BRPI0807344A2 - Antígenos multivariáveis complexados com anticorpo monoclonal humanizado de direcionamento - Google Patents
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Description
ANTÍGENOS MULTIVARIÁVEIS C0MPLEXAD0S COM ANTICORPO MONOCLONAL HUMANIZADO DE DIRECIONAMENTO Campo técnico da invenção
A presente invenção relaciona-se em geral ao campo de 5 novas vacinas, e mais particularmente, ao desenvolvimento, fabricação e uso de antígenos multivariáveis em complexo com anticorpos monoclonais humanizados de direcionamento. Fundamento da invenção
Sem limitar o escopo da invenção, esse fundamento é descrito junto com o desenvolvimento de vacinas.
A tecnologia de engenharia de proteínas em relação a anticorpos monoclonais é altamente avançada com respeito à humanização (ou seja, tornar, por exemplo, uma seqüência de mAb de roedor em uma seqüência de mAb de humano enquanto 15 preserva-se sítios de combinação de antígeno específicos da mAb original) e produção (tipicamente secretada a parti de linhagens de células de mamífero). Estão em pesquisa e desenvolvimento novas aplicações de rAbs relacionadas a vacinação e estão atualmente baseadas nas proteínas de
2 0 fusão de rAb-antígeno projetadas (tipicamente com a região de codificação do antígeno colocada in-frame com o códon C- terminal da cadeia pesada de rAb ou cadeia H). Um empecilho a essa tecnologia é a expressão bem sucedida e produção de rAb-antígeno totalmente funcional. Em vários casos, talvez 25 na maioria deles, o antígeno desejado interfere com a secreção do rAb-antígeno criado por engenharia genética. Além disso, a probabilidade de expressão pobre ou nula é aumentada se a entidade desejada incluir múltiplas regiões de codificação de antígeno. Sumário da invenção
A invenção fornece métodos para a montagem de complexos rAb antígeno em uma maneira controlada por mistura simples de componentes e acomoda a capacidade de 5 expressar e produzir rAb e antígeno(s) em diferentes sistemas de expressão-produção que são melhor adequados para rAb individual e antígeno particular. Além disso, a invenção demonstra a nova aplicação da interação de alta afinidade e alta especificidade de coesina-doquerina para 10 sistemas de expressão de mamífero, assim permitindo o desenvolvimento de formatos únicos de engenharia de proteína e produção de novas ferramentas de proteína para pesquisa e aplicação clínica.
Mais particularmente, a presente invenção usa os 15 domínios de proteína coesina-doquerina e seu ligante circundante. Por exemplo, a invenção permite a montagem controlada de anticorpos monoclonais recombinantes (rAbs) em complexo com antígenos, toxinas, ou agentes de ativação celular. A invenção tem ampla aplicação potencial em
2 0 vacinação e terapia para câncer. Também são reivindicados
derivados dessa tecnologia que permitem a produção de novas proteínas com afinidades específicas para outras proteínas.
A invenção é baseada em componentes particulares do complexo de proteína que degrada celulose bacteriana bem 25 estudados chamados celulossomos. Especificamente, dois domínios de proteína (coesina e doquerina) e seqüências ligantes de proteína natural são utilizados por meio da invenção em novos contextos e aplicações.
A presente invenção é baseada na descoberta de que
3 0 domínios particulares de coesina e doquerina podem ser secretados de modo bem sucedido e de forma eficiente a partir de células de mamífero como proteínas de fusão enquanto mantêm a interação específica e de alta afinidade de proteína-proteína coesina-doquerina. Embora a literatura 5 extensiva sobre coesina-doquerina ensine que tais proteínas de fusão devam ter essa funcionalidade, ela não descreve a produção de tais proteínas de fusão em sistemas de secreção de mamífero. 0 estado do conhecimento científico não permite prever a descoberta uma vez que as regras
(diferentes de características como peptídeo de sinal) para a secreção bem sucedida não são totalmente estabelecidas. Além disso, as regiões de ligante de coesina são conhecidas como sendo glicosiladas em sua bactéria nativa, e os domínios de coesina e doquerina contêm sítios de
glicosilação previstos. Embora isso possa realmente favorecer a secreção a partir de células de mamíferos, não é claro se glicosilação "não natural" perturbará a interação coesina-doquerina.
Embora a interação coesina-doquerina para várias
2 0 aplicações comerciais tenha sido publicada, a presente
invenção é baseada no potencial não percebido previamente para essa interação fundamentada na montagem de complexos de proteína específicos não relacionados às aplicações de enzima de montagem controlada.
A invenção inclui o uso de todas as seqüências de
coesina-doquerina de diversos micróbios que degradam celulose, mas descreve a aplicação de seqüências de coesina e doquerina e seqüências de ligante a partir do micróbio Clostridium thermocellum. Por exemplo, a seqüência aqui
3 0 descrita codifica a cadeia H de uma IgG4 humana ligada no códon C-terminal a uma seqüência de doquerina de Clostridium thermocellum (chamada rAb.doc). Outras modalidades de proteínas rAb.doc são descritas de modo similar com exemplos que são projetados simplesmente 5 transferindo a região codificadora de doquerina como um fragmento de DNA para vetores que codificam as diferentes entidades da cadeia H.
Mais particularmente, a presente invenção inclui um veículo de rAb modular que inclui um domínio de ligação específico para antígeno ligado a um ou mais domínios de veículo de antígeno e metade de um par de ligação de coesina-doquerina. O domínio de ligação específico para antígeno pode ser pelo menos uma porção de um anticorpo e o anticorpo é uma proteína de fusão e o par de ligação em uma proteína de fusão com metade de um par de ligação de coesina-doquerina. O rAb também pode incluir uma metade complementar do par de ligação de coesina-doquerina ligado a um antígeno que forma um complexo com o veículo de rAb modular. A metade complementar do par de ligação de coesina-doquerina pode ser em si uma proteína de fusão com o antígeno carregado como parte do complexo (complexo de antígeno de veículo de rAb modular (coesina/doquerina)). Exemplos de domínio específico para antígeno incluem um anticorpo de comprimento total, um domínio de região variável de anticorpo, um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab)2, e fragmento Fv, e fragmento Fabc e/ou um fragmento Fab com porções do domínio Fe. Exemplos não limitantes de fontes para o par de ligação de coesina- doquerina incluem Clostridium thermocellum, Clostridium josui, Clostridium cellulolyticum e Bacteroides cellulosolvens e combinações desses.
Exemplos não limitantes para o direcionamento pelo domínio de ligação específico para antígeno incluem: marcador de superfície celular selecionado de MHC classe I, 5 MHC classe II, CDl, CD2, CD3, CD4, CD8, CDllb, CD14, CD15, CDl6, CD 19, CD2 0, CD29, CD31, CD40,CD43, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC- ASPGR, CLEC-6, CD40, BDCA-2, MARCO, DEC-205, receptor de manose, Langerina, DECTINA-1, B7-1, B7-2, receptor de IFN-γ
e receptor de IL-2, ICAM-1, receptor de Fcy ou outro receptor relativamente e especificamente expresso por células que apresentam antígeno.
O rAb da presente invenção também pode incluir combinações dos domínios que são definidos como: um
rAb.Doc; um rAb.Coh; um rAb. (Coh) x; um rAb. (Doc) x; um rAb.(Coh.Doc)x; ou um rAb.(Coh)x(Doc)x; em que x é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais. Exemplos do veículo de rAb modular em um complexo incluem:
Um rAb.Doc:Coh.antígeno;
2 0 um rAb.Coh:Doc.antígeno;
um rAb.(Coh)x:(Doc.antígeno)x; um rAb.(Doc)x:(Coh.antígeno)x;
um rAb. (Coh.Doc)x: (Doc.antígeno1) (Coh.antígeno2) ; ou um rAb. (Coh) x (Doc) x: (Doc . antígeno1) x (Coh. antígeno2) x;
em que xél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
A presente invenção também inclui uma vacina de um veículo de rAb modular que inclui um domínio específico para antígeno ligado a um ou mais domínios que compreendem metade do par de ligação de coesina-doquerina ligado a uma
3 0 metade complementar do par de ligação de coesina-doquerina ligado a um antígeno. Exemplos não limitantes para o direcionamento de rAb incluem proteína de superfície celular imune selecionada de MHC classe I, MHC classe II, CDl, CD2, CD3, CD4, CD8, CDllb, CD14, CD15, CD16, CD 19, CD20, CD2 9, CD31, CD40,CD43, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC-ASPGR, CLEC-6, CD40, BDCA-2, MARCO, DEC-205, receptor de manose, Langerina, DECTINA-1, B7-1, B7-2, receptor de IFN-γ e receptor de IL-2, ICAM-I, receptor Fcy ou outro receptor relativamente e especificamente expresso por células que apresentam antígeno. Alvos para vacinação com o veículo de antígeno de rAb incluem, por exemplo, uma proteína bacteriana, viral, fúngica, de protozoário ou de câncer e fragmentos desses. A Vacina da reivindicação 11, em que o veículo de rAb modular é também definido: um rAb.Doc:Coh.antígeno; um rAb.Coh:Doc.antígeno; um rAb. (Coh)x: (Doc.antígeno)x; um rAb. (Doc)x: (Coh.antígeno)x; um rAb. (Coh.Doc)x: (Doc.antígeno1) (Coh.antígeno2) ; ou um rAb . (Coh) x (Doc) x: (Doc . antígeno1) x (Coh. antígeno2) x; em que x é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 OU 10.
A presente invenção também inclui um ácido nucleico isolado que compreende um segmento de codificação para um domínio específico para alvo e um ou mais domínios e metade de um par de ligação de coesina-doquerina. Por exemplo, o 25 alvo pode ser um antígeno e o domínio específico para alvo pode codificar pelo menos uma porção de um anticorpo. Um ou mais domínios podem codificar um ou mais domínios de coesina, um ou mais domínios de doquerina ou uma combinação de um ou mais domínios de coesina e doquerina. 0 rAb é 3 0 também definido como: um rAb.Doc; um rAb.Coh; um rAb. (Coh)x; um rAb. (Doc)x; um rAb. (Coh.Doc)x; ou um rAb. (Coh) x (Doc) x; em que x é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
A presente invenção também inclui um vetor que inclui 5 um ácido nucleico que codifica um domínio específico para antígeno e um ou mais domínios que compreendem metade de um par de ligação de coesina-doquerina, a metade de um par de ligação de coesina-doquerina com uma molécula de proteína a ser carregada e combinações desses. A metade de um par de 10 ligação de coesina-doquerina, a metade de um par de ligação de coesina-doquerina com uma molécula de proteína a ser carregada e combinações desses estão sob o controle do mesmo promotor, diferentes promotores, transcritos em linha, transcritos em direções opostas.
A presente invenção também inclui uma célula
hospedeira que compreende um vetor que compreende um ácido nucleico que codifica um domínio específico para antígeno e um ou mais domínios e metade de um par de ligação de coesina-doquerina.
2 0 Um método de confecção de um veículo de rAb modular
por combinação de um domínio específico para antígeno ligado a um ou mais domínios da metade de um par de ligação de coesina-doquerina. 0 rAb é também definido como: um rAb. Doc; um rAb. Coh; um rAb. (Coh) x; um rAb. (Doc) x; um 25 rAb. (Coh. Doc) x; ou um rAb. (Coh) x (Doc) x; em que x é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Exemplo em que rAb está em complexo com uma metade complementar de um par coesina:doquerina ligado a um antígeno é selecionado de: um rAb.Doc:Coh.antígeno; um rAb.Coh:Doc.antígeno; um 30 rAb.(Coh)x:(Doc.antígeno)x; um rAb.(Doc)x:(Coh.antígeno)x; um rAb. (Coh.Doc)x: (Doc . antígeno1) (Coh. antígeno2) ; ou um rAb. (Coh) x (Doc) x: (Doc . antígeno1) x (Coh. antígeno2) x; em que x é 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7 , 8, 9 ou 10.
A presente invenção também pode ser uma imunotoxina 5 que inclui um conjugado rAb.Doc:Coh.toxina auto montado, em que o rAb é específico para um alvo celular. Exemplos de toxinas incluem um isótopo radioativo, metal, enzima, botulina, tétano, ricina, cólera, difteria, aflatoxinas, toxina perfringens, micotoxinas, shigatoxina, enterotoxina 10 estafilocócica B, T2, seguitoxina, saxitoxina, abrina, cianoginosina, alfatoxina, tetrodotoxina, aconotoxina, veneno de cobra e veneno de aranha. Alvos celulares para a imunotoxina incluem células doentes ou infectadas. Exemplos de células doentes para direcionamento incluem célula de 15 câncer, por exemplo, para cânceres hematológicos como leucemias e Iinfomas, tumores neurológicos como astrocitomas ou glioblastomas, melanoma, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer da cabeça e pescoço, tumores gastrointestinais como câncer gástrico ou de cólon, câncer
2 0 hepático, câncer pancreático, tumores geniturinários como
do colo do útero, útero, câncer ovariano, câncer vaginal, câncer testicular, câncer da próstata ou câncer do pênis, tumores ósseos, tumores vasculares, ou cânceres do lábio, nasofaringe, faringe e cavidade oral, esôfago, reto, da 25 vesícula biliar, da árvore biliar, laringe, pulmão e brônquio, bexiga, rim, cérebro e outras partes do sistema nervoso, tireóide, doença de Hodgkin, Iinfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia. A imunotoxina pode visar patógenos diretamente, por exemplo, uma bactéria, um
3 0 protozoário, um helminto, uma célula infectada por vírus ou um fungo.
A presente invenção também inclui um método para purificação de proteína por separação de uma proteína de fusão de coesina ou doquerina por interação da proteína de fusão com um rAb que é conjugado a coesina ou doquerina complementar ligada a um substrato. A presente invenção também pode usar a coesina como um parceiro de fusão para toxinas para conferir propriedades bioquímicas benéficas que favorecem a pronta purificação da proteína de fusão ativa de coesina.toxina. A presente invenção também pode usar o anti-DC rAb.Doc para direcionar DC para aplicações terapêuticas com remoção de DC. As aplicações terapêuticas incluem, por exemplo, transplante, doença autoimune, doença infecciosa ou câncer. A invenção também inclui um anticorpo anti-DC-SIGN/L fornecido em uma quantidade que é suficiente para melhorar a sobrevivência de células dendríticas, em que o anticorpo matura e ativa as células dendríticas para imunização. 0 anticorpo pode direcionar células in vivo, por exemplo, células dendríticas como um adjuvante em vacinas.
Também é inventado um conjugado bivalente e multivalente (rAbl.Doc:Coh.rAb2) auto-montado como agente terapêutico, diagnóstico e industrial. Alternativamente, a invenção é um conjugado bivalente e multivalente (rAb.Doc:Coh.citocina), (rAb.Coh:Doc.citocina) ou
(citocinal.Coh:citocina2.Doc) auto-montado como agentes terapêuticos, de proliferação celular ou de maturação. 0 veículo de rAbs modular pode ser feito por método que incluem o rastreamento de uma ou mais combinações multivalentes rAb e/ou rAb.citocina e/ou citocina.citocina que são capazes de ligação específica a uma célula alvo e liberação da citocina de modo que ela exerça seu efeito sobre o alvo celular. Citocinas para uso com a presente invenção incluem: interleucinas, fatores de crescimento transformantes (TGFs), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGFs), fatores de crescimento epidérmicos (EGFs), peptídeos ativados de tecido conjuntivo (CTAPs), fatores osteogênicos, e análogos biologicamente ativos, fragmentos, e derivados de tais fatores de crescimento, fatores de diferenciação de célula B/T, fatores de crescimento de célula B/T, citocinas mitogênicas, citocinas quimiotáticas, fatores estimulantes de colônia, fatores de angiogênese, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, ILl, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, IL11, IL12, IL13, IL14, IL15, IL16, IL17, IL18 etc., leptina, miostatina, proteína estimulante de macrófagos, fator de crescimento derivado de plaquetas, TNF-a, TNF-β, NGF, CD40L, CD137L/4-1BBL, Iinfotoxina-β humana, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF, IL-la, ILl-β, IP-10, PF4, GRO, 9E3, eritropoietina, endostatina, angiostatina, VEGF, fator de crescimento transformante (TGF) família de supergene inclui os fatores de crescimento transf ormante beta (por exemplo TGF-βΙ, TGF^2, TGF^3); proteínas morfogenéticas ósseas (por exemplo, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); fatores de crescimento de ligação de heparina (fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento epidérmico (EGF) , fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)); Inibinas (por exemplo, Inibina A, Inibina B) ; fatores de diferenciação de crescimento (por exemplo, GDF-1); e Activinas (por exemplo, Activina A, Activina B, Aetivina AB) .
Breve descrição dos desenvolvimentos
Para uma compreensão mais completa das características
e vantagens da presente invenção, é feita referência agora à descrição detalhada da invenção junto com as figuras que a acompanham e em que:
A figura 1 compara a técnica prévia (porção superior)
com um exemplo dos múltiplos antígenos direcionados em um complexo simultaneamente com o mesmo mAb humanizado projetado (MATCHMAB)(porção inferior).
A figura 2 mostra o uso da presente invenção para formar mAbs bi-específicos.
A figura 3 mostra proteínas rAb secretadas purificadas
por afinidade de Proteína G analisadas por redução de SDS.PAGE e coloração de azul Coomassie brilhante. As linhas são da esquerda para direita.
As figuras 4A e 4B mostram a medição por ELISA de IgFc
2 0 anti-humana dos níveis de secreção de várias rAb.proteínas
de fusão.
A figura 5 mostra a medição por ELISA de IgFc anti- humana (atividade de HRP) e ligação de LOX-I.fosfatase alcalina (atividade de AP) de proteínas secretadas anti-
L0X1_15C4 rAb.(símbolos azuis) e anti-LOXl_15C4.doc rAb (símbolos vermelhos).
A figura 6 mostra que quando co-transfectado com um plasmídeo de expressão mlgG kappa, o plasmídeo rAB- pCMV(mIgG2bH-Doquerina) direciona a secreção eficiente da
3 0 proteína de fusão rAB-mIgG2b.Doquerina. As figures 7A e 7B mostram que a coh.fosfatase alcalina secretada (coh.AP) mas não AP se liga eficientemente e especificamente a rAb.Doc imobilizado em plástico.
5 As figuras 8A e 8B mostram várias diluições de um
sobrenadante que contêm G.AP secretado ligado a mIgG2a e mIgG2b imobilizados, mas não rAb.doc, enquanto coh.AP se ligou a rAb.doc especificamente.
A figura 9 mostra a estabilidade diferencial de complexos entre uma quantidade fixa de proG.AP ou coh.AP ou coh2.AP (0,1 pg) e mIgG2b ou rAb.doc imobilizados (0,25 pg) montados por incubação por 1 hora em uma placa de microtítulo.
A figura 10 mostra a estabilidade diferencial em soro humano de complexos entre uma quantidade fixa de proG.AP ou coh.AP (0,1 pg) e mIgG2b ou rAb.doc imobilizado (0,25 pg) foram montados por incubação por 1 hora em uma placa de microtítulo.
A figura 11 é um gel que mostra a análise SDS. PAGE
2 0 reduzida vs. Não reduzida de complexos rAb.doc:Coh2.AP produzidos por aplicação seqüencial de sobrenadante de rAb.doc e sobrenadante de coh.AP à mesma coluna de afinidade de proteína G.
A figura 12 é uma análise de SDS. PAGE não reduzida de complexos rAb.doc:Coh.Flu HA5-1 produzidos por aplicação seqüencial de sobrenadante de rAb.doc e sobrenadante de coh.Flu HA5-1 à mesma coluna de afinidade de proteína G.
A figura 13 mostra que o complexo anti- DC_rAb.doc:coh.Flu Ml formado por mistura dos componentes purificados individuais foi eficaz in vitro na expansão de células T específicas para Flu Ml.
A figura 14 mostra que o complexo Anti- DC_rAb.doc:coh.Flu Ml mas não os complexos mIgG2b.doc:coh.Flu Ml formados por mistura dos componentes purificados individuais foi eficaz in vifcro na expansão de células T específicas para Flu Ml.
A figura 15 mostra que CD34+ DC humanas foram agrupadas em subtipos CDla+ e CD14+ e cultivadas com e sem 3 nM Anti-DC_rAb.Flu Ml PEP ou Anti-DC_rAb.
A figura 16 mostra E. coli que abriga plasmídeos de
expressão que direcionam a síntese de proteínas coh.pep que foram desenvolvidas e induzidas para a produção de proteína específica. As células foram coletada e rompidas por sonificação.
A figura 17 mostra que DCIR.Doc rAb isoladamente não
teve efeito sobre a sobrevivência de DCs, mas DC-SIGN/L.Doc rAb melhora sua sobrevivência.
A figura 18 mostra que Coh.PE3 8 isoladamente aumentou levemente o número de células apoptóticas 7-AAD classificadas (de 22,1-29,8%), mas quando ligado a DCIR ou DC-SIGN/L.Doc rAbs, Coh.PE3 8 aumento muito o número de células 7-AAD apoptóticas classificadas.
A figura 19 mostra a expressão de anti-DC-SIGN/L e Anti-DC-ASPGR rAb.Coh e rAb.Doc foram eficientemente secretados.
A figura 20 mostra o efeito de IL-21 e Coh.IL-21 sobre a proliferação de células B humanas.
Descrição detalhada da invenção
Embora a confecção e uso de várias modalidades da 3 0 presente invenção sejam discutidos em detalhes abaixo, deve-se perceber que a presente invenção fornece vários conceitos aplicáveis da invenção que podem ser englobados em uma ampla variedade de contextos específicos. As modalidades específicas aqui discutidas são meramente 5 ilustrativas de modos específicos de confecção e uso da invenção e não delimitam o escopo da invenção.
Para facilitar a compreensão dessa invenção, inúmeros termos são abaixo definidos. Os termos aqui definidos têm significados como comumente entendidos pela pessoa de 10 habilidade comum nas áreas relevantes à presente invenção. Termos como "um", "uma" e "o/a" não devem fazer referência apenas a uma entidade no singular, mas inclui a classe geral da qual um exemplo específico pode ser usado para ilustração. A terminologia é aqui usada para descrever 15 modalidades específicas da invenção, mas seu uso não delimita a invenção, exceto como apontado nas reivindicações.
No momento, a tecnologia de engenharia de proteínas permite a adição pronta e controlada de um antígeno (ou
2 0 diferentes antígenos a uma das cadeias) de um mAb
recombinante (H ou L, comumente o C-terminal de H é freqüentemente usado). Se diferentes antígenos ou diferentes conjuntos de antígenos necessitam ser ligados ao mAb, então o mAb precisa ser novamente projetado, expresso, e purificado como uma entidade diferente.
A presente invenção permite a formação de complexos de múltiplos antígenos ou proteínas (projetados, expressos, e purificados independentemente do mAb primário) em uma maneira controlada, multivariável, a um único mAb
3 0 recombinante primário. Atualmente, há métodos para a construção de sítio de biotinilação específica para sítio que permitam a adição de diferentes proteínas (cada construção separadamente ligada a estreptavidina) ao mAb primário. No entanto, a presente invenção permite a adição 5 ao mAb primário de múltiplas combinações, em proporções eqüimolares e localizações fixas, de proteínas separadamente construídas.
Como aqui usado, o termo "veículo de rAb modular" é usado para descrever um sistema de anticorpo recombinante
que foi construído para fornecer a adição modular controlada de diversos antígenos, proteínas de ativação, ou outros anticorpos a um único anticorpo monoclonal recombinante (mAb) . 0 rAb pode ser um anticorpo monoclonal feito com o uso de técnicas padrão de hibridoma,
apresentação de anticorpo recombinante, anticorpos monoclonais humanizados e outras. O veículo de rAb modular pode ser usado para, por exemplo, direcionar (por meio de um anticorpo recombinante primário contra um receptor de internalização, por exemplo, um receptor de célula
2 0 dendrítica humana) múltiplos antígenos e/ou antígenos e uma
citocina de ativação a células dendríticas (DC) . O veículo de rAb modular também pode ser usado para unir dois diferentes mAbs recombinantes extremidade a extremidade em uma maneira controlada e definida.
A porção de ligação do antígeno do "veículo de rAb
modular" pode ser um ou mais domínios variáveis, um ou mais domínios variáveis e o primeiro domínio constante, um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab)2, um fragmento Fv, e um fragmento Fabc e/ou um fragmento Fab com
3 0 porções do domínio Fc ao qual as porções de ligação modulares cognatas são adicionadas à seqüência de aminoácido e/ou ligadas. 0 anticorpo para uso no veículo de rAb modular pode ser de qualquer isótipo ou classe, subclasse ou de qualquer fonte (animal e/ou recombinante).
Em um exemplo não limitante, o veículo de rAb modular
é projetado para ter um ou mais domínios de proteína coesina-doquerina modulares para confecção complexos de proteína específicos e definidos no contexto de mAbs recombinantes projetados. 0 mAb é uma porção da proteína de 10 fusão que inclui um ou mais domínios carboxi de proteína coesina-doquerina modulares carboxi dos domínios de ligação de antígeno do mAb. Os domínios de proteína coesina- doquerina podem ser até mesmo anexados pós-tradução, por exemplo, pelo uso de agentes de entrecruzamento químicos 15 e/ou pontes de dissulfeto.
O veículo de rAb modular será usado para carregar molécula separada, por exemplo, um peptídeo, proteína, lipídeo, carboidrato, ácido nucleico (oligonucleotídeo, aptâmero, vetor com ou sem modificações de base ou
2 0 estrutura) ou combinações desses por ligação que separa a
molécula à metade complementar do par coesina:doquerina. Por exemplo, a doquerina ou coesina podem ser transofrmadas em uma proteína de fusão ou quimicamente ligadas a um antígeno, um peptídeo, uma proteína, uma toxina, uma 25 citocina, uma enzima, uma proteína estrutural, uma proteína de matriz extracelular, outro anticorpo, um célula ou fragmentos dessa. 0 veículo de rAb modular pode ter um ou mais domínios de coesina, doquerina ou ambos coesina e doquerina que permitem a formação de um complexo com uma ou
3 0 mais moléculas complementares de coesina/doquerina- para liberação por meio do domínio de reconhecimento de antígeno do veículo de rAb modular.
0 termo "antígeno" como aqui usado refere-se a uma molécula que pode iniciar uma resposta imune humoral e/ou celular em um receptor do antígeno. 0 antígeno pode ser usado em dois diferentes contextos com a presente invenção: como um alvo para o anticorpo ou outro domínio de reconhecimento de antígeno do rAb como a molécula que é carregada para uma célula ou alvo pelo rAb como parte de um complemento de molécula de doquerina/coesina para o veículo de rAb modular. O antígeno é comumente um agente que causa uma doença para a qual a vacinação pode ser um tratamento vantajoso. Quando o antígeno é apresentado em MHC, o peptídeo tem freqüentemente cerca de 8 a cerca de 25 aminoácidos. Antígenos incluem qualquer tipo de molécula biológica, incluindo, por exemplo, metabólitos intermediários simples, açúcares, lipídeos e hormônios bem como macromoléculas como carboidratos complexos, fosfolipídeos, ácido nucleicos e proteínas. Categorias comuns de antígenos incluem, sem limitação, antígenos virais, antígenos bacterianos, antígenos fúngicos, antígenos de protozoários e outros antígenos parasíticos, antígenos de tumor, antígenos envolvidos em doenças autoimunes, alergia e rejeição de enxerto e outros vários antígenos.
O veículo de rAb modular é capaz de carregar qualquer número de agentes ativos, por exemplo, antibióticos, agentes antiinfecciosos, agentes antivirais, agentes antitumorais, antipiréticos, analgésicos, agentes antiinflamatórios, agentes terapêuticos para osteoporose, enzimas, citocinas, anticoagulantes, polissacarídeos, colágeno, células, e combinações de dois ou mais dos agentes ativos antecedentes. Exemplos de antibióticos para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem 5 limitação, tetraciclina, aminoglicosídeos, penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, succinato sódico de cloranfenicol, eritromicina, vancomicina, lincomicina, clindamicina, nistatina, anfotericina B, amantidina, idoxuridina, ácido p-amino salicílico, isoniazida, 10 rifampina, antinomicina D, mitramicina, daunomicina, adriamicina, bleomicina, vinblastina, vincristina, procarbazina, imidazol carboxamida, e outros.
Exemplos de agentes antitumorais para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem limitação, 15 doxorrubicina, Daunorrubicina, taxol, metotrexato, e outros. Exemplos de antipiréticos e analgésicos incluem aspirina, Motrin®, Ibuprofeno®, naprosin, acetaminofen, e outros.
Exemplos de agentes antiinflamatórios para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem limitação, NSAIDS, aspirina, esteróides, dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, Diclofenaco sódico e outros.
Exemplos de agentes terapêuticos para o tratamento de osteoporose e outros fatores que agem sobre o osso e 25 esqueleto para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem limitação, cálcio, alendronato, peptídeo GLa ósseo, hormônio da paratireóide e seus fragmentos ativos, formação óssea relacionada a histona H4 e proliferação de peptídeo e mutações, derivados e análogos desses.
Exemplos de enzimas e co-fatores de enzima para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem limitação, pancrease, L-asparaginase, hialuronidase, quimiotripsina, tripsina, tPA, estreptoquinase, uroquinase, pancreatina, colagenase, tripsinogênio,
5 quimiotripsinogênio, plasminogênio, estreptoquinase, adenil ciclase, superóxido dismutase (SOD), e outros.
