＝554[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.80(d，3H)，2.15(s，3H)，2.2-2.4(br m，8H)，3.42(s，2H)，5.70(q，1H)，7.00(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.4-7.48(m，2H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.16(d，1H)，8.44(s，1H)，9.78(s，1H)，11.52(s，1H)，12.00(br s，1H).
实施例90：1-[1-(氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801001
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，2毫克，14％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(254nm)，m/z＝557[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.60-1.73(m，2H)，1.73-1.90(m，2H)，1.81(d，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.43-2.55(m，2H被DMSO峰混淆)，3.50(s，2H)，4.56-4.76(m，1H)，5.70(q，1H)，7.00(m，2H)，7.20(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.4-7.46(m，2H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.16(d，1H)，8.44(s，1H)，9.78(s，1H)，11.52(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例91：1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-吗 啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801002
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，34毫克，31％。
LC/MS：保留时间＝1.61分钟(270nm)，m/z＝550[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.0(d，6H)，1.62(t，2H)，1.82(d，3H)，2.68(m，2H)，3.48(s，2H)，3.55(m，2H)，5.7(q，1H)，7.0(m，2H)，7.20-7.42(m，7H)，7.80(d，1H)，8.05(s，1H)，8.10(s，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)
实施例92：1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌啶-1-基 甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801011
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，57毫克，49％。
LC/MS：保留时间＝1.66分钟(270nm)，m/z＝535[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d，3H)，1.12(m，2H)，1.30(m，1H)，1.54(m，2H)，1.84(d，3H)，1.87(m，2H)，2.78(m，2H)，3.46(s，2H)，5.70(q，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例93：1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代 -1，6-二氢吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801021
采用方案6所示的路线，按照与实施例20相同的试验方式，制备标题化合物，不同之处是，将相关羧酸，1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸转化为1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，然后使用与实施例51所述相同的试验与胺偶联。
标题化合物通过SiO2上的快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，分离出黄色固体，57毫克，49％。
LC/MS：保留时间＝2.03分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85(d，3H)，5.70(q，1H)，6.95(t，1H)，7.10(m，2H)，7.30(m，3H)，7.35(m，2H)，7.55(m，2H)，7.80(d，1H)，8.05(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.75(s，1H)，11.54(br s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例94：1-(3-苯基-丙基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧 代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801022
采用方案6所示的路线，按照与实施例20相同的试验方式，制备标题化合物，不同之处是，将相关羧酸，1-(3-苯基-丙基)-1H-吡唑-4-羧酸转化为1-(3-苯基-丙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，然后使用与实施例51所述相同的试验与胺偶联。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，30毫克，48％。
LC/MS：保留时间＝2.22分钟(270nm)，m/z＝436[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.12(t，2H)，2.55(m，2H)，4.17(t，2H)，6.97(m，1H)，7.07(m，2H)7.22(m，3H)，7.30(m，2H)，7.52(t，2H)，7.82(s，1H)，8.03(s，1H)，8.20(s，1H)，8.35(s，1H)，9.77(br s，1H)，11.57(br s，1H)，12.0(br s，1H)
实施例95：1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌 啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，30毫克，42％。
LC/MS：保留时间＝0.94分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.34-1.42(m，2H)，1.46-1.52(m，4H)，2.30-2.37(m，4H)，3.11-3.16(m，2H)，3.45(s，2H)，4.38-4.42(t，2H)，6.97-7.21(m，6H)，7.40-7.43(m，2H)，7.82-7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.17-8.18(d，1H)，8.19(s，1H)，9.76(s，1H)，11.58(s，1H)，11.95-12.00(br s，1H).
实施例96：1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801041
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，36毫克，51％。
LC/MS：保留时间＝0.94分钟(270nm)，m/z＝557[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.69-1.92(m，4H)，2.24-2.33(m，2H)，3.11-3.18(m，4H)，3.50(s，2H)，4.38-4.42(t，2H)，4.59-4.75(m，1H)，7.00-7.21(m，6H)，7.41-7.44(m，2H)，7.83-7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.19-8.20(m，2H)，9.78(s，1H)，11.62-11.69(br s，1H).
实施例97：5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二 氢-吡啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801051
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎，然后通过制备型HPLC在pH为4条件进行纯化，分离出黄色固体，24毫克，14％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(270nm)，m/z＝561[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.75(br m，2H)，1.85(br m，2H)，2.30(br m，2H)，2.55(br m，2H)，3.53(s，2H)，4.65(m，1H)，5.35(s，2H)，7.05(dd，1H)，7.15(m，1H)，7.25(d，1H)，7.30(m，1H)，7.45(m，3H)，7.55(d，1H)，8.10(d，1H)，8.15(s，1H)，8.25(s，1H)，8.55(d，1H)，10.40(s，1H)，11.48(br s，1H).
实施例98：6-氧代-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡 啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎，然后通过制备型HPLC在pH为4条件进行纯化，分离出黄色固体，12毫克，8％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(270nm)，m/z＝529[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.75(br s，4H)，2.60(s，4H)，3.75(s，2H)，5.30(s，2H)，7.10(m，2H)，7.20(d，1H)，7.45(m，3H)，7.65(d，1H)，8.10(d，1H)，8.15(s，1H)，8.25(br s，1H)，8.55(d，1H)，10.40(s，1H)，11.51(br s，1H).
实施例99：5-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶 -3-羧酸[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801061
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，65毫克，27％。
LC/MS：保留时间＝1.70分钟(270nm)，m/z＝545[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.40(br s，4H)，3.50(s，2H)，3.60(t，4H)，5.30(s，2H)，7.10(m，2H)，7.20(d，1H)，7.35(m，1H)，7.45(m，3H)，7.65(d，1H)，8.15(d，1H)，8.20(d，1H)，8.65(d，1H)，10.35(s，1H)，11.46(br s，1H)，12.44(br s，1H).
实施例100：5-[5-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801071
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。粗产物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，分离出黄色固体，15毫克(7％)
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)；m/z＝559[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.45(m，2H)，1.85(m，2H)，2.25(m，2H)，2.85(m，2H)，3.55(m，1H)，3.75(s，2H)，5.40(s，2H)，7.10(m，2H)，7.25(d，1H)，7.35(m，1H)，7.45(m，3H)，7.65(d，1H)，8.15(d，1H)，8.20(d，1H)，8.35(br s，1H)，8.65(d，1H)，10.45(s，1H)，11.52(br s，1H).
实施例101：5-(5-{[(2-羟基乙基)-甲基氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6- 氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801072
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。粗产物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，获得为黄色固体的产物，21毫克，11％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝533[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.25(s，3H)，2.45(t，2H)，3.55(t，2H)，3.65(s，2H)，5.35(s，2H)，7.10(m，2H)，7.25(d，1H)，7.35(m，1H)，7.45(m，3H)，7.65(d，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.25(br s，1H)，8.60(d，1H)，10.35(s，1H)，11.50(br s，1H).
实施例102：5-(5-{[乙基-(2-羟基乙基)氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6- 氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801081
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。粗产物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，获得为黄色固体的产物，18毫克，9％。
LC/MS：保留时间＝0.93分钟(270nm)，m/z＝547.2[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.05(t，3H)，2.55(t，2H)，2.60(t，2H)，3.50(t，2H)，3.69(s，2H)，5.35(s，2H)，7.10(dd，2H)，7.25(d，1H)，7.35(m，1H)，7.45(m，3H)，7.65(d，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.25(br s，1H)，8.60(d，1H)，10.35(s，1H)，11.50(br s，1H).
实施例103：5-{5-[(2-羟基乙基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代 -1，6-二氢吡啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801091
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。粗产物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，获得为黄色固体的产物，12毫克，6％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝458[碎片]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.75(t，2H)，3.55(t，2H)，3.93(s，2H)，5.35(s，2H)，7.10(m，1H)，7.15(d，1H)，7.25(m，1H)，7.35(m，1H)，7.45(m，2H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.20(s，1H)，8.30(brs，1H)，8.60(d，1H)，10.40(s，1H)，11.58(br s，1H).
实施例104：5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代 -1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801092
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。粗产物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，获得为黄色固体的产物，10毫克，5％。
LC/MS：保留时间＝0.92分钟(270nm)，m/z＝558[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.35(s，3H)，2.55(br s，6H)，3.95(br s，4H)，5.50(s，2H)，7.20(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.40(d，1H)，7.50(m，1H)，7.60(m，3H)，7.80(s，1H)，8.25(d，1H)，8.30(d，1H)，8.75(d，1H)，10.50(s，1H)，11.50(br s，1H).
实施例105：5-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-6- 氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801101
采用方案9所示的路线，使用中间体(8b)并采用与实施例1相同的试验方式制备标题化合物。粗产物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，获得为黄色固体的产物，8毫克，3％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝588[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.40(m，10H)，3.45(m，4H)，5.35(s，2H)，7.04(dd，1H)，7.10(m，1H)，7.21(d，1H)，7.33(m，1H)，7.42(m，3H)，7.63(s，1H)，8.15(d，1H)，8.20(s，1H)，8.25(br s，1H)，8.60(d，1H)，10.40(s，1H)，11.50(br s，1H).
