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CN101939290B - 放射性氟标记的有机化合物的制备方法 - Google Patents

放射性氟标记的有机化合物的制备方法 Download PDF

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CN101939290B CN2008801217441A CN200880121744A CN101939290B CN 101939290 B CN101939290 B CN 101939290B CN 2008801217441 A CN2008801217441 A CN 2008801217441A CN 200880121744 A CN200880121744 A CN 200880121744A CN 101939290 B CN101939290 B CN 101939290B
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Abstract

本发明提供了放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法可以提高放射性氟化收率。本发明还提供了下面的方法，其中，将下述式(1)表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、18F离子和钾离子的存在下进行加热搅拌，以便实现用放射性氟的标记，其中加热温度是40-90℃，在惰性有机溶剂中的相转移催化剂的浓度是70mmol/L以上。优选地，相转移催化剂相对于式(1)化合物的摩尔比为0.7以上，并且在惰性有机溶剂中的式(1)化合物的浓度为50mmol/L以上。
Figure DPA00001207826200011
其中，R1是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R2是具有1-10个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，R3是保护基。

Description

放射性氟标记的有机化合物的制备方法
技述领域
本发明涉及放射性氟标记的有机化合物的制备方法，这种化合物可适合用于正电子发射断层摄影和单光子发射计算机断层摄影。
背景技术
由正电子发射断层摄影(以下简称PET)和单光子发射计算机断层摄影(以下简称SPECT)表示的核医学检查在诊断各种疾病(包括心脏病和癌)方面是有效的。这些技术包括给予用特定放射性同位素标记的药剂(以下简称放射性药物)，而后检测由该药剂直接或间接发射的γ-射线。与其它检测技术相比，核医学检查的特征在于：其不但对疾病具有高特异性和敏感性的优越效果，而且具有能够提供有关病变部位的功能性的信息的优点。
例如，[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(以下简称“18F-FDG”)是PET检查所使用的放射性药物中的一种，由于倾向于在糖代谢旺盛的部位富集，由此可以特异性检测糖代谢旺盛的肿瘤。
核医学检查是通过追踪所给予的放射性药物的分布来进行的，由此所获得的数据根据放射性药物的性质而变化。由此，已经对于各种疾病开发了各种放射性药物，并且将它们中的一些用于临床使用。已经开发的有，例如，各种肿瘤诊断剂、血液诊断剂和受体定位剂。
近年来，已经将一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物，包括[18F]1-氨基-3-氟环丁烷羧酸(以下简称[18F]FACBC)，设计为新的放射性药物，，并且正在检验它们的临床应用(专利文献1、非专利文献1和2)。人们认为，[18F]FACBC可有效作为高度增殖肿瘤的诊断剂，这是因为它具有能被氨基酸转运蛋白特异性接纳的性质。
对于制备[18F]FACBC的方法，公开的方法包括：提供1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)-磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸酯作为标记前体，用放射性氟取代该前体的3位上的三氟甲磺酸基，向所得化合物赋予酸性条件而进行脱保护(专利文献1，非专利文献1和2)。
专利文献1：日本特表2000-500442号公报
非专利文献1：Jonathan McConathy等人，“Improved synthesis ofanti-[18F]FACBC：improved preparation of labeling precursor andautomated radiosynthesis.”，Applied Radiation and Isotopes，(Netherlands)，2003，58，p.657-666.
