WO2007063940A1 - 放射性フッ素標識化合物の製造方法 - Google Patents
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- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
Definitions
- the present invention is a radioactive fluorine-labeled compound, details, 2_ [18 F] Furuo port - 2 Dokishi - relates to a process for producing D- Gunorekosu.
- Nuclear medicine examinations represented by positron emission tomography (hereinafter referred to as “PET”) and single photon emission tomography (hereinafter referred to as “S PECT”) are used to diagnose various diseases including cancer. Is effective. These test methods administer a drug labeled with a specific radioisotope (hereinafter referred to as “radiopharmaceutical”) and detect ⁇ -rays emitted directly or indirectly by the administration of the drug. Is the method. Nuclear medicine screening is a unique feature of other screening methods that can obtain information on the function of lesions by force if it has excellent properties such as specificity and sensitivity to diseases. have.
- 18 F_FDG 2_ [ 18 F] fluoro _ 2 -deoxy-D-glucose
- PET can provide images with higher diagnostic performance than SPECT, which has been widely used in the clinic, because PET has high image quality.
- PET screening is expected as a new diagnostic modality following SPECT testing, and radiopharmaceuticals for PET testing (hereinafter referred to as PET diagnostic agents) are being developed by many research facilities.
- PET diagnostic agents radiopharmaceuticals for PET testing
- various receptor mapping agents and blood flow diagnostic preparations have been synthesized and studied for clinical application.
- PET diagnostic agent is a positron-emitting nuclide, "C, 15 ⁇ , with 18 F or the like, an agent containing the labeled compound as an effective component.
- 18 F- 18 F-labeled organic compound that will be represented in the FDG
- the half-life of the nuclide as compared to other PET nuclides length Le, since the most widely used.
- the preparation of a representative compound 18 F- FDG Species as a method Although various methods have been reported, many of them are roughly classified into the method proposed by Hamaha (hereinafter referred to as the Hamaha method) and the on-column method.
- the Hamaha method is a labeling precursor after activating [ 18 F] fluoride ion by evaporating and drying a liquid containing [ 18 F] fluoride ion, potassium carbonate and a phase transfer catalyst.
- 18 F-FDG is obtained by activating [ 18 F] fluoride ions and 18 F labeling reaction in the column, and deprotecting and purifying the obtained label. This is a method (see Patent Document 1, Non-Patent Document 1, and Non-Patent Document 2).
- the labeled precursor TATM acetonitrile solution is added to the activated mixture containing [ 18 F] fluoride ions.
- a reaction solution to be used for the 18 F conversion reaction is prepared. This operation was usually performed under normal pressure, for example, by opening a valve on the outlet side in a predetermined container. (For example, see Non-Patent Document 3).
- Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-157572
- Non-Patent Literature 1 Hamacher K., Coenen HH, Stocklin G., Efficient Stereospecific Synthesis of No_carrier-added-2- [18F] fluoro_2_deoxy-D_glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitutionm. "J. Nucl. Med., 1986 27, 2, p.235-238
- Non-Patent Document 2 K.
- Non-Patent Document 3 David L. Alexoff et al, 'Ion Chromatographic Analysis of High Specific c Activity 18FDG Preparations and Detection of the Chemical Impurity 2-Deoxy-2- chloro-D-glucose., Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain ), Pergamon Pres s, 1992, 43, 11, p.1313-1322
- the Hamaha method is simple and has the feature that it can be easily applied to an automatic synthesis device, but the production yield may vary greatly. Have. In order to supply 18 F_FDG commercially, it is desirable to use a method or conditions that enable stable production with higher yield.
- the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a method for producing 18 F_FDG capable of stably obtaining a high radiofluorination yield.
- TATM and an inert organic solvent are added to a mixture containing [ 18 F] fluoride ion, a phase transfer catalyst, and potassium ion under airtight conditions.
- the reaction solution is prepared by applying the reaction solution to the reaction solution under airtight conditions to obtain 18 F-TAFDG, and the obtained 18 F-TAFDG is subjected to a deprotection step and, if desired, a purification step. And 18 F_FDG is obtained.
- the airtight condition means that solids, liquids, and gases in and out of the reaction vessel are substantially inflow / outflow in addition to the inflow of raw materials and the like accompanying the operation of adding raw materials such as TATM and inert organic solvent.
- the addition of TATM and inert organic solvent under airtight conditions means a reaction vessel in which all the channels other than the channel such as TATM as a raw material are closed, or an opening for introducing TATM as a raw material. Other than the opening This means adding a raw material such as TATM and an inert organic solvent through a raw material flow path or opening using a reaction vessel having no part.
