CN105272963A - 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(I)的2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，及其制备方法和包含该类化合物的药物组合物。该类化合物能抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性，可用于治疗与二肽基肽酶IV相关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物，和其制备方法以及该类化合物单独或和其他药物联合使用在治疗与二肽基肽酶活性相关的疾病中的应用。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。其发病率在全球范围内逐年增高，成为继心血管疾病和肿瘤之后第3位威胁人类健康的慢性综合性疾病，其中90％以上为2型糖尿。目前临床上常用的治疗2型糖尿病药物主要有胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲类及非磺酰脲类胰岛素增敏剂等，但随着时间的推移它们的疗效逐渐降低，不能有效控制糖尿病的发展，且有不同程度的不良反应。许多针对2型糖尿病病因的新靶点不断被开发，其中二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂由于其作用靶点独特、有效性及安全性较好，成为新型糖尿病治疗药物的研究热点之一。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,它通过刺激和保护胰岛β细胞,促进胰岛素的合成和分泌,降低餐后血糖。二肽基肽酶4(DPP-4)是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，可特异性识别GLP-1的N末端第2位的丙氨酸残基，并从此处切除二肽使GLP-1失活。抑制DPP-4能增强GLP-1的活性，降低2型糖尿病患者的高血糖症状。
目前，DPP-4抑制剂已引起世界各大制药公司的关注，已上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)等。
发明内容
本发明的目的在于提供一类4-硫代-3,4-二氢嘧啶-2-酮类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体作为新型DPP-4抑制剂。
本发明的另一个目的是提供本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供本发明化合物在制备与DPP-4酶活性相关的疾病的药物中的应用。
本发明进一步的目的在于提供一种用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，或者其组合物治疗与DPP-4酶活性相关的疾病的方法。
本发明一方面提供一种式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；
R1为H，经取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基；
R2为H、卤素、C1-6烷基、烯基、炔基；
R3为氨基、烷基、-NR4R5、环杂烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、磺酰基C1-4烷基、羰基C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基，各自是取代或未取代的；
L为-(CH2)n-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-CO-、-CO-，其中n为1,2；(CH2)n中任何亚甲基碳原子任选被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基取代；
R4和R5分别独立地选自氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元环杂烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基可被选自C1-4烷基、羟基、卤素、氧代的取代基取代。
在本发明化合物的一种实施方案中，Ar为苯基、5-10元杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基可被1-5个R6取代；
每个R6独立的选自：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、亚硝基、胺基、亚胺基、羧基、巯基，取代或未取代的烷基、酰基、酰胺基、酯基、酰基酯基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、烷基胺基；
R1为H、C1-8烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基、3-8元环杂烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基可被1-6个独立的选自卤素、氧代、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；
R2为H、F、C1-4烷基；
R3为1-5个独立的选自氢、氨基、-NR4R5、卤素、氧代、三氟甲基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代的环杂烷基；
L为亚甲基，并且可被选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基取代；
R4和R5分别独立地选自氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元环杂烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基可被选自C1-4烷基、羟基、卤素、氧代的取代基取代。
在一类这样的实施方案中，Ar为苯基、5-6元杂芳基，并且可被1-3个独立的选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代；
在另一类这样的实施方案中，R3为3-氨基-哌啶-1-基；
在另一类这样的实施方案中，L为亚甲基；
本发明的典型化合物包括，但不限于：
本发明提供了药物组合物，包含此处所述的化合物和药学可接受的载体。
本发明提供了治疗对二肽基肽酶IV相应的疾病的方法，包括，对已确认需要的患者给予有效量的此处所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
本发明提供了此处所述的化合物在制备用于需要其的哺乳动物中治疗选自胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病的疾病的药物中的用途。
本发明涉及式(I)化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，包括这类化合物的外消旋混合物和个别的对映体及非对映体，及其混合物，以及分别含有或者采用它们的组合物。
本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所描述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘，即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前提药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
式(I)化合物能够进一步生成药学上可接受的制剂，包含式(I)化合物的盐、溶剂化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