非专利文献2：Timothy M.Shoup等人，“Synthesis and Evaluationof[18F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to ImageBrain Tumors.”，The Journal of Nuclear Medicine，1999，40，p.331-338
发明内容
发明要解决的课题
然而，到目前为止，在已经公开了的[18F]-FACBC的制备方法中，制备收率是12-24％(J.McConathy等人，Applied Radiation and Isotopes，2003，58，p.657-666)。人们期望采用能够稳定提供更高收率的条件，以便在工业上制备[18F]-FACBC。
[18F]-FACBC的制备包括下述主要步骤：向标记前体中加入放射性氟的放射性氟化步骤、和对由放射性氟化步骤制备的中间体化合物进行脱保护的脱保护步骤。按照公知的方法，放射性氟化步骤显示了12-42％的收率(日本特表2000-500442号公报，Timothy M.等人，J.Nuc.Med.，1999，40，p.331-338)，在该步骤中的收率低是导致[18F]-FACBC的合成收率低的原因之一。因此，为了提高[18F]-FACBC的合成收率，首先应该提高放射性氟化步骤中的收率。
本发明正是在考虑了上述情况下进行的，其目的在于提供一种制备方法，该制备方法可以以高收率稳定地提供放射性氟标记的氨基酸，例如[18F]1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-氟环丁烷-1-羧酸酯(以下简称[18F]Boc-FACBC)，作为[18F]FACBC的中间体。
解决课题的方法
作为研究的结果，本发明人发现，通过在放射性氟化反应期间，设定40-90℃的反应温度，并且使反应溶液中的相转移催化剂的浓度在特定量以上，可以稳定地以高收率获得放射性氟标记的氨基酸，例如[18F]Boc-FACBC，由此完成了本发明。
因此，按照本发明，提供了放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法包括：将下述式(1)表示的化合物
在惰性有机溶剂中、在相转移催化剂、18F离子和钾离子的存在下进行加热步骤，以获得下述式(2)表示的化合物：
Figure BPA00001207826400032
其中，加热步骤是在40-90℃的加热温度下进行的，并且相转移催化剂在惰性有机溶剂中的浓度不小于70mmol/L。
在本发明的制备方法中，经受上述加热步骤的钾离子在惰性有机溶剂中的浓度优选不小于27mmol/L。
此外，在本发明的制备方法中，相对于式(1)表示的化合物，以不小于0.7的摩尔比使用相转移催化剂。
进而，在本发明的制备方法中，式(1)表示的化合物在惰性有机溶剂中的浓度不小于50mmol/L。
按照本发明的优选实施方案，本发明的放射性氟标记的有机化合物的制备方法包括：
获得相转移催化剂、18F离子和钾离子的混合物的步骤；和
向上述混合物中加入式(1)表示的化合物和惰性有机溶剂，并将得到的反应溶液保持在40-90℃的温度下搅拌，以获得式(2)表示的化合物的放射性氟化步骤。
在上述式(1)和(2)中，R1是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，优选可以是选自甲基、乙基、叔丁基和苯基的取代基。
R2选自具有1-10个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基，具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基，氟磺酸取代基和芳族磺酸取代基，优选可以是选自甲磺酸、甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸的取代基。