- reaction vessel connected to a single flow path or when using a reaction vessel having only one opening connected to one introduction pipe, use this flow path or introduction pipe. Introduce raw materials such as TATM into the reaction vessel.
- the T ATM 18 is heated by means such as heating.
- 18 F—TAFD G is obtained by giving reaction conditions sufficient to allow the F-formation reaction to proceed.
- [ 18 F] fluoride ions, a phase transfer catalyst, and potassium ions are contained in a container connected to one or more flow paths.
- TATM and an inert organic solvent are added to the mixture from the flow path for introducing the raw material in a state where the flow path other than the flow path for introducing the raw material and the flow path for introducing the raw material are closed.
- preparing a reaction solution the closing of all of the flow path of the container, obtaining a 18 F-TAFDG by heating the reaction solution in an airtight condition, resulting 18 F-TAFDG to deprotection step To obtain 18 F_FDG.
- a mixture containing [ 18 F] fluoride ions, a phase transfer catalyst and potassium ions can be obtained by various methods.
- various methods can be used as a method for adding TATM in the step of preparing a reaction solution.
- a method of adding TATM in a solution in which TATM is dissolved in an inert organic solvent. can be used.
- Various methods can be used as a method for allowing the powerful TATM solution to flow into the reaction vessel.
- a TATM solution is prepared in a reagent container, and this is pressurized with an inert gas and introduced into the reaction container from the inlet, or the reaction container is set to a negative pressure in advance using a means such as deaeration, and the flow is A method of drawing TATM solution into the container from the inlet can be used.
- [ 18 F] fluoride ions, phase transfer catalysts, potassium ions, and various solvents that are not reactive with TATM can be used. Cetonitrile can be used.
- the organic solvent may be an anhydride, but in the case of an amphiphilic solvent such as acetonitrile, it may contain a certain amount of water.
- the deprotection process of 18 F-TAFDG is a known method, for example, literature (“Manufacturing and quality control of radiopharmaceuticals for PET, synthesis and clinical use (second edition)”, PET The method described in the workshop) can be used. Specific examples include acid hydrolysis by adding hydrochloric acid to 18 F-TAFDG and heating, and alkali hydrolysis by adding sodium hydroxide.
- the method according to the present invention may be such that a purification step is further performed after the deprotection step.
- a known method can be used ("PET radiopharmaceutical production and quality control-synthesis and clinical use (2nd edition)", PE T (Shop edition).
- PE T shop edition
- a method using a series of purification columns composed of a reverse phase column, an alumina column or the like is exemplified.
- 18 F-FDG can be stably produced with a higher yield.
- FIG. 1 An example of a device for carrying out the manufacturing method according to the present invention is shown in FIG.
- the apparatus in Fig. 1 consists of a reaction vessel (1), a reagent vessel (vessel (3), vessel (4), vessel (5) and vessel (8))) for stocking necessary reagents and raw materials, anion Exchange column (2), purification column (9), 18 F_FDG recovery container (10), 18 ⁇ Concentrated water recovery container (11), helium cylinder (6), heating device (7) and 18 F storage container (12 ).
- vessel (3), vessel (4), vessel (5) and vessel (8) are filled with potassium carbonate solution, phase transfer catalyst, TATM acetonitrile solution and hydrochloric acid, respectively.
- a mixture containing a phase transfer catalyst, [ 18 F] fluoride ion, and potassium ions is obtained in the reaction vessel (1).
- [ 18 F] fluoride ions can be obtained by a known method. For example, proton irradiation using H 180 concentrated water as a target is possible.
- valve (100 g) is opened, and the three-way stopcocks (100a, 100b, 100c and 100d) are operated to connect the reaction vessel (1) to the outlet side of the column (2).
- a potassium carbonate solution is flowed from the container (3) to the column (2) to elute [ 18 F] fluoride ions into the reaction container (1), and the three-way stopcock (100a) is further operated to operate the container. Close the flow path between (1) and each container.
- the three-way stopcock (100b) is operated to connect the vessel (4) and the reaction vessel (1), and the phase transfer catalyst is added from the vessel (4) to the reaction vessel (1).
- the amount of potassium carbonate used here may be about 0.3 or more in terms of the molar ratio with respect to the labeling precursor TATM, but an excessive amount is not preferable because it causes a decrease in yield.
- the potassium ion has a molar ratio to TATM of 0.3-4. As such, the concentration and amount of the potassium carbonate solution are adjusted.
- phase transfer catalyst various compounds having a property of forming an inclusion with 18 F ions can be used. Specifically, various compounds commonly used in the production of radioactive fluorine-labeled organic compounds can be used, and 18-crown 1-ether and other various aminopolyethers can be used. be able to. As the most preferred embodiment, Cryptofix 222 (trade name, manufactured by Merck & Co., Inc.) can be used.