实施例106：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(4-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2- 基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801111
采用方案8所示的路线，按照与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物，不同之处是使用(1H-吲哚-4-基)-甲醇。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，13毫克，33％。
LC/MS保留时间＝0.88分钟(270nm)，m/z＝467[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.49(s，3H)，3.64(s，2H)，5.40(s，2H)，6.89(d，1h)，7.01(t，1H)，7.14(br d，1h)，7.38(m，6H)，7.88(br s，1H)，8.03(s，1H)，8.20(d，1H)，8.41(s，1H)，9.89(s，1H)，11.60(s，1H)
实施例107：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801112
采用方案8所示的路线，按照与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物，不同之处是使用(1H-吲哚-4-基)-甲醇。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，17毫克，26％。
LC/MS保留时间＝0.89分钟(270nm)，m/z＝522[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：2.13(s，3H)，2.33(br s，4H)，2.41(br s，4H)，3.33(s，2H)，4.29(s，2H)，6.91(d，1H)，7.02(d，1H)，7.14(br s，1H)，7.34(m，6H)，7.85(br s，1H)，8.03(s，1H)，8.19(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.56(s，1H)，12.00(br s，1H)
实施例108：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(4-哌啶-1-基甲基-1H- 吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801122
采用方案8所示的路线，按照与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物，不同之处是使用(1H-吲哚-4-基)-甲醇。采用以下另一种方式替代常规方式，实施最后步骤，即脱保护步骤。
于-78℃，搅拌在二氯甲烷(5毫升)中的2-[5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(110毫克，0.149毫摩尔)，然后滴加1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(2毫升，2毫摩尔)。添加结束后，去除冷却，室温搅拌反应1小时。冷却反应混合物至-78℃，加入甲醇(2毫升)。再次去除冷却，室温搅拌反应，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机物，用碳酸氢钠洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩，获得深黄色固体。该固体通过用乙酸乙酯研碎进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，31毫克，41％。
LC/MS保留时间＝1.55分钟(270nm)，m/z＝507[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d4-MeOD)：δ1.57(m，2H)，1.73(m，4H)2.92(m，4H)，4.17(m，2H)，5.43(s，2H)，7.13(d，1H)，7.20(m，1H)，7.28(s，1H)，7.36(m，5H)，7.48(m，1H)，7.88(s，1H)，8.08(s，1H)，8.29(s，1H)，8.34(s，1H).
实施例109：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基 甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801131
采用方案8所示的路线，按照与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物，不同之处是使用(1H-吲哚-4-基)-甲醇，并采用实施例108所述的另一种脱保护方法。
标题化合物用乙酸乙酯研碎进行纯化，分离出黄色固体，45毫克，56％。
LC/MS保留时间＝1.56分钟(270nm)，m/z＝537[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d4-MeOD)：δ1.11(d，6H)，1.88(t，2H)2.86(d，2H)，3.70(m，2H)，3.83(s，2H)，5.42(s，2H)，7.03(m，1H)，7.13(m，1H)，7.25(s，1H)，7.37(m，6H)，7.95(d，1H)，8.09(s，1H)，8.28(m，2H).
实施例110：5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸[1-(6-氟 -吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
采用方案1所示的路线，按照与实施例1和2相同的方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，4毫克，8％。
LC/MS保留时间＝1.12分钟(270nm)，m/z＝429[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正/负)。
1H NMR(d6 DMSO)：5.38(s，2H)，7.00(td，1H)，7.09(td，1H)，7.19(dd，1H)，7.24(br d，1H)，7.49(br d，1H)，7.55(br d，1H)，7.62(s，1H)，7.87(td，1H)，8.11(d，1H)，8.19(s，1H)，8.21(br s，1H)，8.55(d，1H)，10.31(brs，1H)，11.50(br s，1H).
实施例111：1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2- 基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801142
采用方案6所示的路线，按照与实施例20和21相同的方式，制备标题化合物。
粗产物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，获得为黄色固体的产物，3毫克，11％。
LC/MS保留时间＝1.08分钟(270nm)，m/z＝429[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正/负)。
1H NMR(d4-MeOD)：
Figure BPA00001186314801143
5.45(s，2H)，7.00(t，1H)，7.02(s，1H)，7.09(m，2H)，7.41(d，1H)，7.53(d，1H)，7.92(m，2H)，8.07(s，1H)，8.21(m，2H)，8.33(s，1H).
实施例112：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801151
按照方案10的路线制备标题化合物。
步骤1：制备1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪(10a)
搅拌在DMSO(7毫升)中的5-氟-2-硝基甲苯(2.5克，16毫摩尔)、N-甲基哌嗪(2毫升，18毫摩尔)和碳酸钾(2.7克，19毫摩尔)的混合物，并于100℃加热2小时。冷却反应混合物至环境温度，然后用乙酸乙酯(100毫升)萃取，用水(3x30毫升)、盐水洗涤，用(MgSO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用二氯甲烷-40％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得为黄色固体的所需标题化合物，3.67克，97％。
步骤2：制备5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(10b)
于120℃加热1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪(10a)(2.63克，11.2毫摩尔)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.7毫升，35.84毫摩尔)和吡咯烷(1.5毫升，17.9毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液18小时。真空浓缩反应混合物，溶于含2毫升水的乙醇(50毫升)中，在该溶液中加入甲酸铵(3.67克，58.2毫摩尔)。加入在活性碳上10重量％的钯(0.84克)，搅拌该悬浮液并于50℃加热30分钟。然后通过西莱特滤垫过滤反应混合物，该垫用热甲醇(20毫升)淋洗。合并的滤液和洗涤液真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100毫升)、盐水洗涤，用(MgSO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，首先用己烷洗脱，然后用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为灰白色固体的所需标题化合物，1.44克，60％。
步骤3：制备5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(10c)
环境温度下，在5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(10b)(1.67克，7.7毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(1.87克，8.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。加入4-二甲基氨基吡啶(0.095克，0.8毫摩尔)，反应物在环境温度搅拌反应18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)、盐水洗涤，用(MgSO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得为黄色固体的所需标题化合物，2.33克，95％。
步骤4：制备5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(10d)
通过方案10所示的路线，使用实施例37，步骤3的试验，用中间体(10c)5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2.33克，7.4毫摩尔)和3-碘-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮(2.66克，6.7毫摩尔)(按照实施例20对中间体(6a)所述的方案合成)制备标题化合物。形成的固体通过使用乙醚研碎的方式纯化，获得为浅棕色固体的标题化合物，1.73克，40％。
步骤5：制备2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(10e)
通过方案10所示的路线，使用实施例20，步骤3的试验，用中间体(10d)5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.73克，1.2毫摩尔)制备标题化合物。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得为深黄色泡沫体的所需标题化合物，0.435克，63％。
步骤6：制备2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(10f)
通过方案10所示的路线，使用实施例115，步骤4的试验，用中间体(10e)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.1克，0.18毫摩尔)和1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.047克，0.2毫摩尔)制备标题化合物。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用二氯甲烷-8％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得获得为浅棕色固体的所需标题化合物，0.107克，79％。
步骤7：制备标题化合物：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
采用方案10所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式制备标题化合物。通过用乙腈研碎进行纯化，分离出黄色固体，43毫克，59％。
LC/MS：保留时间＝1.45分钟(270nm)，m/z＝522[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，2.48(m，4H)，3.04(m，4H)，5.34(s，2H)，6.86-6.89(m，2H)，6.97(m，1H)，7.19(m，4H)，7.37(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.11(d，1H)，8.37(s，1H)，9.76(s，1H)，11.37(s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例113：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801171
采用方案10所示的路线，按照与实施例112相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，40毫克，61％。
LC/MS：保留时间＝1.49分钟(270nm)，m/z＝508[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.23(s，3H)，2.48(m，4H)，3.05(m，4H)，5.40(s，2H)，6.86-6.89(m，2H)，6.97(m，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.12(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.36(s，1H)，11.97(br s，1H).
实施例114：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801181
采用方案10所示的路线，按照与实施例112相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，38毫克，57％。
LC/MS：保留时间＝1.52分钟(270nm)，m/z＝526[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.22(s，3H)，2.48(m，4H)，3.05(m，4H)，5.39(s，2H)，6.86-6.89(m，2H)，6.97(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.12(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.36(s，1H)，11.97(br s，1H).
实施例115：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(2-哌啶 -1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
按照方案11的路线制备标题化合物。
步骤1：制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11a)
采用方案11所示的路线，按照实施例37，步骤2的试验，使用中间体1H-吲哚-5-醇(5.54克，7.4毫摩尔)制备标题化合物。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-10％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为白色固体的标题化合物，13.41克，93％。
步骤2：制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11b)
采用方案11所示的路线，按照实施例37，步骤3的试验，使用中间体5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11a)(2.90克，8.3毫摩尔)和(6a)3-碘-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮(3克，7.6毫摩尔)制备标题化合物。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-20％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，用己烷研碎后获得为淡黄色固体的标题化合物，3.67克，79％。
步骤3：制备2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11c)
采用方案11所示的路线，按照实施例20，步骤3的试验，使用中间体(11b)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[5-硝基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3.65克，5.93毫摩尔)制备标题化合物。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-40％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为深黄色泡沫体的标题化合物，2.615克，75％。
步骤4：制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11d)
室温，在二氯甲烷(50毫升)中搅拌中间体(11c)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.3克，2.2毫摩尔)与三乙胺(444毫克，0.612毫升，4.4毫摩尔)。冷却反应混合物至5℃，然后滴加1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.86毫摩尔，0.67克)(已经按照下面方案制备)在二氯甲烷(10毫升)的溶液。添加结束后，室温搅拌反应3小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(2x50毫升)、盐水(50毫升)洗涤反应混合物，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，再通过用异己烷(20毫升)和乙醚(20毫升)研碎进行纯化。过滤分离固体，真空干燥后获得为白色固体的所需中间体，1.56克，90％。
制备使用上面步骤4中使用的1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯。
室温，在甲苯(20毫升)中搅拌1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.618克，2.86毫摩尔)(按照实施例21中对中间体(6e)所述的方案制备)，加入亚硫酰氯(681毫克，0.42毫升，5.72毫摩尔)。缓慢加热反应混合物至90℃，继续加热3小时。冷却后将反应物真空浓缩。将甲苯加入残余物中，真空浓缩。该过程再重复三次，获得的粗固体使用异己烷研碎。过滤分离固体，用异己烷洗涤，真空干燥后获得为白色固体的1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，0.67克，定量。
步骤5：制备5-羟基-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11e)
在四氢呋喃(40毫升)中搅拌中间体(11d)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.55克，1.97毫摩尔)，冷却至0℃。于0℃滴加1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2.08毫升，2.08毫摩尔)，然后使反应达到环境温度，在该温度再搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水(30毫升)、0.5N盐酸水溶液(30毫升)、盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的绿色泡沫体通过使用乙醚研碎的方式纯化，获得为淡黄色固体的标题化合物，0.946克，71％。
步骤6：制备2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(11f)
向中间体(11e)5-羟基-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(150毫克，0.22毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)的溶液中加入1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐(62毫克，0.33毫摩尔)和碳酸铯(219毫克，0.67毫摩尔)。于50℃加热反应混合物5小时，冷却至环境温度。冷却反应混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。标题化合物通过SiO2上的快速色谱法纯化，用二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得为淡黄色固体的所需标题化合物，94毫克，54％。
步骤7：制备标题化合物：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
按照实施例37，步骤8中采用的试验，使用中间体(11f)，2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。粗产物通过用乙腈研碎的方式纯化。分离出为黄色固体的标题化合物，41毫克，62％。
LC/MS：保留时间＝1.76分钟(270nm)，m/z＝551[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.29(s，3H)，2.44(m，4H)，2.65(t，2H)，4.04(t，2H)，5.34(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.92(m，1H)，7.03(d，1H)，7.19(m，4H)，7.39(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.14(d，1H)，8.37(s，1H)，9.76(s，1H)，11.46(s，1H)，11.97(br s，1H).