R3是保护基，并且对其没有特别限制，只要它可以防止放射性氟与氨基之间的反应即可。具体地说，它选自各种氨基甲酸酯取代基，各种酰胺取代基，各种酰亚胺取代基和各种胺取代基，优选选自具有2-7个碳原子的直链或支链的烷氧羰基取代基，具有3-7个碳原子的直链或支链的烯氧羰基取代基，具有7-12个碳原子的苄氧羰基取代基(其可以具有取基)，具有2-7个碳原子的烷基二硫基氧基羰基取代基，具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基酰胺取代基，具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基酰胺取代基，具有6-11个碳原子的苯甲酰胺取代基(其可以具有取代基)，具有4-10个碳原子的环亚胺取代基，具有6-11个碳原子的芳香族亚胺取代基(其可以具有取代基)，具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基胺取代基，具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基胺取代基，和具有6-11个碳原子的苄胺取代基(其可以具有取代基)。更优选R3选自叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺和N-亚苄基胺取代基，最优选叔丁氧羰基或邻苯二甲酰亚胺基。
在一系列放射性氟标记的氨基酸(例如，到目前为止公开的[18F]-FACBC)的制备方法中，放射性氟标记的反应是使用低浓度的相转移催化剂进行的，即，相转移催化剂相对于标记前体的摩尔比大约为0.3(日本特表2000-500442号公报，Timothy M.等人，J.Nuc.Med.，1999，40，p.331-338，和J.McConathy等人，Applied Radiation and Isotopes，2003，58，p.657-666)。不同于这种以往公开的方法，本发明人发现，设定惰性有机溶剂中的相转移催化剂的浓度不小于70mmol/L，优选以相对于标记前体的比例不小于0.7的摩尔比使用相转移催化剂，由此可以显著地提高氟化收率，并且可以以高收率稳定地制备放射性氟标记的有机化合物，例如[18F]-FACBC。相转移催化剂的量相对于标记前体的摩尔比优选为等摩尔以上。
另外，本发明人发现，在放射性氟化步骤中，放射性氟化收率可以通过增加反应溶液中的标记前体的浓度而得到提高。基于这一认识，本发明人发现，将惰性有机溶剂中的标记前体的浓度设定为一定浓度以上，可以以更高的收率制备放射性氟标记的氨基酸(例如[18F]-FACBC)。
也就是说，本发明的另一个优选实施方案的方法的特征在于，在上述放射性氟标记的有机化合物的制备方法中，使惰性有机溶剂中的标记前体的浓度保持在一定浓度以上。更具体地说，惰性有机溶剂中的前体的浓度优选不小于50mmol/L，更优选不小于60mmol/L，特别优选不小于70mmol/L。
予以说明，惰性有机溶剂中的标记前体的浓度越高，放射性氟化步骤的收率越高；然而，在前体量恒定的情况下，前体浓度的提高导致溶液的总体积下降，所以，浓度应该是能够保证进行放射性氟化反应所需的足够的液体量的浓度。这种浓度的上限可通过所使用的标记前体的量、反应容器的容量等来确定。例如，当使用自动合成装置进行制备时，如果可以在反应容器中处理的液体体积的下限是0.4mL，并且反应所使用的标记前体的量是0.1mol，那么反应溶液的浓度的上限是250mmol/L。类似地，如果可以在反应容器中处理的液体体积的下限是0.5mL，并且反应所使用的标记前体的量是0.08mol，那么反应溶液的浓度的上限是160mmol/L。
如上所述，标记反应的反应温度是40-90℃。当反应温度过高或过低时，反应温度会降低反应收率。更优选的反应温度的范围是50-80℃，进一步优选的反应温度是60-70℃。
在本发明中，可使用与[18F]氟离子、相转移催化剂、钾离子和标记前体化合物之间不具有反应性的各种溶剂作为惰性有机溶剂。惰性有机溶剂的具体例子可举出有机溶剂，包括选自下述中的至少一种：四氢呋喃，1，4-
Figure BPA00001207826400051
烷，丙酮，2-丁酮，二甲基甲酰胺，二甲亚砜和乙腈；优选乙腈。
发明效果
根据本发明的制备方法，在放射性氟化反应中，反应温度设定在40-90℃，相转移催化剂的浓度保持在不小于70mmol/L，优选惰性有机溶剂中的钾离子和/或标记前体的浓度保持在特定浓度以上，且相转移催化剂相对于标记前体的的摩尔比保持在特定量以上，由此可以提高放射性氟标记的氨基酸(例如[18F]Boc-FACBC)的制备收率。
附图说明
图1显示了顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯的合成路线。
