ES2610574T3

ES2610574T3 - Procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo

Info

Publication number: ES2610574T3
Application number: ES08863261.7T
Authority: ES
Inventors: Fumie Kurosaki; Masahito Toyama; Akio Hayashi
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2017-04-28
Anticipated expiration: 2028-12-16
Also published as: EP2230229B1; MX2010006901A; CN101939290B; US20100261931A1; RU2010129950A; HK1151513A1; WO2009078396A1; JPWO2009078396A1; US8269035B2; KR20100108519A; KR101583544B1; AU2008339435B2; BRPI0821241B1; CN101939290A; IL206332A0; CA2709558A1; JP5732198B2; TW200930410A; NZ586636A; CA2709558C

Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo, que comprende someter un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):**Fórmula** (en donde R1 es una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-10 átomos de carbono o un sustituyente aromático, R2 es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico con 1-10 átomos de carbono lineal o ramificado, un sustituyente de ácido alquilsulfónico con 1-10 átomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de ácido fluorosulfónico o un sustituyente de ácido sulfónico aromático, y R3 es un grupo protector) a una etapa de calentamiento en un disolvente orgánico inerte en presencia de un catalizador de transferencia de fase, Iones 18F e iones potasio, con el fin de obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):**Fórmula** en donde R1 es una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-10 átomos de carbono o un sustituyente aromático y R3 es un grupo protector, en el que la etapa de calentamiento se realiza a una temperatura de calentamiento de 40- 90°C, el catalizador de transferencia de fase está contenido en el disolvente orgánico inerte a una concentración de no menos de 70 mmol/L, iones potasio están contenidos en el disolvente orgánico inerte a una concentración de no menos de 27 mmol/L, y el catalizador de transferencia de fase se utiliza en una relación molar de no menos de 0,7 con respecto al compuesto representado por la fórmula (1).

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para producir un compuesto organico marcado con fluor radiactivo CAMPO TECNICO

La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir un compuesto marcado con fluor radiactivo que se puede utilizar adecuadamente para la tomograffa por emision de positrones y la tomograffa computarizada de emision de fotones individuales.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA

El examen de medicina nuclear representado por tomograffa por emision de positrones (en lo sucesivo denominada PET) y la tomograffa computarizada por emision monofotonica (a la que se alude en esta memoria en lo que sigue como SPECT), es eficaz en el diagnostico de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedades del corazon y el cancer. Estas tecnicas implican la administracion de un agente marcado con un radioisotopo espedfico (al que se alude en esta memoria en lo que sigue como producto radiofarmaceutico), seguido de la deteccion de rayos y emitidos directamente o indirectamente del agente. El examen de medicina nuclear es caracteffstico, debido al hecho de que no solo tiene este tipo de comportamientos superiores como una alta especificidad y sensibilidad a las enfermedades, sino tambien una ventaja de proporcionar informacion sobre la funcionalidad de las lesiones, en comparacion con otras tecnicas de examen.

Por ejemplo, [18F]2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (en lo sucesivo, "18F-FDG"), uno de los radiofarmacos utilizado para el examen por PET, tiende a concentrarse en el area donde esta potenciado el metabolismo de la glucosa, haciendo asf posible detectar espedficamente tumores en los que se potencia el metabolismo de la glucosa.

El examen de medicina nuclear se lleva a cabo mediante el trazado de una distribucion de un producto radiofarmaceutico administrado, y los datos obtenidos de los mismos variaran dependiendo de la naturaleza del producto radiofarmaceutico. Por lo tanto, se han desarrollado diversos radiofarmacos para diferentes enfermedades, y algunos de ellos se ponen en uso clmico. Se han desarrollado, por ejemplo, diversos agentes de diagnostico de tumores, agentes de diagnostico del torrente sangumeo y agentes de mapeo del receptor.

En los ultimos anos, se ha disenado una serie de compuestos de aminoacidos marcados con halogeno radiactivos, incluyendo acido [18F] 1-amino-3-fluorociclobutanocarboxflico (al que se alude en esta memoria en lo que sigue como [18F]FACBC) como nuevos radiofarmacos, y su aplicacion clinica esta bajo examen (Documento de Patente 1, y Documentos no de Patente 1 y 2). Se considera que [18F]FACBC es eficaz como un agente de diagnostico para tumores altamente proliferativos, debido a que tiene una propiedad de ser tomado espedficamente por un transportador de aminoacidos.

Como procedimientos para producir [18F]FACBC, existen procedimientos descritos que incluyen proporcionar ester de acido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)-sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxflico en forma de un precursor de marcaje, sustituyendo el grupo triflato en la posicion 3 del precursor con fluor radiactivo, y llevando a cabo la desproteccion sometiendo el compuesto resultante a una condicion de caracter acido (Documento de Patente 1, y Documentos no de Patente 1 y 2).

Documento de Patente 1: Patente Japonesa abierta a inspeccion publica N° 2000-500442.

Documento no de Patente 1: Jonathan McConathy et al., "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applied Radiation and Isotopes, (Holanda), 2003, 58, pags. 657-666.

Documento de no Patente 2: Timothy M. Shoup et al., "synthesis and Evaluation of [18F] 1-Amino-3- fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal or Nuclear Medicine, 1999, 40, pags. 331338.

En el Journal of Labelled compounds and radiopharmaceuticals, 42, 215-222 (1999) se describe un procedimiento similar. Se diferencia en que la concentracion del catalizador y la cantidad del compuesto de ciclobutano son diferentes.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

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PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION

Sin embargo, el rendimiento de la production ha sido de 12-24% en el procedimiento para la production de [18F]- FACBC descrito hasta ahora (J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, pags.657-666). Se desea que se utilice una condition que pueda proporcionar de manera estable un mayor rendimiento con el fin de producir [18F]-FACBC industrialmente.

La produccion de [18F]-FACBC comprende, como etapas principales, una etapa de fluoracion radiactiva de anadir un atomo de fluor radiactivo a un precursor de marcaje y una etapa de desproteccion de llevar a cabo la desproteccion del compuesto intermedio producido por la etapa de fluoracion radiactiva. De acuerdo con el procedimiento convencional, la etapa de fluoracion radiactiva muestra un rendimiento de 12-42% (Patente japonesa abierta a inspection publica N° 2000-500442, y Timothy M. et al., J. Nuc. Med., 1999, 40, pags. 331-338), y el bajo rendimiento en esta etapa es una de las causas que reducen el rendimiento de smtesis de [18F]-FACBC. Por lo tanto, con el fin de mejorar el rendimiento de smtesis de [18F]-FACBC, el rendimiento en la etapa de fluoracion radiactiva debe mejorarse primero.