实施例116：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[2-(3-氟-哌啶-1- 基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801211
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，21毫克，75％。
LC/MS：保留时间＝1.74分钟(270nm)，m/z＝569[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.42-1.56(m，2H)，1.67-1.88(m，2H)，2.29(s，3H)，2.33-2.57(m，3H)，2.75(d，2H)，2.86(m，1H)，4.06(t，2H)，4.63(m，1H)，5.34(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.93(m，1H)，7.04(d，1H)，7.19(m，4H)，7.40(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.14(d，1H)，8.37(s，1H)，9.76(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例117：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-吗啉-4-基-丙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801221
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，51毫克，71％。
LC/MS：保留时间＝1.72分钟(270nm)，m/z＝567[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.88(m，2H)，2.29(s，3H)，2.37(m，4H)，2.44(d，2H)，3.58(m，4H)，3.99(t，2H)，5.34(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.93(m，1H)，7.01(d，1H)，7.19(m，4H)，7.40(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.14(d，1H)，8.37(s，1H)，9.77(s，1H)，11.44(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例118：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801222
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，20毫克，63％。
LC/MS：保留时间＝1.71分钟(270nm)，m/z＝553[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s，3H)，2.50(m，4H)，2.70(d，2H)，3.59(m，4H)，4.07(t，2H)，5.34(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.93(m，1H)，7.04(d，1H)，7.19(m，4H)，7.40(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.14(d，1H)，8.37(s，1H)，9.76(s，1H)，11.45(s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例119：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(3-哌啶 -1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801231
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，47毫克，87％。
LC/MS：保留时间＝1.78分钟(270nm)，m/z＝565[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.38(m，2H)，1.49(m，4H)，1.86(m，2H)，2.29(s，3H)，2.33(m，4H)，2.39(t，2H)，3.97(t，2H)，5.34(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.92(m，1H)，7.01(d，1H)，7.19(m，4H)，7.39(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，1H)，8.37(s，1H)，9.77(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例120：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基- 丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801241
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，65毫克，39％。
LC/MS：保留时间＝1.58分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.96(s，6H)，2.21(s，6H)，2.24(s，2H)，3.67(s，2H)，5.41(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.92(d.1H)，7.01(d，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.43(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例121：1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(2-哌 啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801242
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物，但是在步骤6有以下变动。
在3-5毫升微波小瓶中加入5-羟基-2-[2-氧代-5-{[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(150毫克，0.207毫摩尔)、三苯基膦(87毫克，0.33毫摩尔)、四氢呋喃(3毫升)、1-(2-羟基乙基)哌啶(40毫克，41μL，0.31毫摩尔)和叠氮羧酸二异丙酯(67毫克，65μL，0.33毫摩尔)。然后在微波炉中加热反应混合物至140℃保持30分钟。粗反应混合物通过SiO2上快速色谱法纯化，用二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得为黄色固体的标题化合物，87毫克，50％。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，33毫克，52％。
LC/MS：保留时间＝1.69分钟(270nm)，m/z＝605[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.44(m，4H)，2.66(t，2H)，4.04(t，2H)，5.54(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.92(m，1H)，7.03(d，1H)，7.40(d，1H)，7.46(m，2H)，7.76(m，2H)，7.83(d，1H)，8.07(s，1H)，8.15(d，1H)，8.47(s，1H)，9.81(s，1H)，11.44(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例122：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基-丙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801251
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，6毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝0.92分钟(270nm)，m/z＝525[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.81-1.88(m，2H)，2.15(s，6H)，2.29(s，3H)，2.34-2.38(m，2H)，3.96-3.99(t，2H)，5.34(s，2H)，6.69-6.72(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.00-7.01(d，1H)，7.19(s，4H)，7.38-7.41(d，1H)，7.82-7.83(d，1H)，8.01(s，1H)，8.14-8.15(d，1H)，8.37(s，1H)，9.77(s，1H)，11.47(s，1H)，11.92-12.00(br s，1H).
实施例123：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二乙基氨基-丙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801261
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出棕色固体，8毫克，35％。
LC/MS：保留时间＝1.63分钟(270nm)，m/z＝553[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.93-0.97(t，6H)，1.79-1.83(m，2H)，2.29(s，3H)，3.96-3.99(t，2H)，5.34(s，2H)，6.68-6.70(d，1H)，6.89(s，1H)，7.00(s，1H)，7.19(s，4H)，7.37-7.39(d，1H)，7.84(s，1H)，8.02(s，1H)，8.14(s，1H)，8.37(s，1H)，9.78(s，1H)，11.62-11.70(br s，1H).
实施例124：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[3-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801271
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，13毫克，29％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝580[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.83-1.89(m，2H)，2.14(s，3H)，2.29(s，3H)，2.41-2.44(t，2H)，2.31-2.44(br m，8H)，3.96-3.99(t，2H)，5.34(s，2H)，6.69-6.72(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.00-7.01(d，1H)，7.19(s，4H)，7.38-7.40(d，1H)，7.82-7.83(d，1H)，8.01(s，1H)，8.13-8.14(d，1H)，8.37(s，1H)，9.78(s，1H)，11.46(s，1H)，11.90-12.00(br s，1H).
实施例125：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二乙基氨基-乙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801272
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出棕色固体，28毫克，44％。
LC/MS：保留时间＝0.93分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.97-1.00(t，6H)，2.29(s，3H)，2.53-2.59(q，4H)，2.76-2.79(t，2H)，3.98-4.01(t，2H)，5.34(s，2H)，6.69-6.72(dd，1H)，6.93(s，1H)，7.02-7.03(d，1H)，7.19(s，4H)，7.39-7.41(d，1H)，7.82-7.83(d，1H)，8.01(s，1H)，8.14-8.15(d，1H)，8.37(s，1H)，9.78(s，1H)，11.45(s，1H).
实施例126：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801281
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，2毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝0.92分钟(270nm)，m/z＝566[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24-2.40(br m，8H)，2.64-2.70(m，2H)，4.03-4.06(t，2H)，5.34(s，2H)，6.69-6.72(dd，1H)，6.91(s，1H)，7.02-7.03(d，1H)，7.19(s，4H)，7.38-7.40(d，1H)，7.82-7.83(d，1H)，8.02(s，1H)，8.13-8.14(d，1H)，8.37(s，1H)，9.77(s，1H)，11.48-11.61(br s，1H).
实施例127：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[3-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，7毫克，24％。
LC/MS：保留时间＝0.96分钟(270nm)，m/z＝594[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15-1.19(t，3H)，1.84-1.88(m，2H)，2.14(s，3H)，2.30-2.46(br m，8H)，2.41-2.44(t，2H)，2.57-2.62(q，2H)，3.96-3.99(t，2H)，5.37(s，2H)，6.69-6.72(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.00-7.01(d，1H)，7.07-7.09(d，1H)，7.15(s，1H)，7.18(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.38-7.41(d，1H)，7.82-7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14-8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.79(s，1H)，11.48(s，1H)，11.90-12.00(br m，1H).
实施例128：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二甲基氨基-乙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801292
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，16毫克，39％。
LC/MS：保留时间＝0.95分钟(270nm)，m/z＝525[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15-1.19(t，3H)，2.22(s，6H)，2.58-2.64(m，4H)，4.01-4.04(t，2H)，5.37(s，2H)，6.69-6.72(dd，1H)，6.91(s，1H)，7.02-7.03(d，1H)，7.07-7.09(d，1H)，7.15(s，1H)，7.18(s，1H)，7.27-7.31(t，1H)，7.38-7.41(d，1H)，7.82-7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14-8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.78(s，1H)，11.50-11.61(s，1H)，11.86-12.00(br s，1H).
实施例129：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基-丙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801301
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，6毫克，20％。
LC/MS：保留时间＝0.97分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15-1.19(t，3H)，1.85(m，2H)，2.15(s，6H)，2.33-2.40(m，4H)，3.96-3.98(t，2H)，5.37(s，2H)，6.69-6.72(d，1H)，6.91(s，1H)，7.01(s，1H)，7.07-7.09(d，1H)，7.15(s，1H)，7.18(s，1H)，7.27-7.31(t，1H)，7.38-7.40(d，1H)，7.84(s，1H)，8.03(s，1H)，8.15(s，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.50(s，1H).
实施例130：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二乙基氨基-乙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801311
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出棕色固体，2毫克，3％。
LC/MS：保留时间＝0.98分钟(270nm)，m/z＝553[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.97-1.00(t，6H)，1.15-1.19(t，3H)，2.53-2.60(m，6H)，2.76-2.79(t，2H)，3.98-4.01(t，2H)，5.37(s，2H)，6.69-6.72(dd，1H)，6.92-6.41(m，7H)，7.83(m，1H)，8.03(s，1H)，8.14-8.15(s，1H)，8.40(s，1H)，9.79(s，1H)，11.44(s，1H)，11.90-12.00(br m，1H).
