BRPI0821241B1

BRPI0821241B1 - Processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo

Info

Publication number: BRPI0821241B1
Application number: BRPI0821241-4A
Authority: BR
Inventors: Fumie Kurosaki; Masahito Toyama; Akio Hayashi
Original assignee: Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2021-04-06
Also published as: EP2230229A1; BRPI0821241A2; KR20100108519A; WO2009078396A1; SI2230229T1; US8269035B2; CA2709558A1; RU2010129950A; DK2230229T3; US20100261931A1; EP2230229A4; RU2476423C2; MX2010006901A; ES2610574T3; JP5732198B2; IL206332A0; HK1151513A1; NZ586636A; TW200930410A; PL2230229T3

Abstract

processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo. trata-se de um processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo que pode melhorar o rendimento da fluoração radioativa propomos um processo em que um composto representado pela fórmula (1) a seguir: (em que r1 é uma cadeia alquila direta ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono ou um sibstituinte aromático, r2 é um substituinte de ácido haloalquilsulfônico direto ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um substituinte de ácido alquilsulfônico direto ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um substituinte de ácido fluorossulfônico ou um substituinte de ácido sulfônico aromático, e r3 é um grupo protetor) é aquecido sob agitação em um solvente orgânico inerte na presença de um catalisador de transferência de fase, íons 18f e íons potássio para efetuar a marcação com um flúor radioativo; a temperatura de aquecimento sendo de 40 a 90° c e a concentração do catalisador de transferência de fase no solvente orgânico inerte sendo de 70 mmol/l ou mais. de preferência, a razão molar do catalisador de transferência de fase é de 0,7 ou mais em relação ao composto da fórmula (1) e a concentração do composto da fórmula (1) no solvente orgânico inerte é de 50 mmol/l ou mais.

Description

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO ORGÂNICO MARCADO COM FLÚOR RADIOATIVO

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um processo para produzir um composto marcado com flúor radioativo que pode ser adequadamente usado na tomografia por emissão de positrons e na tomografia computadorizada por emissão fóton único.

ESTADO DA TÉCNICA

O exame de medicina nuclear representado pela tomografia por emissão de positrons (doravante denominada PET) e pela tomografia computadorizada por emissão de fóton único (doravante denominada SPECT) é eficaz para o diagnóstico de diversas doenças, inclusive doenças do coração e câncer. Essas técnicas envolvem a administração de um agente marcado com um radioisótopo específico (doravante denominado radiofármaco), seguida pela detecção de raios-γ emitidos direta ou indiretamente pelo agente. O exame de medicina nuclear caracteriza-se não somente por seus desempenhos superiores, como sua alta especificidade e sensibilidade a doenças, mas também pela vantagem de fornecer informações quanto à funcionalidade de lesões em comparação a outras técnicas de exame.

Por exemplo, a [18F]2-flúor-2-deóxi-D-glicose (doravante denominada “18F-FDG”), um dos radiofármacos usados no exame PET, tende a se concentrar na região em que o metabolismo da glicose é acentuado, possibilitando assim detectar especificamente tumores nos quais o metabolismo da glicose é acentuado.

O exame de medicina nuclear é realizado rastreando a distribuição de um radiofármaco administrado, e os dados obtidos a partir dele variam, dependendo da natureza do radiofármaco. Sendo assim, desenvolveram-se diferentes radiofármacos para diversas doenças, sendo alguns deles adotados em uso clínico. Desenvolveram-se, por exemplo, vários agentes de diagnóstico de tumores, agentes de diagnóstico de corrente sanguínea e agentes de mapeamento de receptor.

Nos últimos anos, desenvolveu-se uma série de compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo incluindo ácido [18F]1-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico (doravante denominado [18 F]FACBC) como novos radiofármacos, e sua aplicação clínica encontra-se em análise (Documento de Patente 1, e Documentos 1 e 2). O [18F]FACBC é considerado eficaz como agente de diagnóstico para tumores altamente proliferativos graças à característica de ser absorvido especificamente pelo transportador de aminoácidos.

Como processos para a produção de [ 18F]FACBC, são revelados processos que incluem: proporcionar o éster de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- [((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico como precursor para marcação, substituir o grupo triflato na posição 3 do precursor por flúor radioativo, e efetuar a desproteção submetendo o composto resultante a uma condição ácida (Documento de Patente 1 e Documentos 1 e 2).

Documento de Patente 1: Patente japonesa em trâmite № 2000-500442.

Documento 1: Jonathan McConathy e col., Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radio synthesis, Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p. 657 a 666.

Documento 2: Timothy M. Shoup e col., Synthesis and Evaluation of [18FJl-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors, The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p. 331 a 338.

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

No entanto, o rendimento de produção é de 12 a 24% no processo para a produção de [18F]-FACBC relevado até então (J. McConathy e col., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657 a 666). É desejável que uma condição que possa oferecer um rendimento mais alto e com estabilidade seja usada para produzir [18F]-FACBC na indústria.