La presente invention se ha realizado a la vista de las circunstancias anteriormente descritas, y tiene como objetivo proporcionar un procedimiento de produccion que pueda proporcionar de forma estable un aminoacido marcado con fluor radiactivo, tal como ester de acido [18F]1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-1-carboxflico (al que se alude en esta memoria en lo que sigue como [18F] Boc-FACBC) como un compuesto intermedio de [18F] FACBC.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Como resultado de la investigation, los autores de esta invencion han encontrado que un aminoacido marcado con fluor radioactivo tal como [18F] Boc-FACBC se puede obtener de forma estable con un alto rendimiento mediante el establecimiento de una temperatura de reaction a 40-90°C y una concentration del catalizador de transferencia de fase en la disolucion de reaccion a no menos que una cantidad espetifica durante la reaccion de fluoracion radiactiva y, asi, se ha completado la presente invencion.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto organico marcado con fluor radiactivo, que comprende someter un compuesto representado por la siguiente formula (1):

imagen1

a una etapa de calentamiento en un disolvente organico inerte en presencia de un catalizador de transferencia de fase, Iones 18F e iones potasio, con el fin de obtener un compuesto representado por la siguiente formula (2):

imagen2

en el que la etapa de calentamiento se realiza a una temperatura de calentamiento de 40-90°C, y el catalizador de transferencia de fase esta contenido en el disolvente organico inerte a una concentracion de no menos de 70 mmol/L.

Adicionalmente, en el procedimiento de produccion de la presente invencion, los iones potasio sometidos a la etapa de calentamiento estan contenidos en el disolvente organico inerte a una concentracion de no menos de 27 mmol/L, y

el catalizador de transferencia de fase se utiliza en una relation molar de no menos de 0,7 con respecto al compuesto representado por la formula (1).

Ademas, en el procedimiento para la produccion de la presente invencion, el compuesto representado por la formula (1) esta contenido en el disolvente organico inerte a una concentracion de no menos de 50 mmol/L.

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De acuerdo con una realizacion preferible de la presente invencion, el procedimiento de producir el compuesto

organico marcado con fluor radiactivo de acuerdo con la presente invencion comprende;

una etapa de obtener una mezcla de un catalizador de transferencia de fase, iones 18F e iones potasio; y

una etapa de fluoracion radiactiva de anadir un compuesto representado por la formula (1) y un disolvente organico

inerte a la mezcla anterior, y mantener la disolucion de reaccion resultante a una temperatura de 40-90°C bajo

agitacion con el fin de obtener un compuesto representado por la formula (2).

En las formulas anteriores (1) y (2), R1 es una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-10 atomos de carbono o un sustituyente aromatico, y preferiblemente puede ser un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo y grupo fenilo.

R2se selecciona del grupo que consiste en un sustituyente de acido haloalquilsulfonico con 1-10 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de acido alquilsulfonico con 1-10 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de acido fluorosulfonico y un sustituyente de acido sulfonico aromatico, y preferiblemente puede ser un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en acido metanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido nitrobencenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido fluorosulfonico y acido perfluoroalquilsulfonico.

R3es un grupo protector, y no esta particularmente limitado con tal que pueda prevenir la reaccion entre un atomo de fluor radiactivo y un grupo amino. Concretamente, se selecciona del grupo que consiste en diversos sustituyentes de carbamato, diversos sustituyentes de amida, diversos sustituyentes de imida y diversos sustituyentes de amina, y preferiblemente un sustituyente de alquiloxicarbonilo con 2-7 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de alqueniloxicarbonilo con 3-7 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de benciloxicarbonilo con 712 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un sustituyente de alquilditio-oxicarbonilo con 2-7 atomos de carbono, un sustituyente de alquilamida con 1-6 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de alquenilamida con 2 -6 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de benzamida con 6-11 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un sustituyente de imida dclica con 4-10 atomos de carbono, un sustituyente de imina aromatica con 6-11 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un sustituyente de alquilamina con 1-6 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de alquenilamina con 2-6 atomos de carbono, lineal o ramificado, y un sustituyente de bencilamina con 6-11 atomos de carbono que puede tener un sustituyente. Mas preferiblemente, R3 es uno seleccionado del grupo que consiste en grupo t-butoxicarbonilo, grupo aliloxicarbonilo, grupo ftalimida y sustituyente N-bencilidenamina, y lo mas preferiblemente, el grupo t-butoxicarbonilo o el grupo ftalimida.

En el procedimiento de produccion de una serie de aminoacidos marcados con fluor radiactivo tales como [18F]- FACBC descrito hasta ahora, la reaccion de marcaje con fluor radioactivo se llevo a cabo utilizando un catalizador de transferencia de fase a una concentracion baja, es decir, en una relacion molar de aproximadamente 0,3 con relacion a un precursor de marcaje (Patente japonesa. abierta a inspeccion publica N° 2000-500442, Timothy M. et al., J. Nuc. Med., 1999, 40, pags. 331-338, y J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, pags. 657-666). A diferencia de un procedimiento de este tipo descrito convencionalmente, los autores de esta invencion han encontrado que la concentracion del catalizador de transferencia de fase en el disolvente organico inerte se fija en no menos de 70 mmol/L, y el catalizador de transferencia de frase se utiliza en una relacion molar no menor que 0,7 con relacion al precursor de marcaje, con lo que el rendimiento de fluoracion esta notablemente mejorado, y un compuesto organico marcado con fluor radiactivo tal como [18F]-FACBC se puede producir de forma estable con un alto rendimiento. La cantidad del catalizador de transferencia de fase es preferiblemente equimolar o mas en terminos de relacion molar con respecto al precursor de marcaje.

Ademas, los autores de esta invencion han encontrado que el rendimiento de fluoracion radiactivo en la etapa de fluoracion radiactiva se puede mejorar mediante el aumento de una concentracion de un precursor de marcaje en la disolucion de reaccion. Basandose en este hallazgo, han encontrado que un aminoacido marcado con fluor radioactivo tal como [18F]-FACBC se puede producir en un alto rendimiento mediante el establecimiento de una concentracion del precursor de marcaje en el disolvente organico inerte a no menos de una determinada concentracion.