定义
术语“烷基”是指不含有杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括支链烷基的支链异构体，包括但不限于例如下面的基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此术语烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。
术语“烯基”是指其中有至少一个不饱和点，即，其中两个相邻碳原子通过双键连接上面所定义的烷基。
术语“炔基”涉及其中两个相邻碳原子通过三键连接的烷基。
术语“烷氧基”是指-OR，其中R是烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“环烷基”是指单-或多环的碳环烷基取代基。包括环状烷基、烯基和炔基。环烷基可以使单环或多环(例如含有稠合、桥连和/或螺环系)，其中碳原子位于环系内侧或外侧。环烷基作为整体可以具有3-14个环原子(例如就单环环烷基而言具有3-8个碳原子，就多环环烷基而言具有7-14个碳原子)。环烷基的任意适当的环位置可以与所定义的化学结构共价连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基和螺[4.5]癸基及其同系物和异构体等。
术语“环杂烷基”是指至少有一个选自O、N和S的杂原子且任选含有一条或多条双键或三键非芳族环烷基。环杂烷基作为整体可以具有3-14个环原子并且含有1-5个杂原子(例如就单环环杂烷基而言具有3-6个环原子，就多环环杂烷基而言具有7-14个环原子)。环杂烷基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。环杂烷基上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。环杂烷基还可以含有一个或多个氧代基团，例如邻苯二酰亚氨基、哌啶酮基、恶唑烷酮基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。环杂烷基的实例还包括吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、哌啶基、氮杂环丁烷、哌嗪基等。
术语“芳基”是指6至14元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。在一些实例中，芳基可以仅具有芳族碳环，如苯基、蒽基、菲基等。在其他实例中，芳基可以是其中至少一个芳族碳环与一个或多个环杂烷基或环烷基环稠合的多环环系，非限制性的实例包括茚满基(即环戊烷的苯并衍生物)、四氢萘基(即环己烷的苯并衍生物)、苯并咪唑啉基、色烯基(即吡喃的苯并衍生物)、苯并二恶烷基、苯并二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、二氢吲哚基等。
术语“杂芳基”是指包含1至5个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括O、S和N。在一些实例中，杂芳基可以包括与一个或多个芳族碳环、非芳族碳环或非芳族环杂烷基稠合的单环杂芳基。杂芳基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂芳基中的一个或多个N或S原子可以被氧化(如吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S,S-二氧化物)。该杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、吡嗪基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、2-甲基喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异恶唑基、苯并恶二唑基、噌啉基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基、4,5,6,7-四氢吲哚基等。
具体实施方式
流程1：
式(I)化合物可按照流程1制备，其中各个取代基如发明概述中所定义：
中间体II与中间体III，在合适溶剂中例如甲醇、四氢呋喃、甲苯、DMF或DMSO，发生反应，提供中间体IV。该反应使用碱例如碳酸氢钠、碳酸钾或者碳酸铯，一般在加热条件下进行。中间体III可以为盐，如盐酸盐、醋酸盐或三氟甲酸盐。然后中间体IV与硫交换试剂，如劳氏试剂(Lawesson’sreagent)、Davy试剂、Japanese试剂、Belleau试剂，在合适的溶剂如甲苯、二氧六环中发生氧硫交换反应，制备式I化合物，该反应一般在加热条件下进行。
流程2：
中间体II可按照流程2中的方案一或方案二制备，其中各个取代基如发明概述中所定义，X1和X2为卤素。
方案一：
中间体V与中间体VI在合适的溶剂中，如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，发生反应得到中间体II。该反应一般使用碱如碳酸钾、碳酸铯，反应通常在加热条件下进行。
方案二：
中间体VII与中间体VI在合适的溶剂中，如DMF/DMSO、二氧六环，在碱如碳酸钾、碳酸铯存在下，发生反应提供中间体VIII。然后，中间体VIII与中间体IX在合适的溶剂中，如丙酮、四氢呋喃，发生反应得到中间体II。该反应一般使用碱如碳酸钾、碳酸铯，一般在加热条件下进行。
下列实施例打算阐述特定的发明实施方式，决不打算限制说明书或权利要求书的范围。本领域技术人员将认可的是，原料可以不同，可以采用额外步骤来生成由本发明涵盖的化合物，正如下列实施例所证明的。下列实施例仅供阐述目的，既不打算、也不应当以任意方式被解释为限制发明。本领域技术人员将认识到的是，可以进行变化和修改，而不违背本发明的精神或范围。
实施例1
制备化合物1：(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基]-4-氟苯甲腈
步骤1：合成2-溴甲基-4-氟苯甲腈
向2-甲基-4-氟苯甲腈(2g，14.8mM，1.0equiv)的四氯化碳(24mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(2.64g，14.8mM，1.0equiv)、过氧化苯甲酰(BPO，179mg，0.74mM，0.05equiv)，并在氮气中加热至回流3h。经TLC监测反应完全，冷却至室温，过滤，用四氯化碳洗涤，减压浓缩溶剂得到粗产物白色固体。未纯化直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.71(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.15(td,J＝8.2,2.3Hz,1H),4.62(s,2H)。
步骤2：合成2-(3-甲基-6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基)-4-氟苯甲腈
将3-甲基-6-氯尿嘧啶(1.968g，12.3mM，1.0equiv)、2-溴甲基-4-氟苯甲腈(3.168g，14.8mM，1.2equiv)和碳酸钾(1.782g，12.915mM，1.05equiv)的混合物在二甲基亚砜(30mL)中在60℃下在氮气氛中加热3h。将此混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用水、生理盐水冲洗。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～2:1)处理后得到白色固体状化合物(2.285g，收率63.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.75(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.16(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.06(s,1H),5.51(s,2H),3.41(s,3H)。