A produção de [18F]-FACBC compreende, como etapas principais, uma etapa de fluoração radioativa, que consiste em adicionar flúor radioativo a um precursor de marcação, e uma etapa de desproteção, que consiste em desproteger o composto intermediário produzido pela etapa de fluoração radioativa. De acordo com o procedimento convencional, a etapa de fluoração radioativa apresenta um rendimento de 12 a 42% (patente japonesa em trâmite № 2000-500442 e Timothy M. e col., J. Nuc. Med., 1999, 40, p. 331 a 338) e o baixo rendimento desta etapa é um dos motivos que diminui o rendimento da síntese do [18F]-FACBC. Portanto, para aprimorarmos o rendimento da síntese de [18F]-FACBC, devemos aprimorar o rendimento da etapa de fluoração radioativa em primeiro lugar.

Construímos a presente invenção em vista das circunstâncias supramencionadas e desejamos propor um procedimento de produção que possa oferecer com estabilidade um aminoácido marcado com flúor radioativo tal como o éster de ácido [18F]l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-l-carboxilíco (doravante chamado de [18F]Boc-FACBC) como um intermediário do [18F]FACBC.

MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS

Como resultado da investigação, os presentes inventores descobriram que um aminoácido marcado com flúor radioativo como o [18F]Boc-FACBC pode ser obtido com estabilidade em alto rendimento com uma temperatura de reação ajustada em 40 a 90° C e uma concentração do catalisador de transferência de fase na solução da reação de não menos que uma quantidade especifica durante a reação de fluoração radioativa e, assim, a presente invenção foi descoberta.

Sendo assim, de acordo com a presente invenção, propomos um processo para produzir um composto orgânico marcado com flúor radioativo que compreende submeter um composto representado pela fórmula (1) a seguir:

a uma etapa de aquecimento em um solvente orgânico inerte na presença de um catalisador de transferência de fase, íons F e íons potássio para obter um composto representado pela fórmula (2) a seguir:

em que a etapa de aquecimento é realizada a uma temperatura de aquecimento de 40 a 90° C e o catalisador de transferência de fase é contido no solvente orgânico inerte a uma concentração de não menos que 70 mmol/L.

No processo de produção da presente invenção, os íons potássio submetidos à etapa de aquecimento são, de preferência, contidos no solvente orgânico inerte a uma concentração de não menos que 27 mmol/L.

Além disso, no processo de produção da presente invenção, usamos o catalisador de transferência de fase em uma razão molar de não menos que 0,7 em relação ao composto representado pela fórmula (1).

Ademais, no processo de produção da presente invenção, o composto representado pela fórmula (1) é contido no solvente orgânico inerte a uma concentração de não menos que 50 mmol/L.

De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, o processo para produzir um composto orgânico marcado como flúor radioativo de acordo com a presente invenção compreende:
uma etapa de obter uma mistura de um catalisador de transferência de fase, íons 18F e íons potássio; e
uma etapa de fluoração radioativa que consiste em adicionar um composto representado pela fórmula (1) e um solvente orgânico inerte à mistura acima, e manter a solução da reação resultante a urna temperatura de 40 a 90° C sob agitação para obter um composto representado pela fórmula (2).

Nas fórmulas (1) e (2), R1 é uma cadeia alquila direta ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono ou um substituinte aromático e, de preferência, pode ser um substituinte escolhido dentre o grupo composto por grupo metila, grupo etila, grupo t-butila e grupo fenila.

R é escolhido dentre o grupo composto por um substituinte de ácido haloalquilsulfônico direto ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um substituinte de ácido alquilsulfônico direto ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um substituinte de ácido fluorossulfônico e um substituinte de ácido sulfônico aromático e, de preferência, pode ser um substituinte escolhido dentre o grupo composto por ácido metano sulfônico, ácido tolueno sulfônico, ácido nitrobenzeno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido trifluorometano sulfônico, ácido fluoro sulfônico e ácido perfluoroalquil sulfônico.

R3 é um grupo protetor e não é particularmente limitado desde que impeça a reação entre um flúor radioativo e um grupo amino. Concretamente, ele é escolhido dentre um grupo composto por vários substituintes de carbamato, vários substituintes de amido, vários substituintes de imido e vários substituintes de amina e, de preferência, um substituinte alquiloxicarbonila direto ou ramificado com 2 a 7 átomos de carbono, um substituinte alquiloxicarbonila direto ou ramificado com 3 a 7 átomos de carbono, um substituinte benziloxicarboni1a com 7 a 12 átomos de carbono que pode ter um substituinte, um substituinte alquilditiooxicarbonila com 2 a 7 átomos, um substituinte alquilamida direto ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, um substituinte alquenilamida direto ou ramificado com 2 a 6 átomos de carbono, um substituinte benzamida com 6 a 11 átomos de carbono que pode ter um substituinte, um substituinte ciclo imida com 4 a 10 átomo de carbono, um substituinte de imida aromática com 6 a 11 átomos de carbono que pode ter um substituinte, um substituinte alquilamina direto ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, um substituinte alquenilamina direto ou ramificado com 2 a 6 átomos de carbono e um substituinte benzilamina com 6 a 11 átomos de carbono que pode ter um substituinte. Mais preferencialmente, R3 é escolhido dentre o grupo composto por grupo t-butoxicarbonila, grupo aliloxicarbonila, grupo ftalimida e substituinte N-benzilidenoamina e, ainda mais preferencialmente, dentre grupo t-butoxicarbonila ou grupo ftalimida.