Es decir, un procedimiento de acuerdo con otra realizacion preferible de la presente invencion comprende mantener la concentracion del precursor de marcaje en el disolvente organico inerte a no menos de una determinada concentracion en el procedimiento descrito anteriormente para producir un compuesto organico marcado con fluor radiactivo. Mas concretamente, la concentracion del precursor en el disolvente organico inerte es preferiblemente no menor que 50 mmol/L, mas preferiblemente no menor que 60 mmol/L, y en particular preferiblemente no menor que 70 mmol/L.

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Mientras tanto, cuanto mayor sea la concentracion del precursor de marcaje en el disolvente organico inerte tanto mayor sera el rendimiento de la etapa de fluoracion radiactiva; sin embargo, ya que un aumento de la concentracion del precursor, siendo constante la cantidad del precursor, conduce a una disminucion del volumen total de la disolucion, la concentracion debena ser una que pueda asegurar una cantidad suficiente de lfquido para llevar a cabo la reaccion de fluoracion radiactiva. El lfmite superior de una concentracion de este tipo se determina por una cantidad de un precursor de marcaje a utilizar, un volumen del recipiente de reaccion, y asf sucesivamente. Por ejemplo, cuando la produccion se lleva a cabo utilizando un dispositivo de smtesis automatico, el lfmite superior de la concentracion de la disolucion de reaccion es de 350 mmol/L si el lfmite inferior del volumen de lfquido que puede ser tratado en un recipiente de reaccion es 0,4 mL y una cantidad de un precursor de marcaje a utilizar para la reaccion es 0,1 mol. De manera similar, el lfmite superior de la concentracion de la disolucion de reaccion es de 160 mmol/L si el lfmite inferior del volumen de lfquido que puede ser tratado en un recipiente de reaccion es de 0,5 mL y una cantidad de un precursor de marcaje a utilizar para la reaccion es 0,08 mmol.

Tal como se menciono anteriormente, la temperatura de reaccion en la reaccion de marcaje es 40-90°C. La temperatura de reaccion disminuye el rendimiento de la reaccion cuando es demasiado elevada o demasiado baja. Un intervalo mas preferible de la temperatura de reaccion es 50-80°C, y mas preferiblemente 60-70°C.

En la presente invencion, diversos disolventes que no tienen reactividad con el ion fluoruro [18F], la transferencia de fase, el ion potasio y el compuesto precursor de marcaje se pueden utilizar como el disolvente organico inerte. Ejemplos concretos del disolvente organico inerte incluyen disolventes organicos que comprenden al menos uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona, dimetilformamida, dimetilsulfoxido y acetonitrilo, y preferiblemente acetonitrilo.

EFECTOS DE LA INVENCION

De acuerdo con el procedimiento de produccion de la presente invencion, la temperatura de reaccion se fija en 40- 90°C y una concentracion del catalizador de transferencia de fase se mantiene en no menos de 70 mmol/L en la fluoracion radiactiva, preferiblemente con la concentracion de iones potasio y/o un precursor de marcaje en el disolvente organico inerte se mantiene a una concentracion espedfica o mas y una relacion molar del catalizador de transferencia de fase con relacion al precursor de marcaje se mantiene en una cantidad espedfica o mas y, asf, se puede mejorar el rendimiento de produccion del aminoacido marcado con fluor radioactivo tal como [18F]Boc-FACBC.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION

En lo que sigue en esta memoria, se describira en detalle un procedimiento para producir un compuesto organico marcado con fluor radiactivo de acuerdo con la presente invencion tomando como ejemplo la smtesis de ester etilico del acido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)-sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxflico como un precursor de marcaje.

De acuerdo con una realizacion preferible, el procedimiento de produccion de la presente invencion comprende (1) una etapa de obtener una mezcla que contiene un catalizador de transferencia de fase, iones 18F e iones potasio, y (2) una etapa de obtener un compuesto organico marcado con fluor radiactivo por reaccion de un precursor de marcaje con la mezcla anterior con el fin de efectuar un marcaje con fluor radiactivo (etapa de fluoracion radiactiva).

En la anterior etapa (1), fluor radioactivo se puede obtener por un metodo conocido, por ejemplo, un metodo en el que se utiliza agua enriquecida con H218O como una diana y se expone a bombardeo de protones. En este caso, existe fluor radiactivo en el agua enriquecida con H218O utilizado como una diana. El agua enriquecida con H218O que contiene fluor radiactivo se la deja pasar a traves de una columna de intercambio de aniones, de modo que el fluor radioactivo se adsorbe y se recoge en la columna, con lo cual se separa del agua enriquecida con H218O. Despues de ello, se permite que una disolucion de carbonato de potasio pase a traves de la columna para eluir el fluor radioactivo, y el material eluido se complementa con un catalizador de transferencia de fase y se evapora a sequedad, obteniendo con ello una mezcla que contiene un catalizador de transferencia de fase, iones 18F e iones potasio.

La cantidad de carbonato de potasio a utilizar aqrn se ajusta preferiblemente a 27 mmol/L o mas en terminos de concentracion de iones potasio en el disolvente organico inerte utilizado para la disolucion de reaccion. Como es evidente a partir de los Ejemplos Comparativos y los Ejemplos mencionados mas adelante, a una concentracion de iones potasio en el disolvente organico inerte de menos de 27 mol/L, el rendimiento de fluoracion [18F] en la etapa de fluoracion radiactiva aumenta junto con la concentracion del ion potasio, y a 27 mmol/L o mas, se convierte en casi constante. Por lo tanto, el uso de la condicion bajo la cual la concentracion de iones potasio en el compuesto

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organico inerte es 27 mmol/L o mas hace que sea posible realizar de forma mas estable la etapa de fluoracion radiactiva un con alto rendimiento.

Por otra parte, hay que senalar que cuando la cantidad de carbonato de potasio es excesiva, puede descomponerse un producto de reaccion debido a la influencia de los iones carbonato. En una realizacion preferible, una cantidad de carbonato de potasio en terminos de iones potasio puede ser aproximadamente equivalente a la de un catalizador de transferencia de fase, y es mas preferible que la concentracion y la cantidad de la disolucion de carbonato de potasio se ajusten de modo que la cantidad de catalizador de transferencia de fase sea de aproximadamente 1,3 en relacion molar con respecto a los iones potasio.