Exemplos de citocinas para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem limitação, interleucinas, fatores de crescimento transformante (TGFs), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGFs), fatores de crescimento epidérmicos (EGFs), peptídeos ativados de tecido conjuntivo (CTAPs), fatores osteogênicos, e análogos biologicamente ativos, fragmentos, e derivados de tais fatores de crescimento. Citocinas podem ser fatores de diferenciação de célula B/T, fatores de crescimento de célula B/T, citocinas mitogênicas, citocinas quimiotáticas, fatores estimulantes de colônia, fatores de angiogênese, IFN-a, IFN-β, IFN-γ, ILl, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, ILlO, ILll, IL12, IL13, IL14, IL15, IL16, IL17, IL18 etc., leptina, miostatina, proteína estimulante de macrófago, fator de crescimento derivado de plaquetas, TNF-α, TNF-β, NGF, CD4 0L, CD137L/4-1BBL, Iinfotoxina-β humana, G-CSF, M- CSF, GM-CSF, PDGF, IL-Ια, ILl- β, IP-10, PF4, GRO, 9E3, eritropoietina, endostatina, angiostatina, VEGF ou quaisquer fragmentos ou combinações desses. Outras citocinas incluem membros da família de supergene de fator de crescimento transformante (TGF) incluindo os fatores de crescimento transformantes beta (por exemplo TGF-βΙ, TGF- β2, TGF^3); proteínas morfogenéticas ósseas (por exemplo, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); fatores de crescimento de ligação à heparina (por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento 5 derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)); Inibinas (por exemplo, Inibina A, Inibina B) ; fatores de diferenciação de crescimento (por exemplo, GDF-1); e Activinas (por exemplo, Activina A, Activina B, Activina AB).
Exemplos de fatores de crescimento para liberação com
o uso da presente invenção incluem, sem limitação, fatores de crescimento que podem ser isolados a partir de fontes nativas ou naturais, como a partir de células de mamíferos, ou podem ser preparados por via sintética, como por 15 técnicas de DNA recombinante ou por vários processos químicos. Além disso, análogos, fragmentos, ou derivados desses fatores podem ser usados, desde que eles exibam pelo menos alguma da atividade biológica da molécula nativa. Por exemplo, podem ser preparados análogos por expressão de 20 genes alterados por mutagênese específica para sítio ou outras técnicas de engenharia genética.
Exemplos de anticoagulantes para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem limitação, warfarina, heparina, Hirudina e outros. Exemplos de fatores que agem 25 sobre o sistema imune para liberação com o uso da presente invenção incluem, sem limitação, fatores que controlam a inflamação e neoplasias malignas e fatores que atacam microorganismos infecciosos, como peptídeos quimiotáticos e bradicininas.
3 0 Exemplos de antígenos virais e/ou alvos antigênicos virais incluem, sem limitação, por exemplo, antígenos retrovirais como antígenos retrovirais do vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígenos como produtos de gene dos genes gag, pol, e env, a proteína Nef, 5 transcriptase reversa, e outros componentes do HIV; antígenos do vírus da hepatite como as proteínas S, M, e L do vírus da hepatite Β, o antígeno pre-S do vírus da hepatite B, e outras hepatites, por exemplo, hepatite A, B, e C, componentes virais como RNA viral da hepatite C; 10 antígenos virais de influenza como hemaglutinina e neuraminidase e outros componentes virais de influenza; antígenos virais de sarampo como a proteína de fusão do vírus do sarampo e outros componentes do vírus do sarampo; antígenos virais da rubéola como proteínas El e E2 e outros 15 componentes do vírus da rubéola; antígenos de rotavírus como VP7sc e outros componentes de rotavírus; antígenos de citomegalovírus como glicoproteína B de envelope e outros componentes de antígeno de citomegalovírus; antígenos de vírus sincicial respiratório como a proteína de fusão de 20 RSV, a proteína M2 e outros componentes de antígeno de vírus sincicial respiratório; antígenos de vírus herpes simples como proteínas imediatas precoces, glicoproteína D, e outros componentes de antígeno de vírus herpes simples; antígenos virais de varicella zoster como gpl, gpH, e 25 outros componentes de antígeno de vírus varicella zoster; antígenos virais da encefalite Japonesa como proteínas E, M-E, M-E-NS1, NSl, NS1-NS2A, 80% E, e outros componentes de antígeno de vírus da encefalite Japonesa; antígenos virais da raiva como glicoproteína da raiva, nucleoproteína da
3 0 raiva e outros componentes de antígeno de vírus da raiva. Veja Fundamental Virology, Segunda edição, eds. Fields, B. N. and Knipe, D. M. (Raven Press, New York, 1991) para exemplos adicionais de antígenos virais.
Antígenos e/ou alvos antigênicos que podem ser 5 liberados com o uso de vacinas de antígeno rAb-DC/DC da presente invenção incluem genes que codificam antígenos como antígenos virais, antígenos bacterianos, antígenos fúngicos ou antígenos parasíticos. Vírus incluem picornavírus, coronavírus, togavírus, flavivírus, 10 rabdovírus, paramixovírus, ortomixovírus, buniavírus, arenavírus, reovírus, retrovírus, papilomavírus,
parvovírus, herpesvírus, poxvírus, hepadnavírus, e vírus espongiforme. Outros alvos virais incluem influenza, herpes simples vírus 1 e 2, sarampo, dengue, catapora, pólio ou 15 HIV. Patógenos incluem tripanossomos, cestódeos, nematódeos, helmintos, malária. Marcadores tumorais, como antígeno fetal ou antígeno específico da próstata, podem ser direcionados desse modo. Outros exemplos incluem: proteínas env de HIV e antígeno de superfície de hepatite
2 0 B. A administração de um vetor de acordo com a presente
invenção para objetivos de vacinação deve requerer que os antígenos associados ao vetor sejam suficientemente não imunogênicos para permitir expressão de longo termo do transgene, para a qual uma forte resposta imune seria 25 desejada. Em alguns casos, a vacinação de um indivíduo pode ser pouco necessária, como, uma vez ao ano ou a cada dois anos, e fornece proteção imunológica de longa duração contra o agente infeccioso. Exemplos específicos de organismos, alérgenos e seqüências nucleicas e de amino
3 0 para uso em vetores e finalmente como antígenos com a presente invenção podem ser encontrado na Patente U.S. No. 6.541.011, porções relevantes aqui incorporadas por referência, em particular, as tabelas que combinam organismos e seqüências específicas que podem ser usadas 5 com a presente invenção.
Antígenos bacterianos para uso com a vacina de rAb aqui revelada incluem, sem limitação, por exemplo, antígenos bacterianos como toxina de pertussis, hemaglutinina filamentosa, pertactina, FIM2, FIM3, 10 adenilato ciclase e outros componentes de antígeno bacteriano de pertussis; antígenos bacterianos de difteria como toxina ou toxóide diftérico e outros componentes de antígeno bacteriano de difteria; antígenos bacterianos de tétano como toxina ou toxóide tetânico e outros componentes 15 de antígeno bacteriano de tétano; antígenos bacterianos de estreptococo como proteínas M e outros componentes de antígeno bacteriano de estreptococo; antígenos bacterianos de bacilos gram-negativos como lipopolissacarídeos e outros componentes de antígeno de bactéria gram-negativa,
2 0 antígenos bacterianos de Mycobacterium tuberculosis como
ácido micólico, proteína do choque térmico 65 (HSP65), a proteína secretada principal de 3 0 kDa, antígeno 8 5A e outros componentes de antígeno de micobactéria; componentes de antígeno de bactéria Helicobacter pylori; antígenos de 25 bactéria pneumococo como pneumolisina, polissacarídeos capsulares pneumocócicos e outros componentes de antígeno de bactéria pneumococo; antígenos de bactéria Haemophilus influenza como polissacarídeos capsulares e outros componentes de antígeno da bactéria Haemophilus influenza;
3 0 antígenos de bactéria antraz como antígeno protetor de antraz e outros componentes de antígeno de bactéria antraz; antígenos da bactéria riquétsia como rompA e outros componentes de antígeno de bactéria riquétsia. Também incluídos com os antígenos bacterianos aqui descritos são quaisquer outros antígenos de bactéria, micobactéria, micoplasma, riquétsia ou clamídia. Patógenos parciais ou totais também podem ser: Haemophilus influenza; Plasmodium falciparum; Neisseria meningitidis; Streptococcus pneumoniae; Neisseria gonorrhoeae; Salmonella sorotipo typhi; Shigella; Vibrio eholerae; febre da Dengue; Encephalitides; Encefalite japonesa; doença de Lyme; Yersinia pestis; vírus do oeste do Nilo; febre amarela; tularemia; hepatite (viral; bacteriana); RSV (vírus sincicial respiratório); HPIV I e HPIV 3; adenovírus; catapora; alergias e cânceres.
Antígenos fúngicos para uso com composições e métodos da invenção incluem, sem limitação, por exemplo, componentes de antígenos fúngicos de cândida; antígenos fúngicos de histoplasma como, por exemplo, proteína do
2 0 choque térmico 60 (HSP6 0) e outros componentes de antígenos fúngicos de histoplasma; antígenos fúngicos criptocócicos como, por exemplo, polissacarídeos capsulares e outros componentes de antígenos fúngicos criptocócicos; antígenos fúngicos de coccídeos como, por exemplo, antígenos da 25 esférula e outros componentes de antígenos fúngicos de coccídeos; e antígenos fúngicos de tinha como, por exemplo, tricofitina e outros componentes de antígenos fúngicos de coccídeos.
Exemplos de antígenos de protozoários e de outros parasitas incluem, sem limitação, por exemplo, antígenos de Plasmodium falciparum como, por exemplo, antígeno de superfícies de merozoíto, antígenos de superfície de esporozoíto, antígenos de circunsporozoíto, antígenos de superfície de gametócito/gameta, antígeno do estágio sangüíneo pf 155/RESA e outros componentes de antígenos de plasmódios; antígenos de toxoplasma como, por exemplo, SAG- 1, p3 0 e outros componentes de antígenos de toxoplasmas; antígenos de esquistossomos como, por exemplo, glutationa- S-transferase, paramiosina e outros componentes de antígeno de esquistossomos; antígenos de Leishmania major e de outras leishmânias como, por exemplo, gp63, lipofosfoglicano e sua proteína associada e outros componentes de antígenos de leishmânias; e antígenos de Trypanosoma cruzi como, por exemplo, o antígeno de75-77 kDa, o antígeno de 56 kDa e outros componentes de antígenos de tripanossomos.
Antígenos-alvo em superfícies de células imunes que podem ser direcionados com o uso do sítio de reconhecimento de antígeno da porção de anticorpo do rAb da presente invenção serão geralmente selecionados com base em inúmeros fatores, incluindo: a probabilidade de internalização, nível de especificidade de célula imune, tipo de célula imune visada, nível de maturidade da célula imune e/ou ativação e outros. Exemplos de marcadores de superfície celular para células dendríticas incluem, sem limitação, MHC classe I, MHC Classe II, CDl, CD2, CD3, CD4, CD8, CDllb, CD14, CD15, CD16, CD 19, CD2 0, CD2 9, CD31, CD4 0,CD4 3, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC-ASPGR, CLEC-6, CD40, BDCA-2, MARCO, DEC-205, receptor de manose, Langerina, DECTINA-1, Β7-1, Β7-2, receptor de IFN-γ e receptor de IL-2, ICAM-1, receptor Fcy ou outro receptor relativamente e especificamente expresso por células que apresentam antígeno. Exemplos de marcadores de superfície celular para 5 células que apresentam antígeno incluem, sem limitação, MHC classe I, MHC Classe II, CDl, CD2, CD3, CD4, CD8, CDllb, CD14, CD15, CD16, CD 19, CD20, CD29, CD31, CD40,CD43, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC-ASPGR, CLEC-6, CD4 0, BDCA-2, MARCO, DEC-205, 10 receptor de manose, Langerina, DECTINA-1, B7-1, B7-2, receptor de IFN-γ e receptor de IL-2, ICAM-1, receptor Fcy ou outro receptor relativamente e especificamente expresso por células que apresentam antígeno. Exemplos de marcadores de superfície celular para células T incluem, sem 15 limitação, CD3, CD4, CD8, CD 14, CD20, CDllb, CD16, CD45 e HLA-DR.
Antígenos-alvo em superfícies celulares para liberação incluem aqueles característicos de antígenos tumorais e serão tipicamente derivados da superfície celular, 20 citoplasma, núcleo, organelas e outros de células de tecido tumoral. Exemplos de alvos tumorais para a porção de anticorpo da presente invenção incluem, sem limitação, cânceres hematológicos como leucemias e Iinfomas, tumores neurológicos como astrocitomas ou glioblastomas, melanoma, 25 câncer de mama, câncer pulmonar, câncer da cabeça e pescoço, tumores gastrointestinais como câncer gástrico ou de cólon, câncer hepático, câncer pancreático, tumores geniturinários como do colo do útero, útero, câncer ovariano, câncer vaginal, câncer testicular, câncer da
3 0 próstata ou câncer do pênis, tumores ósseos, tumores vasculares, ou cânceres do lábio, nasofaringe, faringe e cavidade oral, esôfago, reto, da vesícula biliar, da árvore biliar, laringe, pulmão e brônquio, bexiga, rim, cérebro e outras partes do sistema nervoso, tireóide, doença de Hodgkin, Iinfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia.
Exemplos de antígenos que podem ser liberados isoladamente ou em combinação a células imunes para apresentação de antígeno com o uso da presente invenção incluem proteínas tumorais, por exemplo, oncogenes mutados; proteínas virais associadas a tumores; e mucinas tumorais e glicolipídeos. Os antígenos podem ser proteínas virais associadas a tumores que seriam daquelas classes de vírus observadas acima. Certos antígenos podem ser característicos de tumores (um subconjunto sendo proteínas não comumente expressas por uma célula precursora de tumor), ou podem ser uma proteína que é normalmente expressa em células precursora de tumor, mas que tem uma mutação característica de um tumor. Outros antígenos incluem variantes mutantes da proteína normal que tem uma atividade alterada ou distribuição subcelular, por exemplo, mutações de genes que produzem antígenos tumorais.
Exemplos não limitantes específicos de antígenos tumorais incluem: CEA, antígeno específico da próstata (PSA), HER-2/neu, BAGE, GAGE, MAGE 1-4, 6 e 12, MUC (Mucina) (por exemplo, MUC-1, MUC-2 etc.), gangliosídeos GM2 e GD2, ras, myc, tirosinase, MART (antígeno de melanoma), Pmel 17(gpl00), seqüência V do íntron GnT-V (seqüência V do íntron de N-acetilglucoaminiltransferase V) , Ca psm da Próstata, PRAME (antígeno de melanoma) , β- catenina, MUM-I-B (produto gênico mutado ubíquo do melanoma), GAGE (antígeno de melanoma) I, BAGE (antígeno de melanoma) 2-10, C-ERB2 (Her2/neu), EBNA (antígeno nuclear do vírus de Epstein-Barr) 1-6, gp75, vírus do papiloma humano (HPV) E6 e E7, p53, proteína de resistência do 5 pulmão (LRP), Bcl-2 e Ki-67. Além disso, a molécula imunogênica pode ser um auto-antígeno envolvido no início e/ou propagação de uma doença autoimune, cuja patologia é amplamente devida à atividade de anticorpos específicos para uma molécula expressa pelo órgão alvo relevante, ou 10 células, por exemplo, SLE ou MG. Em tais doenças, pode ser desejável direcionar uma resposta imune constante mediada por anticorpo (ou seja, um tipo Th2) para o auto-antígeno relevante na direção de uma resposta imune celular (ou seja, um tipo Thl) . Alternativamente, pode ser desejável 15 prevenir o surgimento de ou diminuição do nível de uma resposta de Th2 ao auto-antígeno em um indivíduo que não tem, mas que suspeita-se que seja suscetível, à doença autoimune relevante por indução profilática de uma resposta de Thl ao auto-antígeno adequado. Auto-antígenos de 20 interesse incluem, sem limitação: (a) com relação a SLE, a proteína Smith, RNP ribonucleoproteína, e as proteínas SS-A e SS-B; e (b) com relação a MG, o receptor de acetilcolina. Exemplos de outros antígenos envolvidos em um ou mais tipos de resposta autoimune incluem, por exemplo, hormônios 25 endógenos como hormônio luteinizante, hormônio folículo- estimulante, testosterona, hormônio do crescimento, prolactina, e outros hormônios.
Antígenos envolvidos em doenças autoimunes, alergia, e rejeição a enxertos podem ser usados nas composições e
3 0 métodos da invenção. Por exemplo, um antígeno envolvido em uma ou mais das seguintes doenças ou distúrbios autoimunes podem ser usados na presente invenção: diabetes, diabetes melito, artrite (incluindo artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, osteoartrite, artrite psoriática) , 5 esclerose múltipla, miastenia gravis, lúpus eritematoso disseminado, tireoidite autoimune, dermatite (incluindo dermatite atópica e dermatite eczematosa), psoríase, Sindrome de Sjògren, incluindo ceratoconjuntivite seca secundária a Síndrome de Sjògren, alopecia areata, 10 respostas alérgicas por reações a mordidas de artrópode, doença de Crohn, úlcera aftosa, irite, conjuntivite, ceratoconjuntivite, colite ulcerativa, asma, asma alérgica, lúpus eritematoso cutâneo, escleroderma, vaginite, proctite, erupções medicamentosas, reações de reversão de 15 lepra, eritema nodoso da lepra, uveíte autoimune, encefalomielite alérgica, encefalopatia hemorrágica necrotizante aguda, perda de audição progressiva bilateral idiopática, anemia aplásica, anemia pura, trombocitopenia idiopática, policondrite, granulomatose de Wegener, ativa 20 hepatite crônica, síndrome de Stevens-Johnson, espru idiopático, líquen plano, doença de Crohn, oftalmopatia de Graves, sarcoidose, cirrose biliar primária, uveíte posterior, e fibrose pulmonar intersticial. Exemplos de antígenos envolvidos em doença autoimune incluem ácido 25 glutâmico descarboxilase 65 (GAD 65) , DNA nativo, proteína básica de mielina, proteína de proteolipídeo de mielina, componentes de receptor de acetilcolina, tiroglobulina, e o receptor de hormônio estimulante da tireóide (TSH). Exemplos de antígenos envolvidos em alergia incluem
3 0 antígenos de pólen como antígenos de pólen de cedro Japonês, antígenos do pólen da ambrosia, antígenos do pólen do azevém, antígenos derivados de animais como antígenos de ácaro e antígenos felinos, antígenos de
histocompatibilidade, e penicilina e outros fármacos 5 terapêuticos. Exemplos de antígenos envolvidos em rejeição a enxertos incluem componentes antigênicos do enxerto a ser transplantado no receptor do enxerto como coração, pulmão, fígado, pâncreas, rim, e componentes de enxerto neural. O antígeno pode ser um ligante de peptídeo alterado útil no 10 tratamento de uma doença autoimune.
Como aqui usado, o termo "epitopo(s)" refere-se a um peptídeo ou antígeno de proteína que inclui uma estrutura primária, secundária ou terciária similar a um epitopo localizado em qualquer um de inúmeros polipeptídeos de 15 patógenos codificados por pelo DNA ou RNA do patógeno. 0 nível de similaridade será geralmente de um tal grau que anticorpos monoclonais ou policlonais direcionados contra tais polipeptídeos também se ligarão a, reagirão com, ou reconhecerão o peptídeo ou antígeno de proteína. Vários
2 0 métodos de imunoensaio podem ser empregados junto com tais anticorpos, como, por exemplo, Western blotting, ELISA, RIA, e outros, todos esses são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. A identificação de epitopos de patógeno, e/ou seus equivalentes funcionais, adequados para 25 uso em vacinas é parte da presente invenção. Uma vez isolados e identificados, uma pessoa pode facilmente obter equivalentes funcionais. Por exemplo, uma pessoa pode empregar os métodos de Hopp, como ensinado na Pat. U.S. No. 4.554.101, aqui incorporada por referência, que ensina a 30 identificação e preparação de epitopos a partir de seqüências de aminoácidos com base em hidrofilia. Os métodos descritos em vários outros trabalhos, e programas de computador baseados nesses, também podem ser usados para identificar seqüências de núcleo epitópicas (veja, por 5 exemplo, Jameson e Wolf, 1988; Wolf e cols., 1988; Pat. U.S. No. 4.554.101). A seqüência de aminoácido dessas "seqüências de núcleo epitópicas" pode ser então facilmente incorporada em peptídeos, através da aplicação de tecnologia de síntese de peptídeo ou recombinante.
Como aqui usado, o termo "promotor" descreve uma
seqüência de controle que é uma região de uma seqüência de ácidos nucleicos em que o início e taxa de transcrição são controlados. Ele pode conter elementos genéticos em que as proteínas reguladoras e moléculas podem se ligar tal como 15 RNA polimerase e outros fatores de transcrição. A frase "operacionalmente posicionado", "operacionalmente ligado", "sob controle" e "sob controle transcricional" significam que um promotor está em uma função localização funcional correta e/ou orientação em relação a uma seqüência de 20 ácidos nucleicos (ou seja, 0RF) para controlar a iniciação da transcrição e/ou expressão daquela seqüência. Um promotor pode ou não ser usado junto com um "intensificador" que refere-se a uma seqüência reguladora de ação cis envolvida na ativação transcricional de uma 25 seqüência de ácidos nucleicos. Uma lista de promotores e/ou intensificadores que podem ser usados com a presente invenção é descrita, por exemplo, na Patente U.S. No. 6.410.241, descrições e tabelas relevantes são aqui incorporadas por referência.
Como aqui usado, os termos "célula", "linhagem de células" e "cultura de células" podem ser usados de modo intercambiável. Todos esses termos também incluem seus descendentes, ou seja, quaisquer e todas gerações subseqüentes, in vivo, ex vivo ou in vitro. Entende-se que 5 todos os descendentes podem não ser idênticos devido à mutação deliberada ou acidental. No contexto da expressão de uma seqüência de ácidos nucléicos heteróloga, "célula hospedeira" refere-se a uma célula procariótica ou eucariótica, e ela inclui qualquer organismo transformável 10 que seja capaz de expressar um gene heterólogo codificado por um vetor como liberado com o uso do vetor da proteína de rAb da presente invenção. A célula hospedeira pode, e tem sido usada como um receptor para vetores. A célula hospedeira pode ser "transfectada" ou "transformada" o que 15 refere-se a um processo pelo qual o ácido nucleico exógeno que expressa um antígeno, como aqui revelado, é transferido ou introduzido na célula hospedeira. Uma célula transformada inclui a célula individual primária e sua prole.
2 0 A preparação de composições de vacina que inclui o
ácido nucleico que codifica antígenos da invenção como o ingrediente ativo, pode ser preparada como injetáveis, como soluções ou suspensões líquidas; formas sólidas adequadas pata solução, ou suspensão, em líquido antes da infecção 25 também podem ser preparadas. A preparação pode ser emulsificada, encapsulada em lipossomos. Os ingredientes imunogênicos ativos são freqüentemente misturados com veículos que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo.
3 0 0 termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere- se a um veículo que não causa uma reação alérgica ou outro efeito inconveniente em indivíduos ao quais ele é administrado. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, um ou mais de água, solução 5 salina, solução salina tamponada por fosfato, dextrose, glicerol, etanol, ou outros e combinações desses. Além disso, se desejado, a vacina pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH, e/ou
adjuvantes que melhoram a eficácia de uma vacina. Exemplos de adjuvantes que podem ser eficazes incluem, sem limitação: hidróxido de alumínio, N-acetil-muramil-L- treonil-D-isoglutamina (thr-MDP), N-acetil-nor-muramil-L- alanil-D-isoglutamina, MTP-PE e RIBI, que contêm três
componentes extraídos de bactéria, monofosforil lipídeo A, trehalose dimicolato e esqueleto de parece celular (MPL+TDM+CWS) em uma emulsão a 2% de esqualeno/Tween 80. Outros exemplos de adjuvantes incluem DDA (brometo de dimetildioctadeclamônio), adjuvantes completos e
2 0 incompletos de Freund e QuilA. Além disso, substâncias
imunes de modulação como linfocinas (por exemplo, IFN-γ, IL-2 e IL-12) ou indutores sintéticos de IFN-γ como poli I: C podem ser usados em combinação com adjuvantes aqui descritos.
Produtos farmacêuticos que podem incluir um
polinucleotídeo naked com uma cópia única ou cópias múltiplas das seqüências específicas de nucleotídeo que se ligam a sítio de ligação de DNA específico das apolipoproteínas presentes em lipoproteínas plasmáticas
3 0 como descrito na atual invenção. 0 polinucleotídeo pode codificar um peptídeo biologicamente ativo, RNA anti-senso, ou ribozima e será fornecido em uma forma administrável fisiologicamente aceitável. Outro produto farmacêutico que pode se originar da atual invenção pode incluir uma fração 5 de lipoproteína plasmática altamente purificada, isolada de acordo com a metodologia, aqui descrita do sangue dos pacientes ou outra fonte, e um polinucleotídeo que contém cópias únicas ou cópias múltiplas das seqüências específicas de nucleotídeo que se ligam a sítios de ligação 10 de DNA específicos das apolipoproteínas presentes em lipoproteínas plasmáticas, pré-ligadas à fração de lipoproteína purificada em uma forma administrável fisiologicamente aceitável.
Ainda outro produto farmacêutico pode incluir uma 15 fração de lipoproteína plasmática altamente purificada que contém fragmentos de apolipoproteína recombinante que contêm cópias únicas ou múltiplas de motivos de ligação de DNA específicos, pré-ligada a um polinucleotídeo que contém cópias únicas ou múltiplas das seqüências específicas de
2 0 nucleotídeo, em uma forma administrável fisiologicamente aceitável. Outro produto farmacêutico pode incluir uma fração de lipoproteína plasmática altamente purificada que contém fragmentos de apolipoproteína recombinante que contêm cópias únicas ou múltiplas de motivos de ligação de 25 DNA específicos, pré-ligada a um polinucleotídeo que contém cópias únicas ou múltiplas das seqüências específicas de nucleotídeo, em uma forma administrável fisiologicamente aceitável.
A dosagem a ser administrada depende em uma grande extensão do peso corporal e condição fisiológica do indivíduo sendo tratado bem como da via de administração e freqüência de tratamento. A composição farmacêutica que inclui o polinucleotídeo naked pré-ligado a uma fração de lipoproteína altamente purificada pode ser administrada em 5 quantidades que variam de I pg a 1 mg de polinucleotídeo e
1 pg a 100 mg de proteína.
A administração da particular viral terapêutica a um paciente seguirá protocolos gerais para a administração de quimioterápicos, levando em consideração a toxicidade, se 10 houver, do vetor. Percebe-se que os ciclos de tratamento devem ser repetidos como necessário. Também é contemplado que várias terapias padrão, bem como intervenção cirúrgica, podem ser aplicadas em combinação com a terapia gênica descrita.
Quando a aplicação clínica de uma terapia gênica é
contemplada, será necessário preparar o complexo como uma composição farmacêutica adequada para a aplicação pretendida. Geralmente isso envolverá a preparação de uma composição farmacêutica que seja essencialmente livre de 20 pirógenos, bem como de quaisquer outras impurezas que possam ser danosas para humanos ou animais. Uma pessoa também deve geralmente empregar sais e tampões adequados para tornar o complexo estável e permitir a absorção do complexo pelas células alvo.
As composições aquosas da presente invenção podem
incluir uma quantidade eficaz do composto, dissolvida ou dispersa em um veículo ou meio aquoso farmaceuticamente aceitável. Tais composições também podem ser referidas como inóculo. O uso de tais meios e agentes para substâncias
3 0 farmacêuticas ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na extensão em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas 5 composições. As composições da presente invenção podem incluir preparações farmacêuticas clássicas. As disperses também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas desses e em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, essas preparações 10 contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.
Estados de doença. Dependendo da doença particular a ser tratada, a administração das composições terapêuticas de acordo com a presente invenção será por meio de qualquer via comum desde que o alvo tecidual esteja disponível por meio daquela via para maximizar a liberação de antígeno a um local para resposta imune máxima (ou em alguns casos mínima). A administração será geralmente por injeção ortotópica, intradérmica, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa. Outras áreas para liberação incluem: oral, nasal, bucal, retal, vaginal ou tópica. A administração tópica pode ser particularmente vantajosa para o tratamento de cânceres de pele. Tais composições devem ser normalmente administradas como composições farmaceuticamente aceitáveis que incluem veículos, tampões ou outros excipientes fisiologicamente aceitáveis.
As composições de vacina ou tratamento da invenção podem ser administradas parenteralmente, por injeção, por exemplo, subcutânea ou intramuscular. Formulações
3 0 adicionais que são adequadas para outros modos de administração incluem supositórios, e em alguns casos, formulações orais ou formulações adequadas para distribuição como aerossóis. No caso das formulações orais, a manipulação dos subconjuntos de células T que empregam 5 adjuvantes, empacotamento de antígeno, ou a adição de citocinas individuais a várias formulações resulta em melhores vacinas orais com respostas imunes. Para supositórios, ligantes tradicionais e veículos podem incluir, por exemplo, polialquileno glicóis ou 10 triglicerídeos; tais supositórios podem ser formados a partir de misturas que contêm o ingrediente ativo na faixa de 0,5% a 10%, preferivelmente l%-2%. As formulações orais incluem tais excipientes normalmente empregados como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, Iactose, amido, 15 estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, e outros. Essas composições tomam a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, formulações de liberação sustentada ou pós e contêm 10%-95% de ingrediente ativo, preferivelmente 25-70%.