No processo de produção de uma série de aminoácidos marcados com flúor radioativo, como o [18 F]-FACBC, relevado até então, a reação de marcação por flúor radioativo era realizada usando um catalisador de transferência de fase a concentração baixa, isto é, com uma razão molar de cerca de 0,3 em relação a um precursor de marcação (patente japonesa em trâmite № 2000-500442, Timothy M. e col., J. Nuc. Med., 1999, 40, p. 331 a 338 e J. McConathy e col., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657 a 666). Ao contrário de um processo revelado convencionalmente, os presentes inventores descobriram que a concentração do catalisador de transferência de fase no solvente orgânico é regulada a não menos que 70 mmol/L e, de preferência, o catalisador de transferência de fase é usado a uma razão molar de não menos que 0,7 em relação ao precursor de marcação, fazendo com que o rendimento da fluoração seja consideravelmente aprimorado e um composto orgânico marcado com flúor radioativo, como o [18 F]-FACBC, possa ser produzido com estabilidade com alto rendimento. A quantidade do catalisador de transferência de fase é, de preferência, equimolar ou superior em termos de razão molar em relação ao precursor de marcação.

Além disso, os presentes inventores descobriram que o rendimento da fluoração radioativa na etapa de fluoração radioativa pode ser melhorado aumentando-se a concentração do precursor de marcação na solução da reação. Com base nessas descobertas, eles descobriram que é possível produzir um aminoácido marcado com flúor radioativo como o [18F]-FACBC com maior rendimento definindo a concentração do precursor de marcação no solvente orgânico inerte a não menos que determinada concentração.

Ou seja, um processo de acordo com outra concretização preferida da presente invenção compreende manter a concentração do precursor de marcação no solvente orgânico inerte a não menos que determinada concentração no processo descrito acima para produzir um composto orgânico marcado com flúor radioativo. Mais concretamente, a concentração do precursor no solvente orgânico inerte é, de preferência, de não menos que 50 mmol/L, mais preferencialmente, de não menos que 60 mmol/L, e, mais preferencialmente ainda, de não menos que 70 mmol/L.

Quanto maior a concentração do precursor de marcação no solvente orgânico inerte, maior o rendimento da etapa de fluoração radioativa; porém, visto que o aumento na concentração do precursor, com a quantidade do precursor sendo constante, leva à diminuição do volume total da solução, a concentração deve ser tal que seja possível garantir uma quantidade suficiente de líquido para realizar a reação de fluoração radioativa. O limite superior de tal concentração é determinado pela quantidade do precursor de marcação que será usada, pelo volume do recipiente de reação e assim por diante. Por exemplo, quando realizamos a produção usando um dispositivo de síntese automático, o limite superior da concentração da solução de reação é de 250 mmol/L se o limite inferior do volume líquido que pode ser tratado em um recipiente de reação for de 0,4 mL e, a quantidade do precursor de marcação que será usado para a reação, de 0,1 mol. Da mesma forma, o limite superior da concentração da solução de reação é de 160 mmol/K se o limite inferior do volume líquido que pode ser tratado em um recipiente de reação for de 0,5 mL e, a quantidade do precursor de marcação que será usado para a reação, for de 0,1 mol.

Conforme mencionado acima, a temperatura da reação na reação de marcação é de 40 a 90° C. A temperatura da reação diminui o rendimento da reação quando é alta demais ou baixa demais. Uma faixa mais preferida para a temperatura da reação é de 50 a 80° C e, mais preferencialmente, de 60 a 70° C.

Na presente invenção, vários solventes que não reagem com o íon fluoreto [18 F], a transferência de fase, o íon potássio e o precursor de marcação podem ser usados como o solvente orgânico inerte. Exemplos concretos do solvente orgânico inerte incluem solventes orgânicos compreendendo pelo menos um escolhido dentre o grupo composto por tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona, dimetilformamido, dimetilsulfóxido e acetonitrila; a acetonitrila sendo a preferida.

EFEITOS DA INVENÇÃO

De acordo com o processo de produção da presente invenção, a temperatura da reação é definida em 40 a 90° C e uma concentração do catalisador de transferência de fase é mantida em não menos que 70 mmol/L na fluoração radioativa, de preferência, com a concentração do íon potássio e/ou do precursor de marcação no solvente orgânico inerte sendo mantida a uma concentração especifica ou superior e uma razão molar do catalisador de transferência de fase em relação ao precursor de marcação sendo mantida a uma quantidade especifica ou superior e, assim, é possível aprimorar o rendimento de produção de aminoácidos marcados com flúor radioativo, como o [18F]Boc-FACBC.

MELHOR MODO PARA A REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Daqui para frente, descreveremos em detalhes um processo para produzir um composto orgânico marcado com flúor radioativo de acordo com a invenção tomando como exemplo a síntese do [18F]Boc-FACBC usando o éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)- sufonil)óxi]-ciclobutano-1-carboxílico como precursor de marcação.

De acordo com uma concretização preferida, o processo de produção da presente invenção compreende (1) uma etapa para obter uma mistura contendo um catalisador de transferência de fase, íons 18F e íons potássio, e (2) uma etapa para obter um composto orgânico marcado com flúor radioativo pela reação de um precursor de marcação com a mistura acima para efetuar a marcação com flúor radioativo (etapa de fluoração radioativa).