Diversos compuestos que tienen una propiedad de formar un clatrato con iones 18F se pueden utilizar como un catalizador de transferencia de fase. Espedficamente, se pueden utilizar diversos compuestos utilizados para la produccion de compuestos organicos marcados con fluor radiactivo; se pueden utilizar 18-corona-6 y otros diversos aminopolieteres. En la realizacion mas preferible se puede utilizar KRYPTOFIX 222 (nombre comercial, fabricado por Merck & Co., Inc.).

En la presente invencion, la cantidad del catalizador de transferencia de fase se ajusta con el fin de proporcionar una concentracion de no menos de 70 mmol/L en el disolvente organico inerte que se anade mas tarde. Como se desprende de los Ejemplos Comparativos y los Ejemplos que se describen mas adelante, la etapa de fluoracion radiactiva se puede realizar de forma estable con un alto rendimiento por ajuste de la cantidad de catalizador de transferencia de fase a no menos de 70 mmol/L en el disolvente organico inerte. La cantidad del catalizador de transferencia de fase es preferentemente no inferior a 0,7 en terminos de relacion molar con respecto al precursor de marcaje que se utiliza mas adelante en la etapa de fluoracion radiactiva. En una realizacion preferible adicional, la cantidad del catalizador de transferencia de fase es equimolar o mas con respecto al precursor de marcaje. En este caso, cuanto mayor sea la cantidad del catalizador de transferencia de fase tanto mayor sera el rendimiento, pero no se prefiere una cantidad excesiva del mismo, debido a que es a menudo diffcil de separar suficientemente el catalizador de transferencia de fase anadido en exceso. En una realizacion preferible, la cantidad total del catalizador de transferencia de fase puede ser 0,2 mmol o menos, por ejemplo, cuando la cantidad del precursor de marcaje a utilizar es 80 pmol, la relacion molar del catalizador de transferencia de fase al precursor de marcaje es 2,5 o menos. Esta cantidad de catalizador de transferencia de fase se puede separar facilmente por purificacion utilizando una columna de fase solida o similar en una etapa posterior.

Despues de obtener la mezcla que contiene el catalizador de transferencia de fase, iones [18F] e iones potasio en la forma anterior, el aminoacido marcado con fluor radiactivo se sintetiza realizando la etapa (2) anterior. En esta etapa, el precursor de marcaje ester de acido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)-sulfonil)oxi]- ciclobutano-1-carboxflico se anade primero a la mezcla que contiene el catalizador de transferencia de fase, iones [18F] e iones potasio. En la realizacion mas preferible, el precursor de marcaje se disuelve previamente en un disolvente organico inerte, y despues se anade a la mezcla. En este caso, se prefiere que la cantidad del disolvente organico inerte a utilizar se ajuste para que la concentracion del precursor de marcaje en la disolucion de reaccion bajo la fluoracion radiactiva se convierta en no menos de 50 mmol/L, debido a que el rendimiento en la fluoracion radiactiva se mejora significativamente.

Despues de haberse completado la adicion del precursor de marcaje y el disolvente organico inerte, la disolucion de reaccion anterior se somete a fluoracion radiactiva por calentamiento con agitacion para obtener un compuesto organico marcado con fluor radiactivo tal como un compuesto diana de la presente invencion. La temperatura de reaccion es 40-90°C, preferiblemente 50-80°C, y de manera particularmente preferible de 60-70°C. El tiempo de reaccion depende de la temperatura de reaccion, y cuando la temperatura de reaccion es de 40-90°C, el tiempo de reaccion es habitualmente de 3 minutos o mas, preferiblemente de 3-15 minutos, y mas preferiblemente de 3-7 minutos. Cuanto mas largo sea el tiempo de reaccion, se espera que prosiga durante mas tiempo la reaccion de marcaje con el fluor radiactivo, pero hay que senalar que la decadencia del fluor radiactivo prosigue al mismo tiempo.

Despues de la complecion de la reaccion, la purificacion se lleva a cabo con el fin de separar las materias primas que no han reaccionado y los catalizadores de transferencia de fase. En la realizacion mas preferible la purificacion se lleva a cabo de acuerdo con los siguientes procedimientos. En primer lugar, se prepara una disolucion mediante la adicion de dietil-eter a la disolucion de reaccion que se ha completado la reaccion. Esta disolucion se hace pasar a traves de la columna solida a base de gel de sflice (por ejemplo, Sep-Pak (marca registrada), Silica (nombre comercial, fabricado por Japan Waters) con el fin de obtener [18F] Boc-FACBC en una forma de una disolucion de dietil-eter.

EJEMPLO

En lo que sigue, la presente invencion se describe con mas detalle por medio de Ejemplos y Ejemplos Comparativos que no restringen la presente invencion.

Mientras tanto, en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos, la pureza radioqmmica se determino llevando a cabo 5 analisis de TLC en las siguientes condiciones y utilizando la siguiente ecuacion (1).

Condiciones del analisis por TLC:

Fase movil: Dietil-eter/hexano = 3/2

Placa de TLC: Gel de sflice 60 F254 (nombre comercial, espesor de membrana: 0,25 mm, fabricada por Merck & Co., Inc.)

10 Longitud movil: 10 cm

Escaner TLC: Rita Star (fabricado por Raytest)

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15 A: radiactividad de una mezcla que contiene un catalizador de transferencia de fase, iones [18F] e iones potasio (MBq) B: radioactividad de un [18F]Boc-FACBC (MBq) sintetizado

Ejemplo de Referencia 1

Sintesis de ester etilico del acido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil))sulfonil)oxi1-ciclobutano-1- carboxilico

20 Hidrolisis de sin-hidantoma (FIG. 1, Etapa 1)

250 mL de una disolucion saturada de hidroxido de bario se anadieron a 6,15 g (correspondientes a 25 mmol) de sln-5-(3-benciloxiciclobutano)hidantoma y se sometio a reflujo con calentamiento en un bano de aceite a 114°C durante 24 horas o mas. Entonces, se realizo el analisis de TLC utilizando, como disolventes moviles, dos tipos de sistemas: cloroformo/metanol = 5/1 (valor Rf de sin-hidantoma = alrededor de 0,6) y cloroformo/metanol = 95/1 (valor 25 Rf de sin-hidantoma = alrededor de 0,3), y se confirmo la finalizacion de la reaccion (por coloracion con UV y acido

fosfomolfbdico).