实施例131：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[2-(2，6-二甲基- 吗啉-4-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801312
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，2毫克，5％。
LC/MS：保留时间＝0.98分钟(270nm)，m/z＝581[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.04(d，6H)，1.73(t，2H)，2.29(s，3H)，2.68(m，2H)，2.84(d，2H)，3.52-3.61(m，2H)，4.06(t，2H)，5.34(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.03(d，1H)，7.19(s，4H)，7.40(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.15(d，1H)，8.37(s，1H)，9.77(s，1H)，11.47(br s，1H)，11.92(br s，1H)
实施例132：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二甲基氨基-乙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801321
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为9的条件下纯化，分离出黄色固体，2毫克，3％。
LC/MS：保留时间＝0.91分钟(270nm)，m/z＝511[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.23(s，6H)，2.29(s，3H)，2.63(t，2H)，4.03(t，2H)，5.34(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.03(d，1H)，7.19(s，4H)，7.40(d，1H)，7.83(d，1H)，8.02(s，1H)，8.15(d，1H)，8.37(s，1H)，9.78(s，1H)，11.45(br s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例133：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[2-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801331
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，12毫克，20％。
LC/MS：保留时间＝0.97分钟(270nm)，m/z＝580[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.17(t，3H)，1.23(m，2H)，2.14(s，3H)，2.24-2.38(m，4H)，2.59(q，2H)，2.68(t，2H)，4.05(t，2H)，5.37(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08(d，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.39(d，1H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.4(s，1H)，9.78(s，1H)，11.47(br s，1H)，11.95(br s，1H)
实施例134：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(3-哌啶 -1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801332
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，13毫克，25％。
LC/MS：保留时间＝1.02分钟(270nm)，m/z＝579[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.17(t，3H)，1.33-1.41(m，2H)，1.46-1.52(m，4H)，1.85(五重峰，2H)，2.30-2.35(m，4H)，2.39(t，2H)，2.59(q，2H)，3.97(t，2H)，5.37(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.01(d，1H)，7.08(d，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.4(d，1H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.4(s，1H)，9.79(s，1H)，11.46(br s，1H)，11.95(br s，1H)
实施例135：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(2-哌啶 -1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801341
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，13毫克，23％。
LC/MS：保留时间＝1.74分钟(270nm)，m/z＝565[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.17(t，3H)，1.4(m，2H)，1.5(m，4H)，2.45(m，4H)，2.6(q，2H)，2.65(t，2H)，4.04(t，2H)，5.37(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.03(d，1H)，7.07(d，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.4(d，1H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.4(s，1H)，9.78(br s，1H)，11.45(br s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例136：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二乙基氨基-丙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801351
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为9的条件下纯化，分离出黄色固体，6毫克，12％。
LC/MS：保留时间＝1.01分钟(270nm)，m/z＝567[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.96(t，6H)，1.17(t，3H)，1.83(五重峰，2H)，2.44-2.52(多重性被残留的DMSO峰部分混淆，4H)，2.54-2.62(m，4H)，3.98(t，2H)，5.37(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.01(d，1H)，7.08(d，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.29(m，1H)，7.40(d，1H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16(d，1H)，8.40(s，1H)，9.81(s，1H)，11.45(br s，1H)，11.96(br s，1H)
实施例137：1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基 -2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801352
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，4毫克，7％。
LC/MS：保留时间＝1.67分钟(270nm)，m/z＝553[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.96(s，6H)，2.2(s，6H)，2.24(s，2H)，2.29(s，3H)，3.67(s，2H)，5.34(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.92(d，1H)7.01(d，1H)，7.19(s，4H)，7.39(d，1H)，7.84(s，1H)，8.01(s，1H)，8.13(s，1H)，8.37(s，1H)，9.77(br s，1H)，11.43(br s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例138：1-(3-乙基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[2-(2，6-二甲基- 吗啉-4-基)-乙氧基]1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801361
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，分离出棕色固体，5毫克，19％。
LC/MS：保留时间＝1.01分钟(270nm)，m/z＝595[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.04(d，6H)，1.17(t，3H)，1.73(t，2H)，2.59(q，2H)，2.68(m，2H)，2.84(d，2H)，3.52-3.60(m，2H)，4.06(m，2H)，5.37(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08(d，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.29(m，1H)，7.40(d，1H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.17(d，1H)，8.40(s，1H)，9.80(s，1H)，11.45(br s，1H)，11.95(br s，1H)
实施例139：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H- 吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801371
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，7毫克，16％。
LC/MS：保留时间＝0.92分钟(254nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.95(t，6H)，1.80(五重峰，2H)，2.45(q，4H)，2.53(t，2H)，3.98(t，2H)，5.40(s，2H)，6.68-6.72(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.02(d，1H)，7.26-7.41(m，6H)，7.83(d，1H)，8.04(s，1H)，8.14(d，1H)，8.40(s，1H)，9.77(s，1H)，11.44(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例140：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙 氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，17毫克，36％。
LC/MS：保留时间＝0.88分钟(254nm)，m/z＝566[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85(五重峰，2H)，2.14(s，3H)，2.20-2.50(br m，8H)，2.42(t，2H)，3.98(t，2H)，5.4(s，2H)，6.68-6.72(dd，1H)，6.91(d，1H)，7(d，1H)，7.27-7.42(m，6H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.40(s，1H)，9.78(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例141：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1H- 吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801381
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，14毫克，32％。
LC/MS：保留时间＝1.59分钟(254nm)，m/z＝525[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(t，6H)，2.56(q，4H)，2.77(t，2H)，4，(t，2H)，5.40(s，2H)，6.68-6.72(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.03(d，1H)，7.27-7.42(m，6H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例142：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H- 吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801391
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，5毫克，22％。
LC/MS：保留时间＝1.53分钟(254nm)，m/z＝497[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.22(s，6H)，2.63(t，2H)，4.02(t，2H)，5.4(s，2H)，6.7-6.74(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.03(d，1H)，7.26-7.42(m，6H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例143：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801392
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，13毫克，30％。
LC/MS：保留时间＝1.62分钟(254nm)，m/z＝551[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.41(br m，2H)，1.46-1.54(m，4H)，1.85(五重峰，2H)，2.30-2.36(br m，4H)，2.39(t，2H)，3.98(t，2H)，5.40(s，2H)，6.68-6.72(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.01(d，1H)，7.26-7.42(m，6H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.78(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例144：1-苄基-1H-吡唑-4羧酸{6-氧代-5-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙 氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801401
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，14毫克，42％。
LC/MS：保留时间＝1.53分钟(254nm)，m/z＝523[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m，4H)，2.52(m，被DMSO峰混淆，4H)，2.78(t，2H)，4.04(t，2H)，5.40(s，2H)，6.68-6.72(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.02(d，1H)，7.26-7.42(m，6H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.46(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例145：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H- 吲哚-2-基]-6氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801411
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，14毫克，28％。
LC/MS：保留时间＝1.55分钟(254nm)，m/z＝511[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85(五重峰，2H)，2.15(s，6H)，2.38(t，2H)，3.98(t，2H)，5.40(s，2H)，6.68-6.72(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.02(d，1H)，7.26-7.42(m，6H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.78(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例146：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙 氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801412
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，11毫克，27％。
LC/MS：保留时间＝1.52分钟(254nm)，m/z＝552[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s，3H)，2.20-2.40(br m，4H)，2.68(t，2H)，4.05(t，2H)，5.40(s，2H)，6.69-6.74(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.04(d，1H)，7.27-7.42(m，6H)，7.83(d，1H)，8.04(s，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.78(s 1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例147：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4- 基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801421
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，5毫克，11％。
LC/MS：保留时间＝0.93分钟(254nm)，m/z＝567[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.04(d，6H)，1.72(t，2H)，2.67(m，2H)，2.84(d，2H)，3.57(m，2H)，4.06(t，2H)，5.40(s，2H)，6.7-6.73(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.04(d，1H)，7.28-7.42(m，6H)，7.82(d，1H)，8.03(s  1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H)，9.78(s，1H)，11.44(s，1H)，11.98(br s，1H)
实施例148：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(6-氧代-5-{5-[3-(2-氧代-吡咯烷 -1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001186314801431
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，分离出黄色固体，8毫克，12％。
LC/MS：保留时间＝1.08分钟(254nm)，m/z＝551[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85-1.95(m，4H)，2.20(t，2H)，3.35(m，被水峰部分混淆，4H)，3.90(t，2H)，5.40(s，2H)，6.7-6.73(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.00(d，1H)，7.28-7.42(m，6H)，7.82(d，1H)，8.00(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79，(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例149：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801432
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，16毫克，33％。
LC/MS：保留时间＝1.73分钟(270nm)，m/z＝537[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.4(m，3H)，1.50(m，4H)，2.40(m，2H)，2.70(m，3H)，4.0(t，2H)，5.40(s，2H)，6.70(dd，2H)，6.8(s，1H)，7.00(s，1H)，7.3(m，5H)，7.80(s，1H)，8.0(s，1H)，8.10(s，1H)，8.40(s，1H)，9.70(s，1H)，12.00(br，1H)
实施例150：1-(4-异丙基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸-{6-氧代-5-[5-(3-哌啶 -1-基丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801441
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，70毫克，35％。
LC/MS：保留时间＝1.82分钟(270nm)，m/z＝593[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.20(d，6H)，1.40(br s，2H)，1.55(br s，4H)，1.90(brm，2H)，2.40(br s，4H)，2.90(m，1H)，4.00(t，2H)，5.35(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(m，4H)，7.40(d，1H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.44(br s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例151：1-(4-叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-哌啶-1-基乙 氧基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801451
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，60毫克，40％。
LC/MS：保留时间＝1.84分钟(270nm)，m/z＝593[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30(s，9H)，1.45(br m，2H)，1.55(m，4H)，2.45(brs，4H)，2.70(t，2H)，4.05(t，2H)，5.35(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(d，2H)，7.45(m，3H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.44(br s，1H).
实施例152：1-(4-异丙基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-哌啶-1-基乙 氧基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801452
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，60毫克，47％。
LC/MS：保留时间＝1.80分钟(270nm)，m/z＝579[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.20(d，6H)，1.40(br m，2H)，1.55(m，4H)，2.45(brs，4H)，2.70(t，2H)，2.90(m，1H)，4.10(t，2H)，5.35(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(m，4H)，7.40(d，1H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.44(br s，1H)，11.90(br s，1H).