O antígeno que codifica ácidos nucleicos da invenção
pode ser formulado em uma vacina ou composições de tratamento como formas neutras ou de sal. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição ácida (formados com grupos amino livres do peptídeo) e que
2 5 são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácidos clorídricos ou fosfóricos, ou com ácidos orgânicos como acético, oxálico, tartárico, maleico e outros. Sais formados com os grupos carboxil livres também podem ser derivados de bases inorgânicas como, por exemplo, sódio, 30 potássio, amônio, cálcio, ou hidretos férricos e bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína e outros.
As vacina ou composições de tratamento são administradas em uma maneira compatível com a formulação de 5 dosagem, e em tal quantidade que seja profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz. A quantidade a ser administrada depende do indivíduo a ser tratado, incluindo, por exemplo, a capacidade do sistema imune do indivíduo de sintetizar anticorpos, e o grau de proteção ou tratamento desejado. 10 Faixas de dosagem adequadas são da rodem de várias centenas de microgramas de ingrediente ativo por vacinação com uma faixa de cerca de 0,1 mg a 1.0 00 mg, como na faixa de cerca de 1 mg a 300 mg, e preferivelmente na faixa de cerca de 10 mg a 50 mg. Os regimes para administração inicial e de 15 reforço são também variáveis, mas são tipificados por uma administração inicial seguida por subseqüentes inoculações ou outras administrações. As quantidades precisas de ingrediente ativo necessárias para administração dependem dop julgamento do profissional e podem ser peculiares para 20 cada indivíduo. Será aparente para aqueles de habilidade na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz de molécula de ácido nucleico ou polipeptídeos de fusão dessa invenção dependerá, entre outros, do esquema de administração, da dose unitária de antígeno administrada, 25 se a molécula de ácido nucleico ou polipeptídeo de fusão é administrada em combinação com outros agentes terapêuticos, do estado imune e saúde do receptor, e da atividade terapêutica da molécula de ácido nucleico ou polipeptídeo de fusão particular.
3 0 As composições podem ser dadas em um esquema de dose única ou em um esquema de dose múltipla. Um esquema de dose múltipla é um em que um ciclo primário de vacinação pode incluir, por exemplo, 1-10 doses separadas, seguidas por outras doses dadas em intervalos de tempo subseqüentes necessários para manter e ou reforçar a resposta imune, por exemplo, 1-4 meses para uma segunda dose, e se necessário, uma dose subseqüente depois de vários meses. Reforços periódicos em intervalos de 1-5 anos, comumente 3 anos, são desejáveis para manter os níveis desejados de imunidade protetora. 0 processo da imunização pode ser seguido por ensaios de proliferação in vitro de linfócitos de sangue periférico (PBLs) co-cultivados com ESAT6 ou ST-CF, e por medição dos níveis de IFN-γ liberado a partir dos linfócitos. Os ensaios podem ser realizados com o uso de marcadores convencionais, como radionuclídeos, enzimas, marcadores fluorescentes e outros. Essas técnicas são conhecidas por pessoa habilitada na técnica e podem ser encontradas nas Patentes U.S. Nos. 3.791.932, 4.174.384 e 3.949.064, porções relevantes aqui incorporadas por referência.
0 veículo de rAb modular e/ou complexo de conjugado de rAb veículo-(coesina/doquerina e/ou doquerina-coesina)- antígeno (vacina rAb-DC/DC-antígeno) pode ser fornecido em uma ou mais "doses unitárias" dependendo de se os vetores 25 de ácido nucleico são usados, das proteínas finais purificadas, ou da forma final da vacina usada. A dose unitária é definida como contendo uma quantidade predeterminada da composição terapêutica calculada para produzir as respostas desejadas em associação com sua
3 0 administração, ou seja, a via adequada e regime de tratamento. A quantidade a ser administrada, e a via e formulação particulares, estão dentro da habilidade daqueles na prática clínica. 0 indivíduo a ser tratado também pode ser avaliado, em particular, o estado do 5 sistema imune do indivíduo e a proteção desejada. Uma dose unitária não precisa ser administrada como uma injeção única mas pode incluir infusão contínua por um período determinado de tempo. A dose unitária da presente invenção pode ser convenientemente descrita em termos de DNA/kg (ou 10 proteína/Kg) peso corporal, com faixas entre cerca de 0,05, 0,10, 0,15, 0,20, 0,25, 0,5, 1, 10, 50, 100, 1.000 ou mais mg/DNA ou proteína/kg de peso corporal são administradas. Do mesmo modo, a quantidade de vacina rAb-DC/DC-antígeno liberada pode variar de cerca de 0,2 a cerca de 8,0 mg/kg 15 de peso corporal. Portanto, em modalidades particulares, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg e 7,5 mg de uma vacina podem ser administrados a um indivíduo in vivo. A dosagem de vacina rAb-DC/DC-antígeno a ser
2 0 administrada depende em uma grande extensão do peso e condição física do indivíduo sendo tratado bem como da viá de administração e da freqüência do tratamento. A composição farmacêutica que inclui um polinucleotídeo naked pré-ligado a um vetor de liberação lipossômica ou viral 25 pode ser administrada em quantidades que varia de I pg a 1 mg polinucleotídeo e de 1 pg a 100 mg proteína. Portanto, as composições particulares podem incluir entre cerca de 1 pg, 5 pg, 10 pg, 20 pg, 30 pg, 40 pg, 50 pg, 60 pg, 70 pg, 80 pg, 100 pg, 150 pg, 200 pg, 250 pg, 500 pg, 600 pg, 700 30 pg, 800 pg, 900 pg ou 1.000 pg de polinucleotídeo ou proteína que é ligada independentemente a 1 pg, 5 pg, 10 pg, 2 0 pg, 3.0 pg, 4 0 pg 50 pg, 60 pg, 7 0 pg, 8 0 pg, 100 pg, 150 pg, 200 pg, 250 pg, 500 pg, 600 pg, 700 pg, 800 pg,
9 0 0 pg, 1 mg, 1,5 mg, 5 mg, 10 mg, 2 0 mg, 3 0 mg, 4 0 mg, 50 5 mg, 60 mg, 7 0 mg, 8 0 mg, 90 mg ou 10 0 mg de vetor.
A presente invenção foi testada em um sistema celular in vitro que mede o estímulo imune de células T humanas específicas para Flu por células dendríticas às quais o antígeno Flu foi direcionado. Os resultados aqui mostrados 10 demonstram a expansão específica de tais células específicas para antígeno em doses do antígeno que são em si ineficazes nesse sistema.
A presente invenção também pode ser usada para fazer um veículo de rAb modular que seja, por exemplo, um mAb 15 recombinante humanizado (direcionado para um receptor específico de célula dendrítica humana) em complexo com antígenos protetores de Ricina, toxina de Antraz, e enterotoxina de Staphylococcus B. O mercado potencial para essa entidade é a vacinação de todo o pessoal militar e
2 0 vacina estocada mantida em reserva para administrar a grandes centros de população em resposta a qualquer ameaça biológica relacionada a esses agentes. A invenção tem ampla aplicação ao desenvolvimento de vacinas em geral, ambos para uso humano e animal. Indústrias de interesse são a 25 farmacêutica e de biotecnologia.
Uma aplicação comercial da invenção é um mAb recombinante humanizado (direcionado receptor específico de célula dendrítica humana DCIR) fundido através da cadeia pesada de Ab ao antígenos conhecido ou suspeito de codificar os antígenos protetores. Essas incluem como exemplos para vacinação contra vários agentes hemaglutininas de Influenza H5N1; HIV gag de toxinas atenuadas de Ricina, toxina de antraz, e enterotoxina de Staphylococcus B; ’strings' de peptídeos antigênicos de 5 antígenos de melanoma etc. 0 mercado potencial para essa entidade é a vacinação preventiva ou terapêutica de pessoas em risco ou infectadas. A invenção tem ampla aplicação para vacinação contra várias doenças e cânceres, ambas para uso humano e animal. As indústrias de interesse são a
farmacêutica e de biotecnologia. Além disso, essa invenção tem implicações além da aplicação anti-DCIR uma vez que ela descreve um método para identificar seqüências particularmente favoráveis para melhorar a secreção de anticorpos recombinantes.
A aplicação de regiões de combinação anti-DCIR para a
confecção de anticorpos monoclonais recombinantes projetados fundidos a antígenos como potentes agentes de vacinação terapêutica ou preventiva. Uso de diferentes seqüências de região V contra a mesma especificidade de
2 0 combinação para encontrar aquelas mais compatíveis com
eficiente expressão de um antígeno ligado a C-terminal de cadeia H ou outra seqüência de proteína.
EXEMPLO 1. Múltiplos antígenos direcionados em um complexo simultaneamente com o mesmo mAb humanizado projetado
(MATCHMAB).
Um tipo de entidade terapêutica (nesse caso, vacinação) prevista é uma proteína de fusão mAb-antígeno que direciona para células dendríticas humanizada, em que a especificidade de região variável de anticorpo é
3 0 direcionada contra um receptor de célula dendrítica humana de internalização. 0 presente estado da técnica é o de construção da fusão do antígeno desejado ao C-terminal da cadeia H de mAb. Esse paradigma obviamente permite que diferentes antígenos (Al, A2, A3) sejam construídos para a 5 mesma estrutura de mAb de direcionamento (Y na figura abaixo), assim estendendo a utilidade de um mAb para imunizar contra diferentes agentes patogênicos. Esse conceito pode ser também estendido por engenharia, por exemplo, as regiões de codificação de Al, A2, A3 10 extremidade a extremidade fundidas à região de codificação C-terminal de IgGFc.
A presente invenção revelou um novo paradigma para a ligação de antígeno ao mAb de direcionamento que estende o conceito pela primeira vez para multiplicar antígenos direcionados em um complexo simultaneamente com o mesmo mAb humanizado construído (MATCHMAB).
A Figura 1 compara a técnica anterior (porção superior) com um exemplo dos múltiplos antígenos direcionados em um complexo simultaneamente com o mesmo mAb 20 humanizado construído (MATCHMAB)( porção inferior). Y representa o mAb de direcionamento anti-DC humanizado; Al, A2, A3 são antígenos protetores independentes, ou quaisquer outros domínios de proteína desejados; Cl, C2, C2 são domínios de captura específicos de alta afinidade para, 25 respectivamente, domínios docking Dl, D2. D3; e DnAn são as proteínas de fusão docking-antígeno correspondentes. Note que os vários domínios não são desenhados em escala. 0 mAb em si é de -150 kDa, C é -17 Da, D é -8 kDa e A varia, mas é comumente >20 kDa).
3 0 0 MATCHMAB é baseado no uso de montagem de celulossomo de seqüências de coesina-doquerina para formar complexos modulares não covalentes de direcionamento de mAb-antígeno. Os domínios de interação relativamente pequena e específica proteína-proteína de coesina-doquerina podem permitir a 5 simples formulação customizada de complexos de direcionamento mAb-antígeno. Portanto, um único mAb humanizado manufaturado (na notação acima: Y.Cl.C2.C3.Cn) pode ser usado como a base de liberação de múltiplos antígenos em várias combinações, embora estritamente 10 definidas.
Exemplo de seqüência que codifica Cl.C2.C3.Cn é tomado da seqüência pública >gi|50656899|gb|AAT79550.1| de precursor B de scaffoldin de ancoragem celulossômica (Bacteroides cellulosolvens) . Abaixo em azul mostra a 15 seqüência líder de secreção e amarelo e cinza enfatizando vários domínios de coesina. As regiões em vermelho são ligantes que espaçam alguns dos domínios de coesina.
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(Id. de Seq. N0: 1)
Os domínios de coesina (C) interagem com pequenos domínios (por exemplo, 56 resíduos) chamados doquerinas (D) . Esses são estruturas que contêm Ca++ com dimetria de duas vezes e eles podem se ligar a uma coesina cognata com 15 várias afinidades (por exemplo, 6E6 Μ, 2E7M). As afinidades entre doquerina e múltiplas coesinas (como encontrado em scaffoldins) pode ser muito maior (por exemplo, >E9 M). A interação é não covalente e é bem definida (por análise de estrutura) para pelo menos um par C-D. Doquerinas são 20 designadas para terem domínios ligados a diferentes domínios (enzima em natureza), e coesinas são designadas para funcionar em arranjos lineares (diretamente de extremidade a extremidade, ou ligadas por ligantes ricos em PT flexíveis de vários tamanhos (por exemplo, 12, 17, 25, 25 28, 36) . Sabe-se que uma doquerina particular pode ter especificidade para uma coesina particular (por exemplo, um par C-D de uma espécie bacteriana pode não ser intercambiável com um par C-D de uma diferente espécie) . Essa característica torna possível assegurar a interação 30 específica e precisa de várias proteínas de fusão D- antígeno com um mAb projetado que contém domínios de coesina de várias especificidades.
Na prática, essa invenção inclui a adaptação de pares C-D conhecidos a partir da literatura, recém descobertos na natureza, ou desenvolvidos com novas especificidades com o
STPTATATGTNVTPTVAATVTPTATPASTTPTATPTATSTVKGTPTATPL uso de tecnologia de apresentação de fago. A última tecnologia também pode ser usada para melhorar ('maturar') a afinidade de uma interação C-D, se isso for desejado. Além disso, resíduos de cisteína projetados em faces 5 opostas da interação C-D (com base na modelagem das estruturas C-D publicadas) devem ser usados para fazer uma ligação covalente entre C-D para fortalecer a interação. Além disso, a natureza dimérica do mAb (e portanto os domínios ligados em C) podem ser usados para objetivos de 10 melhoria de afinidade. Nessa modalidade, por exemplo, a proteína de fusão D-antígeno é construída com um segundo domínio idêntico de doquerina (D-antígeno-D, ou D-D- antígeno), ou com um domínio de homodimerização. Essa configuração, desde que os ligantes entre os domínios nao 15 fossem limitados, resultará na ligação preferida simultânea de ambos domínios D ao mesmo mAb, com estabilidade muito aumentada comparada à interação única.
Com base na estrutura em cristal do complexo coesina- doquerina (por exemplo, veja PNAS 2003, 13.809-13.814,
2 0 Cellulosome assembly revealed by the crystal structure of
the cohesin-dockerin complex. Ana L. Carvalho *, Fernando Μ. V. Dias, José A. M. Prates, Tibor Nagy, Harry J. Gilbert, Gideon J. Davies, Luís Μ. A. Ferreira, Maria J. Romão e Carlos M. G. A. Fonte) , é aparente que uma 25 modalidade é uma proteínas de fusão antígeno-doquerina (ou seja, antígeno fundido ao N-terminal de uma doquerina). No entanto, tanto a partir da estrutura quanto da natureza da organização do domínio de coesina em scaffoldins, é aparente que as coesinas podem ser fundias extremidade a
3 0 extremidade, mesmo sem seqüências espaçadoras. Além disso, é aparente que técnicas bem descritas são disponíveis para construir versões em miniatura dos domínios de coesina e doquerina (veja, por exemplo, Proc. Natl. Acad. Sei. USA Vol. 94, pp. 10.080-10.085, setembro de 1997. Structural 5 mimiery of a native protein by a minimized binding domain. Melissa A. Starovasnik, Andrew C. Braisted, And James A. Wells).
É aqui reconhecido que as seqüências ligantes têm uma tendência para glicosilação ligada em 0 que resulta da 10 riqueza de ST. Também, os domínios CeD podem ter sítios ligados em N potenciais. Essas características podem ser vantajosas na melhoria da solubilidade de mAb construído expresso em célula de mamífero através decoração com carboidratos. De fato, as conseqüências da glicosilação dos 15 domínios C precisa ser checada por função (ligação à D cognata), e se necessário retificada por mutagênese direcionada a sítio. Uma característica atrativa dessa invenção é que D-A pode ser expresso em qualquer sistema conhecido por ser o melhor. Por exemplo, o antígeno tumoral 20 MARTI é uma proteína de membrana e é melhor preparado em alto rendimento por meio de corpos de inclusão de E. coli. Esquemas que usam antígenos diretamente fundidos ao mAb são restritos a antígenos que são compatíveis com expressão em célula de mamífero.
Outra modalidade da invenção é o uso da interação D-C
para fazer mAbs bi-específicos unidos cauda a cauda. A Figura 2 mostra o uso da presente invenção para formar mAbs bi-específicos. mAbl (preto) é expresso com Cl C-terminal e mAb2 (magenta) é expresso com Dl C-terminal. A mistura de
3 0 mAbl e mAb2 eqüimolar resultará em um complexo bi- específico a 1:1. Note que, uma vez que cada molécula de mAb contém dois equivalentes molares de C ou D (o mAb é em si uma estrutura dimérica), o mAb bi-específico será amplamente estabilizado por duas interações concomitantes 5 de C-D. Especialmente em baixo (mAb) , essa será a configuração mais estável.
EXEMPLO 2. Combinação de Anticorpo e domínios e antígenos de coesina/Doquerina.
0 Exemplo 2 mostra que domínios particulares de 10 coesina e doquerina podem ser secretados de modo bem sucedido e eficaz a partir de células de mamífero como proteínas de fusão enquanto mantêm a interação específica e de alta afinidade proteína-proteína de coesina-doquerina. Embora a extensa literatura de coesina-doquerina ensine que 15 tais proteínas de fusão devam ter essa funcionalidade, ela não descreve a produção de tais proteínas de fusão em sistemas de secreção de mamífero. O estado do conhecimento científico não permite a previsão da descoberta uma vez que as regras (diferente de características como peptídeo de
2 0 sinal) para a secreção bem sucedia não são totalmente
estabelecidas. Além disso, as regiões de ligante de coesina são conhecidas por serem glicosiladas em sua bactéria nativa, e os domínios de coesina e doquerina contêm sítios de glicosilação previstos. Embora isso possa realmente 25 favorecer a secreção a partir de células de mamíferos, não é claro se a glicosilação "não natural" perturbará a interação coesina-doquerina.
Embora a interação coesina-doquerina para várias aplicações comerciais tenha sido publicada, a presente
3 0 invenção é baseada em uma utilidade anteriormente não percebida para essa interação construída através da montagem de complexos de proteína específicos não relacionados às aplicações de enzima de montagem controlada previstas.
A invenção inclui o uso de todas as seqüências de
coesina-doquerina de diversos micróbios que degradam a celulose, mas descreve a aplicação de seqüências específicas de coesina e doquerina e ligante do micróbio Clostridium thermocellum. Por exemplo, a seqüência descrita 10 na Tabela 1 codifica a cadeia H de uma IgG4 humana ligada ao códon C-terminal a uma seqüência de doquerina de Clostridium thermocellum (chamada rAb.doc). Outras modalidades de proteínas rAb.doc são descritas de modo similar na tabela 2 e essas são construídas por simples 15 transferência da região codificadora de doquerina como um fragmento de DNA a vetores que codificam as diferentes entidades de cadeia H.
A Tabela 1 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para rAB-pIRES2(hIgG4H-Doquerina) ou C52. DNA 20 (região codificadora inteira) e seqüência de aminoácidos (o produto secretado previsto) de proteína de fusão humana IgG4H.doc são mostrados abaixo. O domínio de doquerina (retirado de Clostridium thermocellum celD é enfatizado em amarelo e a cadeia H e seqüência de união de doquerina está 25 sublinhada. 0 sítio de glicosilação ligado em N altamente previsto no domínio de doquerina é enfatizado em vermelho. TABELA 1. rAB-pIRES2(hIgG4H-Doquerina) ou C52. ATGGACCTCCTGTGCAAGAACATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTCCTGCTGGTGGCGGC TCCCAGATGGGTCCTGTCCCGGCTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGCCTGCTGAAGC
3 0 CTTCGGTGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCGGGTGACTCCGTCGCCAGTAGTTCT TATTACTGGGGCTGGGTCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGGACTCGAGTGGATAGGGACTAT CAATTTTAGTGGCAATATGTATTATAGTCCGTCCCTCAGGAGTCGAGTGACCATGTCGG CAGACATGTCCGAGAACTCCTTCTATCTGAAATTGGACTCTGTGACCGCAGCAGACACG GCCGTCTATTATTGTGCGGCAGGACACCTCGTTATGGGATTTGGGGCCCACTGGGGACA 5 GGGAAAACTGGTCTCCGTCTCTCCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGG CGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCA CACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCG TGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGC 10 AACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCC AGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAA GACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGAC AAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCC 15 TGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTC CCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCC TGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCG GAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTA 2 0 CAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCG TGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT AAAGCTAGCAATTCTCCTCAAAATGAAGTACTGTACGGAGATGTGAATGATGACGGAAA AGTAAACTCCACTGACTTGACTTTGTTAAAAAGATATGTTCTTAAAGCCGTCTCAACTC TCCCTTCTTCCAAAGCTGAAAAGAACGCAGATGTAAATCGTGACGGAAGAGTTAATTCC
2 5 AGTGATGTCACAATACTTTCAAGATATTTGATAAGGGTAATCGAGAAATTACCAATATA
A (Id. de Seq. N0: 2)
RLQLQESGPGLLKPSVTLSLTCTVSGDSVASSSYYWGWVRQPPGKGLEWIGTINFSGNM
YYSPSLRSRVTMSADMSENSFYLKLDSVTAADTAVYYCAAGHLVMGFGAHWGQGKLVSV
SPASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL
3 0 QSSGLYSLSSWTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ FNS TYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVD KSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASNSPQNEVLYGDVNDDGKVNSTDL 5 TLLKRYVLKAVSTLPSSKAEKNADVNRDGRVl^gDVTILSRYLIRVIEKLPI (Id. de Seq. N0: 3)
A tabela 2 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para rAB-pIRES2(mAnti-DCIR2C9H-LV-hIgG4H-C- Doquerina) ou C82. DNA (região codificadora inteira) e 10 seqüência de aminoácidos (o produto secretado previsto) são mostrados abaixo. O domínio de doquerina é enfatizado em amarelo e a cadeia H e seqüência de união de doquerina está sublinhada. A região variável de IgG é enfatizada em azul. 0 sítio de glicosilação ligado em N altamente previsto no 15 domínio de doquerina é enfatizado em vermelho.
TABELA 2. rAB-pIRES2(mAnti-DCIR2C9H-LV-hIgG4H-C-Doquerina) ou C82.
ATGAAATGCAGCTGGGTCATCTTCTTCCTGATGGCAGTGGTTACAGGGGTCAATTCAGA GGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTTGTGAGGCCAGGGGCCTTAGTCAAGTTGT 2 0 CCTGCAAAGCTTCTGGCTTCAACATTAATGACTACTATATCCACTGGGTGAAGCAGCGG CCTGAACAGGGCCTGGAGCGGATTGGATGGATTGATCCTGACAATGGTAATACTATATA TGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCAGTATAACAGCAGACACATCCCCCAACACAGCCT ACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGAACC CGATCTCCTATGGTTACGACGGGGTTTGTTTACTGGGGCCAAGGGACTGTGGTCACTGT
2 5 CTCTGCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCA
CCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTG
ACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT
ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGG
GCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAG
3 0 AGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGG GGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGA CCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTC AACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACRAAGCCGCGGGAGGAGCA GTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGA 5 ACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAA ACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATC CCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACC CCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACC ACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGA IO CAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGC ACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCAATTCTCCT CAAAATGAAGTACTGTACGGAGATGTGAATGATGACGGAAAAGTAAACTCCACTGACTT GACTTTGTTAAAAAGATATGTTCTTAAAGCCGTCTCAACTCTCCCTTCTTCCAAAGCTG AAAAGAACGCAGATGTAAATCGTGACGGAAGAGTTAATTCCAGTGATGTCACAATACTT 15 TCAAGATATTTGATAAGGGTAATCGAGAAATTACCAATATAA (Id. de Seq. N°: 4)
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2 O LQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFE GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QFNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASNSPQNEVLYGDVNDDGKVNSTD 25 LTLLKRYVLKAVSTLPSSKAEKNADVNRDGRV^^DVTILSRYLIRVIEKLPI. (Id. de Seq. N0: 5)
A Tabela 3 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para rAB-(mAnti-ASGPR_49Cll_7H-SLAML-V-hIgG4H- C-Doquerina) ou C153. DNA (região codificadora inteira) e seqüência de aminoácidos (o produto secretado previsto) são mostrados abaixo. 0 domínio de doquerina é enfatizado em amarelo e a cadeia H e seqüência de união de doquerina está sublinhada. A região variável de IgG é enfatizada em azul. 0 sítio de glicosilação ligado em N altamente previsto no domínio de doquerina é enfatizado em vermelho.
TABELA 3. rAB-(mAnti-ASGPR_4 9Cll_7H-SLAML-V-hIgG4H-C- Doquerina) ou Cl53.
ATGGACCCCAAAGGCTCCCTTTCCTGGAGAATACTTCTGTTTCTCTCCCTGGCTTTTGA GTTGTCGTACGGAGATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGACCTGGTGAAACCTTCTC IO AGTCACTTTCACTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATAGCTGG CACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATACTCTTCAG TGGTAGCACTAACTACAACCCATCTCTGAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACAT CCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATAT TTCTGTGCAAGATCTAACTATGGTTCCTTTGCTTCCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCAC 15 TGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGA GCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCG GTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCT TGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGAC 2 O AAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGA AGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCC GGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAG TTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGA GCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGC
2 5 TGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAG
AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCC
ATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCT
ACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG
ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGT
3 O GGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTC TGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCAATTCT CCTCAAAATGAAGTACTGTACGGAGATGTGAATGATGACGGAAAAGTAAACTCCACTGA CTTGACTTTGTTAAAAAGATATGTTCTTAAAGCCGTCTCAACTCTCCCTTCTTCCAAAG CTGAAAAGAACGCAGATGTAAATCGTGACGGAAGAGTTAATTCCAGTGATGTCACAATA 5 CTTTCAAGATATTTGATAAGGGTAATCGAGAAATTACCAATATAA (Id. de Seq. N0 : 6)
dv|qlqesgpdlvkpsqslsltctvtgysitsgyswhwirqfpgnklewmgyilfsgsti|
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A Tabela 4 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para rAB-pIRES2(mAnti-DC-SIGNL16E7H-LV-hIgG4H- C-Doquerina) ou C92. DNA (região codificadora inteira) e 20 seqüência de aminoácidos (o produto secretado previsto) são mostrados abaixo. O domínio de doquerina é enfatizado em amarelo e a cadeia H e seqüência de união de doquerina está sublinhada. A região variável de IgG é enfatizada em azul. O sítio de glicosilação ligado em N altamente previsto no 25 domínio de doquerina é enfatizado em vermelho.
TABELA 4. rAB-pIRES2(mAnti-DC-SIGNL16E7H-LV-hIgG4H-C- Doquerina) ou C92
ATGGAAAGGCACTGGATCTTTCTCTTCCTGTTTTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCA GGTCCAGCTTCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGCAAAACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGT
3 0 CCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTACCTACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGG CCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTATCACTGGTTATACTGAGTA CAAT CAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACCTTGACTGCAGACAAAT CCTC CAGCACAGC CT ACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGAG GGTTTAAGTGCTATGGACTATTGGGGTCAGGGAACCTCAGTCACCGTCACCTCAGCCAA 5 AACAACGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGG AACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGG ACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCT ACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCC IO AAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGT CTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCA CGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTG GATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCAC GTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGT 15 ACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAA GCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCG CCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTG CTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTG
2 O GCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACA CACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCAATTCTCCTCAAAATGAAGTA CTGTACGGAGATGTGAATGATGACGGAAAAGTAAACTCCACTGACTTGACTTTGTTAAA AAGATATGTTCTTAAAGCCGTCTCAACTCTCCCTTCTTCCAAAGCTGAAAAGAACGCAG ATGTAAATCGTGACGGAAGAGTTAATTCCAGTGATGTCACAATACTTTCAAGATATTTG 25 ATAAGGGTAATCGAGAAATTACCAATATAA (Id. de Seq. N°: 8)
-
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Plasmídeos de expressão de mamífero que codificam tais proteínas de cadeia H de Ig G de rAb.doc são criados com o uso de técnicas padrão de biologia molecular e podem ser baseados em vetores de plasmídeo de expressão 10 comercialmente disponíveis como pIRES2-DsRed2 (BD Biosciences). Para produzir rAb.doc secretado, células de mamífero são co-transfectadas com esse plasmídeo de expressão e um plasmídeo de expressão que codifica uma cadeia L de IgG complementar (exemplificada na Tabela 3) . 15 Protocolos padrão (como o sistema de Expressão FreeStyle™ 293, Invitrogen) são usados como para células de mamífero, reagentes de transfecção, e meios de cultura. As células transfectadas são cultivadas por 3-7 dias e o sobrenadante da cultura é coletado por centrifugação, clarificado por 20 filtração, e a proteína rAB.doc purificada por cromatograf ia de afinidade de Proteína G com o uso de protocolos do produtor da coluna (GE Pharmacia).
A Figura 3 mostra análise de produtos de rAb.doc secretados típicos por redução de SDS.PAGE com coloração 25 por Azul "Coomassie Brilliant". Essa análise mostra que o rAb.doc é eficientemente produzido como um dímero de cadeia H + L secretada. A heterogeneidade na cadeia H reflete provavelmente a glicosilação ligada em N em um sítio altamente previsto (Potencial 0,6426, NetNGlyc 1.0 Server -
3 0 Technical University of Denmark) na seqüência de doquerina. A Tabela 5 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para rAB-pIRES2(mAnti-DC-SIGNL16E7K-LV-hIgGK-C) ou C73. DNA (região codificadora inteira) e seqüência de aminoácidos (o produto secretado previsto) de proteína de 5 IgG Kapa em fusão com a região V do hibridoma mAnti-DC- SIGNL16E7 (enfatizada em azul) a uma região C humana (enfatizado em amarelo).