Na etapa (1) acima, é possível obter o flúor radioativo por um método conhecido, por exemplo, um método em que água enriquecida H2 18O é usada como alvo e exposta a bombardeio com prótons. Neste caso, há flúor radioativo na água enriquecida H2 18O usada como alvo. Permite-se que a água enriquecida H2180 contendo flúor radioativo, por exemplo, atravesse uma coluna de troca aniônica para que o flúor radioativo seja adsorvido e coletado na coluna, sendo, portanto, separado da água enriquecida H2 18O. Depois disso, permite-se que uma solução de carbonato de potássio atravesse a coluna para eluir o flúor radioativo e o acrescenta-se um catalisador de transferência de fase ao eluato, que é então evaporado à secura, obtendo-se assim uma mistura contendo um catalisador de transferência de fase, íons 18F e íons potássio.

A quantidade de carbonato de potássio usada aqui é, de preferência, ajustada em 27 mmol/L ou superior em termos de concentração de íons potássio no solvente orgânico inerte usado para a solução da reação. Como se pode perceber pelos Exemplos Comparativos e Exemplos mencionados mais adiante, a uma concentração de íons potássio no solvente orgânico inerte menor que 27 mol/L, o rendimento da fluoração [ 18F] na etapa de fluoração radioativa aumenta junto com a concentração de íons potássio e, a 27 mmol/L ou superior, torna-se praticamente constante. Sendo assim, o uso da condição em que a concentração de íons potássio no composto orgânico inerte é de 27 mmol/L ou superior possibilita realizar com mais estabilidade a etapa de fluoração radioativa com alto rendimento.

Por outro lado, vale observar que, quando a quantidade de carbonato de potássio é excessiva, o produto da reação pode decompor-se devido à influência dos íons carbonato. Em uma concretização preferida, uma quantidade de carbonatos de potássio em termos dos íons potássio pode ser mais ou menos equivalente à do catalisador de transferência de fase e, mais preferencialmente, a concentração e a quantidade da solução de carbonatos de potássio são ajustadas de modo que a quantidade do catalisador de transferência de fase seja de cerca de 1,3 em razão molar em relação aos íons potássio.

Vários compostos com propriedades para formar clatrado com íon [18 F] podem ser usados como catalisadores de transferência de fase. Em específico, é possível usar vários compostos usados para a produção de compostos orgânicos marcados com flúor radioativo; 18-coroa-6 e outros vários aminopoliéteres podem ser usados. Na concretização mais preferida, usamos KRYPTOFIX 222 (nome comercial do produto fabricado pela Merck & Co., Inc.).

Na presente invenção, a quantidade do catalisador de transferência de fase é ajustada para oferecer uma concentração de não menos que 70 mmol/L no solvente orgânico inerte que é adicionado mais tarde. Como podemos ver nos Exemplos Comparativos e Exemplos descritos mais adiante, a etapa de fluoração radioativa pode ser realizada com estabilidade com alto rendimento ajustando-se a quantidade do catalisador de transferência de fase a não menos que 70 mmol/L no solvente orgânico inerte. A quantidade do catalisador de transferência de fase é, de preferência, de não menos que 0,7 em termos de razão molar em relação ao precursor de marcação usado mais adiante na etapa de fluoração radioativa. Em outra concretização preferida, a quantidade do catalisador de transferência de fase é equimolar ou superior em relação ao precursor de marcação. Neste caso, quanto maior a quantidade do catalisador de transferência de fase, maior o rendimento, mas uma quantidade dele em excesso não é preferida, pois costuma ser difícil de remover de forma suficiente o catalisador de transferência de fase acrescentado em excesso. Em uma concretização preferida, a quantidade total do catalisador de transferência de fase pode ser de 0,2 mmol ou menos, por exemplo, quando a quantidade do precursor de marcação que será usado é de 80 μmol, a razão molar do catalisador de transferência de fase para o precursor de marcação é de 2,5 ou menos. Esta quantidade do catalisador de transferência de fase pode ser removida com facilidade por purificação usando uma coluna de fase sólida ou semelhante em uma etapa posterior.

Após obtermos a mistura contendo o catalisador de transferência de fase, íons [18F] e íons potássio conforme supramencionado, o aminoácido marcado com flúor radioativo é sintetizado realizando-se a etapa (2) acima. Nesta etapa, o precursor de marcação éster de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sufonil)óxi]-ciclobutano-1-carboxílico é primeiramente acrescentado à mistura contendo o catalisador de transferência de fase, íons [18F] e íons potássio. Na concretização mais preferida, o precursor de marcação é previamente dissolvido em um solvente orgânico inerte e, então, acrescentado à mistura. Neste caso, é preferível que a quantidade do solvente orgânico inerte que será usado seja ajustada de modo que a concentração do precursor de marcação na solução de reação sob a fluoração radioativa seja de não menos que 50 mmol/L, pois o rendimento na fluoração radioativa é significativamente aprimorado.

Após concluir a adição do precursor de marcação e do solvente orgânico inerte, submetemos a solução da reação acima à fluoração radioativa por aquecimento sob agitação para obtermos um composto orgânico marcado com flúor radioativo como o composto-alvo da presente invenção. A temperatura da reação é de 40 a 90° C, de preferência, de 50 a 80° C e, mais preferencialmente, de 60 a 70° C. O tempo de reação depende da temperatura de reação e, quando a temperatura de reação é de 40 a 90° C, o tempo de reação costuma ser de 3 minutos ou mais, de preferência, de 3 a 15 minutos e, mais preferencialmente, de 3 a 7 minutos. Espera-se que, quanto maior o tempo de reação, maior o prosseguimento da reação de marcação com flúor radioativo, mas deve-se observar que o declínio do flúor radioativo progride ao mesmo tempo.