Despues de que se confirmo la complecion de la reaccion, la disolucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y aproximadamente se anadieron 24 ml de 1 mol/mL de acido sulfurico para neutralizar la disolucion de reaccion. Despues de la neutralizacion, la disolucion de reaccion se agito adicionalmente a temperatura ambiente 30 durante 5 minutos, y el precipitado formado se separo por filtracion. El filtrado se concentro para proporcionar 5,67 g de acido sin-1-amino-3-benciloxiciclobutano-1-carboxflico en forma de cristales blancos.

Esterificacion de etilo (FIG. 1, Etapa 2)

5,67 g de acido sin-1-amino-3-benciloxiciclobutano-1-carboxflico, que habfa sido secado completamente para separar el agua, se disolvieron en 200 mL de etanol. A esta disolucion se anadieron 9,5 mL (correspondientes a 75 35 mmol) de trietilamina y se enfrio a -78°C durante 20 minutos y, a continuacion, se anadieron 4,6 mL (correspondientes a 62,5 mmol) de cloruro de tionilo. La disolucion de reaccion se agito seguido durante 1 hora a

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temperature ambiente durante 1 hora, seguido de calentamiento a reflujo en un bano de aceite a 95°C durante la noche. La complecion de la reaccion se confirmo mediante analisis por TLC utilizando un disolvente movil de cloroformo metanol = 95/1 (valor Rf del compuesto diana = alrededor de 0,6) (confirmado por coloracion con UV y acido fosfomolfodico). Despues de confirmar la complecion de la reaccion, la disolucion de reaccion se concentro a presion reducida para proporcionar 7,64 g de ester etflico del acido sin-1-amino-3-benciloxiciclobutano-1-carboxflico en forma de cristales blancos.

Adicion de Boc (FIG. 1, Etapa 3)

7,64 g de ester etilico del acido sin-1-amino-3-benciloxiciclobutano-1-carboxflico se disolvieron en 250 mL de una disolucion fija de etanol/trietilamina = 9/1. Despues, la disolucion se enfrio en un bano de hielo durante 15 minutos, se anadieron 8,6 mL (correspondientes a 37,5 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo a la disolucion y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La complecion de la reaccion se confirmo, mediante analisis por TLC utilizando un disolvente movil de hexano/acetato de etilo = 1:1 (valor Rf del compuesto diana = alrededor de 0,6) (confirmado por coloracion con UV y acido molfbdico). Despues de que se confirmo la complecion de la reaccion, la disolucion de reaccion se concentro a presion reducida para proporcionar cristales de color blanco como un residuo. Al residuo se anadieron 150 mL de 0,5 mol/L de acetato de etilo enfriado y 150 ml de 0,5 mol/L de acido clortndrico enfriado, se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos y se dejo reposar hasta que se produjo la separacion. La capa organica se extrajo y se lavo con 150 mL de agua dos veces y con 150 mL de una disolucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio, con 150 mL de agua dos veces y con 150 mL de una disolucion salina saturada dos veces, en este orden, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar una materia oleosa de color amarillo. Por separado, la capa de agua se extrajo y se lavo con 150 mL de acetato de etilo dos veces, con 150 mL de agua dos veces y con 150 mL de una disolucion salina saturada, en este orden, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para recuperar una pequena cantidad de materia oleosa de color amarillo. Mediante estas operaciones, se obtuvieron 8,82 g de materia oleosa de color amarillo claro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 8,04 g (correspondientes a 23 mmol) de ester etflico del acido sin-1 -(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutano-1-carboxflico en forma de cristales blancos.

Desbencilacion (FIG. 2, Etapa 4)

A 8,04 g (correspondientes a 23 mmol) de ester etflico del acido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi- ciclobutano-1-carboxflico se anadieron 150 mL de etanol y luego 960 mg de paladio sobre carbono activado (10% de paladio) para realizar la sustitucion con hidrogeno bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la reaccion, el paladio sobre carbono activado se separo mediante filtracion utilizando Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para dar 5,74 g de cristales de color blanco en forma de un residuo. La reaccion se rastreo mediante analisis por TLC utilizando un disolvente movil de hexano/acetato de etilo = 1/1 (valor Rf del compuesto diana de la reaccion = alrededor de 0,2) (confirmado por coloracion con UV y ninhidrina) para confirmar la complecion de la reaccion. Despues, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1/1, hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 5,36 g (correspondientes a 20,7 mmol) de ester etnico del acido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutano-1-carboxflico en forma de cristales blancos.

Triflacion (FIG. 3, Etapa 5)

2,07 g (8 mmol) de ester etnico del acido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-1-carboxflico se disolvieron en 26 mL de piridina y se agitaron en un bano de hielo durante 20 minutos. A continuacion, se anadieron 2,0 mL (correspondientes a 12 mmol) de anhfdrido trifluorometanosulfonico y se agito durante 30 minutos. La reaccion se rastreo mediante analisis por TLC utilizando un disolvente movil de hexano/dietil-eter = 1:1 (valor Rf del compuesto diana de la reaccion = alrededor de 0,6) (confirmado por coloracion con ninhidrina) para confirmar la complecion de la reaccion. Despues de confirmar la complecion de la reaccion, se anadieron 100 mL de agua y 100 mL de eter se anadieron a la disolucion de reaccion, y la extraccion y el lavado se realizaron con 100 mL de 1 mol/L de acido clortndrico dos veces, con 100 mL de agua dos veces y con 100 mL de una disolucion salina saturada dos veces en este orden. Despues de secar con sulfato de sodio anhidro, se realizo la concentracion a presion reducida para dar 2,78 g de cristales de color amarillo claro. La mezcla de reaccion se purifico por cromatograffa en gel de silice (hexano/dietil-eter = 3/1) para proporcionar cristales de color blanco, y los cristales blancos resultantes se recristalizaron de nuevo utilizando pentano/dietil-eter para producir 1,84 g (correspondiente a 4,7 mmol) de ester etnico del acido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil))sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxflico.