- reaction solution containing the mixture and TATM which is a labeled precursor compound is prepared.
- the method according to the present invention is characterized in that this reaction solution preparation step is performed under airtight conditions.
- the TATM solution can be introduced into the reaction vessel (1) under so-called airtight conditions.
- reaction solution is heated using the heating device (7) while maintaining the airtight state to give reaction conditions, and a nucleophilic substitution reaction To synthesize 18 F-TAFDG.
- reaction conditions known conditions can be used, and a temperature of 75 to 90 ° C is preferably used.
- Known conditions can be used for the reaction time, but if the reaction temperature is 75 to 90 ° C, it may be 5 to 10 minutes (“Manufacturing and quality control of PET radiopharmaceuticals). —Synthesis and clinical use (2nd edition) ”, PET Science Workshop).
- radioactive fluorine is attenuated, and the total yield is reduced.
- valve (100 g) is opened and heated with the heating device (7) to evaporate the acetonitrile and dry 18 F_TAFDG.
- the hydrochloric acid in the container (8) is introduced into the container (1) using a helium cylinder (6).
- known conditions can be used. Production and quality control of PET radiopharmaceuticals Synthesis and clinical use (2nd edition) ”, PET Science Workshop Hen).
- 18 F-FDG was synthesized by the following method.
- reaction vessel While the reaction vessel is kept open, a TATM acetonitrile solution is added to the reaction vessel.
- TLC plate Silica Gel 60 F (product name, manufactured by Merck)
- the synthesis yield of 18 F-FDG was determined according to the following formula (1).
- the radioactivity amounts A and B were used after attenuation correction considering the measured time.
- the method for producing a radioactive fluorine-labeled compound according to the present invention is one of radiopharmaceuticals.
- FIG. 1 is a system diagram showing an example of a synthesizing apparatus for carrying out a method according to the present invention.
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Abstract
【課題】高くかつ安定した合成収率で１８Ｆ－ＦＤＧを得ることができる、１８Ｆ－ＦＤＧの製造方法を提供する。
【解決手段】［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物に気密条件下でＴＡＴＭ及び不活性有機溶剤を添加して反応溶液を調製する工程と、気密条件下で前記反応溶液に反応条件を与えて１８Ｆ－ＴＡＦＤＧを得る工程と、得られた１８Ｆ－ＴＡＦＤＧを脱保護工程、及び所望により精製工程に付して、１８Ｆ－ＦＤＧを得る工程と、を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
Description
明 細 書
放射性フッ素標識化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、放射性フッ素標識化合物、詳しくは、 2_ [18F]フルォ口— 2—デォキシ— D—グノレコースを製造する方法に関する。