TABELA 5. rAB-pIRES2(mAnti-DC-SIGNL16E7K-LV-hIgGK-C) OU C73 .
IO ATGCATCGCACCAGCATGGGCATCAAGATGGAGTCACAGATTCAGGCATTTGTATTCGT GTTTCTCTGGTTGTCTGGTGTTGGCGGAGACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCA TGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGACT TCTGCTGTAGCCTGGTATCAACAAAAACCAGGGCAATCTCCTAAACTACTGATTTACTG GGCATCCACCCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAG 15 ATTATACTCTCACCATCAGCAGTGGGCAGGCTGAAGACCTGGCACTTTATTACTGTCAC CAATATTATAGCGCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAAC TGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAA CTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGG AAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAG
2 O CAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAG
AGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG (Id. de Seq. N°: 10)_
IVMTQSHKFMSTSVGDRVSVTCKASQDVTSAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVR
2 5 PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS
TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (Id. de Seq. N°: 11) A figura 3 mostra proteínas rAb secretadas purificadas por afinidade de Proteína G analisadas por redução de SDS.PAGE e coloração com azul "Coomassie Brilliant". As
3 0 linhas são da esquerda para a direita. A invenção engloba a presença não prevista e uso desse sítio de glicosilação que provavelmente confere nas proteínas de fusão de doquerina secretadas em células de mamífero a solubilidade desejável e propriedades farmacocinéticas bem conhecidas por estarem associadas à glicosilação. A Figura 2 mostra que proteínas de fusão rAb.antígeno que empregam seqüências idênticas de IgG HeL podem diferir dramaticamente na eficiência da secreção. Em ambos os exemplos, as entidades de rAb.doc são bem expressas comparadas a rAb fundido às seqüências de Influenza HA5 que expressam tipicamente muito pouco. A invenção também engloba a capacidade não antecipada do domínio de doquerina de não impedir significativamente a secreção da entidade rAb associada. Além disso, a invenção engloba a propriedade do domínio de doquerina de não impedir a funcionalidade das regiões de combinação de antígeno específicas para rAb. Essa propriedade é exemplificada na Figura 5 que mostra a concordância entre a reatividade de IgFc e reatividade de LOX-I entre proteínas ant i-L0X1_15C 4 rAb e anti-LOXl_15C4.doc.
As figuras 4A e 4B mostram a medição por ELISA de IgFc anti-humana dos níveis de secreção de várias rAb.proteínas de fusão. 2,5 pg cada dos plasmídeos de expressão de cadeia HeL foram transfectados em células 293F e diluições de 2 25 vezes das amostras do sobrenadante foram testadas depois de três dias de cultura. Os valores do eixo Y são a atividade de HRP arbitrária.
A figura 5 mostra a medição por ELISA de IgFc anti- humana (atividade de HRP) e ligação de LOX-I.fosfatase alcalina (atividade de AP) de anti-LOXl 15C4 rAb. secretado (símbolos azuis) e proteínas anti-LOXl_15C4.doc rAb (símbolos vermelhos). Diferentes proporções totalizando 5 pg dos plasmídeos de expressão de cadeia HeL foram transfectados em células 293F e amostras de sobrenadante foram testadas depois de três dias de cultura.
A invenção engloba a propriedade do domínio de doquerina de ser eficientemente e funcionalmente expresso no contexto de proteínas de fusão diferentes de hIgG4 e its seus derivados próximos. Por exemplo, a tabela 6 mostra a
seqüência de uma entidade rAb.doc baseada em uma proteína de fusão de cadeia H de IgG2b de camundongo.
TABELA 6 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para rAB-pCMV(mIgG2bH-Doquerina) ou C19. DNA (região codificadora inteira) e seqüência de aminoácidos (o
produto secretado previsto) são mostrados abaixo. 0 domínio de doquerina é enfatizado em amarelo e a cadeia H e seqüência de união de doquerina está sublinhada. 0 sítio de glicosilação ligado em N altamente previsto no domínio de doquerina é enfatizado em vermelho.
TABELA 6. rAB-pCMV(mIgG2bH-Doquerina) ou C19.
ATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACA
GGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGACTTCAGTGAAGTTGT
CCTGCAAGGCTTCTGGTTACATCTTTACCAGCTACTGGATGCACTGGGTAAAGCAGAGG
CCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATCGGACTGATTGATCCTTCTGATAGTTATAGTAAGTA
2 5 CAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCT
ACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGG
GAGCTCAGTGACTTCTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACAAC
ACCCCCATCAGTCTATCCACTGGCCCCTGGGTGTGGAGATACAACTGGTTCCTCTGTGA
CTCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTACTTCCCTGAGTCAGTGACTGTGACTTGGAACTCT
3 0 GGATCCCTGTCCAGCAGTGTGCACACCTTCCCAGCTCTCCTGCAGTCTGGACTCTACAC TATGAGCAGCTCAGTGACTGTCCCCTCCAGCACCTGGCCAAGTCAGACCGTCACCTGCA GCGTTGCTCACCCAGCCAGCAGCACCACGGTGGACAAAAAACTTGAGCCCAGCGGGCCC ATTTCAACAATCAACCCCTGTCCTCCATGCAAGGAGTGTCACAAATGCCCAGCTCCTAA CCTCGAGGGTGGACCATCCGTCTTCATCTTCCCTCCAAATATCAAGGATGTACTCATGA 5 TCTCCCTGACACCCAAGGTCACGTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCGAGGATGACCCAGAC GTCCGGATCAGCTGGTTTGTGAACAACGTGGAAGTACACACAGCTCAGACACAAACCCA TAGAGAGGATTACAACAGTACTATCCGGGTGGTCAGTGCCCTCCCCATCCAGCACCAGG ACTGGATGAGTGGCAAGGAGTTCAAATGCAAGGTCAACAACAAAGACCTCCCATCACCC ATCGAGAGAACCATCTCAAAAATTAAAGGGCTAGTCAGAGCTCCACAAGTATACATCTT 10 GCCGCCACCAGCAGAGCAGTTGTCCAGGAAAGATGTCAGTCTCACTTGCCTGGTCGTGG GCTTCAACCCTGGAGACATCAGTGTGGAGTGGACCAGCAATGGGCATACAGAGGAGAAC TACAAGGACACCGCACCAGTCCTGGACTCTGACGGTTCTTACTTCATATACAGCAAGCT CGATATAAAAACAAGCAAGTGGGAGAAAACAGATTCCTTCTCATGCAACGTGAGACACG AGGGTCTGAAAAATTACTACCTGAAGAAGACCATCTCCCGGTCTCCGGGTAAAGCTAGC 15 AATTCTCCTCAAAATGAAGTACTGTACGGAGATGTGAATGATGACGGAAAAGTAAACTC CACTGACTTGACTTTGTTAAAAAGATATGTTCTTAAAGCCGTCTCAACTCTGCCTTCTT CCAAAGCTGAAAAGAACGCAGATGTAAATCGTGACGGAAGAGTTAATTCCAGTGATGTC ACAATACTTTCAAGATATTTGATAAGGGTAATCGAGAAATTACCAATATAA (Id. de Seq. N°: 12)
2 0 QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYIFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGLIDPSDSYSK YNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGELSDFWGQGTTLTVSSAKT TPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSGLY TMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAP NLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVWDVSEDDPDVRISWFVNNVEVHTAQTQT
2 5 HREDYNSTIRWSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYI LPPPAEQLSRKDVSLTCLWGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSK LDIKTSKWEKTDS FS CNVRHEGLKNYYLKKTISRS PGKASNSPQNEVLYGDVNDDGKVN STDLTLLKRYVLKAVSTLPSSKAEKNADVNRDGRA/jJggDVTILSRYLIRVIEKLPI. (Id. de Seq. N0: 13)
A Figura 6 mostra que quando co-transfectado com um plasmídeo de expressão de mlgG kappa, o plasmídeo rAB- pCMV(mIgG2bH-Doquerina) direciona a secreção eficiente das proteína de fusão rAB-mIgG2b.Doquerina. Na figura 6, as proteínas rAb purificadas por afinidade de Proteína G 5 secretadas a partir de de células transfectadas 293 F analisadas por redução de SDS.PAGE e coloração com azul "Coomassie Brilliant". As linhas 11 e 12 mostram os produtos de mIgG2b.doc.
0 rAb.doc da invenção detalhado acima é usado na montagem de rAb-antígeno ou toxina ou ativador ou complexos de enzima por meio da especificidade e constância da interação doquerina-coesina. A tabela 5 mostra uma modalidade da invenção na forma de uma proteína de fusão coesina.fosfatase alcalina (coh.AP). Também são descritas modalidades adicionais como uma proteína de fusão de fosfatase alcalina que contém dois domínios de coesina (coh.coh.AP) e outras proteínas são exemplos da generalidade da invenção como o domínio de coesina único fundido a outras seqüências como a seqüência madura de antígeno específico de próstata humana (coh.hPSA) e ao domínio HAl de influenza A HA5 (coh.Flu HA5-1).
A tabela 7 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para Mam-pCDM8(Coesina-SLAML-AP-6xHis) ou C16 . DNA (região codificadora inteira) e seqüência de
2 5 aminoácidos (o produto secretado previsto) são mostrados
abaixo. O domínio de coesina é enfatizado em amarelo e a seqüência de ligação de coesina e fosfatase alcalina está sublinhada. Os sítios de glicosilação ligados em O altamente previstos (G-score > 0,5, NetOGlyc 3.1 Server -
3 0 Technical University of Denmark) no domínio de coesina e o ligante distai ao domínio de coesina são enfatizados em vermelho. Os resíduos enfatizados em cinza são um His tag C-terminal para facilitar a purificação por meio de cromatografia de afinidade de metal.
TABELA 7. Mam-pCDM8(Coesina-SLAML-AP-6xHis) ou C16.
ATGGATCCCAAAGGATCCCTTTCCTGGAGAATACTTCTGTTTCTCTCCCTGGCTTTTGA GTTGAGCTACGGACTCGACGATCTGGATGCAGTAAGGATTAAAGTGGACACAGTAAATG CAAAAC CGGGAGACACAGTAAGAATACCTGTAAGATT CAGCGGTATAC CAT C CAAGGGA ATAGCAAACTGTGACTTTGTATACAGCTATGACCCGAATGTACTTGAGATAATAGAGAT 10 AGAACCGGGAGACATAATAGTTGACCCGAATCCTGACAAGAGCTTTGATACTGCAGTAT ATCCTGACAGAAAGATAATAGTATTCCTGTTTGCAGAAGACAGCGGAACAGGAGCGTAT GCAATAACTAAAGACGGAGTATTTGCTACGATAGTAGCGAAAGTAAAAGAAGGAGCACC TAACGGACTCAGTGTAATCAAATTTGTAGAAGTAGGCGGATTTGCGAACAATGACCTTG TAGAACAGAAGACACAGTTCTTTGACGGTGGAGTAAATGTTGGAGATACAACAGAACCT 15 GCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTGGATGCACTCGA GATCATCCCAGTTGAGGAGGAGAACCCGGACTTCTGGAACCGCGAGGCAGCCGAGGCCC TGGGTGCCGCCAAGAAGCTGCAGCCTGCACAGACAGCCGCCAAGAACCTCATCATCTTC CTGGGCGATGGGATGGGGGTGTCTACGGTGACAGCTGCCAGGATCCTAAAAGGGCAGAA GAAGGACAAACTGGGGCCTGAGTTACCCCTGGCCATGGACCGCTTCCCATATGTGGCTC
2 0 TGT C CAAGACATACAATGTAGACAAACATGTGC CAGACAGTGGAGCCACAGC CACGGC C TACCTGTGCGGGGTCAAGGGCAACTTCCAGACCATTGGCTTGAGTGCAGCCGCCCGCTT TAACCAGTGCAACACGACACGCGGCAACGAGGTCATCTCCGTGATGAATCGGGCCAAGA AAGCAGGGAAGTCAGTGGGAGTGGTAACCACCACACGAGTGCAGCACGCCTCGCCAGCC GGCACCTACGCCCACACGGTGAACCGCAACTGGTACTCGGACGCCGACGTGCCTGCCTC
2 5 GGCCCGCCAGGAGGGGTGCCAGGACATCGCTACGCAGCTCATCTCCAACATGGACATTG
ACGTGATCCTAGGTGGAGGCCGAAAGTACATGTTTCGCATGGGAACCCCAGACCCTGAG
TACCCAGATGACTACAGCCAAGGTGGGACCAGGCTGGACGGGAAGAATCTGGTGCAGGA
ATGGCTGGCGAAGCGCCAGGGTGCCCGGTACGTGTGGAACCGCACTGAGCTCATGCAGG
CTTCCCTGGACCCGTCTGTGACCCATCTCATGGGTCTCTTTGAGCCTGGAGACATGAAA
3 0 TACGAGATCCACCGAGACTCCACACTGGACCCCTCCCTGATGGAGATGACAGAGGCTGC CCTGCGCCTGCTGAGCAGGAACCCCCGCGGCTTCTTCCTCTTCGTGGAGGGTGGTCGCA TCGACCATGGTCATCATGAAAGCAGGGCTTACCGGGCACTGACTGAGACGATCATGTTC GACGACGCCATTGAGAGGGCGGGCCAGCTCACCAGCGAGGAGGACACGCTGAGCCTCGT CACTGCCGACCACTCCCACGTCTTCTCCTTCGGAGGCTACCCCCTGCGAGGGAGCTCCA 5 TCTTCGGGCTGGCCCCTGGCAAGGCCCGGGACAGGAAGGCCTACACGGTCCTCCTATAC GGAAACGGTCCAGGCTATGTGCTCAAGGACGGCGCCCGGCCGGATGTTACCGAGAGCGA GAGCGGGAGCCCCGAGTATCGGCAGCAGTCAGCAGTGCCCCTGGACGAAGAGACCCACG CAGGCGAGGACGTGGCGGTGTTCGCGCGCGGCCCGCAGGCGCACCTGGTTCACGGCGTG CAGGAGCAGACCTTCATAGCGCACGTCATGGCCTTCGCCGCCTGCCTGGAGCCCTACAC IO CGCCTGCGACCTGGCGCCCCCCGCCGGCACCACCCACCATCACCATCACCATTGA (Id. de Seq. N0: 14)
LDDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVRIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIEPGE
livdpnp|ksfdtavypdrkmivflfaedsgtgayaitedgvfativakvksgapngls
VIKFVEVGGFANNDLVEOKTOFFDGGVNVGdÍBe PAlpffipvfflpBDDLDALE11PV 15 EEENPDFWNREAAEALGAAKKLQPAQTAAKNLIIFLGDGMGVSTVTAARILKGQKKDKL GPELPLAMDRFPYVALSKTYNVDKHVPDSGATATAYLCGVKGNFQTIGLSAAARFNQCN TTRGNEVISVMNRAKKAGKSVGWTTTRVQHASPAGTYAHTVNRNWYSDADVPASARQE GCQDIATQLISNMDIDVILGGGRKYMFRMGTPDPEYPDDYSQGGTRLDGKNLVQEWLAK RQGARYVWNRTELMQASLDPSVTHLMGLFEPGDMKYEIHRDSTLDPSLMEMTEAALRLL
2 0 SRNPRGFFLFVEGGRIDHGHHESRAYRALTETIMFDDAIERAGQLTSEEDTLSLVTADH SHVFS FGGYPLRGS SIFGLAPGKARDRKAYTVLLYGNGPGYVLKDGARPDVTES ESGSP EYRQQSAVPLDEETHAGEDVAVFARGPQAHLVHGVQEQTFIAHVMAFAACLEPYTACDL APPAGTTHHmiH (Id. de Seq. N°: 15)
A tabela 8 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e 25 aminoácidos para Mam-pCDM8(Coesina-Coesina-SLAML-AP-6xHis) ou C17. DNA (região codificadora inteira) e seqüência de aminoácidos (o produto secretado previsto) são mostrados abaixo. O domínio de coesina é enfatizado em amarelo e a seqüência de ligação de coesina e fosfatase alcalina está 30 sublinhada. Os sítios de glicosilação ligados em 0 altamente previstos no ligante distai ao domínio de coesina são enfatizados em vermelho assim como é um sítio de glicosilação ligado em N altamente previsto único (NPT). Os resíduos enfatizados em cinza são um His tag C-terminal 5 para facilitar a purificação por meio de cromatografia de afinidade de metal.
TABELA 8. Mam-pCDM8(Coesina-Coesina-SLAML-AP-6xHis) ou C17. ATGGATCCCAAAGGATCCCTTTCCTGGAGAATACTTCTGTTTCTCTCCCTGGCTTTTGA GTTGAGCTACGGACTCGACGATCTGGATGCAGTAAGGATTAAAGTGGACACAGTAAATG 10 CAAAACCGGGAGACACAGTAAGAATACCTGTAAGATTCAGCGGTATACCATCCAAGGGA ATAGCAAACTGTGACTTTGTATACAGCTATGACCCGAATGTACTTGAGATAATAGAGAT AAAACCGGGAGAATTGATAGTTGACCCGAATCCTGACAAGAGCTTTGATACTGCAGTAT ATCCTGACAGAAAGATAATAGTATTCCTGTTTGCAGAAGACAGCGGAACAGGAGCGTAT GCAATAACTAAAGACGGAGTATTTGCTACGATAGTAGCGAAAGTAAAATCCGGAGCACC 15 TAACGGACTCAGTGTAATCAAATTTGTAGAAGTAGGCGGATTTGCGAATAATGACCTTG TAGAACAGAAGACACAGTTCTTTGACGGTGGAGTAAATGTTGGAGATACAACAGAACCT GCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTGGATGCAGTAAG GATTAAAGTGGACACAGTAAATGCAAAACCGGGAGACACAGTAAATATACCTGTAAGAT TCAGTGGTATACCATCCAAGGGAATAGCAAACTGTGACTTTGTATACAGCTATGACCCG
2 0 AATGTACTTGAGATAATAGAGATAAAACCGGGAGAATTGATAGTTGACCCGAATCCTAC CAAGAGCTTTGATACTGCAGTATATCCTGACAGAAAGATGATAGTATTCCTGTTTGCGG AAGACAGCGGAACAGGAGCGTATGCAATAACTAAAGACGGAGTATTTGCTACGATAGTA GCGAAAGTAAAAGAAGGAGCACCTAACGGACTCAGTGTAATCAAATTTGTAGAAGTAGG CGGATTTGCGAACAATGACCTTGTAGAACAGAAGACACAGTTCTTTGACGGTGGAGTAA
2 5 ATGTTGGAGATACAACAGAACCTGCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACA
ACAGATGATCTGGATGCACTCGAGATCATCCCAGTTGAGGAGGAGAACCCGGACTTCTG
GAACCGCGAGGCAGCCGAGGCCCTGGGTGCCGCCAAGAAGCTGCAGCCTGCACAGACAG
CCGCCAAGAACCTCATCATCTTCCTGGGCGATGGGATGGGGGTGTCTACGGTGACAGCT
GCCAGGATCCTAAAAGGGCAGAAGAAGGACAAACTGGGGCCTGAGTTACCCCTGGCCAT
3 0 GGACCGCTTCCCATATGTGGCTCTGTCCAAGACATACAATGTAGACAAACATGTGCCAG ACAGTGGAGCCACAGCCACGGCCTACCTGTGCGGGGTCAAGGGCAACTTCCAGACCATT GGCTTGAGTGCAGCCGCCCGCTTTAACCAGTGCAACACGACACGCGGCAACGAGGTCAT CTC CGTGATGAATCGGGC CAAGAAAGCAGGGAAGT CAGTGGGAGTGGTAAC CAC CACAC GAGTGCAGCACGCCTCGCCAGCCGGCACCTACGCCCACACGGTGAACCGCAACTGGTAC 5 TCGGACGCCGACGTGCCTGCCTCGGCCCGCCAGGAGGGGTGCCAGGACATCGCTACGCA GCTCATCTCCAACATGGACATTGACGTGATCCTAGGTGGAGGCCGAAAGTACATGTTTC GCATGGGAACCCCAGACCCTGAGTACCCAGATGACTACAGCCAAGGTGGGACCAGGCTG GACGGGAAGAATCTGGTGCAGGAATGGCTGGCGAAGCGCCAGGGTGCCCGGTACGTGTG GAACCGCACTGAGCTCATGCAGGCTTCCCTGGACCCGTCTGTGACCCATCTCATGGGTC IO TCTTTGAGCCTGGAGACATGAAATACGAGATCCACCGAGACTCCACACTGGACCCCTCC CTGATGGAGATGACAGAGGCTGCCCTGCGCCTGCTGAGCAGGAACCCCCGCGGCTTCTT CCTCTTCGTGGAGGGTGGTCGCATCGACCATGGTCATCATGAAAGCAGGGCTTACCGGG CACTGACTGAGACGATCATGTTCGACGACGCCATTGAGAGGGCGGGCCAGCTCACCAGC GAGGAGGACACGCTGAGCCTCGTCACTGCCGACCACTCCCACGTCTTCTCCTTCGGAGG 15 CTACCCCCTGCGAGGGAGCTCCATCTTCGGGCTGGCCCCTGGCAAGGCCCGGGACAGGA AGGCCTACACGGTCCTCCTATACGGAAACGGTCCAGGCTATGTGCTCAAGGACGGCGCC CGGCCGGATGTTACCGAGAGCGAGAGCGGGAGCCCCGAGTATCGGCAGCAGTCAGCAGT GCCCCTGGACGAAGAGACCCACGCAGGCGAGGACGTGGCGGTGTTCGCGCGCGGCCCGC AGGCGCACCTGGTTCACGGCGTGCAGGAGCAGACCTTCATAGCGCACGTCATGGCCTTC
2 O GCCGCCTGCCTGGAGCCCTACACCGCCTGCGACCTGGCGCCCCCCGCCGGCACCACCCA
CCATCACCATCACCATTGA (Id. de Seq. N°: 16)
LDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVRIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKPGEL IVDPNPDKSFDTAVYPDRKIIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKSGAPNGLSV
ikfvevggfanndlveqktqffdggvnvgd5|epa2p5pv{2p[S3Sddldavrikvdt
VNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKPGELIVDP^gKSFDT AVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLSVIKFVEVGGFANN DLVEQKTQFFDGGVNVGD JePa|Jp5pv88pS8SdDLDALE 11PVEEENPDFWNREAA EALGAAKKLQPAQTAAKNLIIFLGDGMGVSTVTAARILKGQKKDKLGPELPLAMDRFPY VALSKTYNVDKHVPDSGATATAYLCGVKGNFQTIGLSAAARFNQCNTTRGNEVISVMNR
3 O AKKAGKSVGWTTTRVQHASPAGTYAHTVNRNWYSDADVPASARQEGCQDIATQLISNM DIDVILGGGRKYMFRMGTPDPEYPDDYSQGGTRLDGKNLVQEWLAKRQGARYVWNRTEL
MQASLDPSVTHLMGLFEPGDMKYEIHRDSTLDPSLMEMTEAALRLLSRNPRGFFLFVEG
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SSIFGLAPGKARDRKAYTVLLYGNGPGYVLKDGARPDVTESESGSPEYRQQSAVPLDEE
THAGEDVAVFARGPQAHLVHGVQEQTFIAHVMAFAACLEPYTACDLAPPAGTTHHHHHH (Id. de Seq. N0: 17)
A tabela 9 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para Mam-pCDM8(SLAML-Coesina-hPSA) ou C1749. DNA (região codificadora inteira) e seqüência de 10 aminoácidos (o produto secretado previsto) são mostrados abaixo. O domínio de coesina é enfatizado em amarelo e a seqüência de ligação de coesina e hPSA está sublinhada. Os sítios de glicosilação ligados em O altamente previstos no ligante distai aos domínios de coesina e um sítio de 15 glicosilação ligado em N altamente previsto único no domínios de coesina são enfatizados em vermelho.
TABELA 9. Mam-pCDM8(SLAML-Coesina-hPSA)or C149. ATGGATCCCAAAGGATCCCTTTCCTGGAGAATACTTCTGTTTCTCTCCCTGGCTTTTGA GTTGAGCTACGGACTCGACGATCTGGATGCAGTAAGGATTAAAGTGGACACAGTAAATG
2 0 CAAAACCGGGAGACACAGTAAGAATACCTGTAAGATTCAGCGGTATACCATCCAAGGGA ATAGCAAACTGTGACTTTGTATACAGCTATGACCCGAATGTACTTGAGATAATAGAGAT AGAACCGGGAGACATAATAGTTGACCCGAATCCTGACAAGAGCTTTGATACTGCAGTAT AT C CTGACAGAAAGATAATAGTATT C CTGTTTGCAGAAGACAGCGGAACAGGAGCGTAT GCAATAACTAAAGACGGAGTATTTGCTACGATAGTAGCGAAAGTAAAAGAAGGAGCACC
2 5 TAACGGACTCAGTGTAATCAAATTTGTAGAAGTAGGCGGATTTGCGAACAATGACCTTG
TAGAACAGAAGACACAGTTCTTTGACGGTGGAGTAAATGTTGGAGATACAACAGAACCT
GCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTGGATGCACTCGA
GGCGCCCCTCATCCTGTCTCGGATTGTGGGAGGCTGGGAGTGCGAGAAGCATTCCCAAC
CCTGGCAGGTGCTTGTGGCCTCTCGTGGCAGGGCAGTCTGCGGCGGTGTTCTGGTGCAC
3 0 CCCCAGTGGGTCCTCACAGCTGCCCACTGCATCAGGAACAAAAGCGTGATCTTGCTGGG TCGGCACAGCCTGTTTCATCCTGAAGACACAGGCCAGGTATTTCAGGTCAGCCACAGCT TCCCACACCCGCTCTACGATATGAGCCTCCTGAAGAATCGATTCCTCAGGCCAGGTGAT GACTCCAGCCACGACCTCATGCTGCTCCGCCTGTCAGAGCCTGCCGAGCTCACGGATGC TGTGAAGGTCATGGACCTGCCCACCCAGGAGCCAGCACTGGGGACCACCTGCTACGCCT 5 CAGGCTGGGGCAGCATTGAACCAGAGGAGTTCTTGACCCCAAAGAAACTTCAGTGTGTG GACCTCCATGTTATTTCCAATGACGTGTGCGCGCAAGTTCACCCTCAGAAGGTGACCAA GTTCATGCTGTGTGCTGGACGCTGGACAGGGGGCAAAAGCACCTGCTCGGGTGATTCTG GGGGCCCACTTGTCTGTAATGGTGTGCTTCAAGGTATCACGTCATGGGGCAGTGAACCA TGTGCCCTGCCCGAAAGGCCTTCCCTGTACACCAAGGTGGTGCATTACCGGAAGTGGAT 10 CAAGGACACCATCGTGGCCAACCCCTGA (Id. de Seq. N°: 18)
LDDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVRIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIEPGE
livdpnpJksfdtavypdrkmivflfaedsgtgayaitedgvfativakvksgapngls
VIKFVEVGGFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGD JePA^P Jpvjljp J|dDLDALEAPLI
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VANP (Id. de Seq. N°: 19)
A tabela 10 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para Mam-pCDM8(SLAML-Coesina-FluHA5-l-6xHis) ou C24 . DNA (região codificadora inteira) e seqüência de aminoácidos (o produto secretado previsto) são mostrados abaixo. O domínio de coesina é enfatizado em amarelo e a seqüência de ligação de coesina e Flu HA5-1 está sublinhada. Os sítios de glicosilação ligados em O altamente previstos no ligante distai ao domínio de coesina e um sítio de glicosilação ligado em N altamente previsto único nos domínios de coesina são enfatizados em vermelho. Os resíduos enfatizados em cinza são um His tag C-terminal para facilitar a purificação por meio de cromatografia de afinidade de metal.