图2显示了顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯的合成路线。
图3显示了顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸酯的合成路线。
图4是显示相转移催化剂/标记前体的比例与氟化收率之间关系的图(三角形：实施例，正方形：比较例)。
图5是显示钾离子浓度与氟化收率之间的关系的图(三角形：实施例，正方形：比较例)。
图6是显示相转移催化剂的浓度与氟化收率之间的关系的图(三角形：实施例，正方形：比较例)。
具体实施方式
下文将详细描述本发明的放射性氟标记的有机化合物的制备方法，例如，使用1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)-磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯作为标记前体来合成[18F]Boc-FACBC。
按照优选的实施方案，本发明的制备方法包括：(1)获得含有相转移催化剂、18F离子和钾离子的混合物的步骤，和(2)通过使标记前体与上述混合物反应，进行放射性氟标记，由此获得放射性氟标记的有机化合物的步骤(放射性氟化步骤)。
在上述步骤(1)中，可以利用已知的方法获得放射性氟，例如，以H2 18O富集的水作为靶标并将其暴露于质子轰击中的方法。在这种情况下，放射性氟存在于用作靶标的H2 18O富集的水中。使含有放射性氟的H2 18O富集的水流过阴离子交换柱，使得放射性氟吸附收集在柱上，由此与H2 18O富集的水分离。而后，使碳酸钾溶液流过该柱，以便洗脱放射性氟，并用相转移催化剂补充洗脱液，蒸干，由此获得含有相转移催化剂、18F离子和钾离子的混合物。
就反应溶液所使用的惰性有机溶剂中的钾离子的浓度而言，优选将此处使用的碳酸钾的量调节至27mmol/L以上。由后面提到的比较例和实施例可以清楚地了解到，在惰性有机溶剂中的钾离子浓度小于27mol/L的条件下，在放射性氟化步骤中，[18F]氟化收率与钾离子浓度依赖性提高，在27mmol/L以上的条件下，基本保持恒定。因此，使用惰性有机溶剂中的钾离子浓度是27mmol/L以上的条件，可以更稳定地以高收率进行放射性氟化步骤。
另一方面，应注意，当碳酸钾的量过多时，由于碳酸根离子的影响，反应产物可能裂解。在优选的实施方案中，就钾离子而言，碳酸钾的量可以约等于相转移催化剂的量，最优选调节碳酸钾溶液的浓度和量，使得相转移催化剂的量相对于钾离子的摩尔比为约1.3。
具有能与18F离子一起形成包合物性质的各种化合物可以用作相转移催化剂。具体地说，可以使用制备放射性氟标记的有机化合物中所使用的各种化合物；可以使用18-冠-6及其它各种氨基聚醚。在最优选的实施方案中，可以使用KRYPTOFIX 222(商品名，默克公司生产)。
在本发明中，调节相转移催化剂的量，以便在随后加入的惰性有机溶剂中提供不小于70mmol/L的浓度。由随后描述的比较例和实施例可以清楚地了解到，通过将惰性有机溶剂中的相转移催化剂的量设定为不小于70mmol/L，可以以高收率稳定地进行放射性氟化步骤。相转移催化剂的量相对于随后在放射性氟化步骤中使用的标记前体的摩尔优选不小于0.7。在更优选的实施方案中，相对于标记前体，相转移催化剂的量是等摩尔以上。在这种情况下，相转移催化剂的量越多、收率越高，但如果过量，常常难以充分除去过度加入的相转移催化剂，因此不优选过量。在优选的实施方案中，相转移催化剂的总量可以是0.2mmol以下，例如，当所使用的标记前体的量是80μmol时，相转移催化剂与标记前体的摩尔比为2.5以下。通过在随后的步骤中使用固相柱等进行纯化，可以容易地除去这种量的相转移催化剂。
以上述方式获得含有相转移催化剂、[18F]离子和钾离子的混合物之后，通过进行上述步骤(2)来合成放射性氟标记的氨基酸。在该步骤中，首先将标记前体1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸酯加入到含有相转移催化剂、[18F]离子和钾离子的混合物中。在最优选的实施方案中，预先将标记前体溶解于惰性有机溶剂中，然后加入到上述混合物中。在这种情况下，优选调节所使用的惰性有机溶剂的量，使得在放射性氟化反应下，反应溶液中的标记前体的浓度不小于50mmol/L，这是因为可以显著地提高放射性氟化反应的收率。