步骤3：合成(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-氧代-3,4-二氢-1(2H)-基甲基]-4-氟苯甲氰
向100mL封管中依次加入2-(3-甲基-6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基)-4-氟苯甲腈(1.3g，4.426mM，1.0equiv)、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.149g，6.64mM，1.5equiv)、碳酸氢钠(2g，23.9mM，5.4equiv)、活化的分子筛(1g，)和干燥甲醇(20mL)，在100℃下加热3h。将此混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，浓缩滤液。柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)处理得到白色固体(490mg,收率31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.71(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.41(s,1H),5.31-5.29(m,2H),3.34(s,3H),3.06-3.03(m,1H),2.97-2.94(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.46-2.41(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.30-1.24(m,1H)。
步骤4：(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基]-4-氟苯甲腈的合成
将(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-氧代-3,4-二氢-1(2H)-基甲基]-4-氟苯甲氰(490mg，1.37mM，1.0equiv)、劳氏试剂(278mg，0.685mM，0.5equiv)的混合物悬浮在干燥甲苯(11mL)中，在120℃下在氮气氛下加热2.5h。将反应混合物冷却至室温。加入5mL二氯甲烷，干法上样硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1～20:1)处理得到橙黄色固体(401mg,收率78.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.72(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.13(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.41(s,1H),5.33-5.23(m,2H),3.77(s,3H),3.12-3.09(m,1H),3.01-2.98(m,2H),2.74-2.68(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.33-1.27(m,1H)。ESI-MS:374.3(M+1)+。
实施例2
制备化合物2：(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基]-苯甲腈
本发明化合物2的合成方法参考实施例1，将实施例1中的2-甲基-4-氟苯甲腈换成2-甲基苯甲腈，得到橙黄色固体(239mg,收率67.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.70-7.69(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),6.38(s,1H),5.32-5.27(m,2H),3.75(s,3H),3.20-3.17(m,1H),3.06-2.96(m,2H),2.66-2.55(m,4H),2.01-1.97(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.65-1.54(m,1H),1.38-1.32(m,1H)。ESI-MS:356.3(M+1)+。
实施例3
制备化合物3：(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基]-苯甲腈
本发明化合物按流程1及流程2的方案二的方法合成，得到化合物3。ESI-MS:388.4(M+1)+。
实施例4
制备化合物4：(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基]-苯甲腈
本发明化合物按照流程1以及流程2方案二的方法合成，得到化合物4。ESI-MS:402.6(M+1)+。
实施例5
制备化合物5：(R)-2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-环戊基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基]-苯甲腈
本发明化合物按照流程1以及流程2方案二的方法合成，得到化合物5。ESI-MS:428.1(M+1)+。
实施例6
制备化合物6：(R)-3-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基-氟-甲基]-4-氰基-吡啶
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的2-甲基-4-氟苯甲腈换成3-甲基异烟氰，得到化合物6。ESI-MS:357.7(M+1)+。
实施例7
制备化合物7：(R)-2-[6-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基-氟-甲基]-苯甲氰
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐换成(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷，得到化合物7。ESI-MS:388.2(M+1)+。
实施例8
制备化合物8：(R)-2-{6-[(2-氨基乙基)氨基]-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基-氟-甲基}-苯甲氰
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐换成乙二胺，得到化合物8。ESI-MS:334.4(M+1)+。
实施例9
制备化合物9：(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的2-甲基-4-氟苯甲腈换成2,5-二氟甲苯，得到化合物9。ESI-MS:367.2(M+1)+。
实施例10
制备化合物10：(R)-2-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}-噻吩-3-氰
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的2-溴甲基-4-氟苯甲腈换成2-(溴甲基)噻吩-3-氰(制备方法见OrgLett,2011,13,1622-1625)，得到化合物10。ESI-MS:362.0(M+1)+。
实施例11
制备化合物11：(R)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲基-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的2-甲基-4-氟苯甲腈换成2-氯-5-二氟甲苯，得到化合物11。ESI-MS:383.5(M+1)+。