背景技術
[0002] 陽電子放出断層撮影 (以下、「PET」という）及び単一光子放射断層撮影 (以下、「S PECT」という）に代表される核医学検査は、癌をはじめとする種々の疾患の診断に 有効である。これらの検査方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（以 下、「放射性医薬品」という）を投与し、該薬剤の投与により直接的または間接的に放 出された γ線を検出する方法である。核医学検查は、疾患に対する特異度や感度が 高いという優れた性質を有しているば力りでなぐ病変部の機能に関する情報を得る ことができるという、他の検查方法にはない特徴を有している。
例えば、 PET検査に用いられる放射性医薬品の一つである、 2_ [18F]フルォロ _ 2 —デォキシ—D—グルコース（以下、「18F_FDG」とする）は、糖代謝の盛んな部位 に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能と なる。
[0003] 上記の核医学検査のうち、 PETは、得られる画像の画質が高いため、従来広く臨床 において用いられていた SPECTと比較して、より診断性能の高い画像を提供するこ とができる。そのため、 PET検查は、 SPECT検査に次ぐ新たな診断モダリティとして 期待されており、 PET検査用の放射性医薬品（以下、 PET診断剤という）の開発が多 くの研究施設等により行われている。例えば、種々のレセプターマッピング剤や、血 流診断製剤が合成され、臨床応用に向けて研究が行われてレ、る。
[0004] PET診断剤は、陽電子放出核種である、 "C、 15〇、 18F等で標識された化合物を有 効成分として含有している薬剤である。 PET診断剤の中でも、 18F— FDGに代表され る18 F標識有機化合物は、核種の半減期が他の PET核種と比較して長レ、ことから、 最も広く用いられている。その代表的化合物である18 F— FDGの製造方法としては種
々の方法が報告されているが、それらの多くは、ハマハーにより提案された方法（以 下、ハマハー法という）と、オンカラム法とに大別される。
[0005] ハマハー法は、 [18F]フッ化物イオン、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む液を蒸 散乾固させて [18F]フッ化物イオンを活性化させた後、標識前駆体である 1， 3， 4, 6 —テトラ一0—ァセチル一 2— 0—トリフルォロメタンスルホニル一 β _D—マンノピラ ノース（以下、 TATMという）のァセトニトリル溶液をカ卩えて加熱することにより中間体 である 1 , 3， 4， 6—テトラ _〇一ァセチル一 2_フルオロー 2—デォキシグルコース（ 以下、 18F— TAFDGという）を得、これを脱保護工程及び精製工程に付して目的と なる18 F— FDGを得る方法である。一方、オンカラム法は、カラム内にて [18F]フツイ匕 物イオンの活性化並びに18 F標識反応を行い、得られた標識体につき脱保護並びに 精製を行うことにより、 18F— FDGを得る方法である（特許文献 1、非特許文献 1、非 特許文献 2参照)。
[0006] このようにハマハー法にて18 F— FDGの合成を行う場合には、活性化させた [18F]フ ッ化物イオンを含む混合物に、標識前駆体である TATMのァセトニトリル溶液をカロえ て18 F化反応に供する反応液を調製するが、この操作は、例えば、所定の容器内で、 その出口側のバルブを開放する等して、常圧下にて行うのが通常であった（例えば、 非特許文献 3参照)。
[0007] 特許文献 1 :特開平 6— 157572号公報
非特霄午文献 1： Hamacher K., Coenen H. H. , Stocklin G. , Efficient Stereospecific Sy nthesis of No_carrier-added-2-[18F]fluoro_2_deoxy-D_glucose Using Aminopolyeth er Supported Nucleophilic Substitutionm." J. Nucl. Med., 1986， 27, 2, p.235-238 非特許文献 2 : K. Hamacher et al , 'Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier- added 2_[18F]Fluoro_2_deoxy_D_glucose: an Efficient Automated System for the A minopolyether- supported Nucleophilic Fluorination Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49-55
非特許文献 3 : David L. Alexoff et al , 'Ion Chromatographic Analysis of High Specifi c Activity 18FDG Preparations and Detection of the Chemical Impurity 2-Deoxy-2- chloro-D-glucose. , Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Pres
s， 1992, 43, 11, p.1313-1322