在标记前体和惰性有机溶剂的添加完成之后，通过在搅拌下加热，使上述反应溶液进行放射性氟化反应，以获得作为本发明目标化合物的放射性氟标记的有机化合物。反应温度是40-90℃，优选50-80℃，特别优选60-70℃。反应时间取决于反应温度的不同而不同，当反应温度是40-90℃时，反应时间通常是3分钟以上，优选3-15分钟，更优选3-7分钟。反应时间越长，预计将进行更多的放射性氟标记的反应，但应注意，放射性氟的衰变此时也会同时进行。
反应完成后，进行纯化，以便除去未反应的原料和相转移催化剂。在最优选的实施方案中，按照下述方法进行纯化。首先，通过向反应结束后的反应溶液中加入乙醚来制备溶液。使该溶液通过硅胶类固相柱(例如，Sep-Pak(注册商标)Silica(商品名，Japan Waters生产)，以获得[18F]Boc-FACBC(乙醚溶液形式)。
实施例
下面，通过实施例和比较例更详细地描述本发明，但本发明并不限定于此。
予以说明，在实施例和比较例中，放射化学纯度通过在下列条件下进行TLC分析并使用下述式(1)来求出。
TLC分析条件：
流动相：乙醚/己烷＝3/2
TLC板：硅胶60 F254(商品名，膜厚度：0.25mm，默克公司生产)
流动长度：10cm
TLC扫描仪：Rita Star(Raytest公司生产)
另外，通过下述式(2)测定[18F]氟化收率。
Figure BPA00001207826400092
A：含有相转移催化剂、[18F]离子和钾离子的混合物的放射性活度(MBq)
B：合成的[18F]Boc-FACBC的放射性活度(MBq)
参考例1
顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1- 羧酸乙酯的合成
顺式-乙内酰脲的水解(图1，步骤1)
将250mL饱和氢氧化钡溶液加入到6.15g(相当于25mmol)的顺式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲中，并在114℃的油浴中加热回流24小时以上。然后，使用下述双种类系统作为展开溶剂来进行TLC分析：氯仿/甲醇＝5/1(顺式-乙内酰脲的Rf值＝约0.6)和氯仿/甲醇＝95/1(顺式-乙内酰脲的Rf值＝约0.3)，并确认反应完成(通过用UV和磷钼酸显色)。
确认反应完成之后，将反应溶液冷却至室温，并加入大约24mL的1mol/mL硫酸，以便中和反应溶液。中和之后，再在室温下搅拌反应溶液5分钟，过滤除去生成的沉淀。将滤液浓缩，得到5.67g顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸，为白色结晶。
乙酯化(图1，步骤2)
将充分干燥而除去水分的5.67g顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸溶解于200mL乙醇中。向该溶液中加入9.5mL(相当于75mmol)三乙胺，并在-78℃冷却20分钟，然后加入4.6mL(相当于62.5mmol)亚硫酰氯。将反应溶液在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时，而后在95℃的油浴中加热回流过夜。通过使用氯仿/甲醇＝95/1(目标化合物的Rf值＝约0.6)作为展开溶剂的TLC分析确认反应完成(通过用UV和磷钼酸显色确认)。确认反应完成后，减压浓缩反应溶液，得到7.64g顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙酯，为白色结晶。
Boc化(图1，步骤3)
将7.64g顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙酯溶解于250mL乙醇/三乙胺＝9/1的混合溶液中。将该溶液在冰浴中冷却15分钟之后，将8.6mL(相当于37.5mmol)二碳酸二叔丁酯加入到该溶液中，并在室温下搅拌过夜。通过使用己烷/乙酸乙酯＝1∶1(目标化合物的Rf值＝约0.6)作为展开溶剂的TLC分析确认反应完成(通过用UV和磷钼酸显色确认)。确认反应完成后，减压浓缩反应溶液，得到作为残余物的白色结晶。向该残余物中加入150mL冷的乙酸乙酯和150mL(0.5mol/L)冷的盐酸，在室温下搅拌5分钟，静置，直到发生分离。