实施例153：1-(4-叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸-{6-氧代-5-[5-(3-哌啶 -1-基丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801461
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过制备型HPLC在pH为4的条件下纯化，获得为黄色固体的产物，50毫克，28％。
LC/MS：保留时间＝1.08分钟(270nm)，m/z＝607[M+H]。总运行时间为1.9分钟(超短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30(s，9H)，1.40(br m，2H)，1.55(m，4H)，1.90(m，2H)，2.45(br s，4H)，4.00(t，2H)，5.35(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.40(m，3H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.46(br s，1H).
实施例154：1-(4-叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二甲基氨基乙 氧 基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801471
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，65毫克，40％。
LC/MS：保留时间＝1.82分钟(270nm)，m/z＝581[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(br t，6H)，1.30(s，9H)，2.60(br s，4H)，2.85(brs，2H)，4.00(br s，2H)，5.35(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(d，2H)，7.40(m，3H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.44(br s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例155：1-(4-异丙基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二乙基氨基乙 氧基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801472
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，110毫克，55％。
LC/MS：保留时间＝1.78分钟(270nm)，m/z＝567[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(t，6H)，1.20(d，6H)，2.60(br q，4H)，2.85(brs，2H)，2.90(m，1H)，4.00(t，2H)，5.35(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(m，4H)，7.40(d，1H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.44(br s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例156：1-(4-叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基丙 氧 基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801481
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，80毫克，56％。
LC/MS：保留时间＝1.80分钟(270nm)，m/z＝567[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30(s，9H)，1.90(m，2H)，2.20(s，6H)，2.40(t，2H)，4.00(t，2H)，5.35(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(d，2H)，7.40(m，3H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.44(br s，1H)，11.94(br s，1H).
实施例157：1-(4-异丙基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基丙 氧基)-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-酰胺
采用方案11所示的路线，按照与实施例121相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，115毫克，68％。
LC/MS：保留时间＝1.75分钟(270nm)，m/z＝553[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.25(d，6H)，1.75(m，2H)，2.15(s，6H)，2.40(t，2H)，2.90(m，1H)，4.00(t，2H)，5.35(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(m，4H)，7.40(d，1H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)8.45(s，1H)，9.85(s，1H)，11.44(br s，1H)，11.96(br s，1H).
实施例158：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[4-(2-氨基-乙氧基)-1H-吲哚 -2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801492
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物，不同之处是使用1H-吲哚-4-醇，并采用实施例108所述的另一种脱保护方法。
标题化合物用乙酸乙酯研碎进行纯化，分离出黄色固体，7毫克，10％。
LC/MS：保留时间＝1.48分钟(270nm)，m/z＝469[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ3.17(t，2H)，4.20(t，2H)，5.40(s，2H)，6.52(dd，1H)，7.06(m，2H)，7.20(s，1H)，7.33(m，5H)，7.86(d，1H)，8.05(s，1H)，8.23(d，1H)，8.26(s，1H).
实施例159：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H- 吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801501
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物，不同之处是使用1H-吲哚-4-醇，并采用实施例108所述的另一种脱保护方法。
标题化合物用乙酸乙酯研碎进行纯化，分离出黄色固体，22毫克，29％。
LC/MS：保留时间＝1.51分钟(270nm)，m/z＝497[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.47(s，6H)，2.94(t，2H)，4.29(t，2H)，5.43(s，2H)，6.53(d，1H)，7.06(m，2H)，7.17(s，1H)，7.40(m，5H)，7.95(d，1H)，8.09(s，1H)，8.23(d，1H)，8.29(s，1H).
实施例160：1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2- 基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801511
采用方案6所示的路线，按照与实施例20相同的试验方式制备标题化合物，不同之处是在利用中间体(6h)的步骤4中改进偶联过程。
制备1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯(6h).
在20毫升微波小瓶中加入1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1克，7.1毫摩尔)、(R)-1-苯基乙醇(1.31毫升，10.7毫摩尔)、三苯基膦(3克，11.4毫摩尔)和四氢呋喃(15毫升)。环境温度下搅拌反应10分钟，然后在冷却下加入叠氮二羧酸二异丙酯(2.25毫升，11.14毫摩尔)。在微波辐照下于140℃加热小瓶15分钟。冷却后，真空除去溶剂，残余物通过在SiO2上快速色谱法纯化，用己烷-30％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得为油状物的中间体(6f)1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯，1.646克，94％。
在四氢呋喃(20毫升)和水(20毫升)的混合物中搅拌中间体(6f)，1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1.525克，6.2毫摩尔)。加入氢氧化锂(0.524克，12.5毫摩尔)，环境温度搅拌反应24小时。减少反应混合物的体积，并用乙醚(3x20毫升)萃取。使用6N盐酸水溶液小心酸化含水层。过滤形成的沉淀，用大量水洗涤，真空干燥，获得为白色固体的中间体(6g)1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，0.664克，49％。
室温，搅拌在甲苯(20毫升)中的中间体(6g)1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.5克，2.31毫摩尔)，加入亚硫酰氯(0.34毫升，4.62毫摩尔)。缓慢加热反应混合物至90℃并继续加热3小时。冷却后，反应物真空浓缩。将甲苯加入残余物中，真空浓缩。该过程再重复三次，分离为油状物的标题化合物，中间体(6h)1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，0.544克，定量。
对步骤4的改进过程。
室温搅拌在二氯甲烷(5毫升)中的中间体(6c)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.22毫摩尔)与三乙胺(0.092毫升，0.66毫摩尔)。冷却反应混合物至5℃，然后滴加中间体(6h)1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯(54毫克，0.231毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液。添加结束后，室温搅拌反应1小时，然后将反应混合物真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯(10毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)之间分配。分离有机层，含水层用另一部分乙酸乙酯(10毫升)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。产生的粗产物通过快速色谱法在SiO2上纯化，用己烷-50％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，获得所需中间体2-(1-甲基-2-氧代-5-{[1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-1，2-二氢-吡啶-3-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，0.108克，76％。
标题化合物通过SiO2上的快速色谱法纯化，用二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱，获得为黄色固体的所需标题化合物，22毫克，31％。
LC/MS：保留时间＝2.07分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.84(d，3H)，5.69(q，1H)，6.98(m，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.49-7.54(m，2H)，7.81(d，1H)，8.04(s，1H)，8.18(d，1H)，8.45(s，1H)，9.77(s，1H)，11.56(s，1H)，12.00(br s，1H).
实施例161：1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2- 基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801521
采用方案6所示的路线，按照与实施例160相同的方式，制备标题化合物，不同之处是，在步骤4的偶联过程中使用中间体(6k)1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯。
中间体(6k)1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯采用与中间体(6h)相同的方式，但由(S)-1-苯基乙醇起始合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，34毫克，45％。
LC/MS：保留时间＝2.07分钟(270nm)，m/z＝424[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.84(d，3H)，5.69(q，1H)，6.98(m，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.49-7.54(m，2H)，7.81(d，1H)，8.04(s，1H)，8.18(d，1H)，8.45(s，1H)，9.77(s，1H)，11.56(s，1H)，12.00(br s，1H).
实施例162：1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶 -1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801531
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，使中间体(8d)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁基与中间体(6h)1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯在按照实施例160所述的偶联步骤中反应，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，131毫克，71％。
LC/MS：保留时间＝1.58分钟(270nm)，m/z＝521[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.50(m，6H)，1.84(d，3H)，2.31(m，4H)，3.44(s，2H)，5.69(q，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.50(s，1H)，11.97(br s，1H).
实施例163：1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲 基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801541
采用方案8所示的路线，按照与实施例162相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，25毫克，38％。
LC/MS：保留时间＝1.59分钟(270nm)，m/z＝551[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(d，6H)，1.62(t，2H)，1.84(d，3H)，2.68(d，2H)，3.47(s，2H)，3.54(m，2H)，5.70(q，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.28-7.46(m，7H)，7.82(d，1H)，8.04(s，1H)，8.16(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.53(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例164：1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801542
采用方案8所示的路线，按照与实施例162相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，37毫克，57％。
LC/MS：保留时间＝1.59分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m，2H)，1.79(m，2H)，1.84(d，3H)，2.28(m，2H)，2.50(m，2H)，3.50(s，2H)，4.60-4.72(m，1H)，5.70(q，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.28-7.45(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.53(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例165：1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌啶 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801551
采用方案8所示的路线，按照与实施例162相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，40毫克，54％。
LC/MS：保留时间＝1.65分钟(270nm)，m/z＝535[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d，3H)，1.12(m，2H)，1.30(m，1H)，1.54(m，2H)，1.84(d，3H)，1.87(m，2H)，2.78(m，2H)，3.45(s，2H)，5.70(q，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例166：
采用方案8所示的路线，按照与实施例37相同的试验方式，使中间体(8d)2-[5-氨基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁基与中间体(6k)1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-碳酰氯按照实施例161所述在偶联步骤中反应，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，47毫克，55％。
LC/MS：保留时间＝1.61分钟(270nm)，m/z＝551[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.01(d，6H)，1.62(t，2H)，1.84(d，3H)，2.68(m，2H)，3.47(s，2H)，3.54(m，2H)，5.70(q，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.28-7.46(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.53(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例167：1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌啶 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801562
采用方案8所示的路线，按照与实施例166相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，54毫克，56％。
LC/MS：保留时间＝1.66分钟(270nm)，m/z＝535[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d，3H)，1.12(m，2H)，1.30(m，1H)，1.54(m，2H)，1.84(d，3H)，1.87(m，2H)，2.78(m，2H)，3.46(s，2H)，5.70(q，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例168：1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶 -1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-16-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801571
采用方案8所示的路线，按照与实施例166相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，48毫克，58％。
LC/MS：保留时间＝1.60分钟(270nm)，m/z＝521[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.50(m，6H)，1.84(d，3H)，2.31(m，4H)，3.44(s，2H)，5.70(q，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.51(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例169：1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801581
采用方案8所示的路线，按照与实施例166相同的试验方式，制备标题化合物。标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，49毫克，53％。
LC/MS：保留时间＝1.56分钟(270nm)，m/z＝539[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m，2H)，1.79(m，2H)，1.84(d，3H)，2.28(m，2H)，2.52(m，2H)，3.50(s，2H)，4.60-4.72(m，1H)，5.70(q，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.28-7.45(m，7H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16(d，1H)，8.45(s，1H)，9.78(s，1H)，11.52(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例170：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001186314801582
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，28毫克，24％。
LC/MS：保留时间＝1.45分钟(270nm)，m/z＝522[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，负(neg))。
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.15(s，9H)，2.42(s，4H)，3.52(s，2H)，5.41(s，2H)，6.98-7.06(m，2H)，7.25-7.45(m，7H)，7.82(s，1H)，8.04(s，1H)，8.17(d，1H)，8.42(s，1H)，9.81(br s，1H)，11.52(br s，1H)，12.0(br s，1H).