5

10

15

20

25

Ejemplos Comparativos 1-5, Ejemplos 1-8

H218O que contiene iones [18F]fluoruro se dejo pasar a traves de una columna de intercambio de aniones para adsorber y recoger iones [™F] fluoruro en la columna. A continuacion, 0,3 mL de una disolucion de carbonato de potasio, a una concentracion mostrada en la Tabla 1, se hicieron pasar a traves para eluir los iones [18F]fluoruro, 0,3 mL de agua se hicieron pasar adicionalmente a traves, y se combinaron con el material eluido. A esta disolucion, se anadieron 1,5 mL de disolucion de acetonitrilo de Kryptofix 222 (bajo el nombre comercial, fabricado por Merck & Co., Inc.) en una cantidad mostrada en la Tabla 1, y se midio la radiactividad de la mezcla resultante (A: radiactividad medida en la Tabla 2).

Despues, la mezcla se calento a 110°C para evaporar el agua y acetonitrilo, y se sometio a destilacion azeotropica con adicion de acetonitrilo (0,5 mL x 2), seguido de evaporacion a sequedad. A la mezcla se anadio una disolucion de ester etflico del acido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil))sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxflico (al que se alude en lo que sigue en esta memoria como Boc-TfACBC ) en una cantidad mostrada en la Tabla 1 en acetonitrilo en una cantidad mostrada en la Tabla 1, y se calento a 83°C durante 3 minutos bajo agitacion. Despues, la disolucion se dejo enfriar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se anadieron 4 ml de dietil-eter a la disolucion, y la mezcla se dejo pasar a traves de Sep-Pak Silica (bajo el nombre comercial, fabricado por Japan Waters) para producir una disolucion de acetonitrilo/dietil-eter de [18F]Boc-FACBC como un compuesto marcado con [18F] fluor. Se midio la radiactividad, y la radiactividad B resultante (se refiere a la Tabla 2) se utilizo para el calculo del rendimiento de fluoracion [18F]. Ademas, se llevo a cabo un analisis por TLC del [18 F]Boc-FACBC resultante para determinar una pureza radioqmmica utilizando la ecuacion anterior (1).

Mientras tanto, el experimento en cada una de las condiciones se llevo a cabo una vez en los Ejemplos Comparativos 1 y 3 y en el Ejemplo 3, dos veces en los Ejemplos comparativos 2 y 4 y el Ejemplo 8, cuatro veces en el Ejemplo 4, y tres veces en otros.

Tabla 1: Condiciones del experimento en cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos (Cantidad de cada una de los materiales brutos que se utilizan)

: Concentracion de carbonato de potasio (mmol/L) Cantidad de Kryptofix 222 a utilizar (|jmol) Cantidad de Boc-TfACBC (jmol) Relacion de Kryptofix 222/Boc- TfACBC Cantidad anadida de acetonitrilo (mL)

Ejemplo Comparativo 1: 22 13 40 0,33 1

Ejemplo Comparativo 2: 40 24 80 0,33 1

Ejemplo comparativo 3: 66,7 53 80 0,66 1

Ejemplo Comparativo 4: 100 60 80 0,75 1

Ejemplo comparativo 5: 66,7 53 40 1,3 1

Ejemplo 1: 100 79,5 60 1,3 1

Ejemplo 2: 133 80 80 1,0 1

Ejemplo 3: 133 93 80 1,2 1

Ejemplo 4: 133 106 80 1,3 1

Ejemplo 5: 133 106 80 1,3 1,5

Ejemplo 6: 133 120 80 1,5 1

Ejemplo 7: 167 133 100 1,3 1

Ejemplo 8: 133 160 80 2,0 1

Tabla 2: Valores medidos de radiactividad en cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos (valores corregidos de nuevo al inicio de la smtesis)

5

10

15

20

25

30

35

: A (MBq) B (MBq)

Ejemplo Comparativo 1: 59,80 24,38

Ejemplo Comparativo 2: 1: 159,84, 2: 149,13 1: 88,73, 2: 69,59

Ejemplo comparativo 3: 320,11 203,06

Ejemplo Comparativo 4: 1: 421,71,2: 347,29 1: 308,17, 2: 216,28

Ejemplo comparativo 5: 1 211,91,2: 187,64, 3 371,63 1: 122,40, 2: 119,11, 3: 245,90

Ejemplo 1: 1 278,90, 2: 175,47, 3 356,11 1: 193,63, 2: 117,86, 3: 252,20

Ejemplo 2: 1 500,23, 2: 273,51, 3 355,39 1: 293,15, 2: 184,08, 3: 239,33

Ejemplo 3: 461,47 326,44

Ejemplo 4: 1: 112,29, 2: 445,79, 3: 149,01, 4: 126,74 1: 86,33, 2: 332,52, 3: 113,81,4: 97,44

Ejemplo 5: 1 242,47, 2: 153,66, 3 135,65 1: 165,59, 2: 101,35, 3: 93,59

Ejemplo 6: 1 123,95, 2: 433,30, 3 330,94 1: 86,20, 2: 297,44, 3: 245,92

Ejemplo 7: 1 128,58, 2: 123,51, 3 301,16 1: 98,64, 2: 86,89, 3: 218,30

Ejemplo 8: 1: 123,10, 2: 112,36 1: 93,45, 2: 84,60

Los resultados se muestran en la Tabla 3 y las Figs. 4-6.

Se calculo una relacion de Kryptofix 222 utilizado como un catalizador de transferencia de fase a un precursor Boc- TfACBC (al que se alude en lo que sigue en esta memoria, como una relacion de catalizador de transferencia de fase/precursor), y se investigo una relacion con un rendimiento de fluoracion [18F]. Los resultados se muestran en la Fig.4. Como es claro a partir de esta figura, bajo la condicion en la que la relacion de transferencia de catalizador de transferencia de fase/precursor es menor que 0,1, el rendimiento de fluoracion [18F] de [13F]Boc-FACBC se mejoro notablemente con el aumento de la relacion de catalizador de transferencia de fase/precursor. Bajo la condicion en la que la relacion de catalizador de transferencia de fase/precursor no es menor que 0,7, los datos indicaron un rendimiento sustancialmente constante, aunque hubo datos que mostraban un bajo rendimiento de fluoracion [18F] (en el Ejemplo Comparativo 5), y el rendimiento de fluoracion [18F] en estas condiciones era aproximadamente 3050% mas alto que el procedimiento convencional (Ejemplo Comparativo 1).