依次用150mL水×2、150mL饱和碳酸氢钠水溶液、150mL水×2、150mL饱和盐水溶液×2提取和洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到黄色油状物。另外，依次用150mL乙酸乙酯×2、150mL水×2、150mL饱和盐水溶液提取和洗涤水层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，以回收少量的黄色油状物。通过这些操作，获得8.82g浅黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化残余物，得到8.04g(相当于23mmol)的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯，为白色结晶。
脱苄基化(图2，步骤4)
向8.04g(相当于23mmol)的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯中加入150mL乙醇，然后加入960mg钯/活性碳(10％钯)，在室温下搅拌过夜，以进行成用氢替代的过程。反应之后，使用硅藻土过滤，除去钯/活性碳，减压浓缩滤液，得到5.74g作为残余物的白色结晶。通过使用己烷/乙酸乙酯＝1∶1(反应的目标化合物的Rf值＝约0.2)作为展开溶剂的TLC分析(通过用UV和茚三酮显色确认)追踪反应，确认反应完成。然后，通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1，己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化残余物，得到5.36g(相当于20.7mmol)的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羧基-环丁烷-1-羧酸乙酯，为白色结晶。
三氟甲磺酸化(图3，步骤5)
将2.07g(8mmol)的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯溶解于26mL吡啶中，并在冰浴中搅拌20分钟。然后，加入2.0mL(相当于12mmol)三氟甲磺酸酐，并搅拌30分钟。通过使用己烷/乙醚＝1∶1(反应的目标化合物的Rf值＝约0.6)作为展开溶剂的TLC分析追踪反应(用茚三酮显色确认)，确认反应完成。确认反应完成后，将100mL水和100mL乙醚加入到反应溶液中，依次用100mL(1mol/L)盐酸×2、100mL水×2、100mL饱和盐水溶液进行提取洗涤。用无水硫酸钠干燥之后，进行减压浓缩，得到2.78g浅黄色晶体。通过硅胶色谱纯化法(己烷/乙醚＝3/1)该反应混合物，得到白色结晶，将得到的白色结晶使用戊烷/乙醚进行重结晶，得到1.84g(相当于4.7mmol)的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基)-环丁烷-1-羧酸乙酯。
比较例1-5，实施例1-8
使含有[18F]氟离子的H2 18O流过阴离子交换柱，在柱上吸附收集[18F]氟离子。然后，使0.3mL碳酸钾溶液(浓度示于表1中)通过该柱，以洗脱[18F]氟离子，再使0.3mL水通过该柱，并同洗脱液合并。向该溶液中加入Kryptofix 222(商品名，默克公司生产)(量示于表1中)溶解于1.5mL乙腈而得到的溶液，测定所得混合液的放射性活度(测定的放射性活度显示于表2的A中)。
然后，将上述混合液加热至110℃，蒸发水和乙腈，然后加入乙腈(0.5mLx2)进行共沸，而后蒸干。向该混合液中加入顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯(以下简称Boc-TfACBC)(量示于表1中)溶解在乙腈(量示于表1中)中而得的溶液，并在搅拌下在83℃下加热3分钟。然后，在室温下将该溶液冷却5分钟，将4mL乙醚加入到该溶液中，并使混合液流过Sep-Pak Silica(商品名，Japan Waters生产)，得到作为[18F]氟标记的化合物的[18F]Boc-FACBC的乙腈/乙醚溶液。测定放射性活度，将得到的放射性活度B(参见表2)用于计算[18F]氟化收率。另外，对得到的[18F]Boc-FACBC 进行TLC分析，使用上述式(1)测定放射化学纯度。