实施例171：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-((S)-2-甲基-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，58毫克，56％。
LC/MS：保留时间＝1.68分钟(270nm)，m/z＝519[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15(d，3H)，1.22-1.36(m，4H)，1.88(m，1H)，2.3(m，1H)，2.65(m，1H)，3.12(d，1H)，4.0(d，1H)，5.4(s，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.27-7.44(m，7H)，7.82(m，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H)，9.8(br s，1H)，11.5(br s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例172：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷 -1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801601
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，42毫克，31％。
LC/MS：保留时间＝1.45分钟(270nm)，m/z＝534[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.58(m 1H)，1.82(m，1H)，2.05(s，6H)，2.22(m，1H)，2.42(m，1H)，2.56(m，1H)，2.66(m，2H)，3.58(dd，2H)，5.41(s，2H)，7.01(m，2H)，7.25-7.45(m，7H)，7.82(s，1H)，8.03(s，1H)，8.17(s，1H)，8.41(s，1H)，9.8(br s，1H)，11.5(br s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例173：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-((R)-2-甲基-哌啶-1-基甲 基)-1H-吲-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，20毫克，20％。
LC/MS：保留时间＝1.69分钟(270nm)，m/z＝519[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15(d，3H)，1.22-1.36(m，4H)，1.88(m，1H)，2.3(m，1H)，2.65(m，1H)，3.12(d，1H)，4.0(d，1H)，5.4(s，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.27-7.44(m，7H)，7.82(m，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H)，9.82(br s，1H)，11.51(br s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例174：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801611
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，20毫克，20％。
LC/MS：保留时间＝1.63分钟(270nm)，m/z＝509[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.77-1.93(m，1H)，2.05-2.2(m，1H)，2.3(q，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.7-2.82(m，2H)，3.63(s，2H)，5.18(dt，1H)，5.4(s，2H)，7.0-7.07(m，2H)，7.27-7.46(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.17(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.52(br s，1H)，12.01(br s，1H).
实施例175：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲 基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801621
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，76毫克，81％。
LC/MS：保留时间＝1.62分钟(270nm)，m/z＝509[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.77-1.93(m，1H)，2.05-2.2(m，1H)，2.3(q，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.7-2.82(m，2H)，3.63(s，2H)，5.18(dt，1H)，5.4(s，2H)，7.0-7.07(m，2H)，7.27-7.46(m，7H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.17(d，1H)，8.41(s，1H)，9.8(s，1H)，11.52(br s，1H)，12.01(br s，1H).
实施例176：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-{[(3-二甲基氨基-2，2-二甲 基-丙基)-乙基-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]- 酰胺
Figure BPA00001186314801622
采用方案8所示的路线，使用与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物。
通过用乙腈研碎进行纯化，获得为黄色固体的标题化合物，30毫克，43％。
LC/MS：保留时间＝1.49分钟(270nm)，m/z＝580[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.86(s，6H)，0.92(t，3H)，2.09(s，2H)，2.19(s，6H)，2.31(s，2H)，2.42(q，2H)，3.64(s，2H)，5.41(s，2H)，7.01(s，1H)，7.11(dd，1H)，7.28-7.45(m，7H)，7.80(d，1H)，8.03(s，1H)，8.16(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.49(s，1H)，11.99(br s，1H)
实施例177：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-哌啶-1-基 甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801631
采用方案8所示的路线，按照与实施例51相同的试验方式，制备标题化合物，但有以下变动。
按照常规方式对中间体(8e)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-[5-{[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯脱保护，产生2-[5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-羟基甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯。搅拌在1，2-二氯甲烷(5毫升)中的DIPEA(153μL，0.9毫摩尔)和2-[5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-5-羟基甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.2克，0.3毫摩尔)，冷却至0℃。于0℃滴加甲磺酰氯(27μL，0.36毫摩尔)，于0℃再搅拌2小时。于0℃滴加顺-2，6-二甲基哌啶(118μL，0.9毫摩尔)，然后使反应达到环境温度。在回流下加热反应混合物过夜，然后冷却至环境温度。反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水(30毫升)、饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)、盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩。制备的粗产物溶于甲醇(1毫升)并且加到5g SCX柱上。该柱用甲醇冲洗，然后用7N氨的甲醇溶液洗脱。洗脱液真空浓缩，获得为浅棕色固体的标题化合物，120毫克，53％。
按照常规方式进行Global脱保护，获得标题化合物，该化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，20毫克，24％。
LC/MS：保留时间＝1.72分钟(270nm)，m/z＝535[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.02(d，6H)，1.26(m，3H)，1.53-1.60(m，3H)，2.45(m，2H)，3.78(s，2H)，5.41(s，2H)，7.00(s，1H)，7.08(d，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.49(s，1H)，7.80(s，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.45(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例178：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二乙基氨基-2，2-二甲基- 丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801641
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，50毫克，47％。
LC/MS：保留时间＝1.78分钟(270nm)，m/z＝567.3[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.90(t，6H)，0.95(s，6H)，2.35(s，2H)，2.50(q，4H)，3.65(s，2H)，5.40(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.25-7.45(m，6H)，7.85(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.80(s，1H)，11.40(s，1H)，12.00(br s，1H).
实施例179：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基- 乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801651
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的氯烷基中间体(2-氯-2-甲基-丙基)-二甲基-胺盐酸盐不能商业获得，但可以按照以下方法合成。
制备(2-氯-2-甲基-丙基)-二甲基-胺盐酸盐。
将2-二甲基氨基-2-甲基-丙-1-醇以80％水溶液(10毫升，9.1克，78毫摩尔)形式溶解于甲苯(100毫升)，然后搅拌30分钟，分离有机层，用Mg2SO4干燥，然后浓缩至体积约为50毫升。将亚硫酰氯(95毫摩尔，6.9毫升，11.3克)加入该溶液，于80℃加热该溶液3小时。冷却后，将混合物真空浓缩。加入无水甲苯，将混合物真空浓缩。该过程用甲苯再重复三次，用异己烷重复一次。将获得的残余物在乙醚中制成浆液，通过过滤分离，用大量乙醚洗涤，然后室温真空干燥。NMR显示获得的化合物是所需标题化合物(2-氯-2-甲基-丙基)-二甲基-胺盐酸盐(70％)和异构体(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-二甲基-胺(30％)的混合物。总产率为5.23克(49％)。
该含70％所需中间体和30％不希望的异构体的混合物无需进一步纯化就可用于随后的烷基化步骤，因此获得两种可能产物的混合物。通过在SiO2的快速色谱法将这两种产物完全分离，然后进行global脱保护，所需产物使用二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脱。该反应的不希望产物留在该柱上。
标题化合物通过用乙醚研碎进行纯化，分离出黄色固体，58毫克，64％。
LC/MS：保留时间＝1.65分钟(270nm)，m/z＝523[M-H]。总运行时间为3.75分钟(短，负)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.21(s，6H)，2.34(s，6H)5.41(s，2H)，6.74(dd，1H)，6.97(s，1H)，7.1(s，1H)，7.27-7.41(m，6H)，7.82(d，1H)，8.03(s，1H)，8.15(d，1H)，8.42(s，1H)，9.8(br s，1H)，11.48(s，1H)，12.0(br s，1H).
实施例180：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基 -丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801661
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的氯烷基中间体1-(3-氯-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷不能商业获得，但可以按照以下方法合成。
制备1-(3-氯-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷.
室温下搅拌在二氯甲烷(20毫升)中的3-氯-2，2-二甲基-丙酰氯(0.5克，3.2毫摩尔与三乙胺(0.9毫升，6.4毫摩尔)。冷却反应混合物至5℃，然后滴加吡咯烷(0.32毫升，3.9毫摩尔)。添加结束后，室温搅拌反应1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(2x50毫升)、盐水(50毫升)洗涤反应混合物，用(Na2SO4)干燥，真空浓缩后获得为黄色固体的3-氯-2，2-二甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮，0.576克，94％。
室温向该中间体3-氯-2，2-二甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(0.57克，3毫摩尔)在无水THF(20毫升)的溶液中缓慢加入1M氢化锂铝在无水THF的溶液(7.5毫升，7.5毫摩尔)。在氮气氛下室温搅拌形成的清澈溶液过夜，获得混浊的悬浮液。在反应混合物中小心加入水(0.3毫升)，然后加入15％(w/v)氢氧化钠水溶液(0.3毫升)和水(0.9毫升)。过滤反应物，将滤液蒸发至干，获得标题化合物，该混合物无需进一步纯化就可使用。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，104毫克，54％。
LC/MS：保留时间＝1.77分钟(270nm)，m/z＝565[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s，6H)，1.63(m，4H)，2.45(s，2H)，2.53(m，4H)，3.68(s，2H)，5.40(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.01(d，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.44(s，1H)，11.98(br s，1H).
实施例181：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1- 基)-2，2-二甲基-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰 胺
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的相关氯烷基中间体不能商业获得，可按照对实施例180的方案合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，20毫克，10％。
LC/MS：保留时间＝2.11分钟(270nm)，m/z＝601[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s，6H)，2.18(m，2H)，2.47(s，2H)，2.78(t，2H)，2.94(t，2H)，3.67(s，2H)，5.41(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.92(s.1H)，7.02(d，1H)，7.28-7.41(m，6H)，7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.44(s，1H)，12.0(br s，1H).