Após o término da reação, realizamos a purificação para remover materiais brutos não-reagidos e os catalisadores de transferência de fase. Na concretização mais preferida, realizamos a purificação de acordo com os procedimentos a seguir. Em primeiro lugar, preparamos uma solução acrescentando dietiléter à solução de reação que conclui a reação. Esta solução é passada por uma coluna sólida com base em gel de sílica, por exemplo, Sep-Pak (marca comercial registrada) Silica (nome comercial do produto fabricado pela Japan Waters), para obtermos [18F]Boc-FACBC na forma de uma solução de dietiléter.

EXEMPLO

Agora, descreveremos a presente invenção em mais detalhes por meio dos Exemplos e Exemplos Comparativos, que não restringem a presente invenção.

Neste ínterim, nos Exemplos e Exemplos Comparativos, a pureza radioquímica foi determinada pela análise de cromatografia em camada fina (TLC) de acordo com as condições a seguir e usando a equação (1) a seguir.
Condições da análise TLC: Fase móvel: Dietiléter/hexano = 3/2
Placa TLC: Silica Gel 60 F254 (nome comercial; espessura da membrana: 0,25 mm; produto fabricado pela Merck & Co., Inc.)
Comprimento Móvel: 10 cm
Dispositivo de varredura TLC: Rita Star (fabricado pela Raytest)

Além disso, determinamos o rendimento da fluoração [18F] pela equação (2) a seguir.

A: radioatividade da mistura contendo um catalisador de transferência de fase, íons [18]F e íons potássio (MBq)
B: radioatividade de um [18F]Boc-FACBC sintetizado (MBq)

Exemplo de Referência 1 Síntese do éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico Hidrólise da sin-hidantoína (FIG. 1, Etapa 1)

Acrescentamos 250 mL de solução de hidróxido de bário saturado a 6,15 g (correspondendo a 25 mmol) de sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína e mantidos sob refluxo em aquecimento em um banho de óleo a 114° C por 24 horas ou mais. Em seguida, realizamos a análise TLC usando, como solventes móveis, dois tipos de sistemas: clorofórmio/metanol = 5/1 (valor Rf da sin-hidantoina = em torno de 0,6) e clorofórmio/metanol = 95/1 (valor Rf da sin-hidantoina = por volta de 0,3), e confirmamos o término da reação (por coloração com UV e ácido fosfomolíbdico).

Após a confirmação do término da reação, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, cerca de 24 mL de 1 mol/mL de ácido sulfúrico, acrescentados para neutralizar a solução de reação. Após a neutralização, agitamos a solução de reação adicionalmente à temperatura ambiente por 5 minutos e removemos o precipitado formado por meio de filtração. O líquido filtrado foi concentrado para produzir 5,67 g de ácido sin-1-amino-3-benziloxiciclobutano-1-carboxílico como cristais brancos.

Esterificação etílica (FIG. 1, Etapa 2)

Dissolvemos 5,67 g de ácido sin-1-amino-3-benziloxiciclobutano-1-carboxílico, que tinham sido secados por completo para remover a água, em 200 mL de etanol. A esta solução, acrescentamos e resfriamos 9,5 mL (correspondendo a 75 mmol) de trietilamina a -78° C por 20 minutos e, então, acrescentamos 4,6 mL (correspondendo a 62,5 mmol) de cloreto de tionila. A solução de reação foi agitada a 0°C por 1 hora e à temperatura ambiente por mais 1 hora, seguida pelo aquecimento sob refluxo em um banho de óleo a 95° C à noite. Confirmamos o término da reação por análise TLC usando um solvente móvel de clorofórmio/metanol = 95/1 (valor Rf do composto-alvo = cerca de 0,6) (confirmação por coloração com UV e ácido fosfomolíbdico). Após a confirmação do término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 7,64 g de éster etílico de ácido sin-1-amino-3-benziloxiciclobutano-1-carboxílico como cristais brancos.

Adição de Boc (FIG. 1, Etapa 3)

Dissolvemos 7,64 g de éster etílico de ácido sin-1-amino-3-benziloxiciclobutano-1-carboxílico em 250 mL de uma solução misturada de etanol/trietilamina = 9/1. Após resfriar a solução em banho de gelo por 15 minutos, acrescentamos 8,6 mL (correspondendo a 37,5 mmol) de dicarbonato de di-t-butila à solução e agitamos a mistura à temperatura ambiente durante a noite. O término da reação foi confirmado por análise TLC usando um solvente móvel de hexano/acetato de etila =1:1 (valor Rf do composto-alvo = cerca de 0,6) (confirmação por coloração com UV e ácido fosfomolíbdico). Após a confirmação do término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cristais brancos como um resíduo. Ao resíduo, 150 mL de acetato de etila resfriado e 150 mL de 0,5 mol/L de ácido clorídrico resfriado foram acrescentamos, agitados à temperatura ambiente por 5 minutos e deixados em repouso até ocorrer a separação. A camada orgânica foi extraída e lavada com 150 mL de água duas vezes, com 150 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, com 150 mL de água duas vezes e com 150 mL de solução salina saturada duas vezes, nesta ordem, seca com sulfato de sódio anidrico e concentrada sob pressão reduzida para produzir uma matéria oleosa amarela. Separadamente, a camada de água foi extraída e lavada com 150 mL de acetato de etila duas vezes, com 150 mL de água duas vezes e com 150 mL de solução salina saturada, nesta ordem, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para recuperar uma pequena quantidade de matéria oleosa amarela. Por meio dessas operações, obtivemos 8,82 g de matéria oleosa amarelo-clara. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir 8,04 g (correspondendo a 23 mmol) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-1-carboxílico como cristais brancos.