TABELA 10. Mam-pCDM8(SLAML-Coesina-FluHA5-l-6xHis)or C24. ATGGATCCCAAAGGATCCCTTTCCTGGAGAATACTTCTGTTTCTCTCCCTGGCTTTTGA GTTGAGCTACGGACTCGACGATCTGGATGCAGTAAGGATTAAAGTGGACACAGTAAATG 5 CAAAACCGGGAGACACAGTAAGAATAC CTGTAAGATT CAGCGGTATAC CAT C CAAGGGA ATAGCAAACTGTGACTTTGTATACAGCTATGACCCGAATGTACTTGAGATAATAGAGAT AGAACCGGGAGACATAATAGTTGACCCGAATCCTGACAAGAGCTTTGATACTGCAGTAT ATCCTGACAGAAAGATAATAGTATTCCTGTTTGCAGAAGACAGCGGAACAGGAGCGTAT GCAATAACTAAAGACGGAGTATTTGCTACGATAGTAGCGAAAGTAAAAGAAGGAGCACC 10 TAACGGACTCAGTGTAATCAAATTTGTAGAAGTAGGCGGATTTGCGAACAATGACCTTG TAGAACAGAAGACACAGTTCTTTGACGGTGGAGTAAATGTTGGAGATACAACAGAACCT GCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTGGATGCACTCGA GGATCAGATTTGCATTGGTTACCATGCAAACAACTCGACAGAGCAGGTTGACACAATAA TGGAAAAGAACGTTACTGTTACACATGCCCAAGACATACTGGAAAAGAAACACAACGGG 15 AAGCTCTGCGATCTAGATGGAGTGAAGCCTCTAATTTTGAGAGATTGTAGCGTAGCTGG ATGGCT C CT CGGAAACCCAATGTGTGACGAATT CAT CAATGTGC CGGAATGGT CTTACA TAGTGGAGAAGGCCAATCCAGTCAATGACCTCTGTTACCCAGGGGATTTCAATGACTAT GAAAAATTGAAACACCTATTGAGCAGAATAAACCATTTTGAGAAAATTCAGATCATCCC CAAAAGTTCTTGGTCCAGTCATGAAGCCTCATTAGGGGTGAGCTCAGCATGTCCATACC
2 0 AGGGAAAGTCCTCCTTTTTCAGAAATGTGGTATGGCTTATCAAAAAGAACAGTACATAC CCAACAATAAAGAGGAGCTACAATAATACCAACCAAGAAGATCTTTTGGTACTGTGGGG GATTCACCATCCTAATGATGCGGCAGAGCAGACAAAGCTCTATCAAAACCCAACCACCT
ATATTTC cgttgggacat caacactaaac cagagattggtac caagaatagctactaga
TCCAAAGTAAACGGGCAAAGTGGAAGGATGGAGTTCTTCTGGACAATTTTAAAGCCGAA
2 5 TGATGCAATCAACTTCGAGAGTAATGGAAATTTCATTGCTCCAGAATATGCATACAAAA
TTGTCAAGAAAGGGGACTCAACAATTATGAAAAGTGAATTGGAATATGGTAACTGCAAC ACCAAGTGTCAAACTCCAATGGGGGCGATAAACTCTAGCATGCCATTCCACAATATACA CCCTCTCACCATTGGGGAATGCCCCAAATATGTGAAATCAAACAGATTAGTCCTTGCGC ACCATCACCATCACCATTGA (Id. de Seq. N°: 20)
3 0 LDDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVRIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIEPGE LIVDPNP^KSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITEDGVFATIVAKVKSGAPNGLS VIKFVEVGGFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGDjEPA|jpU|pvj5p^5DDLDALEDQIC IGYHANNSTEQVDTIMEKNVTVTHAQDILEKKHNGKLCDLDGVKPLILRDCSVAGWLLG NPMCDEFINVPEWSYIVEKANPVNDLCYPGDFNDYEKLKHLLSRINHFEKIQIIPKSSW 5 SSHEASLGVSSACPYQGKSSFFRNWWLIKKNSTYPTIKRSYNNTNQEDLLVLWGIHHP NDAAEQTKLYQNPTTYISVGTSTLNQRLVPRIATRSKVNGQSGRMEFFWTILKPNDAIN FESNGNFIAPEYAYKIVKKGDSTIMKSELEYGNCNTKCQTPMGAINSSMPFHNIHPLTI GECPKWKSHRLVLAiffll. ,Id. de Seq. N= ; 21>
Similar às construções rAb.doc acima mencionadas, a 10 invenção engloba a secreção eficiente a partir de células de mamífero de proteínas de fusão de coesina funcional (aqui chamada coh.fusões). Não estava óbvio que os domínios de coesina podem ser assim secretados de modo bem sucedido embora retenham a função de ligação de doquerina. A Figura 15 5 demonstra que sobrenadante que contém coh.fosfatase alcalina secretada (coh.AP) se liga especificamente a uma proteína rAb.doc imobilizada em umas superfície plástica.
As Figuras 7A e 7B mostram que os plasmídeos de expressão que codificam fosfatase alcalina secretada (AP) 20 ou coh.AP direcionaram a secreção de proteínas funcionais a partir de células 293F transfectadas. Depois de 3 dias de cultura, os sobrenadantes foram coletados e testados para sua capacidade de se ligar a 0,25 pg de rAb.doc (painel superior) ou rAb (painel inferior) ligado a uma placa de 25 microtítulo de 96 cavidades. Depois de 1 hora de incubação as placas foram lavadas e desenvolvidas com um substrato de AP cromogênico.
A invenção engloba a aplicação de montagem de complexos de proteína específicos usados na interação coesina.doquerina. Complexos específicos anticorpo.antígeno também podem ser montados com o uso da interação estabelecida de domínios de ligação de IgFc de proteína A ou proteína G. A invenção engloba propriedades únicas da interação coesina.doquerina que resultam em formação 5 superior de complexo comparada, por exemplo, à interação de proteína G com IgG. Nas figuras 6 e 7 a interação de uma proteína coesina.AP (chamada Coh.AP) é mostrada como sendo específica para uma proteína rAb.Doc.
As figuras 8A e 8B mostram várias diluições de um 10 sobrenadante que contém G.AP secretado e foram incubadas por 1 hora em cavidades de microtítulo que contêm 0,25 pg de rAb.doc imobilizados baseados em mIgG2a, mIgG2b, ou mIgG2b. Depois da lavagem a atividade de AP ligada foi desenvolvida com o uso de substrato de AP cromogênico. A 15 proG.AP nao se liga ao rAb.doc uma vez que era uma variante de isótipo de mIgG2b que não interagiu com o domínio de proteína G particular usando na construção proG.AP.
A Figura 8B mostra um estudo idêntico, mas que emprega diluições de um sobrenadante que contém Coh.AP secretado. Coh.AP se liga apenas a rAb.doc, novamente demonstrando a especificidade da interação de coh.doc.
A Figura 9 demonstra a estabilidade amplamente superior de complexos pré-montados com base na interação de coh.doc comparada à interação de proG.IgGFc. A figura 9 25 mostra a formação de complexos entre uma quantidade fixa de proG.AP ou coh.AP ou coh2.AP (0,1 pg) e mIgG2b ou rAb.doc imobilizado (0,25 pg) e foram montados por incubação por 1 hora em uma placa de microtítulo. Em vários momentos um excesso de 20 vezes de mIgG2b ou rAb.doc solúvel foi
3 0 adicionado e a incubação continuada por vários momentos. As placas foram então lavadas e a atividade de AP ligada acessada pela adição de substrato de AP cromogênico.
Esse exemplo mostra o uso de tais complexos coh.doc em ambientes que contêm soro (por exemplo, meio de cultura de 5 tecido e administração in vivo) . A Figura 10 demonstra a grande superioridade de complexos coh.doc comparados a complexos proG.IgGFc em tal ambiente. Sob as condições usadas, ~15 pg/ml Ig foi suficiente para deslocar completamente proG.AP ligado, embora a coh.AP permaneça 10 estavelmente ligada a rAb.doc mesmo na presença de soro puro (15 mg/ml Ig).
A figura 10 mostra a formação de complexos entre uma quantidade fixa de proG.AP ou coh.AP (0,1 pg) e mIgG2b ou rAb.doc imobilizado ou rAb.doc (0,25 pg) e foram montados 15 por incubação por 1 hora em uma placa de microtítulo. Várias diluições de soro humano foram adicionadas e a incubação continuada por 4 horas. As placas foram então lavadas e a atividade de AP ligada acessada pela adição de substrato de AP cromogênico.
2 0 A invenção também engloba uma utilidade particular da
interação de coh.doc que permite um processo de produção que mede a formação de complexo completa e que pode ser concomitante com um processo de purificação para a entidade coh.proteína de fusão. Essa invenção é exemplificada nas 25 Figuras 11 e 12, que ilustram esse processo por meio de captura seqüencial de rAb.doc a partir de sobrenadante de cultura por cromatografia de afinidade de proteína G, seguida por captura de coh.antígeno a partir de sobrenadante de cultura pela coluna da proteínaG:rAb.doc. A
3 0 eluição com baixo pH então libera rAb.doc:coh.antígeno puro. Se houver um excesso de coh.antígeno sobre rAb.doc, então deve resultar complexo total e completo. Uma modalidade relacionadas dessa invenção deve ser a aplicação ao rAb.doc capturado por proteína G de excesso de
5 coh.proteína de fusão puro ou parcialmente purificado.
A figura 11 mostra um gel de análise reduzida versus não reduzida de SDS.PAGE de complexos rAb.doc:Coh2.AP produzidos por aplicação seqüencial de sobrenadante de rAb.doc e sobrenadante de coh.AP à mesma coluna de 10 afinidade de proteína G. As linhas 2 e 4 mostram que Coh2.AP co-purifica com rAb.doc.
A figura 12 é uma análise não reduzida de SDS.PAGE de complexos rAb.doc:Coh.Flu HA5-1 produzidos por aplicação seqüencial de sobrenadante de rAb.doc e sobrenadante de coh.Flu HA5-1 à mesma coluna de afinidade de proteína G. As linhas 1 a 4 esquerda para direita mostram que Coh.Flu HA5-
1 co-purifica com rAb.doc.
Uma característica bem descrita dos domínios de coesina é sua compatibilidade com o sistema de expressão
2 0 bacteriana padrão de E. coli. A invenção engloba o novo uso
de expressão de proteínas de fusão de doquerina em sistemas de secreção de mamíferos, e ela também engloba a formação de complexos coh.doc em que os diferentes componentes (ou seja, coh e doc) são expressos em diferentes sistemas. Essa 25 é uma grande vantagem uma vez que ela gera a possibilidade de uso do sistema de expressão mais favorável para cada componente. Por exemplo, as construções de expressão coh.Flu Ml falharam em direcionar de forma eficaz a síntese de produto secretado a partir de células de mamífero
3 0 transfectadas. No entanto, coh.Flu Ml foi expresso de modo muito eficaz como uma proteína solúvel em E. coli. A tabela
6 mostra a seqüência de coh.Flu Ml usada nesse exemplo.
A tabela 11 mostra as seqüências de ácidos nucleicos e aminoácidos para E coli-pET28(Coesina-FluMl-6xHis) ou C32.
Na seqüência de aminoácidos o domínio de coesina é enfatizado em amarelo e o ponto de fusão entre a coesina e proteína influenza A Ml é sublinhado. Os resíduos enfatizados em cinza são um His tag C-terminal para facilitar a purificação por meio de cromatografia de 10 afinidade de metal.
TABELA 11. E coli-pET28(Coesina-FluMl-6xHis) OU C32. ATGGATCTGGATGCAGTAAGGATTAAAGTGGACACAGTAAATGCAAAACCGGGAGACAC AGTAAATATACCTGTAAGATTCAGTGGTATACCATCCAAGGGAATAGCAAACTGTGACT TTGTATACAGCTATGACCCGAATGTACTTGAGATAATAGAGATAAAACCGGGAGAATTG 15 ATAGTTGACCCGAATCCTACCAAGAGCTTTGATACTGCAGTATATCCTGACAGAAAGAT GATAGTATTCCTGTTTGCGGAAGACAGCGGAACAGGAGCGTATGCAATAACTAAAGACG GAGTATTTGCTACGATAGTAGCGAAAGTAAAAGAAGGAGCACCTAACGGGCTCAGTGTA ATCAAATTTGTAGAAGTAGGCGGATTTGCGAACAATGACCTTGTAGAACAGAAGACACA GTTCTTTGACGGTGGAGTAAATGTTGGAGATACAACAGAACCTGCAACACCTACAACAC
2 0 CTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTGGATGCAGCTAGCCTTCTAACCGAGGTC GAAACGTACGTTCTCTCTATCATCCCGTCAGGCCCCCTCAAAGCCGAGATCGCACAGAG ACTTGAAGATGTCTTTGCAGGGAAGAACACCGATCTTGAGGTTCTCATGGAATGGCTAA AGACAAGACCAATCCTGTCACCTCTGACTAAGGGGATTTTAGGATTTGTGTTCACGCTC ACCGTGCCCAGTGAGCGGGGACTGCAGCGTAGACGCTTTGTCCAAAATGCTCTTAATGG
2 5 GAACGGAGATCCAAATAACATGGACAAAGCAGTTAAACTGTATAGGAAGCTTAAGAGGG
AGATAACATTCCATGGGGCCAAAGAAATAGCACTCAGTTATTCTGCTGGTGCACTTGCC
AGTTGTATGGGCCTCATATACAACAGGATGGGGGCTGTGACCACTGAAGTGGCATTTGG
CCTGGTATGCGCAACCTGTGAACAGATTGCTGACTCCCAGCATCGGTCTCATAGGCAAA
TGGTGACAACAACCAATCCACTAATCAGACATGAGAACAGAATGGTTCTAGCCAGCACT
3 0 ACAGCTAAGGCTATGGAGCAAATGGCTGGATCGAGTGAGCAAGCAGCAGAGGCCATGGA TATTGCTAGTCAGGCCAGGCAAATGGTGCAGGCGATGAGAACCATTGGGACTCATCCTA GCTCCAGTGCTGGTCTAAAAGATGATCTTCTTGAAAATTTGCAGGCTTACCAGAAACGG ATGGGGGTGCAGATGCAGCGATTCAAGCTCGAGCACCACCACCACCACCACTGA f Id. de Seq. N0: 22)
5 MDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKP-GEL IVDPNPTKSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGISV IKFVEVGGFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGDTTEPATPTTPVTTPTTTDDLDAASLLTEV ETYVLS11PSGPLKAEIAQRLEDVFAGKNTDLEVLMEWLKTRPILS PLTKGILGFVFTL TVPS ERGLQRRRFVQNALNGNGD PNNMDKAVKLYRKLKREITFHGAKEIALSYSAGALA 10 SCMGLIYNRMGAVTTEVAFGLVCATCEQIADSQHRSHRQMVTTTNPLIRHENRMVLAST TAKAMEQMAGS S EQAAEAMDI AS QARQMVQAMRTIGTHPS S S AGLKDDLLENLQAYQKR MGVQMQRFKLEtfflHHHli (Id. de Seq. N0 : 23)
A invenção engloba o uso da interação doquerina.coesina para montar complexos ordenados e 15 específicos para vários objetivos terapêuticos ou «de vacinação. Um exemplo é o uso de rAb.doc com especificidade de ligação a um receptor de célula dendrítica humana de internalização (DC) em complexo com proteína coh.Flu Ml. A Figura 11 demonstra essa utilidade por um estudo in vit.ro.
2 0 DC cultivadas com anti-DC_rAb.doc:coh.Flu Ml, então co-
cultivadas com células T autólogas, direcionaram a expansão de células T com memória específica de Flu Ml. Doses equivalentes de coh.Flu Ml isoladamente não tiveram tal efeito. O estudo mostra um aumento de pelo menos 5 0 vezes 25 da expansão de células T específica para Flu Ml via anti- DC_rAb. doc : coh. Flu Ml comparada a coh. Flu Ml isoladamente.,
A figura 13 mostra que complexo funcional anti- DC_rAb.doc:coh.Flu Ml foi formado por mistura dos componentes individuais purificados. Várias quantidades do
3 0 complexo, ou coh.Flu Ml isoladamente, foram incubadas em meio de cultura com DC humanas 5E4 (de um doador HLA201) e células T autólogas 10E5. Depois de 24 horas, as DC foram ativadas com CD4 0L e a incubação foi continuada por mais 9 dias. As células foram coletadas e coradas com um peptídeo 5 rotulado com PE Flu Ml GILGFVFTL (Id. de Seq. N°: 24) HLA- A2 tetrâmero e analisadas para a freqüência de células CD8+ específicas para antígeno.
A Figura 14 mostra um exemplo similar que incorpora o controle adicional de coh.Flu Ml em complexo a um mAb.doc 10 de isótipo combinado sem ligação à DC humana. A Figura 12 mostra que Anti-DC_rAb ligou diretamente via uma fusão de cadeia H a um fragmento de peptídeo que transpõe o epitopo de Flu Ml GILGFVFTL é também eficaz em despertar liberação de antígeno direcionada por DC que resulta na expansão de 15 células T específicas para Flu Ml. No entanto, a entidade Anti-DC_rAb.Flu Ml PEP foi secretada muito pouco a partir de células de mamífero, provavelmente impedindo a produção de tal vacina. Esse problema ilustra a modalidade da invenção que permite que problemas de produção sejam
2 0 solucionados pelo emprego dos sistemas de expressão
adequados para (nesse caso) o antígeno da vacina.
A figura 14 mostra que complexos Anti- DC_rAb.doc:coh.Flu Ml ou mIgG2b.doc:coh.Flu Ml foram formados por mistura dos componentes individuais 25 purificados. Várias quantidades dos complexos, ou coh.Flu Ml isoladamente, foram incubadas em meio de cultura com DC humanas 5E4 (de um doador HLA201) e células T autólogas 10E5. Depois de 24 horas, as DC foram ativadas com CD40L e a incubação foi continuada por mais 9 dias. As células
3 0 foram coletadas e coradas com um peptídeo rotulado com PE Flu Ml GILGFVFTL (Id. de Seq. N°: 24) HLA-A2 tetrâmero e analisadas para a freqüência de células CD8+ específicas para antígeno. As concentrações para complexos mIgG2.doc foram as mesmas que aquelas para complexos Anti-DC_rAb.
A figura 15 mostra que DC humanas CD34+ foram
agrupadas em subtipos CDla+ e CD14+ e cultivadas com e sem
3 nM Anti-DC_rAb.Flu Ml PEP ou Anti-DC_rAb. Células T autólogas foram adicionadas depois de 1 dia e a cultura continuada por mais 8 dias. A análise foi como descrito 10 acima. As células CDla+ foram muito eficientes na expansão de células CD8+ específicas para Flu Ml apenas com tratamento de Anti-DC_rAb.Flu Ml PEP.
Embora um tipo de modalidade da invenção seja uma vacina composta de um complexo Anti-DC-
rAb.doc:coh.antígeno, é previsto que em alguns casos uma vacina preferida que direcionada DC será o Anti-DC- rAb.antígeno em que o antígeno é provavelmente um string de antígenos protetores. A identificação de tais antígenos em combinações eficazes compatíveis com expressão eficiente
2 0 nos sistemas de produção é extremamente problemática. Uma modalidade da invenção gera um método para otimizar teste de combinações de epitopo de antígeno para o desenvolvimento de tais vacinas. Especificamente, a invenção ensina um método de rastrear epitopos de antígeno 25 isoladamente e em combinações para eficácia como uma introdução para tratar da produção do Anti-DC-rAb.antígeno desejado. Por exemplo, a tabela 13 mostra as seqüências de construções de exemplo de coesina.peptídeo que podem ser facilmente expressas por meio de sistemas de E. coli. Com o 30 uso de técnicas similares aquelas descritas na Figura 11, diversas coleções de proteínas coh.pep podem ser facilmente testadas para eficácia como complexos com uma única entidade anti-DC_rAb.doc. Os compostos coh.pep mais eficazes podem ser então construídos diretamente como 5 proteínas de fusão anti-DC_rAb.peptídeo. A Figura 16 mostra exemplos de proteínas purificadas coh.PEP expressas em E. coli.
A tabela 12 mostra a seqüência de aminoácidos do antígeno gplOO associado ao melanoma. Peptídeos dominantes 10 bem conhecidos restritos por HLA-A2 01 são sombreados e detalhados abaixo na seqüência. As seqüências de peptídeos rotuladas M são variantes com melhor afinidade para HLA- A201. C180 é uma construção de expressão de E. coli que codifica a seqüência mostrada abaixo em que o domínio de 15 coesina é sombreado em azul e o peptídeo gplOO é sombreado em cinza. Resíduos sublinhados que ligam o peptídeo são nativos para gplOO. His tags C-terminais são para facilitar a purificação por meio de cromatografia de afinidade de metal.
É mostrada abaixo a seqüência de gplOO e os peptídeos
associados acima referidos.
Mdlvlrrgllhlavigallavgatkvprnqdwlgvsrqlrtkawnrqlypewteaqrl
DCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVW
GGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGT
2 5 GRAMLGTHTMEVTVYHRRGSRSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHF
lrnqpltfalqlhdpsgylaeadlsytwdfgdssgtlisralwthtYlêpgpvtaqv
VLQAAIPLTSCGSSPVPGTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEWGTTPGQAPTAEPSGT TSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVS IWLSGTTAAQVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATL
3 0 RLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQGIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPK EACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAW STQLIMPGQEAGLGQVPLIVGILLVLMAWLASLIYRRRLMKQDFSVPQLPHSSSHWL RLPRIFCSCPIGENSPLLSGQQV (Id. de Seq. N°: 25)
As seqüências de peptídeos restritas de HLA-A0201 são:
GPlOO WT: 154-162: KTWGQYWQV (Id. de Seq. N°: 26)
GPlOO M: 209-217 (2M): IMDQVPFSV (Id. de Seq. N°: 27); 209- 217 WT: ITDQVPFSV (Id. de Seq. N°: 28)
GPlOO M: 280-288 (9V): YLEPGPVTV (Id. de Seq. N°: 29) 280- 288 WT: YLEPGPVTA (Id. de Seq. N°: 30)
C180 é E. coli-pET28(Coesina-hgpl00-PeptídeoA-6xHis):
MDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKPGEL
IVDPNPTKSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLSV
I Ê
ikfvevggfanndlveqktqffdggvnvgdttepatpttpvttptttddldaaJsaft®
(gAAALEHHHHHH. (Id. de Seq. N°: 31)
A tabela 13 mostra a seqüência de aminoácidos do
antígeno MART-I associado ao melanoma. Peptídeos dominantes bem conhecidos restritos por HLA-A201 são sombreados e detalhados abaixo na seqüência. Peptídeos M mostram variantes de seqüência de peptídeos com melhor afinidade 20 para HLA-A201. C181 é uma construção de expressão de E. coli que codifica a seqüência mostrada abaixo em que o domínio de coesina é sombreado em amarelo e o peptídeo MART-I é sombreado em cinza. Resíduos sublinhados que ligam
o peptídeo são nativos para MART-1. C172 e C174 são duas 25 construções que direcionam a expressão de peptídeo anti- DC_rAb.MART-I e uma cadeia H de peptídeo combinado de controle rAb.MART-1. Apenas as seqüências presas ao resíduo C-terminal são mostradas. His tags C-terminais são para facilitar a purificação por meio de cromatografia de 30 afinidade de metal. MART-I é: __
mpredahfiygypkkghghsyttaeeaagigiltMilgvllligcwycrrrngyralmd
KSLHVGTQCALTRRCPQEGFDHRDSKVSLQEKNCEPWPNAPPAYEKLSAEQSPPPYSP (Id. de Seq. N0: 32)
As seqüências de peptídeos restritas de HLA-A0201 são:
MARTI WT: 9 mer: AAGIGILTv|(Id. de Seq. N°: 33)
*1 1
MARTI WT: 10 mer: EAAGIGILTVj (Id. de Seq. N°: 34)
Vf r
MARTI M: 10 mer: ELAGIGILTV](Id. de Seq. N°: 35)
C181 é E. coli - pET28(Coesina-hMART-l-PeptídeoB-6xHis)
MDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKPGEL IVDPNPTKSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLSV
ikfvevggfanndlveqktqffdggvnvgdttepatpttpvttptttddldaa|taeel
GAAALEHHHHHH. (Id. de Seq. N°: 36)
C186 é E. coli-pET28(Coesina-Flex-hMART-l-PeptídeoA-6xHis) MDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKPGEL IVDPNPTKSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLSV IKFVEVGGFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGDTTEPATPTTPVTTPTTTDDLDAASDTTEA
rhphppvttpttdHgttaeelagigiltvIilggHtnnstptkgefcrypshwrpleh
HHHHH (Id. de Seq. N°: 37)
C172 é rAB-pIRES2(mAnti-ASGPR_49Cll_7H-LV-hIgG4H-hMART-l- PeptídeoA)
C174 é rAB-pIRES2(hIgG4H-hMART-I-PeptídeoA)
Ir --1 _
GTTAEELAGIGILTVjlLGGfflTNNSTPTKGEFC RYPSHWRPRL (Id. de Seq. N°: 38)
A figura 16 mostra E. coli que porta plasmídeos de
expressão que direciona a síntese de proteínas coh.pep que cresceram e foram induzidos para produção específica de proteína. As células foram coletadas e quebradas por sonificação. As frações de sobrenadante foram aplicadas purificadas por cromatografia de afinidade de metal. A análise foi feita por redução de gel de SDS.PAGE corado por azul Coomassie Brilliant. A figura mostra proteínas de produto típicas coh.pep rotuladas da esquerda para a direita.
Esse Exemplo mostra o uso bem sucedido de proteínas de
fusão coesina e doquerina secretadas a partir de células de mamífero. Se ambos os parceiros de fusão são rAbs com diferentes especificidades (ou seja, rAbl.doc e rAb2.coh), então a mistura simples resulta em rAbl.doc:rAb2.coh que é 10 um anticorpo bi-específico. Anticorpos bi-específicos têm várias aplicações terapêuticas e técnicas potenciais. A invenção fornece um meio simples e previsível para montar tais entidades através da interação doc:coh. Alternativamente, se rAbl.doc:rAbl.coh fosse montado tais 15 entidades representam mAbs entrecruzados controlados com propriedades biológicas potencialmente únicas.
Os módulos de coesina.doquerina existem em diversas espécies que degradam celulose. Embora eles tenham similaridades de seqüência, eles podem ter especificidades que não se cruzam entre espécies. Isso gera um oportunidade para construir novos compostos de scaffolds de coesinas com diferentes especificidades e uso desse scaffold para montar complexos de alta ordem em uma maneira espacialmente e numericamente controlada. Outros descreveram a tecnologia de núcleo para uso em aplicações de biotecnologia (veja, Fierobe, H.-P., Mechaly, A., Tardif, C., Belaich, A., Lamed, R., Shoham, Y., Belaich, J.-P., and Bayer, E. A. (2001) Design and production of active cellulosome chimeras: Selective incorporation of docquerin-containing enzymes into defined functional complexs. J. Biol. Chem. 276, 21257-21261.). A invenção engloba o uso específico dessa tecnologia para aplicações relacionadas à manufatura de complexos rAb.(doc:coh.fusão)n em que n representa pareamentos >1 de interações doc:coh com especificidades únicas. Portanto, a invenção prevê a montagem (por mistura simples de componentes) de complexos espacialmente ordenados entre rAb.docl.doc2.doc3.etc. e cohl.fusãoA, coh2.fusãoB, coh3.fusão3, etc. As coh.proteínas de fusão podem representar diferentes antígenos, ou combinações de antígenos e agentes de ativação como citocinas.
Por extensão, múltiplas especificidades de coh:doc também podem ser usadas para fazer rAbs bivalentes com maiores especificidades de antígeno. Bactérias que degradam celulose e organismos similares também usam domínios de ligação de celulose (CBD) para organizar a degradação. A estrutura de um CBD de Clostridium thermocellum mostra que os N e C-terminais estão muito próximos e não são uma parte integral da estrutura funcional de CBD. De fato CBD tipicamente ocorre ligado a outros domínios como coh.CBD.coh em cipA. A invenção engloba o uso de entidades como coh.CBD.coh para montar complexos espacialmente e numericamente ordenados que imitam anticorpos e receptores de múltiplas subunidades. Por exemplo, um cadeia de IgG kappa v região fundida a docl e uma região V de cadeia H de IgG ligada a doc2 pode montar com cohl.CBD.coh2 para gerar VL.docl:cohl.CBD.coh2:VH.doc2 para gerar um entidade com afinidade e especificidade de ligação análogas ao mAb original. Tais entidades devem ser, por exemplo, ferramentas de pesquisa muito úteis para refinamento de especificidades de mAb através de procedimento de mutagênese, particularmente uma vez que o componente de VL e VH podem ser mutados independentemente e combinados por mistura em várias combinações. Como acima descrito, essa tecnologia pode ser facilmente estendida a múltiplas 5 combinações controladas de coh:V.doc potencialmente gerando entidades de ligação com especificidades e afinidades extremamente altas. Uma extensão disso seria o uso, por exemplo, de cohl.coh2.CBD.coh3 como um modelo para montagem de cytoRl.doc + cytoR2.doc + cytoR3.doc (em que cytoR
representa o ectodominio de uma subunidade de um receptor de citocina de complexo). Tais entidades terão utilidade para bloquear as interações de citocina para terapia e em biotecnologia para medição de citocinas em sobrenadantes de complexo.
EXEMPLO 3. Uso de tecnologia de coesina-doquerina para terapia de imunotoxina.
Atualmente 1,2 milhão de americanos desenvolvem câncer a cada ano e cerca de 5 00.0 00 morrem da doença, porque a maior parte dos cânceres não pode ser curada uma vez que 20 eles apresentaram metástases. Para desenvolver um novo tratamento para câncer metastático, engenharia genética tem sido usada para modificar uma toxina bacteriana poderosa, exotoxina A de Pseudomonas (PE) , de modo que em vez de matar células normais ela mata seletivamente as células 25 cancerosas. PE é uma proteína de três domínios compostos de 613 aminoácidos. Agentes anticâncer são produzidos por deleção de seu domínio de ligação (aa 1-252) e substituição dele com o fragmento Fv de um anticorpo ou com um fator de crescimento que se liga a antígenos presentes nas células
3 0 cancerosas. Esses agentes são denominados imunotoxinas recombinantes (RITs). Foram feitas RITs que visam Ley presente em câncer de cólon, mama, pulmão e outros cânceres epiteliais (B3(Fv)-PE38), que visam o receptor de EGF superexpresso em glioblastomas (TGF-alfa-PE38), que visa 5 receptores de EGF mutante presentes em glioblastomas (MR- 1(Fv)-PE3 8KDEL), e que visam o receptor de IL-2 presente em várias células T e B de leucemias e Iinfomas LMB-2 ou anti- Tac(Fv)-PE38 e que visam CD22 em malignidades de célula B e que visam cânceres ovarianos BL2 2 ou RFB4(dsFv)-PE3 8 e 10 mesoteliomas (SSlP). Esses agentes são produzidos em E. coli porque grandes quantidades podem ser facilmente purificadas a partir dessa fonte e porque a toxina em si pode matar células de mamífero que a expressam. Quando administradas a camundongos com o xenoenxerto de câncer 15 humano adequado, todas essas RITs produzem completas regressões do tumor. A maior parte dos agentes está agora em experimentos clínicos em humanos e vários produzem remissões completas e parciais em humanos com câncer.