实施例182：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[3-((R)-3-氟-吡咯烷-1- 基)-2，2-二甲基-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰 胺
Figure BPA00001186314801681
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的相关氯烷基中间体不能商业获得，可按照对实施例180的方案合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，30毫克，17％。
LC/MS：保留时间＝1.56分钟(270nm)，m/z＝583[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s，6H)，1.75-2.11(m，2H)，2.45(m，3H)，2.73-2.86(m，3H)，3.68(s，2H)，5.05-5.17(m，1H)，5.41(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.02(d，1H)，7.28-7.41(m，6H)，7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.44(s，1H)，11.99(br s，1H)
实施例183：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(5-{5-[3-((S)-3-氟-吡咯烷-1- 基)-2， 2-二甲基-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰 胺
Figure BPA00001186314801682
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的相关氯烷基中间体不能商业获得，可按照对实施例180的方案合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，31毫克，18％。
LC/MS：保留时间＝1.57分钟(270nm)，m/z＝583[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s，6H)，1.77-2.11(m，2H)，2.45(m，3H)，2.71-2.86(m，3H)，3.68(s，2H)，5.06-5.17(m，1H)，5.41(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.02(d，1H)，7.28-7.41(m，6H)，7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.44(s，1H)，11.99(br s，1H)
实施例184：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，2-二甲基-3-吗啉-4-基- 丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801691
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的相关氯烷基中间体不能商业获得，可按照对实施例180的方案合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，16毫克，18％。
LC/MS：保留时间＝1.74分钟(270nm)，m/z＝581[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s，6H)，2.27(s，2H)，2.43(m，4H)，3.50(m，4H)，3.67(s，2H)，5.41(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.91(s，1H)，7.01(d，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.84(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.43(s，1H)，11.99(br s，1H).
实施例185：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，2-二甲基-3-哌啶-1-基- 丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801701
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的相关氯烷基中间体不能商业获得，可按照对实施例180的方案合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，123毫克，64％。
LC/MS：保留时间＝1.79分钟(270nm)，m/z＝579[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.94(s，6H)，1.30(m，2H)，1.42(m，4H)，2.22(s，2H)，2.40(m，4H)，3.65(s，2H)，5.41(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.00(d，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(d，1H)，8.41(s，1H)，9.79(s，1H)，11.43(s，1H)，11.97(br s，1H).
实施例186：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(1-二乙基氨基甲基-环丙基 甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801702
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的氯烷基中间体1-(1-氯甲基-环丙基甲基)-吡咯烷盐酸盐不能商业获得，可按照以下方法合成。
制备1-(1-氯甲基-环丙基甲基)-吡咯烷盐酸盐。
于0℃(冰/水)，将二氯甲烷中的草酰氯(12.5毫升，2M)加入环丙烷-1，1-二羧酸甲基酯(2.90克，20毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液并搅拌该溶液。加入DMF(100μL)，室温搅拌溶液约2小时，获得淡黄色溶液。将该溶液浓缩为黄色半固体。
将该半固体溶于THF(20毫升)，0℃(冰/水)冷却该溶液，缓慢加入吡咯烷(6毫升，71毫摩尔)，搅拌形成的悬浮液约60分钟。加入乙酸乙酯(150毫升)，混合物用水(2x 75毫升)和饱和氯化钠水溶液(75毫升)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，浓缩后获得为黄色/棕色油状物的1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙烷羧酸甲基酯，2.20克，55％。
在氮气氛下，在0℃(冰/水)将氢化锂铝溶液(20毫升，1M)的THF溶液缓慢加入1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙烷羧酸甲基酯(2.2克，11毫摩尔)的THF溶液，室温搅拌形成的溶液约3小时。在0℃(冰/水)冷却溶液，分批加入磷酸钠十水合物(4.9克，15毫摩尔)，获得白色悬浮液。加入乙醚(25毫升)，室温搅拌该悬浮液约18小时。对形成的悬浮液通过西莱特进行过滤，固体用乙醚(2x50毫升)洗涤。将合并的滤液浓缩，获得为淡黄色油状物的(1-吡咯烷-1-基甲基-环丙基)-甲醇，1.45克，84％。
将亚硫酰氯(1毫升，13.7毫摩尔)加入(1-吡咯烷-1-基甲基-环丙基)-甲醇(1.45克，9.3毫摩尔)的甲苯(20毫升)溶液中，获得浅棕色悬浮液。于110℃加热悬浮液约3小时，获得深棕色悬浮液。使形成的悬浮液冷却并浓缩为棕色固体。用乙醚(40毫升)研碎，获得所需中间体，1-(1-氯甲基-环丙基甲基)-吡咯烷盐酸盐，为棕色粉状物，1.6克，82％。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，145毫克，58％。
LC/MS：保留时间＝1.76分钟(270nm)，m/z＝565.3[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.40(t，2H)，0.60(t，2H)，0.95(t，6H)，2.45(s，2H)，2.50(q，4H)，3.85(s，2H)，5.40(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.25-7.45(m，6H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.80(s，1H)，11.40(s，1H)，11.95(br s，1H).
实施例187：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{6-氧代-5-[5-(1-吡咯烷-1-基甲基 -环丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801721
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的相关氯烷基中间体不能商业获得，可按照对实施例186的方案合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，175毫克，62％。
LC/MS：保留时间＝1.73分钟(270nm)，m/z＝563.3[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.40(t，2H)，0.50(t，2H)，1.65(br s，4H)，2.45(s，2H)，2.50(br s，4H)，3.85(s，2H)，5.40(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.85(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，9.80(s，1H)，11.40(s，1H)，11.95(br s，1H).
实施例188：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(1-二甲基氨基甲基-环丙基 甲氧基)-1H-吲-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001186314801731
采用方案11所示的路线，按照与实施例115相同的试验方式制备标题化合物。在此情况，步骤6所需的相关氯烷基中间体不能商业获得，可按照对实施例186的方案合成。
标题化合物通过用乙腈研碎的方式纯化，分离出黄色固体，190毫克，66％。
LC/MS：保留时间＝1.71分钟(270nm)，m/z＝537.3[M+H]。总运行时间为3.75分钟(短，正)。
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.40(q，2H)，0.60(q，2H)，2.21(s，6H)，2.25(s，2H)，3.85(s，2H)，5.40(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.25-7.45(m，6H)，7.85(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，9.80(s，1H)，11.40(s，1H)，11.95(br s，1H).
常规程序
商业来源获得的所有试剂不需要进一步纯化即可使用。无水溶剂可从商业来源获得，并且不需要进一步干燥即可使用。用预填装硅胶的预柱(Strata Si-1，
Figure BPA00001186314801732
Phenomenex，Cheshire，UK或IST Flash II，
Figure BPA00001186314801733
Argonaut，Hengoed，UK)进行快速色谱。用涂覆Merck Type 60 F254硅胶的5x10厘米板进行薄层色谱。用Biotage InitiatorTM 2.0设备进行微波加热。
在Agilent HP1200快速分辨质量检测器6140上以多模源M/z范围150-1000amu，或者在Agilent HP1100质量检测器1946D ESI上以源M/z范围150-1000amu，由高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)测定本发明化合物的特性。以下所示对两种检测装置的条件和方法相同。
运行时间为3.75分钟的柱：Gemini 5μm，C18，30毫米x4.6毫米(Phenomenex)
温度：35℃
运行时间为1.9分钟的柱：LunaHST 2.5μm，C18，50x2毫米(Phenomenex)
温度：55℃
流动相：A-水+10毫摩尔/甲酸铵+0.08％(v/v)甲酸，pH约为3.5
B-95％乙腈+5％A+0.08％(v/v)甲酸
注射体积：2μL
“短时”方法的梯度表，或为正(pos)或为正和负(pos/neg)离子化
  时间(分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)   流速(毫升/分钟)
  0   95   5   2
  0.25   95   5   2
  2.50   95   5   2
  2.55   5   95   3
  3.60   5   95   3
  3.65   5   95   2
  3.70   95   5   2
  3.75   95   5   2
“超短”法梯度表，或为正(pos)或为正和负(pos/neg)离子化
  时间(分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)   流速(毫升/分钟)
  0   95   5   1.1
  0.12   95   5   1.1
  1.30   5   95   1.1
  1.35   5   95   1.7
  1.85   5   95   1.7
  1.90   5   95   1.1
  1.95   95   5   1.1
检测：在230，254和270nm进行UV检测。
本发明化合物的特性也可以采用核磁共振(NMR)测定。使用Bruker DPX400光谱仪进行分析，在400MHz测量质子NMR光谱。这些光谱数据是溶剂的已知化学位移。报道如下质子NMR数据：按ppm的化学位移(δ)，然后是多重性，其中s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多重态，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，dm＝双重多重态，ddd＝双重的双重双峰，td＝三重双峰，qd＝四重双峰和br＝宽峰，最后整合。
本发明的一些化合物通过制备型HPLC纯化。在Waters FractionLynx MS自动净化系统上进行纯化，该系统具有Gemini
Figure BPA00001186314801741
5μm C18(2)，100毫米×20毫米i.d.柱(得自Phenomenex)，以20厘米3/分钟流速，用UV二极管阵列检测(210-400nm)和质量导向收集。用于各化合物的梯度示于表1。
在pH为4：溶剂A＝10mM乙酸铵的HPLC级水+0.08％v/v甲酸。溶剂B＝95％v/v HPLC级乙腈+5％v/v溶剂A+0.08％v/v甲酸。
在pH为9：溶剂A＝10mM乙酸铵的HPLC级水+0.08％v/v氨溶液。溶剂B＝95％v/v HPLC级乙腈+5％v/v溶剂A+0.08％v/v氨溶液。
质谱仪是Waters Micromass ZQ2000分光计，以正或负离子电雾化离子化模式操作，分子量扫描范围为150-1000。
采用AutoNom标准产生IUPAC化学名称。
测试方案
(i)CHK1酶试验
通过监测氨基酸序列为KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR的合成肽Chktide的磷酸化测试CHK1激酶活性。将含有抑制剂和CHK1酶的测试混合物在微量滴定板上混合在一起，最终体积为50μl，于30℃培育40分钟。
该测试混合物含有0.01mM未标记的ATP、0.5μCi 33P-γ-ATP、14.8μMChktide、0.1mg/mL BSA、50mM Hepes-NaOH pH 7.5和12.5nM His-CHK1(英吉公司(Invitrogen))酶。通过加入50μL 50mM磷酸终止反应。将90μL该混合物转移到预润湿的96孔多滤网MAPHNOB滤板(微孔)，在真空复合管上过滤。该滤板通过三次连续加入200μl 50mM磷酸然后加入100μL甲醇进行洗涤。滤板于65℃干燥10分钟，加入闪烁剂，在闪烁计数器(Trilux，PerkinElmer)中定量磷酸化的肽。
在上面试验中测试的化合物归属于以下三种活性范围之一：即下表所示的A＝IC50＜100nM，B＝IC50＞100nM且＜500nM或C＝IC50＞500nM且＜1500nM。
CHK1酶活性表
实施例      活性      实施例    活性
1           A         95        A
2           B         96        A
3           C         97        A
4           A         98        A
5           B         99        A
6           B         100       A
7           C         101       A
8           B         102       A
9           A         103       A
10          A         104       A
11          A         105       A
12          B         106       A
13          A         107       A
14          B         108       A
15          A         109       A
16          A         110       B
17          C         111       A
18          C         112       A
19          B         113       A
20          A         114       A
21          A         115       A
22          A         116       A