Una relacion entre la concentracion de iones potasio en acetonitrilo de la disolucion de reaccion y el rendimiento de la fluoracion [18F] se muestra en la Fig. 5. Como resulta claro de la Fig. 5, Bajo la condicion en la que la concentracion de iones potasio es de menos de 27 mmol/L, el rendimiento de fluoracion [18F] se mejora notablemente con el aumento de la concentracion de iones potasio, y a una concentracion mayor que esta, el rendimiento era casi constante. Una relacion entre la concentracion de Kryptofix en acetonitrilo de la disolucion de reaccion y el rendimiento de fluoracion [18F] se muestra en la Fig. 6. Como resulta claro de la Fig. 6, bajo la condicion en la que la concentracion de Kryptofix en acetonitrilo de la disolucion de reaccion (indicada como concentracion de catalizador de transferencia de fase en la Fig. 6) es menor que 70 mmol/L, el rendimiento de la fluoracion [18F] de [18F] Boc-FACBC se aumento notablemente con el aumento de la concentracion de Kryptofix, y a una concentracion mayor que esta, el rendimiento fue casi constante. Por lo tanto, se ha revelado que [18F] Boc-FACBC se puede preparar con un alto rendimiento de fluoracion [18F] en las condiciones en las que la concentracion de iones potasio no es menor que 27 mmol/L, y la concentracion del catalizador de transferencia de fase no es menor que 70 mmol/L. Tambien, se ha indicado que mediante el establecimiento de estas condiciones, ademas de la condicion descrita anteriormente, en donde la relacion de catalizador de transferencia de fase/precursor no es menor que 0,7, la condicion (Ejemplo Comparativo 5) que muestra un bajo rendimiento en las condiciones en las que la relacion de catalizador de transferencia de fase/precursor es no menor que 0,7 se puede eliminar y, por lo tanto, se puede lograr de manera mas estable un alto rendimiento de fluoracion [18F].

De los resultados anteriores, se ha indicado que [18F]Boc-FACBC puede obtenerse establemente con un alto rendimiento mediante la combinacion de la condicion en la que la relacion de catalizador de transferencia de fase/precursor no es menor que 0,7, la condicion en la que la concentracion de iones potasio no es menor que 27 mmol/L, y la condicion en la que la concentracion de catalizador de transferencia de fase no es menor que 70 mmol/L, en la fluoracion [18F].

5

10

15

20

25

: Rendimiento de fluoracion [18F] % Pureza radioqmmica%

Ejemplo Comparativo 1: 24,16 59,27

Ejemplo Comparativo 2: 38,13 74,77

Ejemplo comparativo 3: 54,75 86,32

Ejemplo Comparativo 4: 59,80 88,24

Ejemplo comparativo 5: 56,66 90,65

Ejemplo 1: 65,95 95,33

Ejemplo 2: 61,39 95,36

Ejemplo 3: 64,87 91,70

Ejemplo 4: 73,53 96,52

Ejemplo 5: 65,33 96,43

Ejemplo 6: 67,98 95,92

Ejemplo 7: 68,38 93,37

Ejemplo 8: 70,73 93,57

Ejemplos 9-43

A una temperatura de reaccion de 40-100°C, se llevaron a cabo los siguientes experimented con el fin de confirmar que [18F] Boc-FACBC se puede producir con un buen rendimiento de acuerdo con el procedimiento de produccion de la presente invencion.

H218O que contiene iones [18F]fluoruro se dejo pasar a traves de una columna de intercambio de aniones para adsorber y recoger iones [18F]fluoruro en la columna. A continuacion, 0,3 mL de una disolucion de carbonato de potasio, a una concentracion de 133 mml/L, se hicieron pasar a traves de la columna para eluir los iones [18F]fluoruro, 0,3 mL de agua se hicieron pasar adicionalmente a traves, y se combinaron con el material eluido. A esta disolucion, se anadieron 106 pmol de Kryptofix 222 (nombre comercial, fabricado por Merck & Co., Inc.) en 1,5 mL de acetonitrilo.

Despues, la mezcla se calento a 110°C para evaporar el agua, y se sometio a destilacion azeotropica con adicion de acetonitrilo (0,5 mL x 2), seguido de evaporacion a sequedad. A esta mezcla, una disolucion u 80 pmol de iones Boc-TfACBC se anadio a 1 mL de acetonitrilo, y la disolucion de reaccion se agito durante un pertedo de tiempo mostrado en las Tablas 4a-4d a una temperatura mostrada en las Tablas 4a-4e, y se dejo que prosiguiera la fluoracion radiactiva. La disolucion de reaccion resultante se sometio a analisis por TLC, y un % de area de [18F]Boc- FACBC se determino y se utilizo como un mdice para el rendimiento de la fluoracion [18F].

Mientras tanto, la radiactividad usada en cada uno de los experimento fue de 414-759 MBq.

Condiciones del analisis de TLC:

Placa de TLC: gel de silice 60 F254 (nombre comercial, fabricado por Merck & Co., Inc.) Fase movil: dietil-eter/hexano = 1/1

Detector: Rita Star (nombre comercial; fabricado por raytest)

Tabla 4a: Temperatura de reaccion y tiempo de reaccion en cada uno de los Ejemplos

: Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 3 3 3 3 3 3 3

: Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 20 Ejemplo 21 Ejemplo 22

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 5 5 5 5 5 5 5

Tabla 4c: Temperatura de reaccion y tiempo de reaccion en cada uno de los Ejemplos

: Ejemplo 23 Ejemplo 24 Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 27 Ejemplo 28 Ejemplo 29

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 7 7 7 7 7 7 7

Tabla 4d: Temperatura de reaccion y tiempo de reaccion en cada uno de los Ejemplos

: Ejemplo 30 Ejemplo 31 Muestra 32 Ejemplo 33 Ejemplo 34 Ejemplo 35 Ejemplo 36

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 10 10 10 10 10 10 10

Tabla 4e: Temperatura de reaccion y tiempo de reaccion en cada uno de los Ejemplos

Ejemplo: Ejemplo 37 Ejemplo 38 Ejemplo 39 Ejemplo 40 Ejemplo 41 Ejemplo 42 Ejemplo 43

Temperatura de reaccion ° C: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 15 15 15 15 15 15 15

Los resultados se muestran en las Tablas 5a-5e. Como resulta claro a partir de estos resultados, en las condiciones 5 en las que el tiempo de reaccion es de 3-15 minutos, el rendimiento de fluoracion [18F] mostro un buen valor de no menos del 62% a todas las temperaturas de reaccion. Ademas, no se observo cambio significativo alguno en el rendimiento de fluoracion [18F] en la temperatura de reaccion de no menos de 90°C y, por lo tanto, se ha sugerido que un buen rendimiento de fluoracion [18F] se puede obtener a una temperatura de reaccion de 40-90°C.