Uma imunotoxina ideal deve ser muito ativa de modo que
2 0 apenas pequenas quantidades precisem ser dadas para causar
a regressão tumoral, estável de modo que permaneça funcional durante as 5-10 horas necessárias para atingir o interior de um tumor, e não imunogênica de modo que ela possa ser dada repetidamente. Inicialmente, as imunotoxinas recombinantes continham aminoácidos 253-613 de PE (domínios
II e III). Foi determinado que os aminoácidos 364-395 podem ser deletados sem perda de atividade. A estabilidade aumentada pode ser realizada por ligação da toxina a um anticorpo total, que são bem conhecidos por terem meias-
3 0 vidas longas e a tecnologia na invenção fornece essa solução.
Embora a tecnologia de rAb.Doc:Coh.toxina possa ser aplicada a antígenos conhecidos de câncer, ela também pode ser testada para matar DC intra-tumorais que são suspeitas 5 de promover a fuga do tumor da vigilância imune. Nesse ultimo caso, a terapia com toxina anti-DC pode ser duplamente vantajosa uma vez que a criação de imunidade contra a toxina administrada deve ser suprimida (ou seja, porque as DC em si são fator chave para o início dessa 10 resposta imune por meio de captação e processamento do antígeno. Nessa terapia, as DCs que captam o antígeno morrem e não podem montar a resposta anti-toxina).
Frankel (Clinicai Cancer Research, 8, 942-944, 2002) descreve problemas que impedem a maior aplicação de 15 imunotoxinas. Esses incluem problemas de produção que freqüentemente requerem refolding de material expresso em corpo de inclusão de E. coli em que contaminantes de misfolding são problemáticos. Além disso, a afinidade da imunotoxina por seu alvo é freqüentemente difícil de ser 20 obtida em força suficiente. A base da tecnologia dessa invenção controle esses problemas - primeiramente, nós descobrimos que a proteína de fusão coesina.PE38 é expressa em E. coli como uma proteína solúvel que pode ser purificada em um estado totalmente funcional (com 25 atividades de coesina e toxina intactas) por meios bioquímicos simples sem refolding do complexo. Em Segundo lugar, anticorpos monoclonais de alta afinidade contra antígenos-alvo podem ser rotineiramente obtidos por pessoa habilitada na técnica. 0 que é difícil é a construção da
3 0 região variável de anticorpos em uma forma que seja fundida com toxina e totalmente funcional para ligação ao alvo. Os meios usuais (por exemplo, formas sFv) de engenharia invariavelmente levam a perda significativa de afinidade contra o alvo comparada ao anticorpo monoclonal inicial. A 5 tecnologia de rAb.Doc:Coh.toxina discute esse problema gerando um meio de preservar tanto os sítios de ligação de alta afinidade do mAb inicial (note que a humanização de regiões V de mAb de camundongo embora mantenham atividade de ligação alta e específica é rotineira para pessoa 10 habilitada na técnica), quanto as propriedades benéficas de meia-vida longa e não-antigenicidade de um contexto de hlgG recombinante total.
Além disso, uma vez que a coesina. toxina é produzida independentemente, uma formulação da toxina pode ser 15 conjugada a qualquer número de proteínas rAb.Doc de direcionamento separadamente produzidas por mistura simples do componente anterior para injeção no paciente. Isso simplifica muito a produção bem como o tempo de desenvolvimento de pesquisa. A tecnologia descrita na 20 invenção pode ser facilmente aplicada a qualquer toxina e qualquer especificidade de rAb.
Detalhes da tecnologia rAb.Doc:Coh.toxina. pRB 391 (de Dr. Pastan) Pastan, Chief of the Laboratory of Molecular Biology, Division of Basic Sciences. NCI, NIH) foi usado 25 como um modelo para PCR com iniciadores PE3 8-N3 (cacggtcaccgtctccaaagcttccggagctagcGAGGGCGGCAGCCTGGCCGCGCT (Id. de Seq. N°: 39)) e PE38-C3
(GGCCGGCTCCTGCGAAGGGAGCCGGCCGGTCGCGGCCGCTTACTTCAGGTCCTCGCGC GGCGGTTTGCCG (Id. de Seq. N°: 40)).
3 0 A clonagem foi na construção previamente estabelecida C21 ou E. coli-pET28(Coesina-6xHis) para gerar uma proteína de fusão que codifica Coesina-PE38 que corresponde à seqüência de aminoácidos mostrada abaixo (resíduos cinzas são coesina; resíduos amarelos são PE38, separados por uma seqüência ligante nativa para o domínio de coesina).
mdldavrikvdtvnakpgdtvnipvrfsgipskgiancdfvysydpnvleiieikpgei]
Γ .· · ·. ;
Γ
|ikfvevggfanndlveqktqffdggvnvgd|ttepatpttpvttptttddldaaseggsl aaltahqachlpletftrhrqprgweqleqcgypvqrlvalylaarlswnqvdqvirna
I o laspgsggdlgeaireqpeqarlaltlaaaeserfvrqgtgndeagaangpadsgdall ernyptgaeflgdggdvsfstrgtqnwtverllqahrqleergyvfvgyhgtfleaaqs ivfggvrarsqdldaiwrgfyiagdpalaygyaqdqepdargrirngallrvyvprssl pgfyrtsltlaapeaageverlighplplrldaitgpeeeggrletilgwplaertwi
PSAIPTDPRNVGGDLDPSSIPDKEQAISALPDYASQPGKPPREDLK (Id. de Seq. N°: 41)
Expressão e purificação de proteína Coh.PE38 recombinante -
Células de E. coli de cada fermentação de 1 litro foram ressuspensas em 25 ml de Tris 50 mM gelado, EDTA 1 mM, pH
8.0 com 0,1 ml de Coquetel de inibidor de protease II (Calbiochem) . As células foram sonificadas no gelo 2x5
min no ajuste 18 (Fisher Sonic Dismembrator 60) com um período de repouso de 5 min, e depois centrifugadas a
17.000 r.p.m. (Sorvall SA-600) por 20 min a 4°C. 0 sobrenadante foi passado atrves de uma coluna de I ml ANX
Sefarose equilibrada em 50 mM Tris, I mM EDTA pH 8,0 e eluída com um gradiente 0-1 M de NaCl em tampão B. As frações que contêm Coesina.PE38 foram identificadas por SDS.PAGE e as frações reunidas foram também purificadas por purificação por meio de cromatografia de afinidade de mAb 30 anti-coesina com eluição por 0,1 M glicina pH 2,7. Morte seletiva de DC humanas por Coh.PE3 8 direcionado por
rAb.Doc - DC humanas foram preparadas a partir de monócitos sangüíneos por cultura por 6 dias com GM-CSF e IL-4. As DCs foram entao cultivadas com Coh.PE38 isoladamente, anti-DC- 5 SIGN/L 16E7 rAb.Doc isoladamente, anti-DCIR 24A5.Doc isoladamente, ou o rAb.Docs junto com Coh.PE3 8 (1,25 pg/ml de agentes foram adicionados). Depois de 4 8 horas as células foram coradas com um reagente (7-AAD) que detecta células apoptóticas e analisadas por FACS que pontua 10 adiante versus dispersão lateral e fluorescência de 7-AAD.
A Figura 17 mostra que DCIR.Doc rAb isoladamente não teve efeito sobre a sobrevivência de DCs. No entanto, DC- SIGN/L isoladamente tem um efeito de aumento de sobrevivência sobre as DC (evidenciado pela análise de 15 dispersão e a coloração de 7-AAD) . A Figura 18 mostra que Coh.PE3 8 isoladamente aumenta levemente o número de células apoptóticas pontuadas com 7-AAD (de 22,1-29,8%). No entanto, o direcionamento da toxina Coh.PE38 por meio de DCIR.Doc aumentou a população de 7-AAD para 55,3%. A 20 análise de dispersão revelou ainda mais dramaticamente uma perda quase completa da população característica de DC viáveis. 0 direcionamento de Coh.PE38 toxina por meio de DC-SIGN/L.Doc aumentou a população positiva de 7-AAD para 53,7% com uma perda similar da população de dispersão de DC 25 viável. No entanto, esse último resultado deve ser visto no contexto do efeito de sobrevivência de DC-SIGN/L.Doc rAb, significando que a morte pode ser vista como de 3,1-53,1% 7-AAD positivos.
Uso de tecnologia de coesina-doquerina para fazer
3 0 anticorpos multivalentes. Foi construído um domínio de coesina em estrutura com o C-terminal de uma cadeia H de rAb com o uso de PCR com base em C17 (Mam-pCDM8 (Coesina- Coesina-SLAML-AP-6xHis)) como modelo. A seqüência de cadeia H secretada resultante é mostrada abaixo (o domínio de 5 coesina é enfatizado em cinza e o resíduo de cadeia H C- terminal está em negrito):
QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYSFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEST YADDFKGRFAFSLETSASTAYLQISNLKNEDMATYFCARGDFRYYYFDYWGQGTTLTGS SAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ 10 SSGLYSLSSWTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDK
Γ.......1
SRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASTTEPATPTTPVTTPTTTDDLDAVR
P i
IKVDTVNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKPGELIVDPNPTR
! . · ...... : i
KSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLSVIKFVEVG
GFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGQT. (Id. de Seq. N°: 42)
Essa construção de expressão foi co-transfectada com a
cadeia L de rAb adequada em células 293F e expressão de rAb
2 0 secretado doi AVALIADA POR ELISA anti-hlgGFc no 3o dia. A
Figura 19 mostra a expressão de anti-DC-SIGN/L e Anti-DC-
ASPGR rAb.Coh e que foram eficientemente secretados.
Portanto, tanto domínios de Coesina quanto de
Doquerina são facilmente expressos como proteínas de fusão
de rAb. Essa propriedade é essencial para o uso de
complexos (rAbl.Coh:rAb2.Doc) como anticorpos bivalentes
(ou seja, tendo duas diferentes especificidades de
combinação em uma proteína). Os anticorpos bivalentes têm
várias características desejáveis adequadas para aplicações
industriais, analíticas e terapêuticas. Eles são, no entanto, de difícil desenvolvimento e as ferramentas moleculares usadas para construí-los tipicamente adulteram características desejáveis de alta afinidade e especificidade inerentes dos anticorpos monoclonais 5 parentes. A tecnologia de (rAbl.Coh:rAb2.Doc) dribla esse obstáculo e é, além de tudo, extensível para valência maior (que 2) de poder de combinação por incorporação de múltiplos strings de Coesina ou Doquerina com especificidades de pareamento como descrito em outra parte 10 nesse pedido. Além disso, essa tecnologia pode ser estendida ao uso, por exemplo, de uma citocina para fornecer a valência adicional (ou seja,
rAbl.Doc:Coh.citocina).
Por exemplo, a proteína de fusão entre um domínio de 15 Coesina e IL-21 foi construída como uma construção de expressão e a proteína Coh.IL-21 foi eficientemente secretada a partir de células 293F transitoriamente transfectada e facilmente purificada por Q Sefarose seqüencial e cromatografia de afinidade anti-Coesina. A 20 seqüência do produto secretado é mostrada abaixo com o domínio de coesina mostrado em cinza e o domínio de IL-21 em amarelo. Esse produto foi totalmente funcional como determinado por sua eficácia na sustentação de proliferação de células B humanas.
Mam-pCDM8(SLAML-Coesina-hIL-21)
i : : " ! 1 ' :-1
LDDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVRIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIEPGD
rV ^ - - ■ ■ ■ ■ · I
IIVDPNPDKSFDTAVYPDRKIIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLS
I I- ‘
jVIKFVEVGGFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGD^TTEPATPTTPVTTPTTTDDLDALEADQG QDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTG
3 0 NNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIH QHLSSRTHGSEDS (Id. de Seq. N°: 43)
Portanto, rAb.Doc:Coh.IL-21 pode liberar a proliferação concomitante e sinais de ativação para uma célula B (ou seja, se o rAb em si tem propriedades de 5 ativação). Essa noção pode ser estendida a qualquer rAb com propriedades biológicas direcionadas a um tipo particular de células e qualquer citocina com atividade direcionada ao mesmo tipo de célula. A Figura 20 mostra o efeito de IL-21 e Coh.IL-21 sobre a proliferação de células B humanas.
É contemplado que qualquer modalidade discutida nessa
especificação pode ser implementada com relação a qualquer método, kit, reagente, ou composição da invenção, e vice versa. Além disso, as composições da invenção podem ser usadas para realizar os métodos da invenção.
Será subentendido que modalidades particulares aqui
descritas são mostradas como forma de ilustração, e não como limitações da invenção. As características principais desta invenção podem ser empregadas em várias modalidades, sem se afastar do escopo da invenção. Aqueles habilitados 20 na técnica reconhecerão, ou serão capazes de constatar com o uso apenas de experimentação de rotina, numerosos equivalentes aos procedimentos específicos aqui descritos. Esses equivalentes são considerados como incluídos no escopo desta invenção e são cobertos pelas reivindicações. 25 Todas as publicações e os pedidos de patente
mencionados na especificação são indicativos do nível de conhecimento daqueles habilitados na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as publicações e os pedidos de patente são aqui incorporados por referência no mesmo grau
3 0 como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
0 uso da palavra "um" ou "uma", quando usada em conjunto com o termo "que compreende" nas reivindicações e/ou na especificação, pode significar "um", mas também é consistente com o significado de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais do que um" . O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para significar "e/ou", a menos que explicitamente indicado para se referir somente às alternativas ou as alternativas são mutuamente exclusivas, embora a revelação suporte uma definição de que se refere apenas às alternativas e "e/ou" . Ao longo de todo este pedido, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a variação de erro inerente para o dispositivo, o método sendo empregado para determinar o valor, ou a variação que existe entre os indivíduos do estudo.
Como usado nesta especificação e nas reivindicações, as palavras "que compreende" (e qualquer forma de "que 20 compreende", por exemplo, "compreende" e "compreendendo"), "que possui" (e qualquer forma de "que possui", por exemplo, "possuem" e "possui"), "incluindo" (e qualquer forma de "incluindo", por exemplo, "incluem" e "inclui") ou "contendo" (e qualquer forma de "contendo", por exemplo, 25 "contém" e "contêm") são inclusivas ou de sentido amplo, e não excluem elementos ou etapas do método adicionais, não citadas.
0 termo "ou combinações destes", como aqui usado, refere-se a todas as permutações e combinações dos itens
3 0 listados que precedem o termo. Por exemplo, "A, B, C ou combinações destes" visa incluir pelo menos um de: Ai B, C, AB, AC, BC ou ABC e, se a ordem é importante em um contexto em particular, também BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC ou CAB. Continuando com esse exemplo, são expressamente 5 incluídas as combinações que contêm repetições de um ou mais itens ou termos, por exemplo, BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, e assim por diante. Aqueles habilitados na técnica compreendem que tipicamente não há limite no número de itens ou termos em qualquer combinação, 10 a menos que de outra forma evidente pelo contexto.
Todas as composições e/ou os métodos aqui revelados e reivindicados podem ser feitos e executados sem experimentação desnecessária à luz da presente revelação. Embora as composições e os métodos desta invenção tenham 15 sido descritos em termos de modalidades preferidas, ficará evidente para aqueles habilitados na técnica que podem ser aplicadas variações às composições e/ou aos métodos e nas etapas ou na seqüência de etapas do método aqui descrito, sem se afastar do conceito, espírito e do escopo da 20 invenção. Todas essas substituições e modificações similares evidentes para aqueles habilitados na técnica são consideradas como dentro do espírito, do escopo e do conceito da invenção, como definida pelas reivindicações em anexo. 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1/69
LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> Baylor Research Institute Zurawski, Gerard
<120> ANTÍGENOS MULTIVARIÁVEIS COMPLEXADOS COM ANTICORPO MONOCLONAL HUMANIZADO DE DIRECIONAMENTO
<13 0 > BHCS:2094
<150> US 60/888,029 <151> 02-02-2007
<160> 43
<170> PatentIn na versão 3.4
<210> 1 <211> 2299 <212> PRT
<213> Bacteroides cellulosolvens <4 0 0 > 1
Met Gln Ser Pro Arg Leu Lys Arg Lys He Leu Ser Val He Leu Ala 10 15
Val Cys Tyr He He Ser Ser Phe Ser He Gln Phe Ala Ala Thr Pro 20 25 30
Gln Val Asn He He He Gly Ser Ala Gln Gly He Pro Gly Ser Thr 35 40 45
Val Lys Val Pro He Asn Leu Gln Asn Val Pro Glu He Gly He Asn 50 55 60
Asn Cys Asp Phe Thr He Lys Phe Asp Ser Asp He Leu Asp Phe Asn 65 70 75 80
Ser Val Glu Ala Gly Asp He Val Pro Leu Pro Val Ala Ser Phe Ser 85 90 95
Ser Asn Asn Ser Lys Asp He He Lys Phe Leu Phe Ser Asp Ala Thr 100 105 110
Gln Gly Asn Met Pro He Asn Glu Asn Gly Leu Phe Ala Val He Ser 115 120 125
Phe Lys He Lys Asp Asn Ala Gln Lys Gly He Ser Asn He Lys Val 130 135 140
Ser Ser Tyr Gly Ser Phe Ser Gly Met Ser Gly Lys Glu Met Gln Ser 10
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145
150
155
160
Leu Ser Pro Thr Phe Phe Ser Gly Ser Ile Asp Val Ser Asp Val Ser 165 170 175
Thr Ser Lys Leu Asp Val Lys Val Gly Asn Val Glu Gly Ile Ala Gly 180 185 190
Thr Glu Val Asn Val Pro Ile Thr Phe Glu Asn Val Pro Asp Asn Gly 195 200 205
Ile Asn Asn Cys Asn Phe Thr Leu Ser Tyr Asp Ser Asn Ala Leu Glu 210 215 220
Phe Leu Thr Thr Glu Ala Gly Asn Ile Ile Pro Leu Ala Ile Ala Asp 225 230 235 240
Tyr Ser Ser Tyr Arg Ser Met Glu Gly Lys Ile Lys Phe Leu Phe Ser 245 250 255
Asp Ser Ser Gln Gly Thr Arg Ser Ile Lys Asn Asp Gly Val Phe Ala 260 265 270
Asn Ile Lys Phe Lys Ile Lys Gly Asn Ala Ile Arg Asp Thr Tyr Arg 275 280 285
Ile Asp Leu Ser Glu Leu Gly Ser Phe Ser Ser Lys Gln Asn Asn Asn 290 295 300
Leu Lys Ser Ile Ala Thr Gln Phe Leu Ser Gly Ser Val Asn Val Lys 305 310 315 320
Asp Ile Glu Ser Ser Val Ser Pro Thr Thr Ser Val His Pro Thr Pro 325 330 335
Thr Ser Val Pro Pro Thr Pro Thr Lys Ser Ser Pro Gly Asn Lys Met 340 345 350
Lys Ile Gln Ile Gly Asp Val Lys Ala Asn Gln Gly Asp Thr Val Ile 355 360 365
Val Pro Ile Thr Phe Asn Glu Val Pro Val Met Gly Val Asn Asn Cys 370 375 380
Asn Phe Thr Leu Ala Tyr Asp Lys Asn Ile Met Glu Phe Ile Ser Ala 385 390 395 400 15
20
25
30
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40
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60
3/69
Asp Ala Gly Asp Ile Val Thr Leu Pro Met Ala Asn Tyr Ser Tyr Asn 405 410 415
Met Pro Ser Asp Gly Leu Val Lys Phe Leu Tyr Asn Asp Gln Ala Gln 420 425 430
Gly Ala Met Ser Ile Lys Glu Asp Gly Thr Phe Ala Asn Val Lys Phe 435 440 445
Lys Ile Lys Gln Ser Ala Ala Phe Gly Lys Tyr Ser Val Gly Ile Lys 450 455 460
Ala Ile Gly Ser Ile Ser Ala Leu Ser Asn Ser Lys Leu Ile Pro Ile 465 470 475 480
Glu Ser Ile Phe
Val Asn Ile Glu 500
Lys Val Pro Val 515
Lys Asp Gly Ser 485
Ile Gly Lys Val
Glu Ile Lys
520
Ile Thr Val Thr 490
Lys Val Lys Ala 505
Ile Pro Ser Ile
Asn Lys Pro Ile 495
Gly Asp Lys Ile 510
Gly Ile Asn Asn 525
Cys Asn Phe Thr Leu Lys Tyr Asn Ser Asn Val Leu Lys Tyr Val Ser 530 535 540
Asn Glu Ala Gly Thr Ile Val Pro Ala Pro Leu Ala Asn Leu Ser Ile 545 550 555 560
Asn Lys Pro Asp Glu Gly Ile Ile Lys Leu Leu Phe Ser Asp Ala Ser 565 570 575
Gln Gly Gly Met Pro Ile Lys Asp Asn Gly Ile Phe Val Asn Leu Glu 580 585 590
Phe Gln Ala Val Asn Asp Ala Asn Ile Gly Val Tyr Gly Leu Glu Leu 595 600 605
Asp Thr Ile Gly Ala Phe Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Met Thr Ser 610 615 620
Ile Glu Pro Gln Phe Asn Asn Gly Ser Ile Glu Ile Phe Asn Ser Ala 625 630 635 640 10
15
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25
30
35
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55
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4/69
Gln Thr Pro Val Pro Ser Asn Thr Glu Val Gln Thr Pro Thr Asn Thr 645 650 655
Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr 660 665 670
Pro Lys Pro Asn Pro Leu Tyr Asn Leu Asn Val Asn Ile Gly Glu Ile 675 680 685
Ser Gly Glu Ala Gly Gly Val Ile Glu Val Pro Ile Glu Phe Lys Asn 690 695 700
Val Pro Asp Phe 705
Lys Ser Ile Phe
Asp Ser Ile Val 740
Gly Ile Asn Asn 710
Glu Tyr Val Thr 725
Asn Leu Ala Cys
Cys Asp Phe Ser 715
Tyr Glu Ala Gly 730
Met Glu Asn Ser 745
Val Lys Tyr Asp 720
Ser Ile Val Lys 735
Gly Ile Ile Asn 750
Leu Leu Phe Asn Asp Ala Thr Gln Ser Ser Ser Pro Ile Lys Asn Asn 755 760 765
Gly Val Phe Ala Lys Leu Lys Phe Lys Ile Asn Ser Asn Ala Ala Ser 770 775 780
Gly Thr Tyr Gln Ile Asn Ala Glu Gly Tyr Gly Lys Phe Ser Gly Asn 785 790 795 800
Leu Asn Gly Lys Leu Thr Ser Ile Asn Pro Ile Phe Glu Asn Gly Ile 805 810 815
Ile Asn Ile Gly Asn Val Thr Val Lys Pro Thr Ser Thr Pro Ala Asp 820 825 830
Ser Ser Thr Ile Thr Pro Thr Ala Thr Pro Thr Ala Thr Pro Thr Ile 835 840 845
Lys Gly Thr Pro Thr Val Thr Pro Ile Tyr Trp Met Asn Val Leu Ile 850 855 860
Gly Asn Met Asn Ala Ala Ile Gly Glu Glu Val Val Val Pro Ile Glu 865 870 875 880 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
5/69
Phe Lys Asn Val Pro Pro Phe Gly Ile Asn Asn Cys Asp Phe Lys Leu 885 890 895
Val Tyr Asp Ser Asn Ala Leu Glu Leu Lys Lys Val Glu Ala Gly Asp 900 905 910
Ile Val Pro Glu Pro Leu Ala Asn Leu Ser Ser Asn Lys Ser Glu Gly 915 920 925
Lys Ile Gln Phe Leu Phe Asn Asp Ala Ser Gln Gly Ser Met Gln Ile 930 935 940
Glu Asn Gly Gly Val Phe Ala Lys Ile Thr Phe Lys Val Lys Ser Thr 945 950 955 960
Ala Ala Ser Gly Ile Tyr Asn Ile Arg Lys Asp Ser Val Gly Ser Phe 965 970 975
Ser Gly Leu Ile Asp Asn Lys Met Thr Ser Ile Gly Pro Lys Phe Thr 980 985 990
Asp Gly Ser Ile Val Val Gly Thr Val Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr 995 1000 1005
Pro Ser Ala Ile Val Thr Thr Ile Thr Pro Thr Ala Thr Thr Lys 1010 1015 1020
Pro Ile Ala Thr Pro Thr Ile Lys Gly Thr Pro Thr Ala Thr Pro 1025 1030 1035
Met Tyr Trp Met Asn Val Val Ile Gly Lys Met Asn Ala Glu Val 1040 1045 1050
Gly Gly Glu Val Val Val Pro Ile Glu Phe Asn Asn Val Pro Ser 1055 1060 1065
Phe Gly Ile Asn Asn Cys Asp Phe Lys Leu Val Tyr Asp Ala Thr 1070 1075 1080
Ala Leu Glu Leu Lys Asn Val Glu Ala Gly Asp Ile Ile Lys Thr 1085 1090 1095
Pro Leu Ala Asn Phe Ser Asn Asn Lys Ser Glu Glu Gly Lys Ile 1100 1105 1110
Ser Phe Leu Phe Asn Asp Ala Ser Gln Gly Ser Met Gln Ile Glu 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
6/69
1115 1120 1125
Asn Gly Gly Val Phe Ala Lys Ile Thr Phe Lys Val Lys Ser Thr 1130 1135 1140
Thr Ala Thr Gly Val Tyr Asp Leu Arg Lys Asp Leu Val Gly Ser 1145 1150 1155
Phe Ser Gly Leu Lys Asp Asn Lys Met Thr Ser Ile Gly Ala Glu 1160 1165 1170
Phe Thr Asn Gly Ser Ile Thr Val Ala Ala Thr Ala Pro Thr Val 1175 1180 1185
Thr Pro Thr Val Asn Ala Thr Pro Ser Ala Ala Thr Pro Thr Val 1190 1195 1200
Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro Ser Val Thr Ile Pro Thr Val 1205 1210 1215
Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro Ser Val Thr Ile Pro Thr Val 1220 1225 1230
Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro Ser Ala Ala Thr Pro Thr Val 1235 1240 1245
Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro Ser Val Thr Ile Pro Thr Val 1250 1255 1260
Thr Pro Thr Val Thr Ala Thr Pro Ser Asp Thr Ile Pro Thr Val 1265 1270 1275
Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro Ser Ala Ile Val Thr Thr Ile 1280 1285 1290
Thr Pro Thr Ala Thr Ala Lys Pro Ile Ala Thr Pro Thr Ile Lys 1295 1300 1305
Gly Thr Pro Thr Ala Thr Pro Met Tyr Trp Met Asn Val Val Ile 1310 1315 1320
Gly Lys Met Asn Ala Glu Val Gly Gly Glu Val Val Val Pro Ile 1325 1330 1335
Glu Phe Lys Asn Val Pro Ser Phe Gly Ile Asn Asn Cys Asp Phe 1340 1345 1350 10
15
20
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30
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45
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55
60
7/69
Lys Leu Val Tyr Asp Ala Thr Ala Leu Glu Leu Lys Asn Val Glu 1355 1360 1365
Ala Gly Asp Ile Ile Lys Thr Pro Leu Ala Asn Phe Ser Asn Asn 1370 1375 1380
Lys Ser Glu Glu Gly Lys Ile Ser Phe Leu Phe Asn Asp Ala Ser 1385 1390 1395
Gln Gly Ser Met Gln Ile Glu Asn Gly Gly Val Ser Ala Lys Ile 1400 1405 1410
Thr Phe Lys Val Lys Ser Thr Thr Ala Ile Gly Val Tyr Asp Ile 1415 1420 1425
Arg Lys Asp Leu Ile Gly Ser Phe Ser Gly Leu Lys Asp Ser Lys 1430 1435 1440
Met Thr Ser Ile Gly Ala Glu Phe Thr Asn Gly Ser Ile Thr Val 1445 1450 1455
Ala Thr Thr Ala Pro Thr Val Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro 1460 1465 1470
Ser Val Thr Ile Pro Thr Val Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro 1475 1480 1485
Gly Thr Ala Thr Pro Gly Thr Ala Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr 1490 1495 1500
Pro Gly Ala Ala Thr Pro Thr Glu Thr Ala Thr Pro Ser Val Met 1505 1510 1515
Ile Pro Thr Val Thr Pro Thr Ala Thr Ala Thr Pro Thr Ala Thr 1520 1525 1530
Ala Thr Pro Thr Val Lys Gly Thr Pro Thr Ile Lys Pro Val Tyr 1535 1540 1545