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 18F_FDGを製造する代表的な方法のうち、ハマハー法は簡便であり、 自動合成装 置へ容易に応用できるという特徴を有する反面、製造収率が大きくばらつく場合があ るといった問題を有している。 18F_FDGを商業的に供給するためには、より高収率 で安定して製造することができる方法ないしは条件を用いることが望ましい。
[0009] 本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、高い放射性フッ素化収率を安定し て得ることができる、 18F_FDGの製造方法を提供することを目的とした。
課題を解決するための手段
[0010] 発明者等は検討を重ねた結果、活性化させた [18F]フッ化物イオンを含む混合物に 標識前駆体である TATMを加える工程を、気密条件下で行うことにより、上記問題 点が解決されて18 F— FDGをより高収率でかつより安定に製造しうることを見出し、本 発明を完成させた。
従来は、反応容器における内圧の過度な上昇を防ぐ観点から、反応容器への原料 の添加は、いわゆる開放系にて行うのが通常であった。本発明者等は、このような従 来の方法とは異なり、原料等の反応容器内への添加を気密状態にて行うことにより、 1 8F_FDGの収率が向上することを見出し、本発明を完成させたものである。
[0011] 本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法は、 [18F]フッ化物イオンと相間 移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物に気密条件下で TATM及び不活性有 機溶剤を添加して反応溶液を調製する工程と、気密条件下で前記反応溶液に反応 条件を与えて18 F—TAFDGを得る工程と、得られた18 F—TAFDGを脱保護工程、 及び所望により精製工程に付して、 18F_FDGを得る工程とを含む。
[0012] 本明細書において、気密条件とは、 TATM,不活性有機溶剤などの原料の添加操 作に伴う原料等の流入以外には、反応容器における固体、液体及び気体の出入りが 実質的に遮断されている条件を指す。従って気密条件下における TATM及び不活 性有機溶剤の添加とは、原料たる TATM等の流路以外のすべての流路が閉鎖され ている反応容器、又は、原料たる TATM等を導入するための開口部以外には開口
部を有していない反応容器を用い、上記原料用の流路又は開口部を介して TATM 及び不活性有機溶剤などの原料等を添加することをいう。
例えば、複数の流路を有する反応容器を用いた場合は、 TATM等の原料を導入す るための流路以外の流路は全て閉鎖され、容器内から外部への気体等の流れが実 質的に遮断されている状態にて、 TATM等の原料を反応容器内に導入する。
また、単一の流路に接続された反応容器を用いた場合、又は、一つの導入管と接続 した一つの開口部のみを有する反応容器を用いた場合は、この流路又は導入管を 用いて TATM等の原料を反応容器内に導入する。
そして、反応容器のすべての流路又は単一の流路若しくは開口部（以下「流入口」と 総称する）を閉鎖することにより形成された気密条件下で、加熱等の手段によって T ATMの18 F化反応を進行させるに十分な反応条件を与えることにより、 18F— TAFD Gを得る。
[0013] すなわち、本発明に係る製造方法の一つの態様によると、一つ又は複数の流路に接 続された容器中に、 [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有す る混合物を得る工程と、原料を導入するための流路以外の流路を閉鎖した状態で、 該原料を導入するための流路より TATM及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加 して反応溶液を調製する工程と、前記容器のすべての流路を閉鎖し、気密条件下で 前記反応溶液を加熱して18 F—TAFDGを得る工程と、得られた18 F—TAFDGを脱 保護工程に付して、 18F_FDGを得る工程とを含む方法が提供される。
[0014] 本発明に係る製造方法のさらに別の態様によれば、一つの開口部を有する容器中 に、 [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を得る 工程と、前記開口部から TATM及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加して反応 溶液を調製する工程と、前記開口部を閉鎖し、気密条件下で前記反応溶液を加熱し て18 F—TAFDGを得る工程と、得られた18 F—TAFDGを脱保護工程に付して、 18F _FDGを得る工程とを含む方法が提供される。
[0015] [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物は、種々の 方法にて得ることが可能である。例えば、 [18F]フッ化物イオンを含有する H 18〇濃縮
2 水を陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、該カラム
に炭酸カリウム溶液を流して [ F]フッ化物イオンを溶出させ、相間移動触媒を加え て乾固させるといった方法を用いることができる。
[0016] 本発明において、反応溶液を調製する工程における TATMの添加方法としては種 々の方法を用いることができ、例えば、 TATMを不活性有機溶剤に溶解させた溶液 の状態で添加する方法を用いることができる。力かる TATM溶液を反応容器に流入 させる方法としては種々の方法を用いることができる。例えば試薬容器に TATM溶 液を準備し、これを不活性ガスで加圧して流入口から反応容器に導入する方法や、 反応容器を脱気等の手段を用いて予め陰圧としておき、前記流入口から TATM溶 液を容器に引き入れる方法を用いることができる。