Desbenzilação (FIG. 2, Etapa 4)

A 8,04 g (correspondendo a 23 mmol) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-1-carboxílico, acrescentamos 150 mL de etanol e depois 960 mg de paládio suportado em carvão ativo (paládio a 10%) para efetuar a substituição por hidrogênio sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Após a reação, removemos o paládio suportado em carvão ativo por meio de filtração usando Celita e concentramos o líquido filtrado sob pressão reduzida para produzir 5,74 g de cristais brancos como resíduo. A reação foi investigada por análise TLC usando um solvente móvel de hexano/acetato de etila = 1/1 (valor Rf do composto-alvo da reação = cerca de 0,2) (confirmado por coloração com UV e ninidrina) para confirmar o término da reação. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir 5,36 g (correspondendo a 20,7 mmol) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-1 -carboxílico como cristais brancos.

Triflação (FIG. 3, Etapa 5)

Dissolvemos 2,07 g (8 mmol) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-1-carboxílico em 26 mL de piridina e o agitamos em banho de gelo por 20 minutos. Em seguida, acrescentamos 2,0 mL (correspondendo a 12 mmol) de anidrido trifluorometanossulfônico e agitamos por 30 minutos. A reação foi investigada por análise TLC usando um solvente móvel de hexano/éter dietílico = 1:1 (valor Rf do composto-alvo da reação = cerca de 0,6) (confirmação por coloração com ninidrina) para confirmar o término da reação. Após a confirmação do término da reação, acrescentamos 100 mL de água e 100 mL de éter à solução de reação e realizamos a extração e a lavagem com 100 mL de 1 mol/L de ácido clorídrico duas vezes, com 100 mL de água duas vezes e com 100 mL de solução salina saturada duas vezes, nesta ordem. Após secagem com sulfato de sódio anidro, realizou-se a concentração sob pressão reduzida para produzir 2,78 g de cristais amarelo-claros. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica (hexano/éter dietílico = 3/1) para produzir cristais brancos, e os cristais brancos resultantes foram novamente recristalizados usando pentano/éter dietílico para produzir 1,84 g (correspondendo a 4,7 mmol) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico.

Exemplos Comparativos de 1 a 5, Exemplos de 1 a 8

Permitimos que H2180 contendo íon fluoreto [18F] atravessasse uma coluna de resina de troca aniônica para adsorver e coletar o íon fluoreto [18F] na coluna. Em seguida, 0,3 de uma solução de carbonato de potássio a uma concentração apresentada na Tabela 1 foi atravessado para eluir o íon fluoreto [18F], 0,3 mL de água também foram atravessados e combinados com o eluato. A esta solução, acrescentamos 1,5 mL de solução de acetonitrila de Kryptofix 222 (nome comercial do produto fabricado pela Merck & Co., Inc.) em uma quantidade apresentada na Tabela 1 e medimos a radioatividade da mistura resultante (A: radioatividade medida na Tabela 2).

Em seguida, aquecemos a mistura a 110°C para evaporar a água e acetonitrila e a submetemos à destilação azeotrópica com adição de acetonitrila (0,5 mL x 2), seguida por evaporação à secura. A mistura, acrescentamos uma solução de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico (doravante chamada de Boc-TfACBC) indicada na Tabela 1 em acetonitrila em uma quantidade indicada na Tabela 1 e aquecemos a 83° C por 3 minutos sob agitação. Em seguida, permitimos que a solução resfriasse por 5 minutos à temperatura ambiente, acrescentamos 4 mL de éter dietílico à solução e permitimos que a mistura passasse pela Sep-Pak Silica (nome comercial do produto fabricado pela Japan Waters) para produzir uma solução de acetonitrila/éter dietílico de [18F]Boc-FACBC como um composto marcado com flúor [18F]. Medimos a radioatividade e usamos a radioatividade resultante Β (vide Tabela 2) para o cálculo do rendimento da fluoração [18F]. Além disso, realizamos a análise TLC no [18F]Boc-FACBC resultante para determinar a pureza radioquímica usando a equação (1) acima.