Ademas, en las condiciones bajo las que la temperatura de reaccion era 50-80°C, el rendimiento de fluoracion [18F] 10 no alcanzo menos del 70% en todo el tiempo de reaccion, y en las condiciones en las que la temperatura de reaccion era de 60-70°C, el rendimiento de fluoracion [18F] alcanzo no menos de 80% en todo el tiempo de reaccion.

Por otro lado, con referencia al tiempo de reaccion, un rendimiento particularmente bueno de de fluoracion [18F] se obtuvo cuando el tiempo de reaccion fue de 3-7 min.

Por lo tanto se ha indicado que en el tiempo de reaccion de 3-15 min, se puede lograr un buen rendimiento de 15 fluoracion [18F] bajo una condicion en la que la temperatura de reaccion es de 40-90°C o mas, un mejor rendimiento de fluoracion [18F] se puede obtener bajo una condicion de 50-80°C, y particularmente un rendimiento particularmente bueno de fluoracion [18F] se puede lograr bajo una condicion de 60-70°C.

Ademas, se ha indicado que el tiempo de reaccion de no menos de 3 minutos es suficiente, y el tiempo de reaccion de 3-7 min es mas preferible.

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 3 3 3 3 3 3 3

Rendimiento de fluoracion [18F] %: 62 74 82 86 79 74 74

Tabla 5b: Rendimiento de fluoracion [18F] en cada uno de los Ejemplos

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 5 5 5 5 5 5 5

Rendimiento de fluoracion [18F] %: 70 80 83 84 78 70 69

Tabla 5c: Rendimiento de fluoracion [18F] en cada uno de los Ejemplos

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 7 7 7 7 7 7 7

Rendimiento de fluoracion [18F] %: 74 81 81 83 76 72 73

Tabla 5d: Rendimiento de fluoracion [18F] en cada uno de los Ejemplos

: Ejemplo 30 Ejemplo 31 Ejemplo 32 Ejemplo 33 Ejemplo 34 Ejemplo 35 Ejemplo 36

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 10 10 10 10 10 10 10

Rendimiento de fluoracion [18F] %: 76 83 83 81 76 67 70

Tabla 5e: Rendimiento de fluoracion [18F] en cada uno de los Ejemplos

: Ejemplo 37 Ejemplo 38 Ejemplo 39 Ejemplo 40 Ejemplo 41 Ejemplo 42 Ejemplo 43

Temperatura de reaccion C °: 40 50 60 70 80 90 100

Tiempo de reaccion min: 15 15 15 15 15 15 15

Rendimiento de fluoracion [18F] %: 78 83 81 82 74 69 68

5 APLICABILIDAD INDUSTRIAL

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

10

La: Fig. 1 muestra un esquema de la smtesis de ester etflico del acido sin-1-(N-(t-

butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutano-1-carboxflico.

La: Fig. 2 muestra un esquema de la smtesis de ester etflico del acido sin-1-(N-(t-

butoxicarboml)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-1-carboxflico.

La Fig. 3 muestra un esquema de la smtesis de ester del acido sin-1-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3- [(trifluorometil)sulfoml)oxi]-ciclobutano-1-carboxflico.

La Fig. 4 es un grafico que muestra una relacion entre una relacion de catalizador de transferencia de fase/precursor de marcaje y un rendimiento de fluoracion (triangulo: Ejemplos, cuadrado: Ejemplos

Comparativos).

La Fig. 5 es un grafico que muestra una relacion entre una concentracion de iones potasio y un rendimiento de fluoracion (triangulo: Ejemplos, cuadrado: Ejemplos Comparativos).

La Fig. 6 es un grafico que muestra una relacion entre una concentracion de catalizador de transferencia de fase y un rendimiento de fluoracion (triangulo: Ejemplos, cuadrado: Ejemplos Comparativos).

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para producir un compuesto organico marcado con fluor radiactivo, que comprende someter un compuesto representado por la siguiente formula (1):

imagen1

(en donde R1 es una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-10 atomos de carbono o un sustituyente aromatico, R2 es un sustituyente de acido haloalquilsulfonico con 1-10 atomos de carbono lineal o ramificado, un sustituyente de acido alquilsulfonico con 1-10 atomos de carbono, lineal o ramificado, un sustituyente de acido fluorosulfonico o un sustituyente de acido sulfonico aromatico, y R3 es un grupo protector) a una etapa de calentamiento en un disolvente organico inerte en presencia de un catalizador de transferencia de fase, lones 18F e iones potasio, con el fin de obtener un compuesto representado por la siguiente formula (2):

imagen2

en donde R1 es una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-10 atomos de carbono o un sustituyente aromatico y R3 es un grupo protector, en el que la etapa de calentamiento se realiza a una temperatura de calentamiento de 40- 90°C, el catalizador de transferencia de fase esta contenido en el disolvente organico inerte a una concentration de no menos de 70 mmol/L, iones potasio estan contenidos en el disolvente organico inerte a una concentracion de no menos de 27 mmol/L, y el catalizador de transferencia de fase se utiliza en una relation molar de no menos de 0,7 con respecto al compuesto representado por la formula (1).
2. El procedimiento de production de acuerdo con la revindication 1, en el que el compuesto representado por la formula (1) esta contenido en el disolvente organico inerte a una concentracion de no menos de 50 mmol/L.
3. El procedimiento de produccion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende: una etapa de obtener una mezcla de un catalizador de transferencia de fase, iones 18F e iones potasio; y una etapa de fluoracion radiactiva de anadir un compuesto representado por dicha formula (1) y un disolvente organico inerte a la mezcla anterior, y mantener la disolucion de reaction resultante a una temperatura de 40-90°C bajo agitation con el fin de obtener un compuesto representado por dicha formula (2).