[0017] また、不活性有機溶剤としては、 [18F]フッ化物イオン、相間移動触媒、カリウムイオン 及び TATMとの間で反応性を有さない種々の溶剤を用いることができ、好ましくはァ セトニトリルを用いることができる。前記有機溶剤は無水物でも良いが、ァセトニトリノレ 等の両親媒性溶媒である場合には、一定量の水を含むものであっても良い。
[0018] 18F— TAFDGの脱保護工程は、公知の方法、例えば、文献（「PET用放射性薬剤 の製造および品質管理 合成と臨床使用へのてびき （第 2版)」、 PETィ匕学ワーク ショップ編）記載の方法を用いることができる。具体的には、 18F— TAFDGに塩酸を 加えて加熱することによる酸加水分解法、水酸化ナトリウム添加によるアルカリ加水分 解法等の方法が例示される。
[0019] なお、本発明に係る方法は、脱保護工程の後にさらに精製工程を行うものであっても 良レ、。この場合の精製工程についても、公知の方法を用いることができる（「PET用 放射性薬剤の製造および品質管理—合成と臨床使用へのてびき—（第 2版)」、 PE Tィ匕学ワークショップ編)。一例としては、逆相系カラムやアルミナカラム等により構成 される一連の精製カラムを用いる方法が例示される。
発明の効果
[0020] 本発明に係る方法を用いることにより、 18F— FDGをより高い収率で、安定して製造 することが可能となった。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法における最も好ましい実施
形態につき、図面を参照して説明する。本発明に係る製造方法を実施するための装 置の一例を、図 1に示す。図 1の装置は、反応容器（1)、必要な試薬及び原料をスト ックするための試薬容器 (容器 (3)、容器 (4)、容器 (5)及び容器 (8) )、陰イオン交 換カラム（2)、精製カラム（9)、 18F_FDG回収容器（10)、 18〇濃縮水回収容器（11 )、ヘリウムボンべ (6)、加熱装置（7)及び18 F貯蔵容器（12)から構成されてレ、る。図 1中、容器（3)、容器 (4)、容器（5)及び容器 (8)には、それぞれ炭酸カリウム溶液、 相間移動触媒、 TATMのァセトニトリル溶液及び塩酸が充填されている。
[0022] 本発明に係る18 F— FDGの製造方法では、まず、相間移動触媒と [18F]フッ化物ィォ ンとカリウムイオンとを含む混合物を反応容器（1)中に得る。 [18F]フッ化物イオンは 公知の方法にて得ることができ、例えば、 H 18〇濃縮水をターゲットとしてプロトン照
2
射を行うといった方法により、得ること力 Sできる。このとき、 [18F]フッ化物イオンはター ゲットとした H 18〇濃縮水中に存在している。この [18F]フッ化物イオンを含む H 180
2 2 濃縮水を容器（12)から三方活栓（100h)を介して陰イオン交換カラム（2)に通液し、 さらに三方活栓（100a)を介して容器（11)に回収する。この操作により、 [18F]フツイ匕 物イオンが前記カラムに吸着捕集され、容器（11)に回収された H 18〇濃縮水と分離
2
することができる。その後、バルブ（100g)を開放し、三方活栓（100a、 100b, 100c 及び 100d)を操作してカラム（2)の出口側に反応容器（1)を接続する。この状態で、 カラム（2)に容器（3)から炭酸カリウム溶液を流して [18F]フッ化物イオンを当該反応 容器（1)中に溶出させ、さらに三方活栓（100a)を操作して容器（1)と各容器との間 の流路を閉じる。次いで、三方活栓（100b)を操作して容器 (4)と反応容器（1)とを 接続し、容器 (4)から反応容器（1)に相間移動触媒を加える。三方活栓（100d)を操 作して容器（1)と容器 (4)との流路を閉じ、バルブ（100g)を開放したまま加熱装置（ 7)を用いて反応容器（1)を加熱し、乾固させる。これら一連の操作により、容器（1) 内に、相間移動触媒と [18F]フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物を得 ること力 Sできる。
[0023] ここで用いる炭酸カリウムの量は、標識前駆体である TATMに対するモル比にして 約 0. 3以上あれば良いが、量が多すぎると収率低下の原因となるため好ましくない。 好ましい態様においては、カリウムイオンが TATMに対するモル比にして 0. 3〜4と
なるように、前記炭酸カリウム溶液の濃度及び量を調整する。
[0024] 相間移動触媒は、 18Fイオンとの間で包摂体を形成する性質を有する種々の化合物 を用いることができる。具体的には、放射性フッ素標識有機化合物の製造に通常用 いられてレ、る種々の化合物を用いることができ、 18—クラウン一 6 -エーテル及びそ の他の種々のァミノポリエーテルを用いることができる。最も好ましい態様としては、ク リプトフィックス 222 (商品名、メルク社製）を用いることができる。
[0025] 相間移動触媒と [18F]フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物が得られた ら、当該混合物と標識前駆体化合物である TATMとを含む反応溶液を調製する。 本発明に係る方法は、この反応溶液調製工程を、気密条件にて行うことを特徴とする ものである。
この操作を図 1を参照して説明すると、次のようになる。まず、加熱蒸散工程中に開 放していたバルブ（lOOg)を閉じ、三方活栓（100c及び lOOd)を操作して、容器（5) と反応容器（1)とを接続する。次いで、ヘリウムボンべ（6)を用いて容器（5)を加圧す ることにより、容器（5)中の TATM溶液を反応容器（1)に導入する。 TATM溶液の 反応容器（1)への導入が終了したら、ヘリウムガスによる加圧を終了し、三方活栓（1 00d)を操作して、容器（1)から各容器に通じる流路を閉じる。