23          A         117       A
24          A         118       A
25          B         119       A
26          A         120       A
27          A         121       A
28          A         122       A
29          A         123       A
30          B         124       A
31          A         125       A
32          B         126       A
33          B         127       A
34          C         128       A
35          A         129       A
36          B         130       A
37          A         131       A
38          A         132       A
39          A         133       A
40          A         134       A
41          A         135       A
42          A         136       A
43          A         137       A
44          A         138       A
45          A         139       A
46          A         140       A
47          A         141       A
48          A         142       A
49          A         143       A
50          A         144       A
51          A         145       A
52          A         146       A
53          A         147       A
54          A         148       A
55          A         149       A
56          A         150       A
57          A         151       A
58          A         152       A
59          A         153       A
60          A         154       C
61          A         155       A
62          A         156       A
63          A         157       A
64          A         158       A
65          A         159       A
66          A         160       B
67          A         161       A
68          A         162       A
69          A         163       A
70          A         164       A
71          A         165       A
72          A         166       A
73          A         167       A
74          A         168       A
75          A         169       A
76          A         170       A
77          A         171       A
78          A         172       A
79          A         173       A
80          A         174       A
81          A         175       A
82          A         176       A
83          A         177       A
84          A         178       A
85          A         179       A
86          A         180       A
87          A         181       A
88          A         182       A
89          A         183       A
90          A         184       A
91          A         185       A
92          A         186       A
93          A         187       A
94          A         188       A
(ii)CHK1细胞试验-吉西他滨EC 50 测试
开发吉西他滨EC50试验作为快速筛选CHK1抑制剂以确定其相对细胞活性的方法。该试验利用CHK1抑制剂对吉西他滨毒性的特性。在不含CHK1抑制剂时，吉西他滨主要作用是作为抗-代谢物(anti-metbolite)，因而即使在高浓度下，诱导极少细胞死亡。在超过1μM的浓度时仍可能有最高至70-80％的存活率。但是，在存在CHK1抑制剂时，吉西他滨的作用机理是切换至更典型的细胞毒素作用模式。例如，细胞存活比例可下降至约30％或以下。
可以选择吉西他滨的浓度，在不含CHK1抑制剂情况对细胞存活没有影响，但是存在CHK1抑制剂时是高度细胞毒的。在96孔板的每个孔中加入10000个HT29细胞，在5％CO2润湿培养箱中37℃培养18小时使其贴壁。然后在10，15和20nM吉西他滨存在下滴加CHK1抑制剂72小时，通过用磺基罗丹明(sulforhodamine B，SRB)染色测定EC50并且确定在540nm的吸光率。
在吉西他滨(10nM)存在下，在上述试验中测试的化合物归属于以下两种活性范围之一，即A＝EC50＜100nM或B＝EC50＞100nM且＜500nM，并示于下表。
CHK1细胞活性表
实施例     活性          实施例      活性
20         B             171         A
38         B             173         A
49         A             176         B
52         A             177         A
71         A             178         A
78         A             179         A
87         A             180         A
120        A             185         A
166        A             186         A
(iii)裸小鼠中HT 29异种移植物
在Balb-c裸小鼠的侧腹皮下移植5x106HT29细胞。达到约100毫米3后，将小鼠随机分为对照组和处理组。每周两次，即在第1天，第4天，第8天和第11天给予小鼠低剂量吉西他滨(10毫克/千克)，在给予吉西他滨后24小时和30小时给予最高耐受剂量(MTD)的化合物。通过测径器每周三次测量肿瘤体积。在对照小鼠组给予运载体替代活性组分。
图1显示实施例20的化合物与吉西他滨组合的体内增效结果。给予方案：第1天，第4天，第8天和第11天i.p.给予吉西他滨10毫克/千克(正方形)或者在给予吉西他滨后24小时和30小时i.p.给予吉西他滨10毫克/千克加实施例20(30毫克/千克)(三角形)。在对照小鼠组给予运载体替代活性组分(圆形)。通过测径器每周三次测量肿瘤体积。

Claims (28)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001186314700011
其中：
R1、R2、R5和R6独立地选自：氢、羟基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；
R3和R4独立地选自：氢、羟基、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)-烷氧基、羟基-(C1-C3)-烷氧基、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(＝O)OH、羧基-(C1-C3)-烷基或-C(＝O)-NH-R13；
Alk是直链或支链二价C1-C6亚烷基；
R7和R8独立地选自：氢、羟基或C1-C3烷氧基；
X是直链二价C1-C3亚烷基基团，任选地在一个或多个碳上被R9和/或R10取代；
R9和R10独立地选自：甲基、羟基或氟；
R11是氢、C1-C3烷基或氟-(C1-C3)-烷基，和
R12是C1-C3烷基或羟基-(C1-C6)-烷基，它们中的任一个可任选在烷基部分被以下基团取代：苯基、C1-C3烷氧基-(C1-C3)-烷基-、卤素-(C1-C4)-烷基、C3-C6环烷基、甲基磺酰基-(C1-C3)-烷基或-N(R18)-R19；
R13是氢、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基或者式-Alk-N(R14)-R15的基团；
R14和R15独立地选自：氢、C1-C3烷基或氟-(C1-C3)-烷基；
或者，R11和R12，或R14和R15与它们分别连接的氮原子一起形成任选取代的4-至6-元单杂环，该杂环具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其他杂原子；
W选自-C(＝O)-N(-R16)-或-N(-R17)-C(＝O)-；
R16或R17选自：氢、C1-C3烷基或氟-(C1-C3)-烷基；
R18和R19选自氢、C1-C3烷基或氟-(C1-C3)-烷基，或者R18和R19与它们分别连接的氮原子一起形成任选取代的4-至6-元单杂环，该杂环具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其他杂原子；
Y是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；和
Q选自：任选取代的苯基、任选取代的环己基或者任选取代的6-元单杂芳环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3或R4选自：-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12或-O-Alk-N(R11)-R12，其中，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-至6-元单杂环，该杂环具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其他杂原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成哌啶、吗啉或哌嗪环，任选地被C1-C3烷基、羟基-(C1-C3烷基)-或氟取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲基-哌嗪-4-基或1-氟-哌啶-4-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3或R4选自：-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12或-O-Alk-N(R11)-R12，其中，R11和R12独立地选自甲基和乙基，或者R11是甲基或乙基，R12是-N(R18)-R19，其中R18和R19独立地选自甲基和乙基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Alk是：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-或者下式(II)的二价基团：
Figure FPA00001186314700021
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R5和R6各自是氢。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R4、R5和R6各自是氢。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是氢或甲基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，W是-NH-C(＝O)-，其中，羰基与吡唑环连接。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R7和R8都是氢。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，X是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Q是任选取代的苯基。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，苯环上的一个或多个取代基选自：甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯或氰基。
15.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，Q是2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基或3-氟-4-甲基-苯基。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于，Q是环己基或吡啶-3-基。
17.权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢；
Y是氢或甲基；
W是-NH-C(＝O)-，其中羰基与吡唑环连接；
R3是-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12或-O-Alk-N(R11)-R12；
R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-至6-元单杂环，该杂环具有不超过3个独立选自氧、硫和氮的其他杂原子；或者R11和R12独立地选自甲基和乙基；或者R11是甲基或乙基，R12是-N(R18)-R19，其中R18和R19独立地选自甲基和乙基；
Alk是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-或下式(II)的二价基团：
Figure FPA00001186314700031
X是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；和
Q是苯基，任选被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、氟-(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)烷氧基、卤素和氰基。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成哌啶、吗啉或哌嗪环，任选被C1-C3烷基或氟取代。
19.一种选自下组的化合物及其药学上可接受的盐：
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺，
1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-((S)-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-((R)-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸[5-(5-{[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-乙基-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(顺-2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3-二乙基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，2-二甲基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，
1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸{5-[5-(1-二乙基氨基甲基-环丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺。
20.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载剂和/或赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含细胞毒素剂或细胞生长抑制剂。
22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物在治疗响应蛋白激酶活性抑制的疾病中的应用。
23.一种治疗哺乳动物的响应蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物一定量的权利要求1-19中任一项所述的化合物以有效抑制所述哺乳动物的蛋白激酶活性。
24.如权利要求22所述的应用或如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是CHK1。
25.如权利要求22或权利要求24所述的应用，或者如权利要求24或权利要求25所述的方法，其特征在于，所述响应蛋白激酶活性抑制的疾病选自：癌症和自身免疫性疾病。
26.如权利要求25所述的应用或方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是器官移植物排斥、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎和骨关节炎。
27.如权利要求25所述的应用或方法，所述应用或方法用于治疗癌症。
28.如权利要求25所述的应用或方法，所述应用或方法通过与放疗或化疗联用用于治疗癌症。
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