Lys Met Asn Val Val Ile Gly Arg Val Asn Val Val Ala Gly Glu 1550 1555 1560
Glu Val Val Val Pro Val Glu Phe Lys Asn Ile Pro Ala Ile Gly 1565 1570 1575 10
15
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8/69
Val Asn Asn Cys Asn Phe Val Leu Glu Tyr Asp Ala Asn Val Leu 1580 1585 1590
Glu Val Lys Lys Val Asp Ala Gly Glu Ile Val Pro Asp Ala Leu 1595 1600 1605
Ile Asn Phe Gly Ser Asn Asn Ser Asp Glu Gly Lys Val Tyr Phe 1610 1615 1620
Leu Phe Asn Asp Ala Leu Gln Gly Arg Met Gln Ile Ala Asn Asp 1625 1630 1635
Gly Ile Phe Ala Asn Ile Thr Phe Lys Val Lys Ser Ser Ala Ala 1640 1645 1650
Ala Gly Ile Tyr Asn Ile Arg Lys Asp Ser Val Gly Ala Phe Ser 1655 1660 1665
Gly Leu Val Asp Lys Leu Val Pro Ile Ser Ala Glu Phe Thr Asp 1670 1675 1680
Gly Ser Ile Ser Val Glu Ser Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Thr 1685 1690 1695
Ala Thr Gly Thr Asn Val Thr Pro Thr Val Ala Ala Thr Val Thr 1700 1705 1710
Pro Thr Ala Thr Pro Ala Ser Thr Thr Pro Thr Ala Thr Pro Thr 1715 1720 1725
Ala Thr Ser Thr Val Lys Gly Thr Pro Thr Ala Thr Pro Leu Tyr 1730 1735 1740
Ser Met Asn Val Ile Ile Gly Lys Val Asn Ala Glu Ala Ser Gly 1745 1750 1755
Glu Val Val Val Pro Val Glu Phe Lys Asp Val Pro Ser Ile Gly 1760 1765 1770
Ile Asn Asn Cys Asn Phe Ile Leu Glu Tyr Asp Ala Ser Ala Leu 1775 1780 1785
Glu Leu Asp Ser Ala Glu Ala Gly Glu Ile Val Pro Val Pro Leu 1790 1795 1800 10
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9/69
Gly Asn Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asp Glu Gly Lys Ile Tyr Phe 1805 1810 1815
Leu Phe Ser Asp Gly Thr Gln Gly Arg Met Gln Ile Val Asn Asp 1820 1825 1830
Gly Ile Phe Ala Lys Ile Lys Phe Lys Val Lys Ser Thr Ala Ser 1835 1840 1845
Asp Gly Thr Tyr Tyr Ile Arg Lys Asp Ser Val Gly Ala Phe Ser 1850 1855 1860
Gly Leu Ile Glu Lys Lys Ile Ile Lys Ile Gly Ala Glu Phe Thr 1865 1870 1875
Asp Gly Ser Ile Thr Val Arg Ser Leu Thr Pro Thr Pro Thr Val 1880 1885 1890
Thr Pro Asn Val Ala Ser Pro Thr Pro Thr Lys Val Val Ala Glu 1895 1900 1905
Pro Thr Ser Asn Gln Pro Ala Gly Pro Gly Pro Ile Thr Gly Thr 1910 1915 1920
Ile Pro Thr Ala Thr Thr Thr Ala Thr Ala Thr Pro Thr Lys Ala 1925 1930 1935
Ser Val Ala Thr Ala Thr Pro Thr Ala Thr Pro Ile Val Val Val 1940 1945 1950
Glu Pro Thr Ile Val Arg Pro Gly Tyr Asn Lys Asp Ala Asp Leu 1955 1960 1965
Ala Val Phe Ile Ser Ser Asp Lys Ser Arg Tyr Glu Glu Ser Ser 1970 1975 1980
Ile Ile Thr Tyr Ser Ile Glu Tyr Lys Asn Ile Gly Lys Val Asn 1985 1990 1995
Ala Thr Asn Val Lys Ile Ala Ala Gln Ile Pro Lys Phe Thr Lys 2000 2005 2010
Val Tyr Asp Ala Ala Lys Gly Ala Val Lys Gly Ser Glu Ile Val 2015 2020 2025
Trp Met Ile Gly Asn Leu Ala Val Gly Glu Ser Tyr
Thr Lys Glu 15
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60
10/69
2030
2035
2040
Tyr Lys Val Lys Val Asp Ser Leu Thr Lys Ser Glu Glu Tyr Thr 2045 2050 2055
Asp Asn Thr Val Thr Ile Ser Ser Asp Gln Thr Val Asp Ile Pro 2060 2065 2070
Glu Asn Ile Thr Thr Gly Asn Asp Asp Lys Ser Thr Ile Arg Val 2075 2080 2085
Met Leu Tyr Ser Asn Arg Phe Thr Pro Gly Ser His Ser Ser Tyr 2090 2095 2100
Ile Leu Gly Tyr Lys Asp Lys Thr Phe Lys Pro Lys Gln Asn Val 2105 2110 2115
Thr Arg Ala Glu Val Ala Ala 2120 2125
Met Phe Ala Arg Ile Met Gly Leu 2130
Thr Val Lys Asp Gly Ala Lys Ser Ser Tyr Lys Asp Val Ser Asn 2135 2140 2145
Lys His Trp Ala Leu Lys Tyr Ile Glu Ala Val Thr Lys Ser Gly 2150 2155 2160
Ile Phe Lys Gly Tyr Lys Asp Ser Thr Phe His Pro Asn Ala Pro 2165 2170 2175
Ile Thr Arg Ala Glu Leu Ser Thr Val Ile Phe Asn Tyr Leu His 2180 2185 2190
Leu Asn Asn Ile Ala Pro Ser Lys Val His Phe Thr Asp Ile Asn 2195 2200 2205
Lys His Trp Ala Lys Asn Tyr Ile Glu Glu Ile Tyr Arg Phe Lys 2210 2215 2220
Leu Ile Gln Gly Tyr Ser Asp Gly Ser Phe Lys Pro Asn Asn Asn 2225 2230 2235
Ile Thr Arg Ala Glu Val Val Thr Met Ile Asn Arg Met Leu Tyr 2240 2245 2250
Arg Gly Pro Leu Lys Val Lys Val Gly Ser Phe Pro Asp Val Ser 2255 2260 2265 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
11/69
Pro Lys Tyr Trp Ala Tyr Gly Asp Ile Glu Glu Ala Ser Arg Asn 2270 2275 2280
His Lys Tyr Thr Arg Asp Glu Lys Asp Gly Ser Glu Ile Leu Ile 2285 2290 2295
Glu
<210> 2
<211> 1653
<212 > DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Oligonucleotídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 2
atggacctcc tgtgcaagaa catgaagcac ctgtggttct tcctcctgct ggtggcggct 60
cccagatggg tcctgtcccg gctgcagctg caggagtcgg gcccaggcct gctgaagcct 120
tcggtgaccc tgtccctcac ctgcactgtc tcgggtgact ccgtcgccag tagttcttat 180
tactggggct gggtccgtca gcccccaggg aagggactcg agtggatagg gactatcaat 240
tttagtggca atatgtatta tagtccgtcc ctcaggagtc gagtgaccat gtcggcagac 300
atgtccgaga actccttcta tctgaaattg gactctgtga ccgcagcaga cacggccgtc 360
tattattgtg cggcaggaca cctcgttatg ggatttgggg cccactgggg acagggaaaa 420
ctggtctccg tctctccagc ttccaccaag ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc 480
tccaggagca cctccgagag cacagccgcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 540
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 600
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 660
agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg 720
gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc ccatgcccac cctgcccagc acctgagttc 780 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
12/69
gaagggggac catcagtctt cctgttcccc ccaaaaccca aggacactct catgatctcc 840
cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag 900
ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 960
cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020
aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa 1080
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140
caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc 1200
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag 1320
agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380
cactacacac agaagagcct ctccctgtct ctgggtaaag ctagcaattc tcctcaaaat 1440
gaagtactgt acggagatgt gaatgatgac ggaaaagtaa actccactga cttgactttg 1500
ttaaaaagat atgttcttaa agccgtctca actctccctt cttccaaagc tgaaaagaac 1560
gcagatgtaa atcgtgacgg aagagttaat tccagtgatg tcacaatact ttcaagatat 1620
ttgataaggg taatcgagaa attaccaata taa 1653
<210> 3
<211> 524
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 3
Arg Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Val 10 15 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
13/69
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ala Ser Ser 20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
Trp He Gly Thr Ile Asn Phe Ser Gly Asn Met Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Arg Ser Arg Val Thr Met Ser Ala Asp Met Ser Glu Asn Ser Phe 65 70 75 80
Tyr Leu Lys Leu Asp Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Ala Gly His Leu Val Met Gly Phe Gly Ala His Trp Gly Gln 100 105 110
Gly Lys Leu Val Ser Val Ser Pro Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 15
20
25
30
35
40
4 5
50
55
60
14/69
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala 435 440 445
Ser Asn Ser Pro Gln Asn Glu Val Leu Tyr Gly Asp Val Asn Asp Asp 450 455 460
Gly Lys Val Asn Ser Thr Asp Leu Thr Leu Leu Lys Arg Tyr Val Leu 465 470 475 480
Lys Ala Val Ser Thr Leu Pro Ser Ser Lys Ala Glu Lys Asn Ala Asp 485 490 495
Val Asn Arg Asp Gly Arg Val Asn Ser Ser Asp Val Thr Ile Leu Ser 500 505 510 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
15/69
Arg Tyr Leu Ile Arg Val Ile Glu Lys Leu Pro Ile 515 520
<210 > 4
<211> 1535
<212> DNA
<213 > Artificial
<22 0 >
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente
<400> . 4
atgaaatgca gctgggtcat cttcttcctg 60
gttcagctgc agcagtctgg ggctgagctt 120
tgcaaagctt ctggcttcaa cattaatgac 180
gaacagggcc tggagcggat tggatggatt 240
ccgaagttcc agggcaaggc cagtataaca 300
cagctcagca gcctgacatc tgaggacact 360
cctatggtta cgacggggtt tgtttactgg 420
gccaaaacga agggcccatc cgtcttcccc 480
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg 600
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc 660
tacacctgca acgtagatca caagcccagc 720
aaatatggtc ccccatgccc accctgccca 780
ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact 840
atggcagtgg ttacaggggt caattcagag gtgaggccag gggccttagt caagttgtcc tactatatcc actgggtgaa gcagcggcct gatcctgaca atggtaatac tatatatgac gcagacacat cccccaacac agcctacctg gccgtctatt actgtgctag aacccgatct ggccaaggga ctgtggtcac tgtctctgca ctggcgccct gctccaggag cacctccgag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc gcacctgagt tcgaaggggg accatcagtc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 900 10
15
20
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30
35
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55
60
16/69
ggcgtggagg tgcataatgc caagacraag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 960
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 1020
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1080
gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1140
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1200
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1260
gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1320
aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1380
ctctccctgt ctctgggtaa agctagcaat tctcctcaaa atgaagtact gtacggagat 1440
gtgaatgatg acggaaaagt aaactccact gacttgactt tgttaaaaag atatgttctt 1500
aaagccgtct caactctccc ttcttccaaa gctgaaaaga acgcagatgt aaatcgtgac 1560
ggaagagtta attccagtga tgtcacaata ctttcaagat atttgataag ggtaatcgag 1620
aaattaccaa tataa 1635
<210> 5
<211> 525
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Peptideo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 5
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 10 15
Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Asn Asp Tyr 20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Arg Ile 35 40 45 20
25
30
35
40
45
50
55
60
17/69
Gly Trp Ile Asp Pro Asp Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60
Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Pro Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Thr Arg Ser Pro Met Val Thr Thr Gly Phe Val Tyr Trp Gly 100 105 110
Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
18/69
Lys Thr 290
Ser Val 305
Lys Cys
Ile Ser
Pro Pro
Leu Val 370
Asn Gly 385
Ser Asp
Arg Trp
Leu His
Ala Ser 450
Asp Gly 465
Leu Lys
Asp Val
Ser Arg
Lys Pro
Leu Thr
Lys Val
Lys Ala 340
Ser Gln 355
Lys Gly
Gln Pro
Gly Ser
Gln Glu 420
Asn His 435
Asn Ser
Lys Val
Ala Val
Asn Arg 500
Tyr Leu 515
Arg Glu
Val Leu 310
Ser Asn 325
Lys Gly
Glu Glu
Phe Tyr
Glu Asn 390
Phe Phe 405
Gly Asn
Tyr Thr
Pro Gln
Asn Ser 470
Ser Thr 485
Asp Gly
Ile Arg
Glu Gln 295
His Gln Lys Gly Gln Pro
Met Thr 360
Pro Ser 375
Asn Tyr
Leu Tyr
Val Phe
Gln Lys 440
Asn Glu 455
Thr Asp Leu Pro Arg Val
Val Ile 520
Phe Asn
Asp Trp
Leu Pro 330
Arg Glu 345
Lys Asn
Asp Ile
Lys Thr
Ser Arg 410
Ser Cys 425
Ser Leu Val Leu Leu Thr
Ser Ser 490
Asn Ser 505
Glu Lys
Ser Thr 300
Leu Asn 315
Ser Ser
Pro Gln
Gln Val
Ala Val 380
Thr Pro 395
Leu Thr
Ser Val
Ser Leu
Tyr Gly 460
Leu Leu 475
Lys Ala
Ser Asp
Leu Pro
Tyr Arg
Gly Lys
Ile Glu
Val Tyr 350
Ser Leu 365
Glu Trp
Pro Val
Val Asp
Met His 430
Ser Leu 445
Asp Val
Lys Arg
Glu Lys
Val Thr 510
Ile
525
Val Val
Glu Tyr 320
Lys Thr 335
Thr Leu
Thr Cys
Glu Ser
Leu Asp 400
Lys Ser 415
Glu Ala
Gly Lys
Asn Asp
Tyr Val 480
Asn Ala 495
Ile Leu
<210> 6 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
19/69
<211> 1638
<212> DNA
<213 > Artificial
<220>
<223> Oligonucleotídeo sintetizado quimicamente
<4 00 > 6
atggacccca aaggctccct ttcctggaga 60
ttgtcgtacg gagatgtgca gcttcaggag 120
tcactttcac tcacctgcac tgtcactggc 180
tggatccggc agtttccagg aaacaaactg 240
agcactaact acaacccatc tctgaaaagt 300
aaccagttct tcctgcagtt gaattctgtg 360
gcaagatcta actatggttc ctttgcttcc 420
gcagccaaaa caaagggccc atccgtcttc 480
gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtc 540
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 600
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 660
acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc 720
tccaaatatg gtcccccatg cccaccctgc 780
gtcttcctgt tccccccaaa acccaaggac 840
acgtgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa 900
gatggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 960
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 1020
aagtgcaagg tctccaacaa aggcctcccg 1080
atacttctgt ttctctccct ggcttttgag tcaggacctg acctggtgaa accttctcag tactccatca ccagtggtta tagctggcac gaatggatgg gctacatact cttcagtggt cgaatctcta tcactcgaga cacatccaag actactgagg acacagccac atatttctgt tggggccaag ggactctggt cactgtctct cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc accgtgccct ccagcagctt gggcacgaag agcaacacca aggtggacaa gagagttgag ccagcacctg agttcgaagg gggaccatca actctcatga tctcccggac ccctgaggtc gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg aagccgcggg aggagcagtt caacagcacg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac tcctccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
20/69
aaagggcagc cccgagagcc acaggtgtac accctgcccc catcccagga ggagatgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1250
tccgacggct ccttcttcct ctacagcagg ctaaccgtgg acaagagcag gtggcaggag 1320
gggaatgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacacagaag 1380
agcctctccc tgtctctggg taaagctagc aattctcctc aaaatgaagt actgtacgga 1440
gatgtgaatg atgacggaaa agtaaactcc actgacttga ctttgttaaa aagatatgtt 1500
cttaaagccg tctcaactct cccttcttcc aaagctgaaa agaacgcaga tgtaaatcgt 1550
gacggaagag ttaattccag tgatgtcaca atactttcaa gatatttgat aagggtaatc 1620
gagaaattac caatataa 1638
<210 > 7
<211> 521
<212 > PRT
<213> Artificial
<22 0 >
<223> Peptideo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 7
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30
Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45
Met Gly Tyr Ile Leu Phe Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 20
25
30
35
40
4 5
50
55
60
21/69
Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95
Ala Arg Ser Asn Tyr Gly Ser Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
22/69
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser Asn Ser 435 440 445
Pro Gln Asn Glu Val Leu Tyr Gly Asp Val Asn Asp Asp Gly Lys Val 450 455 460
Asn Ser Thr Asp Leu Thr Leu Leu Lys Arg Tyr Val Leu Lys Ala Val 465 470 475 480
Ser Thr Leu Pro Ser Ser Lys Ala Glu Lys Asn Ala Asp Val Asn Arg 485 490 495
Asp Gly Arg Val Asn Ser Ser Asp Val Thr Ile Leu Ser Arg Tyr Leu 500 505 510
Ile Arg Val Ile Glu Lys Leu Pro Ile 515 520
<210 > 8
<211> 1623
<212 > DNA <213> Artificial
<220>
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente <4 00 > 8 atggaaaggc actggatctt tctcttcctg ttttcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gtccagcttc agcagtctgg ggctgagctg gcaaaacctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac ctttactacc tactggatgc actgggtaaa acagaggcct 180
ggacagggtc tggaatggat tggatacatt aatcctatca ctggttatac tgagtacaat 240
cagaagttca aggacaaggc caccttgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
15
caactgagca gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag agagggttta 360
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ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 480
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 540
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 600
30
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac 660
gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 720
ccatgcccac cctgcccagc acctgagttc gaagggggac catcagtctt cctgttcccc 780
4 0 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 900
45
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 960
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 50 1020
aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1080
55 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
60 20
25
30
35
40
45
50
55
60
24/69
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1260
ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtct 1380
ctgggtaaag ctagcaattc tcctcaaaat gaagtactgt acggagatgt gaatgatgac 1440
ggaaaagtaa actccactga cttgactttg ttaaaaagat atgttcttaa agccgtctca 1500
actctccctt cttccaaagc tgaaaagaac gcagatgtaa atcgtgacgg aagagttaat 1560
tccagtgatg tcacaatact ttcaagatat ttgataaggg taatcgagaa attaccaata 1620
taa
1623
<210> 9
<211> 521
<212> PRT
<213> Artificial
<22 0 >
<223> Peptideo sintetizado quimicamente <400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ile Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Leu Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
25/69
Val Thr Val Thr Ser Ala Lys Thr Thr Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
26/69
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser Asn Ser 435 440 445
Pro Gln Asn Glu Val Leu Tyr Gly Asp Val Asn Asp Asp Gly Lys Val 450 455 460
Asn Ser Thr Asp Leu Thr Leu Leu Lys Arg Tyr Val Leu Lys Ala Val 465 470 475 480
Ser Thr Leu Pro Ser Ser Lys Ala Glu Lys Asn Ala Asp Val Asn Arg 485 490 495
Asp Gly Arg Val Asn Ser Ser Asp Val Thr Ile Leu Ser Arg Tyr Leu 500 505 510
Ile Arg Val Ile Glu Lys Leu Pro Ile 515 520
<210> 10
<211> 732
<212 > DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente
<400> 10
atgcatcgca ccagcatggg catcaagatg gagtcacaga ttcaggcatt tgtattcgtg 60
tttctctggt tgtctggtgt tggcggagac attgtgatga cccagtctca caaattcatg 120 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
27/69
tccacatcag taggagacag ggtcagcgtc acctgcaagg ccagtcagga tgtgacttct 180
gctgtagcct ggtatcaaca aaaaccaggg caatctccta aactactgat ttactgggca 240
tccacccggc acactggagt ccctgatcgc ttcacaggca gtggatctgg gacagattat 300
actctcacca tcagcagtgg gcaggctgaa gacctggcac tttattactg tcaccaatat 360
tatagcgctc ctcggacgtt cggtggaggc accaagctcg agatcaaacg aactgtggct 420
gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 480
gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 540
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 600
acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 660
tatgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 720
ggagagtgtt ag 732
<210 > 11
<211> 214
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Ser Ala 20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Gly Gln Ala 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
28/69
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Ser Ala Pro Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 12
<211> 1644
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente <400> 12
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caactggagt acattcacag 60
gtccaactgc agcagcctgg ggctgagctg gtgaggcctg ggacttcagt gaagttgtcc 120
tgcaaggctt ctggttacat ctttaccagc tactggatgc actgggtaaa gcagaggcct 180
ggacaaggcc ttgagtggat cggactgatt gatccttctg atagttatag taagtacaat 240 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
29/69
caaaagttca agggcaaggc cacattgact gtagacacat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag aggggagctc 360
agtgacttct ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagccaaaac aacaccccca 420
tcagtctatc cactggcccc tgggtgtgga gatacaactg gttcctctgt gactctggga 480
tgcctggtca agggctactt ccctgagtca gtgactgtga cttggaactc tggatccctg 540
tccagcagtg tgcacacctt cccagctctc ctgcagtctg gactctacac tatgagcagc 600
tcagtgactg tcccctccag cacctggcca agtcagaccg tcacctgcag cgttgctcac 660
ccagccagca gcaccacggt ggacaaaaaa cttgagccca gcgggcccat ttcaacaatc 720
aacccctgtc ctccatgcaa ggagtgtcac aaatgcccag ctcctaacct cgagggtgga 780
ccatccgtct tcatcttccc tccaaatatc aaggatgtac tcatgatctc cctgacaccc 840
aaggtcacgt gtgtggtggt ggatgtgagc gaggatgacc cagacgtccg gatcagctgg 900
tttgtgaaca acgtggaagt acacacagct cagacacaaa cccatagaga ggattacaac 960
agtactatcc gggtggtcag tgccctcccc atccagcacc aggactggat gagtggcaag 1020
gagttcaaat gcaaggtcaa caacaaagac ctcccatcac ccatcgagag aaccatctca 1080
aaaattaaag ggctagtcag agctccacaa gtatacatct tgccgccacc agcagagcag 1140
ttgtccagga aagatgtcag tctcacttgc ctggtcgtgg gcttcaaccc tggagacatc 1200
agtgtggagt ggaccagcaa tgggcataca gaggagaact acaaggacac cgcaccagtc 1260
ctggactctg acggttctta cttcatatac agcaagctcg atataaaaac aagcaagtgg 1320
gagaaaacag attccttctc atgcaacgtg agacacgagg gtctgaaaaa ttactacctg 1380
aagaagacca tctcccggtc tccgggtaaa gctagcaatt ctcctcaaaa tgaagtactg 1440 tacggagatg tgaatgatga cggaaaagta aactccactg acttgacttt gttaaaaaga 1500
tatgttctta aagccgtctc aactctgcct tcttccaaag ctgaaaagaa cgcagatgta 1560
aatcgtgacg gaagagttaa ttccagtgat gtcacaatac tttcaagata tttgataagg 1620
gtaatcgaga aattaccaat ataa 1644
<210 > 13 <211> 528 <212 > PRT <213 > Artificial <220> <223 > Peptideo sintetizado <4 0 0 > 13 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr I 5 10 15
Ser Val Lys Leu 20
30
Trp Met His Trp 35
35
Gly Leu Ile Asp 50
4 0 Lys Gly Lys Ala 65
Met Gln Leu Ser
45
Ala Arg Gly Glu 100
50
Val Ser Ser Ala 115
55
Gly Cys Gly Asp 130
60 Lys Gly Tyr Phe 145
Ser Cys Lys Ala Ser Gly 25
Val Lys Gln Arg Pro Gly 40
Pro Ser Asp Ser Tyr Ser 55
Thr Leu Thr Val Asp Thr 70
Ser Leu Thr Ser Glu Asp 85 90
Leu Ser Asp Phe Trp Gly 105
Lys Thr Thr Pro Pro Ser 120
Thr Thr Gly Ser Ser Val 135
Pro Glu Ser Val Thr Val 150
Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr 30
Gln Gly Leu Glu Trp Ile 45
Lys Tyr Asn Gln Lys Phe 60
Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 75 80
Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Gln Gly Thr Thr Leu Thr 110
Val Tyr Pro Leu Ala Pro 125
Thr Leu Gly Cys Leu Val 140
Thr Trp Asn Ser Gly Ser 155 160 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
31/69
Leu Ser
Tyr Thr
Gln Thr
Asp Lys 210
Pro Pro 225
Gly Pro
Ile Ser
Asp Asp
His Thr 290
Arg Val 305
Lys Glu
Glu Arg
Tyr Ile
Leu Thr 370
Ser Ser
Met Ser 180
Val Thr 195
Lys Leu
Cys Lys
Ser Val
Leu Thr 260
Pro Asp 275
Ala Gln
Val Ser
Phe Lys
Thr Ile 340
Leu Pro 355
Cys Leu
Val His 165
Ser Ser Cys Ser Glu Pro
Glu Cys 230
Phe Ile 245
Pro Lys
Val Arg
Thr Gln
Ala Leu 310
Cys Lys 325
Ser Lys
Pro Pro
Val Val
Thr Phe
Val Thr
Val Ala 200
Ser Gly 215
His Lys
Phe Pro
Val Thr
Ile Ser 280
Thr His 295
Pro Ile
Val Asn
Ile Lys
Ala Glu 360
Gly Phe 375
Pro Ala 170
Val Pro 185
His Pro
Pro Ile
Cys Pro
Pro Asn 250
Cys Val 265
Trp Phe
Arg Glu
Gln His
Asn Lys 330
Gly Leu 345
Gln Leu
Asn Pro
Leu Leu
Ser Ser
Ala Ser
Ser Thr 220
Ala Pro 235
Ile Lys
Val Val
Val Asn
Asp Tyr 300
Gln Asp 315
Asp Leu
Val Arg
Ser Arg
Gly Asp 380
Gln Ser
Thr Trp 190
Ser Thr 205
Ile Asn
Asn Leu
Asp Val
Asp Val 270
Asn Val 285
Asn Ser
Trp Met
Pro Ser
Ala Pro 350
Lys Asp 365
Ile Ser
Gly Leu 175
Pro Ser Thr Val Pro Cys
Glu Gly 240
Leu Met 255
Ser Glu
Glu Val
Thr Ile
Ser Gly 320
Pro Ile 335
Gln Val
Val Ser
Val Glu
Trp Thr Ser Asn Gly His Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro 385 390 395 400 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
32/69
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asp Ile 405 410 415
Lys Thr Ser Lys Trp Glu Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg 420 425 430
His Glu Gly Leu Lys Asn Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Ala Ser Asn Ser Pro Gln Asn Glu Val Leu Tyr Gly Asp 450 455 460
Val Asn Asp Asp Gly Lys Val Asn Ser Thr Asp Leu Thr Leu Leu Lys 465 470 475 480
Arg Tyr Val Leu Lys Ala Val Ser Thr Leu Pro Ser Ser Lys Ala Glu 485 490 495
Lys Asn Ala Asp Val Asn Arg Asp Gly Arg Val Asn Ser Ser Asp Val 500 505 510
Thr Ile Leu Ser Arg Tyr Leu Ile Arg Val Ile Glu Lys Leu Pro Ile 515 520 525
<210 > 14 <211> 2061 <212> DNA <213> Artificial
<22 0 >
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente <4 00 > 14
atggatccca aaggatccct ttcctggaga atacttctgt ttctctccct ggcttttgag 60
ttgagctacg gactcgacga tctggatgca gtaaggatta aagtggacac agtaaatgca 120
aaaccgggag acacagtaag aatacctgta agattcagcg gtataccatc caagggaata 180
gcaaactgtg actttgtata cagctatgac ccgaatgtac ttgagataat agagatagaa 240
ccgggagaca taatagttga cccgaatcct gacaagagct ttgatactgc agtatatcct 300
gacagaaaga taatagtatt cctgtttgca gaagacagcg gaacaggagc gtatgcaata 360 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
33/69
actaaagacg gagtatttgc tacgatagta gcgaaagtaa aagaaggagc acctaacgga 420
ctcagtgtaa tcaaatttgt agaagtaggc ggatttgcga acaatgacct tgtagaacag 480
aagacacagt tctttgacgg tggagtaaat gttggagata caacagaacc tgcaacacct 540