以上の一連の操作により、いわゆる気密条件にて TATM溶液の反応容器（1)への 導入を行うことができる。
[0026] TATM溶液の反応容器（1)への導入が終了したら、気密状態を保ったまま、加熱装 置 (7)を用いて上記反応溶液を加熱して反応条件を与え、求核置換反応によって18 F—TAFDGを合成する。反応条件は公知の条件を用いることができ、好ましくは、 7 5〜90°Cの温度を用いる。反応時間は、公知の条件を用いることができるが、反応温 度を 75〜90°Cとした場合であれば、 5〜： 10分とすれば良い（「PET用放射性薬剤の 製造および品質管理—合成と臨床使用へのてびき—（第 2版)」、 PETィ匕学ワークシ ョップ編)。ここで、反応時間が長いほど前記求核置換反応は進行するが、同時に放 射性フッ素が減衰し、トータルの収量を低下させる原因となるため、注意が必要であ る。
[0027] 18F—TAFDGの合成が終了したら、酸加水分解を行ってカラム精製を行い、 18F— F
DGを得る。
まず、バルブ（100g)を開放し、加熱装置（7)にて加熱することにより、ァセトニトリル を蒸散させ、 18F_TAFDGを乾固させる。次いで三方活栓（100d及び 100e)を調 整し、塩酸の導入された容器（8)を、容器（1)と接続する。そして、ヘリウムボンべ（6) を用いて容器（8)内の塩酸を容器（1)に導入する。バルブ（100g)を閉じると共に、 三方活栓（100d)を調整して再び容器（1)を密閉条件とし、加熱装置（7)にて加熱 することにより、酸加水分解を行う。このときの酸の量並びに加熱条件は、公知の条 件を用いればよいひ PET用放射性薬剤の製造および品質管理 合成と臨床使用 へのてびき （第 2版）」、 PETィ匕学ワークショップ編)。
[0028] 加水分解の終了後、三方活栓（100e及び 100d)を調整して容器（1)を精製カラム（
9)と接続し、バルブ（100f)を開放する。この状態で、ヘリウムボンべ（6)を用いて容 器（1)を加圧することにより、容器（1)内の反応溶液を精製カラム（9)を通じて容器（
10)に回収し、 18F— FDGを得ることができる。なお、精製方法は、公知の方法を用 いることができるひ PET用放射性薬剤の製造および品質管理—合成と臨床使用へ のてびき （第 2版)」、 PETィ匕学ワークショップ編)。
実施例
[0029] 以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はその内容に限定され るものではない。
[0030] 比較例 1
製造収率の比較を行うために、以下の方法による18 F— FDGの合成を行った。
[0031] H 18〇濃縮水にプロトン照射を行い、 [18F]フッ化物イオンを、 [18F]フッ化物イオン含
2
有ターゲット水として得た。この [18F]フッ化物イオン含有ターゲット水につき、 CRC- 712X (製品名、 CAPINTEC社製)を用いて放射能量を測定した (放射能量 Aとする )。次いでこのターゲット水を陰イオン交換カラムに通液し、 [18F]フッ化物イオンを吸 着補集した後、炭酸カリウム溶液を通液することにより [18F]フッ化物イオンを反応容 器に溶出した。この反応容器に、タリブトフィックス 222 (製品名、メルク社製）のァセト 二トリル溶液を添加し、加熱して蒸散乾固させ、 [18F]フッ化物イオン、カリウムイオン 及び相間移動触媒 (タリブトフィックス 222、製品名、メルク社製）を含む混合物を調
製した。
[0032] 前記反応容器を開放状態としたまま、この反応容器に、 TATMのァセトニトリル溶液
(濃度： 20mg/mL) ImLを添加し、反応溶液を調製した。その後、前記反応容器の 開口部を閉じて気密状態とし、ヒーティングブロックを用いて 85°Cで 5分間加熱して 標識反応を行った。反応終了後、容器を開放して 85°Cでさらに 5分加熱し、溶媒を 蒸散させた。残渣に、 ImolZL塩酸を添加して加熱することにより脱保護を行レ、、精 製カラムを用いて精製し、 18F— FDGを合成した。得られた18 F— FDGにっき、 CRC — 712X (製品名、 CAPINTEC社製)を用いて放射能量を測定した (放射能量 Bと する）。合成操作は、 25回繰り返し行った。
得られた反応物について下記の条件にて TLC分析を行って18 F— FDGの面積百分 率を放射化学的純度として求め、 18F— FDGが 95%以上の放射化学的純度で得ら れていることを確認した。
[0033] TLC分析条件：
TLCプレート： Silica Gel 60 F (製品名、メルク社製）
254
展開相：クロ口ホルム/酢酸ェチル = 80/20
検出器: JTC— 601 (製品名、ァロカ社製）
[0034] 測定した放射能量 A及び Bを用い、下記式（1)に従って、 18F— FDGの合成収率を 求めた。なお、計算に当たり、放射能量 A及び Bは、測定した時刻を考慮した減衰補 正を行ったものを用いた。
[0035] 刚
"F - FZJGの合成収率 （％) =-χ 100 ( 1 )
A
[0036] 結果を、図 2中に示す。 18F—FDGの合成収率は、 58. 41 ± 10. 15%であった。 T ATM溶液の添加を開放系にて行う方法では、 18F— FDGの合成収率のばらつきが 大きぐかつ、その平均値は十分に大きな値であるとはいえなかった。
[0037] 実施例 1
比較例 1と同様の方法にて、反応容器中に [18F]フッ化物イオン、カリウムイオン及び