予以说明，在比较例1、3和实施例3中，对每个条件进行1次实验；在比较例2、4和实施例8中，对每个条件进行2次实验；在实施例4中，对每个条件进行4次实验；在其它的实施例和比较例中，对每个条件进行3次实验。
表1：各实施例和比较例的实验条件(所使用的各原料的量)
Figure BPA00001207826400121
表2：各实施例和比较例中放射性活度的测定值(合成开始时的校正值)
Figure BPA00001207826400122
Figure BPA00001207826400131
结果示于表3和图4-6中。
计算Kryptofix 222(用作相转移催化剂)与前体Boc-TfACBC的比例(以下简称相转移催化剂/前体的比例)，并研究其与[18F]氟化收率的关系。结果示于图4中。由该附图可以清楚地了解，在相转移催化剂/前体的比例小于0.7的条件下，[18F]Boc-FACBC的[18F]氟化收率随着相转移催化剂/前体的比例的增大而显著地提高。在相转移催化剂/前体的比例不小于0.7的条件下，虽然有数据显示了[18F]氟化的低收率(比较例5)，但其他数据显示了基本上恒定的收率，并且在该条件下的[18F]氟化收率比常规方法(比较例1)高大约30-50％。
乙腈反应溶液中的钾离子浓度与[18F]氟化收率之间的关系示于图5中。由图5可以清楚地看到，在钾离子浓度小于27mmol/L的条件下，[18F]氟化收率随着钾离子浓度的增大而显著地提高，并且在比该浓度高的浓度条件下，收率几乎是恒定值。在乙腈反应溶液中的Kryptofix浓度与[18F]氟化收率之间的关系示于图6中。由图6可以清楚地看到，在乙腈反应溶液中的Kryptofix浓度(在图6中表示为相转移催化剂的浓度)小于70mmol/L的条件下，[18F]Boc-FACBC的[18F]氟化收率随着Kryptofix浓度的增大而显著地提高，并且在比该浓度高的浓度条件下，收率几乎是恒定值。因此显示，在钾离子浓度不小于27mmol/L、相转移催化剂浓度不小于70mmol/L的条件下，可以以高的[18F]氟化收率来制备[18F]Boc-FACBC。还表明，通过在上述的相转移催化剂/前体的比例不小于0.7的条件下再追加应用这些条件，可以排除在相转移催化剂/前体的比例不小于0.7的条件中显示低收率值的条件(比较例5)，由此可以更稳定地获得高的[18F]氟化收率。
以上结果显示，通过在[18F]氟化反应中，组合相转移催化剂/前体的比例不小于0.7的条件、钾离子的浓度不小于27mmol/L的条件和相转移催化剂的浓度不小于70mmol/L的条件，可以以高收率稳定地获得[18F]Boc-FACBC。
表3：各实施例和比较例中的[18F]氟化收率和所得化合物的放射化学纯度
  [18F]氟化收率％ 放射化学纯度％
  比较例1   24.16 59.27
  比较例2   38.13 74.77
  比较例3   54.75 86.32
  比较例4   59.80 88.24
  比较例5   56.66 90.65
  实施例1   65.95 95.33
  实施例2   61.39 95.36
  实施例3   64.87 91.70
  实施例4   73.53 96.52
  实施例5   65.33 96.43
  实施例6   67.98 95.92
  实施例7   68.38 93.37
  实施例8   70.73 93.57
实施例9-43
在40-100℃的反应温度下，进行下述实验，以便确认通过本发明的制备方法能够收率良好地制备[18F]Boc-FAOBC。
使含有[18F]氟离子的H2 18O流过阴离子交换柱，在柱上吸附收集[18F]氟离子。然后，使0.3mL碳酸钾溶液(浓度133mmol/L)通过该柱，以便洗脱[18F]氟离子，再使0.3mL水通过该柱，并与洗脱液合并。向该溶液中加入106μmol Kryptofix222(商品名，默克公司生产)的1.5mL乙腈溶液。
然后，将混合物加热至110℃，将水蒸发，加入乙腈(0.5mL×2)进行共沸，而后蒸干。在表4a-4e所示的温度下，向该混合物中加入80μmol的Boc-TfACBC的1mL乙腈溶液，搅拌反应溶液一段时间(反应时间示于表4a-4d中)，进行放射性氟化反应。对得到的反应溶液在下述条件下进行TLC分析，测定[18F]Boc-FACBC的面积％，以此作为[18F]氟化收率的指标。
予以说明，各实验中使用的放射性活度是414-759MBq。