Neste ínterim, o experimento em cada condição foi conduzido uma vez nos Exemplos Comparativos 1 e 3 e no Exemplo 3, duas vez nos Exemplos Comparativos 2 e 4 e no Exemplo 8, quatro vezes no Exemplo 4 e três vezes nos demais.
Tabela 1: Condições de experimento em cada Exemplo e Exemplo Comparativo (Quantidade de cada matéria-prima usada)

Tabela 2: Valores de radioatividade medidos em cada Exemplo e Exemplo Comparativo (valores corrigidos de volta ao início da síntese)

Os resultados são apresentados na Tabela 3 e nas Figs. de 4a6

A razão de Kryptofix 222 usado como catalisador de transferência de fase para um Boc-TfACBC precursor (doravante chamada de razão do catalisador de transferência de fase/precursor) foi calculada e, a relação com um rendimento de fluoração [l8F], investigada Os resultados são apresentados na Fig. 4. Como se pode perceber pela figura, na condição em que a razão do catalisador de transferência de fase/precursor é inferior a 0,7, o rendimento da fluoração [18F] do [l8F]Boc-FACBC foi consideravelmente aprimorado com o aumento da razão do catalisador de transferência de fase/precursor. Na condição em que a razão do catalisador de transferência de fase/precursor não é inferior a 0,7. os dados indicaram um resultado substancialmente constante, embora alguns dados tenham demonstrado um rendimento baixo da fluoração da fluoração [18F] (Exemplo Comparativo 5), e o rendimento da fluoração [18F] nesta condição foi de cerca de 30 a 50% maior do que o processo convencional (Exemplo Comparativo 1).

A Fig. 5 ilustra a relação entre a concentração de íons potássio em acetonitrila da solução de reação e o rendimento da fluoração [18F]. Como se pode ver na Fig. 5, na condição em que a concentração dos íons potássio é inferior a 27 mmol/L, o rendimento da fluoração [ 18F] foi consideravelmente aprimorado com o aumento da concentração de íons potássio e, a uma concentração maior do que esta, a produção foi praticamente constante. A Fig. 6 ilustra a relação entre a concentração de Kryptofix em acetonitrila da solução de reação e o rendimento da fluoração [18F]. Como se pode ver na Fig. 6, na condição em que a concentração de Kryptofix em acetonitrila da solução de reação (indicada como concentração do catalisador de transferência de fase na Fig. 6) é inferior a 70 mmol/L, o rendimento da fluoração [18F] de [18F]Boc-FACBC aumentou consideravelmente com o aumento da concentração de Kryptofix e, a uma concentração maior do que esta, a produção foi praticamente constante. Portanto, foi revelado que é possível preparar [18F] Boc-FACBC com um alto rendimento de fluoração [18F] em condições em que a concentração de íons potássio é inferior a 27 mmol/L e a concentração do catalisador de transferência de fase é inferior a 70 mmol/L. Além disso, foi indicado que ajustando essas condições junto com a condição descrita acima em que a razão do catalisador de transferência de fase/precursor é inferior a 0,7, a condição (Exemplo Comparativo 5) que apresenta um baixo rendimento nas condições em que a razão do catalisador de transferência de fase/precursor não é inferior a 0,7 pode ser removida e, portanto, é possível atingir um alto rendimento da fluoração [18F] com mais estabilidade.

Pelos resultados acima, foi indicado que o [18F]Boc-FACBC pode ser obtido com estabilidade com alto rendimento combinando-se a condição em que a razão do catalisador de transferência de fase/precursor é de não menos que 0,7, a condição em que a concentração de íons potássio é de não menos que 27 mmol/L e a condição em que a concentração do catalisador de transferência de fase é de não menos que 70 mmol/L na fluoração [18 F ].
Tabela 3: Rendimento da fluoração [18F] e pureza radioquímica dos compostos obtidos em cada Exemplo e Exemplo Comparativo

Exemplos de 9 a 43

Α temperatura de reação de 40 a 100° C, realizamos os experimentos a seguir para confirmar se é possível produzir o [18F]Boc-FACBC com bom rendimento de acordo com o processo de produção da presente invenção.

Deixamos que H218O contendo íon fluoreto [18F] atravessasse uma coluna de resina de troca aniônica para adsorver e coletar o íon fluoreto [18F] na coluna. Em seguida, 0,3 de uma solução de carbonato de potássio a uma concentração de 133 mmol/L pela coluna foi atravessado para eluir o íon fluoreto [18F], 0,3 mL de água foi adicionalmente atravessado e combinado para eluir. A esta solução, acrescentamos uma solução de 106 μmol de Kryptofix 222 (nome comercial do produto fabricado pela Merck & Co., Inc.) em 1,5 mL de acetonitrila.

Em seguida, aquecemos a mistura a 110°C para evaporar a água e a submetemos à destilação azeotrópica com adição de acetonitrila (0,5 mL x 2), seguida por evaporação à secura. À esta mistura, acrescentamos uma solução de 80 μmol de Boc-TFACBC em 1 mL de acetonitrila e agitamos a solução de reação por um período de tempo apresentado nas Tabelas de 4a a 4d a uma temperatura apresentada nas Tabelas de 4a a 4e e permitimos que a fluoração radioativa prosseguisse. A solução de reação resultante foi submetida à análise TLC e uma porcentagem em área do [18F] Boc-FACBC foi determinada e usada como índice para o rendimento da fluoração [18F].