相間移動触媒 (タリブトフィックス 222、製品名、メルク社製）を含む混合物を調製した 。この反応容器につき、 TATM溶液の流入口以外を閉鎖し、ヘリウムボンべを用い て加圧することにより、 TATMのァセトニトリル溶液（濃度： 20mg/mL) lmLを前記 流入口から導入した。
[0038] その後、比較例 1と同様の方法にて反応及び精製操作を行レ、、 18F_FDGを合成し た。得られた18 F— FDGにっき、比較例 1と同様の方法を用いて18 F— FDGの合成収 率を求めた。また、比較例 1と同様の方法にて放射化学的純度を求め、 18F_FDGが 95%以上の放射化学的純度で得られていることを確認した。合成操作は、 9回繰り 返し行った。
[0039] 結果を、図 2中に示す。本法による18 F— FDGの合成収率は、 75. 27 ± 3. 10%で あり、従来法 (比較例 1)と比べて高収率で18 F— FDGを得ることができ、かつ収率の ばらつきも小さレ、ことが示された。
以上のように、本発明に係る製造方法を用いることにより、 18F— FDGの合成収率を 向上させることができ、かつ、収率を安定させることが可能であることが示された。 産業上の利用可能性
[0040] 本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法は、放射性医薬品の一つである
18F_FDGの製造に利用でき、核医学検査の分野で有用である。
図面の簡単な説明
[0041] [図 1]本発明に係る方法を実施するための合成装置の一例を示す系統図。
[図 2]本発明に係る方法による18 F— FDGの合成収率及び従来法による18 F— FDG の合成収率を示す図。
符号の説明
[0042] 1 反応容器
2 陰イオン交換カラム
3〜5、 8 試薬容器
6 ヘリウムボンべ
7 加熱装置
9 精製カラム
1SF_FDG回収容器 18o濃縮水回収容器 18F貯蔵容器a〜e、h 三方活栓f、g 開閉バルブ
Claims
[1] [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物に気密条件 下で 1 , 3, 4, 6 テトラ一 O ァセチル一 2— O トリフルォロメタンスルホニル
D マンノピラノース及び不活性有機溶剤を添加して反応溶液を調製する工程と 気密条件下で前記反応溶液に反応条件を与えて 1， 3, 4, 6—テトラー O ァセチノレ — 2— [18F]フルォロ— 2—デォキシグルコースを得る工程と、
得られた 1 , 3, 4, 6 テトラ—〇—ァセチル— 2— [18F]フルォロ 2 デォキシグル コースを脱保護工程に付して、 2 - [18F]フルォロ— 2—デォキシ— D グルコースを 得る工程と、
を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
[2] 一つ又は複数の流路に接続された容器中に、 [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒 とカリウムイオンとを含有する混合物を得る工程と、
原料を導入するための流路以外の流路を閉鎖した状態で、該原料を導入するため の流路から 1， 3， 4, 6—テトラ一0—ァセチル _ 2 _〇一トリフルォロメタンスルホ二 ルー β _ D—マンノピラノース及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加して反応溶 液を調製する工程と、
前記容器のすべての流路を閉鎖し、気密条件下で前記反応溶液を加熱して 1 , 3, 4 ， 6—テトラ一〇 _ァセチル _ 2 - [18F]フルォロ _ 2 _デォキシグルコースを得るェ 程と、
得られた 1 , 3, 4, 6 テトラ—〇—ァセチル— 2— [18F]フルォロ 2 デォキシグル コースを脱保護工程に付して、 2 - [18F]フルォロ— 2—デォキシ— D グルコースを 得る工程と、
を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
[3] 一つの開口部を有する容器中に、 [18F]フツイ匕物イオンと相間移動触媒とカリウムィ オンとを含有する混合物を得る工程と、
前記開口部から 1 , 3, 4, 6 テトラー〇ーァセチノレー 2 〇一トリフノレオロメタンスノレ ホニルー β D マンノピラノース及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加して反
応溶液を調製する工程と、
前記開口部を閉鎖し、気密条件下で前記反応溶液を加熱して 1 , 3, 4， 6 _テトラ— 〇 -ァセチル - 2- [18F]フルォロ _ 2 _デォキシダルコースを得る工程と、 得られた 1 , 3， 4， 6 テトラ—〇—ァセチル— 2— [18F]フルォロ 2 デォキシグル コースを脱保護工程に付して、 2 - [18F]フルォロ _ 2 _デォキシ _ D—グルコースを 得る工程と、
を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
前記反応溶液を調製する工程は、 1， 3， 4, 6 テトラー O ァセチルー 2 〇一トリ フルォロメタンスルホ二ルー β D マンノピラノースを不活性有機溶剤に溶解した 液を、不活化ガスを用いて加圧して前記混合物に添加することにより行われる、請求 項:!〜 3のいずれか 1項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
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