TLC分析条件：
TLC板：硅胶60 F254(商品名；默克公司生产)
流动相：乙醚/己烷＝1/1
检测器：Rita Star(商品名；Raytest公司生产)
表4a：各实施例中的反应温度和反应时间
Figure BPA00001207826400151
表4b：各实施例中的反应温度和反应时间
Figure BPA00001207826400152
表4c：各实施例中的反应温度和反应时间
表4d：各实施例中的反应温度和反应时间
Figure BPA00001207826400154
表4e：各实施例中的反应温度和反应时间
Figure BPA00001207826400155
结果示于表5a-5e中。由这些结果可以清楚地了解，在反应时间是3-15分钟的条件下，[18F]氟化收率在所有反应温度下显现了不小于62％的良好值。另外，在不小于90℃的反应温度下，没有看到[18F]氟化收率的显著变化，由此启示，在40-90℃的反应温度下可以获得良好的[18F]氟化收率。
此外，在反应温度是50-80℃的条件下，[18F]氟化收率在所有的反应时间下都不小于70％，在反应温度是60-70℃的条件下，[18F]氟化收率在所有的反应时间下都不小于80％。
另一方面，关于反应时间，当反应时间是3-7min时，能够获得特别良好的[18F]氟化收率。
以上结果显示，在3-15min的反应时间下，可以在反应温度是40-90℃以上的条件下获得良好的[18F]氟化收率，可以在50-80℃的条件下获得更良好的[18F]氟化收率，可以在60-70℃的条件下获得特别良好的[18F]氟化收率。
另外表明，反应时间为3分钟以上就是足够的，更优选3-7分钟的反应时间。
表5a：各实施例中的[18F]氟化收率
Figure BPA00001207826400161
表5b：各实施例中的[18F]氟化收率
Figure BPA00001207826400162
表5c：各实施例中的[18F]氟化收率
Figure BPA00001207826400163
表5d：各实施例中的[18F]氟化收率
表5e：各实施例中的[18F]氟化收率
Figure BPA00001207826400172
产业实用性
本发明的放射性氟标记的有机化合物的制备方法可适用于制备放射性氟标记的有机化合物，包括[18F]Boc-FACBC，其用于制备新的诊断剂。

Claims (3)

1.放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法包括：将下式(1)表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、18F离子和钾离子的存在下进行加热步骤，以获得下式(2)表示的化合物：
Figure FSB00001097528000011
其中R1是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R2是具有1-10个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，R3是保护基，
Figure FSB00001097528000012
其中R1是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R3是保护基，
其中，加热步骤是在40-90℃的加热温度下进行的，在惰性有机溶剂中包含的相转移催化剂的浓度不小于70mmol/L，在惰性有机溶剂中包含的钾离子的浓度不小于27mmol/L，并且所使用的相转移催化剂相对于式(1)表示的化合物的摩尔比不小于0.7，
其中，所述相转移催化剂是具有能与18F离子一起形成包合物的性质的化合物，
所述惰性有机溶剂是与18F离子、相转移催化剂、钾离子和标记前体化合物之间不具有反应性的有机溶剂。
2.权利要求1的制备方法，其中在惰性有机溶剂中包含的式(1)表示的化合物的浓度不小于50mmol/L。
3.权利要求1或2的制备方法，其包括：
获得相转移催化剂、18F离子和钾离子的混合物的步骤；和
向上述混合物中加入上述式(1)表示的化合物和惰性有机溶剂，并将得到的反应溶液保持在40-90℃的温度下搅拌，以获得上述式(2)表示的化合物的放射性氟化步骤。
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