实施例12
制备化合物12：(R)-2-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}-4-氟苯甲氰
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的3-甲基-6-氯尿嘧啶换成1-氟-3-甲基-6-氯尿嘧啶，得到化合物12。ESI-MS:392.8(M+1)+。
实施例13
制备化合物13：(R)-2-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}-4-氟苯甲氰
本发明化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的3-甲基-6-氯尿嘧啶换成1,3-二甲基-6-氯尿嘧啶，得到化合物13。ESI-MS:388.1(M+1)+。
实施例14
制备化合物14：(R)-2-{[6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}-4-氟苯甲氰
本发明化合物14是由化合物1与碘甲烷反应得到的。ESI-MS:402.7(M+1)+。
实施例15
制备化合物15：(R)-2-{[6-(3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}-4-氟苯甲氰
本发明化合物15是由化合物1与溴乙烷反应得到的。ESI-MS:402.2(M+1)+。
实施例16
制备化合物16：(R)-2-{[6-(3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}-4-氟苯甲氰
本发明化合物16是由化合物1与溴代环丙烷反应得到的。ESI-MS:414.4(M+1)+。
生物学评价
实施例1：
本发明化合物对DPP-4酶抑制活性测试：
反应体系中加入适量DPP-4酶(SIGMA)和3倍浓度梯度稀释的样品盒HEPES缓冲液(25mMHEPES，140mMNaCl，1％BSA，80mMMgCl2)，并设立空白对照、阴性对照和阳性对照(阳性化合物为Alogliptin和SYR-472)，室温反应10min，加入底物Gly-Pro-7-amido-4-methylcoumarin(SIGMA)，室温避光反应30min，检测荧光(激发波长355nm，发射波长460nm)。
根据荧光测量值计算抑制率，抑制率＝[1-(样品-空白)/(阴性-空白)]*100％，IC50值用Xlfit软件中的4ParameteriLogisticModel计算。实验结果如表1所示。
表1：化合物DPP-4体外活性测试结果
| 样品 | DPP-4活性IC50(nM) |
| 化合物1 | 0.7 |
| 化合物2 | 0.9 |
| 化合物3 | 1.1 |
| 化合物4 | 1.2 |
| 化合物5 | 0.8 |
| 化合物6 | 1.3 |
| 化合物7 | 0.9 |
| 化合物8 | 1.7 |
| 化合物9 | 1.5 |
| 化合物10 | 1.2 |
| 化合物11 | 1.3 |
| 化合物12 | 1.1 |
| 化合物13 | 1.2 |
| Alogliptin | 7.7 |
| SYR-472 | 6.1 |
结论：本发明部分化合物对DPP-4酶的抑制活性显著优于Alogliptin和SYR-472。
Claims (9)
1.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中
Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；
R1为H，经取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基；
R2为H、卤素、C1-6烷基、烯基、炔基；
R3为氨基、烷基、-NR4R5、环杂烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、磺酰基C1-4烷基、羰基C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基，各自是取代或未取代的；
L为-(CH2)n-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-CO-、-CO-，其中n为1,2；(CH2)n中任何亚甲基碳原子任选被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基取代；
R4和R5分别独立地选自氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元环杂烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基可被选自C1-4烷基、羟基、卤素、氧代的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中
Ar为苯基、5-10元杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基可被1-5个R6取代；
每个R6独立的选自：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、亚硝基、胺基、亚胺基、羧基、巯基，经取代或未取代的烷基、酰基、酰胺基、酯基、酰基酯基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、烷基胺基；
R1为H、C1-8烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基、3-8元环杂烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基可被1-6个独立的选自卤素、氧代、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；
R2为H、F、C1-4烷基；
R3为1-5个独立的选自氢、氨基、-NR4R5、卤素、氧代、三氟甲基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代的环杂烷基；
L为亚甲基，并且可被选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基取代；
R4和R5分别独立地选自氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元环杂烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基可被选自C1-4烷基、羟基、卤素、氧代的取代基取代。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中，Ar为苯基、5-6元杂芳基，并且可被1-3个独立的选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代。
4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中，R3为3-氨基-哌啶-1-基。
5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中，L为亚甲基。
6.选自下列的化合物：
7.药物组合物，包含权利要求1-6的化合物和药学可接受的载体。
8.治疗对二肽基肽酶IV相应的疾病的方法，包括，对已确认需要的患者给予有效量的权利要求1-6任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-6的化合物在制备用于需要其的哺乳动物中治疗选自胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病的疾病的药物中的用途。
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