Neste caso, a radioatividade usada em cada experimento foi de 414 a 759 MBq.
Condições da análise TLC: Placa TLC: Silica Gel 60 F25 (nome comercial do produto fabricado pela Merck & Co., Inc.)
Fase móvel: Dietiléter/hexano =1/1 Detector: Rita Star (nome comercial; fabricado pela raytest)
Tabela 4a: Temperatura de reação e tempo de reação em cada Exemplo

Tabela 4b: Temneratura de reação e tempo de reação em cada Exemplo

Tabela 4c: Temperatura de reação e tempo de reação em cada Exemplo

Tabela 4d: Temperatura de reação e tempo de reação em cada Exemplo

Tabela 4e: Temperatura de reação e tempo de reação em cada Exemplo

Os resultados são apresentados nas Tabelas de 5a a 5e. Como se pode ver pelos resultados, nas condições em que o tempo de reação é de 3 a 15 minutos, o rendimento da fluoração [18F] apresentou um bom valor de não menos que 62% em todas as temperaturas de reação. Além disso, nenhuma mudança significativa foi percebida no rendimento da fluoração [18F] à temperatura de reação de não menos que 90° C e, portanto, sugerimos que um bom rendimento de fluoração [18F] seja obtido a uma temperatura de reação de 40 a 90° C.

Ademais, nas condições em que a temperatura de reação foi de 50° a 80° C, o rendimento da fluoração [18F] atingiu não menos que 70% em todo o tempo de reação e, nas condições em que a temperatura de reação foi de 60° a 70° C, o rendimento da fluoração [18F] atingiu não menos que 80% em todo o tempo de reação.

Por outro lado, com referência ao tempo de reação, um rendimento particularmente bom da fluoração [18F] foi obtido quando o tempo de reação foi de 3 a 7 min. Portanto, indicou-se que, no tempo de reação de 3 a 15 min, um bom rendimento da fluoração [18F] pode ser atingida em uma condição em que a temperatura de reação seja de 40° a 90° C ou superior, um melhor rendimento da fluoração [18F] pode ser obtido em uma condição de 50° a 80° C e um rendimento particularmente bom da fluoração [18F] pode ser atingido em uma condição de 60° a 70° C.

Além disso, indicou-se que o tempo de reação de não menos que 3 minutos é suficiente e o tempo de reação de 3 a 7 min é mais preferível.
Tabela 5 a: Rendimento da fluoração [ 18F] em cada Exemplo

Tabela 5b: Rendimento da fluoração [18 F] em cada Exemplo

Tabela 5c: Rendimento da fluoração [18F] em cada Exemplo

Tabela 5d: Rendimento da fluoração [ 18F] em cada Exemplo

Tabela 5e: Rendimento da fluoração [18 F] em cada Exemplo

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

O processo para produzir um composto orgânico marcado com flúor radioativo de acordo com a invenção pode ser adequadamente usado para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo, incluindo [18F]Boc-FACBC, usado para a produção de novos agentes diagnósticos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A FIG. 1 ilustra um esquema de síntese do éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-1 -carboxílico.
A FIG. 2 ilustra um esquema de síntese do éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-1 -carboxílico.
A FIG. 3 ilustra um esquema de síntese do éster de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]ciclobutano-1 -carboxílico.
A Fig. 4 é um gráfico ilustrando a relação entre uma razão do catalisador de transferência de fase/precursor de marcação e um rendimento de fluoração (triângulo: Exemplos; quadrado: Exemplos Comparativos).
A Fig. 5 é um gráfico ilustrando uma relação entre uma concentração de íons potássio e um rendimento de fluoração (triângulo: Exemplos; quadrado: Exemplos Comparativos).
A Fig. 6 é um gráfico ilustrando uma relação entre uma concentração do catalisador de transferência de fase e um rendimento de fluoração (triângulo: Exemplos; quadrado: Exemplos Comparativos).

Claims

Processo de produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo, caracterizado por compreender submeter um composto representado pela fórmula (1) a seguir:
(em que R1 e uma cadeia alquila direta ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono ou um substituinte aromático, R2 é um substituinte de ácido haloalquilsulfônico direto ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um substituinte de ácido alquilsulfônico direto ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um substituinte de ácido fluorossulfônico ou um substituinte de ácido sulfônico aromático, e R3 é um grupo protetor) a uma etapa de aquecimento em um solvente orgânico inerte na presente de um catalisador de transferência de fase, íons F e íons potássio para se obter um composto representado pela fórmula (2) a seguir:
(em que R1 é uma cadeira alquila direta ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono ou um substituinte aromático e R3 e um grupo protetor),
em que a etapa de aquecimento é realizada a uma temperatura de aquecimento de 40 a 90° C, o catalisador de transferência de fase é contido no solvente orgânico inerte a uma concentração de não menos que 70 mmol/L, íons potássio são contidos no solvente orgânico inerte a uma concentração de não menos que 27 mmol/L, e o catalisador de transferência de fase em uma razão molar de não menos que 0,7 em relação ao composto representado pela fórmula (1),
em que o composto orgânico marcado com flúor radioativo é ácido [18F]1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico.
Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (1) é contido no solvente orgânico inerte a uma concentração de não menos que 50 mmol/L.
Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por compreender:
uma etapa de obter uma mistura de um catalisador de transferência de fase, íons 18F e íons potássio; e
uma etapa de fluoração radioativa que consiste em adicionar um composto representado pela referida fórmula (1) e um solvente orgânico inerte à mistura acima e manter a solução da reação resultante a uma temperatura de 40 a 90° C sob agitação para obter um composto representado pela referida fórmula (2).