acaacacctg taacaacacc gacaacaaca gatgatctgg atgcactcga gatcatccca 600
gttgaggagg agaacccgga cttctggaac cgcgaggcag ccgaggccct gggtgccgcc 660
aagaagctgc agcctgcaca gacagccgcc aagaacctca tcatcttcct gggcgatggg 720
atgggggtgt ctacggtgac agctgccagg atcctaaaag ggcagaagaa ggacaaactg 780
gggcctgagt tacccctggc catggaccgc ttcccatatg tggctctgtc caagacatac 840
aatgtagaca aacatgtgcc agacagtgga gccacagcca cggcctacct gtgcggggtc 900
aagggcaact tccagaccat tggcttgagt gcagccgccc gctttaacca gtgcaacacg 960
acacgcggca acgaggtcat ctccgtgatg aatcgggcca agaaagcagg gaagtcagtg 1020
ggagtggtaa ccaccacacg agtgcagcac gcctcgccag ccggcaccta cgcccacacg 1080
gtgaaccgca actggtactc ggacgccgac gtgcctgcct cggcccgcca ggaggggtgc 1140
caggacatcg ctacgcagct catctccaac atggacattg acgtgatcct aggtggaggc 1200
cgaaagtaca tgtttcgcat gggaacccca gaccctgagt acccagatga ctacagccaa 1260
ggtgggacca ggctggacgg gaagaatctg gtgcaggaat ggctggcgaa gcgccagggt 1320
gcccggtacg tgtggaaccg cactgagctc atgcaggctt ccctggaccc gtctgtgacc 1380
catctcatgg gtctctttga gcctggagac atgaaatacg agatccaccg agactccaca 1440
ctggacccct ccctgatgga gatgacagag gctgccctgc gcctgctgag caggaacccc 1500
cgcggcttct tcctcttcgt ggagggtggt cgcatcgacc atggtcatca tgaaagcagg 1560 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
34/69
gcttaccggg cactgactga gacgatcatg ttcgacgacg ccattgagag ggcgggccag 1620
ctcaccagcg aggaggacac gctgagcctc gtcactgccg accactccca cgtcttctcc 1680
ttcggaggct accccctgcg agggagctcc atcttcgggc tggcccctgg caaggcccgg 1740
gacaggaagg cctacacggt cctcctatac ggaaacggtc caggctatgt gctcaaggac 1800
ggcgcccggc cggatgttac cgagagcgag agcgggagcc ccgagtatcg gcagcagtca 1860
gcagtgcccc tggacgaaga gacccacgca ggcgaggacg tggcggtgtt cgcgcgcggc 1920
ccgcaggcgc acctggttca cggcgtgcag gagcagacct tcatagcgca cgtcatggcc 1980
ttcgccgcct gcctggagcc ctacaccgcc tgcgacctgg cgccccccgc cggcaccacc 2040
caccatcacc atcaccattg a 2061
<210> 15
<211> 662
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptideo sintetizado quimicamente <4 00 > 15
Leu Asp Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala 10 15
Lys Pro Gly Asp Thr Val Arg Ile 20
Ser Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp 35 40
Val Leu Glu Ile Ile Glu Ile Glu 50 55
Ile Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp 85
Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro 30
Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn 45
Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro 60
Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met 75 80
Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile 90 95
Asn Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala 65 70 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
35/69
Thr Glu Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Ser Gly 100 105 110
Ala Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe 115 120 125
Ala Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly 130 135 140
Val Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val 145 150 155 160
Thr Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Leu Glu Ile Ile Pro 165 170 175
Val Glu Glu Glu Asn Pro Asp Phe Trp Asn Arg Glu Ala Ala Glu Ala 180 185 190
Leu Gly Ala Ala Lys Lys Leu Gln Pro Ala Gln Thr Ala Ala Lys Asn 195 200 205
Leu Ile Ile Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val Ser Thr Val Thr Ala 210 215 220
Ala Arg Ile Leu Lys Gly Gln Lys Lys Asp Lys Leu Gly Pro Glu Leu 225 230 235 240
Pro Leu Ala Met Asp Arg Phe Pro Tyr Val Ala Leu Ser Lys Thr Tyr 245 250 255
Asn Val Asp Lys His Val Pro Asp Ser Gly Ala Thr Ala Thr Ala Tyr 260 265 270
Leu Cys Gly Val Lys Gly Asn Phe Gln Thr Ile Gly Leu Ser Ala Ala 275 280 285
Ala Arg Phe Asn Gln Cys Asn Thr Thr Arg Gly Asn Glu Val Ile Ser 290 295 300
Val Met Asn Arg Ala Lys Lys Ala Gly Lys Ser Val Gly Val Val Thr 305 310 315 320
Thr Thr Arg Val Gln His Ala Ser Pro Ala Gly Thr Tyr Ala His Thr 325 330 335 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
36/69
Val Asn
Gln Glu
Ile Asp 370
Thr Pro 385
Leu Asp
Ala Arg
Pro Ser
Tyr Glu 450
Thr Glu 455
Leu Phe
Ala Tyr
Arg Ala
Ala Asp 530
Ser Ser 545
Tyr Thr
Arg Asn 340
Gly Cys 355
Val Ile
Asp Pro
Gly Lys
Tyr Val 420
Val Thr 435
Ile His
Ala Ala
Val Glu
Arg Ala 500
Gly Gln 515
His Ser
Ile Phe
Val Leu
Trp Tyr
Gln Asp
Leu Gly
Glu Tyr 390
Asn Leu 405
Trp Asn
His Leu
Arg Asp
Leu Arg 470
Gly Gly 485
Leu Thr
Leu Thr
His Val
Gly Leu 550
Leu Tyr 565
Ser Asp
Ile Ala 360
Gly Gly 375
Pro Asp
Val Gln
Arg Thr
Met Gly 440
Ser Thr 455
Leu Leu
Arg Ile
Glu Thr
Ser Glu 520
Phe Ser 535
Ala Pro
Gly Asn
Ala Asp 345
Thr Gln
Arg Lys
Asp Tyr
Glu Trp 410
Glu Leu 425
Leu Phe Leu Asp Ser Arg
Asp His 490
Ile Met 505
Glu Asp
Phe Gly
Gly Lys
Gly Pro 570
Val Pro
Leu He
Tyr Met 380
Ser Gln 395
Leu Ala
Met Gln
Glu Pro
Pro Ser 460
Asn Pro 475
Gly His
Phe Asp
Thr Leu
Gly Tyr 540
Ala Arg 555
Gly Tyr
Ala Ser 350
Ser Asn 365
Phe Arg
Gly Gly
Lys Arg
Ala Ser 430
Gly Asp 445
Leu Met
Arg Gly
His Glu
Asp Ala 510
Ser Leu 525
Pro Leu
Asp Arg
Val Leu
Ala Arg
Met Asp
Met Gly
Thr Arg 400
Gln Gly 415
Leu Asp
Met Lys
Glu Met
Phe Phe 480
Ser Arg 495
Ile Glu
Val Thr
Arg Gly
Lys Ala 560
Lys Asp 575
Gly Ala Arg Pro Asp Val Thr Glu Ser Glu Ser Gly Ser Pro Glu Tyr 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
37/69
580 585 590
Arg Gln Gln Ser Ala Val Pro Leu Asp Glu Glu Thr His Ala Gly Glu 595 600 605
Asp Val Ala Val Phe Ala Arg Gly Pro Gln Ala His Leu Val His Gly 610 615 620
Val Gln Glu Gln Thr Phe Ile Ala His Val Met Ala Phe Ala Ala Cys 625 630 635 640
Leu Glu Pro Tyr Thr Ala Cys Asp Leu Ala Pro Pro Ala Gly Thr Thr 645 650 655
His His His His His His 660
<210 > 16
<211> 2556
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente <4 00 > 16
atggatccca aaggatccct ttcctggaga atacttctgt ttctctccct ggcttttgag 60
ttgagctacg gactcgacga tctggatgca gtaaggatta aagtggacac agtaaatgca 120
aaaccgggag acacagtaag aatacctgta agattcagcg gtataccatc caagggaata 180
gcaaactgtg actttgtata cagctatgac ccgaatgtac ttgagataat agagataaaa 240
ccgggagaat tgatagttga cccgaatcct gacaagagct ttgatactgc agtatatcct 300
gacagaaaga taatagtatt cctgtttgca gaagacagcg gaacaggagc gtatgcaata 360
actaaagacg gagtatttgc tacgatagta gcgaaagtaa aatccggagc acctaacgga 420
ctcagtgtaa tcaaatttgt agaagtaggc ggatttgcga ataatgacct tgtagaacag 480
aagacacagt tctttgacgg tggagtaaat gttggagata caacagaacc tgcaacacct 540
acaacacctg taacaacacc gacaacaaca gatgatctgg atgcagtaag gattaaagtg 600 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
38/69
gacacagtaa atgcaaaacc gggagacaca gtaaatatac ctgtaagatt cagtggtata 660
ccatccaagg gaatagcaaa ctgtgacttt gtatacagct atgacccgaa tgtacttgag 720
ataatagaga taaaaccggg agaattgata gttgacccga atcctaccaa gagctttgat 780
actgcagtat atcctgacag aaagatgata gtattcctgt ttgcggaaga cagcggaaca 840
ggagcgtatg caataactaa agacggagta tttgctacga tagtagcgaa agtaaaagaa 900
ggagcaccta acggactcag tgtaatcaaa tttgtagaag taggcggatt tgcgaacaat 960
gaccttgtag aacagaagac acagttcttt gacggtggag taaatgttgg agatacaaca 1020
gaacctgcaa cacctacaac acctgtaaca acaccgacaa caacagatga tctggatgca 1080
ctcgagatca tcccagttga ggaggagaac ccggacttct ggaaccgcga ggcagccgag 1140
gccctgggtg ccgccaagaa gctgcagcct gcacagacag ccgccaagaa cctcatcatc 1200
ttcctgggcg atgggatggg ggtgtctacg gtgacagctg ccaggatcct aaaagggcag 1260
aagaaggaca aactggggcc tgagttaccc ctggccatgg accgcttccc atatgtggct 1320
ctgtccaaga catacaatgt agacaaacat gtgccagaca gtggagccac agccacggcc 1380
tacctgtgcg gggtcaaggg caacttccag accattggct tgagtgcagc cgcccgcttt 1440
aaccagtgca acacgacacg cggcaacgag gtcatctccg tgatgaatcg ggccaagaaa 1500
gcagggaagt cagtgggagt ggtaaccacc acacgagtgc agcacgcctc gccagccggc 1560
acctacgccc acacggtgaa ccgcaactgg tactcggacg ccgacgtgcc tgcctcggcc 1620
cgccaggagg ggtgccagga catcgctacg cagctcatct ccaacatgga cattgacgtg 1680
atcctaggtg gaggccgaaa gtacatgttt cgcatgggaa ccccagaccc tgagtaccca 1740
gatgactaca gccaaggtgg gaccaggctg gacgggaaga atctggtgca ggaatggctg 1800 gcgaagcgcc agggtgcccg gtacgtgtgg aaccgcactg agctcatgca ggcttccctg 1860
gacccgtctg tgacccatct catgggtctc tttgagcctg gagacatgaa atacgagatc 1920
caccgagact ccacactgga cccctccctg atggagatga cagaggctgc cctgcgcctg 1980
ctgagcagga acccccgcgg cttcttcctc ttcgtggagg gtggtcgcat cgaccatggt 2040
catcatgaaa gcagggctta ccgggcactg actgagacga tcatgttcga cgacgccatt 2100
15
gagagggcgg gccagctcac cagcgaggag gacacgctga gcctcgtcac tgccgaccac 2160
tcccacgtct tctccttcgg aggctacccc ctgcgaggga gctccatctt cgggctggcc 2220
cctggcaagg cccgggacag gaaggcctac acggtcctcc tatacggaaa cggtccaggc 2280
tatgtgctca aggacggcgc ccggccggat gttaccgaga gcgagagcgg gagccccgag 2340
tatcggcagc agtcagcagt gcccctggac gaagagaccc acgcaggcga ggacgtggcg 2400
30
gtgttcgcgc gcggcccgca ggcgcacctg gttcacggcg tgcaggagca gaccttcata 2460
gcgcacgtca tggccttcgc cgcctgcctg gagccctaca ccgcctgcga cctggcgccc 2520
cccgccggca ccacccacca tcaccatcac cattga 2556
40
<210> 17 <211> 826 <212> PRT <213 > Artificial
45
<220>
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 17
50
Leu Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala Lys 15 10 15
55 Pro Gly Asp Thr Val Arg Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro Ser 20 25 30
Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn Val 60 35 40 45 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
40/69
Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro Asn 50 55 60
Pro Asp Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Ile Ile 65 70 75 80
Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile Thr 85 90 95
Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Ser Gly Ala 100 105 110
Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe Ala 115 120 125
Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly Val 130 135 140
Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr 145 150 155 160
Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp 165 170 175
Thr Val Asn Ala Lys Pro Gly Asp Thr Val Asn Ile Pro Val Arg Phe 180 185 190
Ser Gly Ile Pro Ser Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser 195 200 205
Tyr Asp Pro Asn Val Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu 210 215 220
Ile Val Asp Pro Asn Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro 225 230 235 240
Asp Arg Lys Met Ile Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly 245 250 255
Ala Tyr Ala Ile Thr Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys 260 265 270
Val Lys Glu Gly Ala Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu 275 280 285 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
41/69
Val Gly Gly Phe Ala Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe 290 295 300
Phe Asp Gly Gly Val Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro 305 310 315 320
Thr Thr Pro Val Thr Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Leu 325 330 335
Glu Ile Ile Pro Val Glu Glu Glu Asn Pro Asp Phe Trp Asn Arg Glu 340 345 350
Ala Ala Glu Ala Leu Gly Ala Ala Lys Lys Leu Gln Pro Ala Gln Thr 355 360 365
Ala Ala Lys Asn Leu Ile Ile Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val Ser 370 · 375 380
Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys Gly Gln Lys Lys Asp Lys Leu 385 390 395 400
Gly Pro Glu Leu Pro Leu Ala Met Asp Arg Phe Pro Tyr Val Ala Leu 405 410 415
Ser Lys Thr Tyr Asn Val Asp Lys His Val Pro Asp Ser Gly Ala Thr 420 425 430
Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Gly Asn Phe Gln Thr Ile Gly
435 440 445
Leu Ser Ala Ala Ala Arg Phe Asn Gln Cys Asn Thr Thr Arg Gly Asn
450 455 460
Glu Val Ile Ser Val Met Asn Arg Ala Lys Lys Ala Gly Lys Ser Val 465 470 475 480
Gly Val Val Thr Thr Thr Arg Val Gln His Ala Ser Pro Ala Gly Thr 485 490 495
Tyr Ala His Thr Val Asn Arg Asn Trp Tyr Ser Asp Ala Asp Val Pro 500 505 510
Ala Ser Ala Arg Gln Glu Gly Cys Gln Asp Ile Ala Thr Gln Leu Ile 515 520 525
Ser Asn Met Asp Ile Asp Val Ile Leu Gly Gly Gly Arg Lys Tyr Met 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
42/69
530
535
540
Phe Arg Met Gly Thr Pro Asp Pro Glu Tyr Pro Asp Asp Tyr Ser Gln 545 550 555 560
Gly Gly Thr Arg Leu Asp Gly Lys Asn Leu Val Gln Glu Trp Leu Ala 565 570 575
Lys Arg Gln Gly Ala Arg Tyr Val Trp Asn Arg Thr Glu Leu Met Gln 580 585 590
Ala Ser Leu Asp Pro Ser Val Thr His Leu Met Gly Leu Phe Glu Pro 595 600 605
Gly Asp Met Lys Tyr Glu Ile His Arg Asp Ser Thr Leu Asp Pro Ser 610 615 620
Leu Met Glu Met Thr Glu Ala Ala Leu Arg Leu Leu Ser Arg Asn Pro 625 630 635 640
Arg Gly Phe Phe Leu Phe Val Glu Gly Gly Arg Ile Asp His Gly His 645 650 655
His Glu Ser Arg Ala Tyr Arg Ala Leu Thr Glu Thr Ile Met Phe Asp 660 665 670
Asp Ala Ile Glu Arg Ala Gly Gln Leu Thr Ser Glu Glu Asp Thr Leu 675 680 685
Ser Leu Val Thr Ala Asp His Ser His Val Phe Ser Phe Gly Gly Tyr 690 695 700
Pro Leu Arg Gly Ser Ser Ile Phe Gly Leu Ala Pro Gly Lys Ala Arg 705 710 715 720
Asp Arg Lys Ala Tyr Thr Val Leu Leu Tyr Gly Asn Gly Pro Gly Tyr 725 730 735
Val Leu Lys Asp Gly Ala Arg Pro Asp Val Thr Glu Ser Glu Ser Gly 740 745 750
Ser Pro Glu Tyr Arg Gln Gln Ser Ala Val Pro Leu Asp Glu Glu Thr 755 760 765
His Ala Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ala Arg Gly Pro Gln Ala His 770 775 780 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
43/69
Leu Val His Gly Val Gln Glu Gln Thr Phe Ile Ala His Val Met Ala 785 790 795 800
Phe Ala Ala Cys Leu Glu Pro Tyr Thr Ala Cys Asp Leu Ala Pro Pro 805 810 815
Ala Gly Thr Thr His His His His His His 820 825
<210> 18
<211> 1326
<212 > DNA
<213> Artificial
<22 0 >
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente
<400> 18
atggatccca aaggatccct ttcctggaga 60
ttgagctacg gactcgacga tctggatgca 120
aaaccgggag acacagtaag aatacctgta 180
gcaaactgtg actttgtata cagctatgac 240
ccgggagaca taatagttga cccgaatcct 300
gacagaaaga taatagtatt cctgtttgca 360
actaaagacg gagtatttgc tacgatagta 420
ctcagtgtaa tcaaatttgt agaagtaggc 480
aagacacagt tctttgacgg tggagtaaat 540
acaacacctg taacaacacc gacaacaaca 600
atcctgtctc ggattgtggg aggctgggag 660
cttgtggcct ctcgtggcag ggcagtctgc 720
ctcacagctg cccactgcat caggaacaaa 780
atacttctgt ttctctccct ggcttttgag gtaaggatta aagtggacac agtaaatgca agattcagcg gtataccatc caagggaata ccgaatgtac ttgagataat agagatagaa gacaagagct ttgatactgc agtatatcct gaagacagcg gaacaggagc gtatgcaata gcgaaagtaa aagaaggagc acctaacgga ggatttgcga acaatgacct tgtagaacag gttggagata caacagaacc tgcaacacct gatgatctgg atgcactcga ggcgcccctc tgcgagaagc attcccaacc ctggcaggtg ggcggtgttc tggtgcaccc ccagtgggtc agcgtgatct tgctgggtcg gcacagcctg tttcatcctg aagacacagg ccaggtattt caggtcagcc acagcttccc acacccgctc 840
tacgatatga gcctcctgaa gaatcgattc ctcaggccag gtgatgactc cagccacgac 900
ctcatgctgc tccgcctgtc agagcctgcc gagctcacgg atgctgtgaa ggtcatggac 960
10
ctgcccaccc aggagccagc actggggacc acctgctacg cctcaggctg gggcagcatt 1020
gaaccagagg agttcttgac cccaaagaaa cttcagtgtg tggacctcca tgttatttcc 1080
aatgacgtgt gcgcgcaagt tcaccctcag aaggtgacca agttcatgct gtgtgctgga 1140
cgctggacag ggggcaaaag cacctgctcg ggtgattctg ggggcccact tgtctgtaat 1200
ggtgtgcttc aaggtatcac gtcatggggc agtgaaccat gtgccctgcc cgaaaggcct 1260
25
tccctgtaca ccaaggtggt gcattaccgg aagtggatca aggacaccat cgtggccaac 1320
ccctga 1326
<210> 19
<211> 417
<212> PRT
<213> Artificial
40
45
<220>
<223> Peptideo sintetizado quimicamente <4 00 > 19
Leu Asp Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala 15 10 15
Lys Pro Gly
50
Ser Lys Gly 35
55 Val Leu Glu 50
Asn Pro Thr 60 65
Asp Thr Val Arg Ile 20
Ile Ala Asn Cys Asp 40
Ile Ile Glu Ile Glu 55
Lys Ser Phe Asp Thr 70
Pro Val Arg Phe 25
Phe Val Tyr Ser
Pro Gly Glu Leu 60
Ala Val Tyr Pro 75
Ser Gly Ile Pro 30
Tyr Asp Pro Asn 45
Ile Val Asp Pro
Asp Arg Lys Met 80 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
45/69
Ile Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile 85 90 95
Thr Glu Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Ser Gly 100 105 HO
Ala Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe 115 120 125
Ala Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly 130 135 140
Val Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val 145 150 155 160
Thr Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Leu Glu Ala Pro Leu 165 170 175
Ile Leu Ser Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys His Ser Gln 180 185 190
Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg Gly Arg Ala Val Cys Gly Gly 195 200 205
Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Ile Arg 210 215 220
Asn Lys Ser Val Ile Leu Leu Gly Arg His Ser Leu Phe His Pro Glu 225 230 235 240
Asp Thr Gly Gln Val Phe Gln Val Ser His Ser Phe Pro His Pro Leu 245 250 255
Tyr Asp Met Ser Leu Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp 260 265 270
Ser Ser His Asp Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu 275 280 285
Thr Asp Ala Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu 290 295 300
Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu 305 310 315 320 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
46/69
Phe Leu Thr Pro
Asn Asp Val Cys 340
Leu Cys Ala Gly 355
Ser Gly Gly Pro 370
Trp Gly Ser Glu 385
Lys Val Val His
Pro
Lys Lys Leu Gln 325
Ala Gln Val His
Arg Trp Thr Gly 360
Leu Val Cys Asn 375
Pro Cys Ala Leu 390
Tyr Arg Lys Trp 405
Cys Val Asp Leu 330
Pro Gln Lys Val 345
Gly Lys Ser Thr
Gly Val Leu Gln 380
Pro Glu Arg Pro 395
Ile Lys Asp Thr 410
His Val Ile Ser 335
Thr Lys Phe Met 350
Cys Ser Gly Asp 365
Gly Ile Thr Ser
Ser Leu Tyr Thr 400
Ile Val Ala Asn 415
<210 > 20
<211> 1554
<212 > DNA
<213> Artificial
<22 0 >
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente
<400 > 20
atggatccca aaggatccct ttcctggaga 60
ttgagctacg gactcgacga tctggatgca 120
aaaccgggag acacagtaag aatacctgta 180
gcaaactgtg actttgtata cagctatgac 240
ccgggagaca taatagttga cccgaatcct 300
gacagaaaga taatagtatt cctgtttgca 360
actaaagacg gagtatttgc tacgatagta 420
ctcagtgtaa tcaaatttgt agaagtaggc 480
atacttctgt ttctctccct ggcttttgag
gtaaggatta aagtggacac agtaaatgca
agattcagcg gtataccatc caagggaata
ccgaatgtac ttgagataat agagatagaa
gacaagagct ttgatactgc agtatatcct
gaagacagcg gaacaggagc gtatgcaata
gcgaaagtaa aagaaggagc acctaacgga
ggatttgcga acaatgacct tgtagaacag 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
47/69
aagacacagt tctttgacgg tggagtaaat gttggagata caacagaacc tgcaacacct 540
acaacacctg taacaacacc gacaacaaca gatgatctgg atgcactcga ggatcagatt 600
tgcattggtt accatgcaaa caactcgaca gagcaggttg acacaataat ggaaaagaac 660
gttactgtta cacatgccca agacatactg gaaaagaaac acaacgggaa gctctgcgat 720
ctagatggag tgaagcctct aattttgaga gattgtagcg tagctggatg gctcctcgga 780
aacccaatgt gtgacgaatt catcaatgtg ccggaatggt cttacatagt ggagaaggcc 840
aatccagtca atgacctctg ttacccaggg gatttcaatg actatgaaaa attgaaacac 900
ctattgagca gaataaacca ttttgagaaa attcagatca tccccaaaag ttcttggtcc 960
agtcatgaag cctcattagg ggtgagctca gcatgtccat accagggaaa gtcctccttt 1020
ttcagaaatg tggtatggct tatcaaaaag aacagtacat acccaacaat aaagaggagc 1080
tacaataata ccaaccaaga agatcttttg gtactgtggg ggattcacca tcctaatgat 1140
gcggcagagc agacaaagct ctatcaaaac ccaaccacct atatttccgt tgggacatca 1200
acactaaacc agagattggt accaagaata gctactagat ccaaagtaaa cgggcaaagt 1260
ggaaggatgg agttcttctg gacaatttta aagccgaatg atgcaatcaa cttcgagagt 1320
aatggaaatt tcattgctcc agaatatgca tacaaaattg tcaagaaagg ggactcaaca 1380
attatgaaaa gtgaattgga atatggtaac tgcaacacca agtgtcaaac tccaatgggg 1440
gcgataaact ctagcatgcc attccacaat atacaccctc tcaccattgg ggaatgcccc 1500
aaatatgtga aatcaaacag attagtcctt gcgcaccatc accatcacca ttga 1554
<210> 21
<211> 493
<212 > PRT
<213 > Artificial
<22 0 > <223> PeptIdeo sintetizado quimicamente <400> 21
Leu Asp Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala 15 10 15
Lys Pro Gly Asp Thr Val Arg Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro 20 25 30
Ser Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn 35 40 45
15
Val Leu Glu Ile Ile Glu Ile Glu Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro 50 55 60
20
Asn Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met 65 70 75 80
Ile Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile
85 90 95
Thr Glu Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Ser Gly 100 105 110
Ala Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe 115 120 125
35
Ala Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly 130 135 140
40
Val Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val 145 150 155 160
4 5 Thr Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Leu Glu Asp Gln Ile
165 170 175
Cys Ile Gly Tyr His Ala Asn Asn Ser Thr Glu Gln Val Asp Thr Ile 50 180 185 190
Met Glu Lys Asn Val Thr Val Thr His Ala Gln Asp Ile Leu Glu Lys 195 200 205
55
Lys His Asn Gly Lys Leu Cys Asp Leu Asp Gly Val Lys Pro Leu Ile 210 215 220
60
Leu Arg Asp Cys Ser Val Ala Gly Trp Leu Leu Gly Asn Pro Met Cys 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
49/69
225
230
235
240
Asp Glu Phe Ile Asn Val Pro Glu Trp Ser Tyr Ile Val Glu Lys Ala 245 250 255
Asn Pro Val Asn Asp Leu Cys Tyr Pro Gly Asp Phe Asn Asp Tyr Glu 260 265 270
Lys Leu Lys His Leu Leu Ser Arg Ile Asn His Phe Glu Lys Ile Gln 275 280 285
Ile Ile Pro Lys Ser Ser Trp Ser Ser His Glu Ala Ser Leu Gly Val 290 295 300
Ser Ser Ala Cys Pro Tyr Gln Gly Lys Ser Ser Phe Phe Arg Asn Val 305 310 315 320
Val Trp Leu Ile Lys Lys Asn Ser Thr Tyr Pro Thr Ile Lys Arg Ser 325 330 335
Tyr Asn Asn Thr Asn Gln Glu Asp Leu Leu Val Leu Trp Gly Ile His 340 345 350
His Pro Asn Asp Ala Ala Glu Gln Thr Lys Leu Tyr Gln Asn Pro Thr 355 360 365
Thr Tyr Ile Ser Val Gly Thr Ser Thr Leu Asn Gln Arg Leu Val Pro 370 375 380
Arg Ile Ala Thr Arg Ser Lys Val Asn Gly Gln Ser Gly Arg Met Glu 385 390 395 400
Phe Phe Trp Thr Ile Leu Lys Pro Asn Asp Ala Ile Asn Phe Glu Ser 405 410 415
Asn Gly Asn Phe Ile Ala Pro Glu Tyr Ala Tyr Lys Ile Val Lys Lys 420 425 430
Gly Asp Ser Thr Ile Met Lys Ser Glu Leu Glu Tyr Gly Asn Cys Asn 435 440 445
Thr Lys Cys Gln Thr Pro Met Gly Ala Ile Asn Ser Ser Met Pro Phe 450 455 460
His Asn Ile His Pro Leu Thr Ile Gly Glu Cys Pro Lys Tyr Val Lys 465 470 475 480 Ser Asn Arg Leu Val Leu Ala His His His His His His 485 490
<210> 22
<211> 1293
<212 > DNA
<213 > Artificial
<22 0 >
<223> Oligonucleotideo sintetizado quimicamente <4 Ο O > 22
atggatctgg atgcagtaag gattaaagtg gacacagtaa atgcaaaacc gggagacaca 60
gtaaatatac ctgtaagatt cagtggtata ccatccaagg gaatagcaaa ctgtgacttt 120
gtatacagct atgacccgaa tgtacttgag ataatagaga taaaaccggg agaattgata 180
gttgacccga atcctaccaa gagctttgat actgcagtat atcctgacag aaagatgata 240
gtattcctgt ttgcggaaga cagcggaaca ggagcgtatg caataactaa agacggagta 300
30
tttgctacga tagtagcgaa agtaaaagaa ggagcaccta acgggctcag tgtaatcaaa 360
tttgtagaag taggcggatt tgcgaacaat gaccttgtag aacagaagac acagttcttt 420
gacggtggag taaatgttgg agatacaaca gaacctgcaa cacctacaac acctgtaaca 480
4 0 acaccgacaa caacagatga tctggatgca gctagccttc taaccgaggt cgaaacgtac 540
gttctctcta tcatcccgtc aggccccctc aaagccgaga tcgcacagag acttgaagat 600
45
gtctttgcag ggaagaacac cgatcttgag gttctcatgg aatggctaaa gacaagacca 660
atcctgtcac ctctgactaa ggggatttta ggatttgtgt tcacgctcac cgtgcccagt 50 720
gagcggggac tgcagcgtag acgctttgtc caaaatgctc ttaatgggaa cggagatcca 780
55 aataacatgg acaaagcagt taaactgtat aggaagctta agagggagat aacattccat 840
ggggccaaag aaatagcact cagttattct gctggtgcac ttgccagttg tatgggcctc 900
60 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
51/69
atatacaaca ggatgggggc tgtgaccact gaagtggcat ttggcctggt atgcgcaacc 960
tgtgaacaga ttgctgactc ccagcatcgg tctcataggc aaatggtgac aacaaccaat 1020
ccactaatca gacatgagaa cagaatggtt ctagccagca ctacagctaa ggctatggag 1080
caaatggctg gatcgagtga gcaagcagca gaggccatgg atattgctag tcaggccagg 1140
caaatggtgc aggcgatgag aaccattggg actcatccta gctccagtgc tggtctaaaa 1200
gatgatcttc ttgaaaattt gcaggcttac cagaaacgga tgggggtgca gatgcagcga 1260
ttcaagctcg agcaccacca ccaccaccac tga 1293
<210> 23 <211> 430 <212 > PRT <213 > Artificial <220> <223 > Peptídeo sintetizado quimicamente <4 00 > 23 Met Asp I Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp 1 5 10 15
Pro Gly Asp Thr Val Asn Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro Ser 20 25 30
Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn Val 35 40 45
Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro Asn 50 55 60
Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met Ile 65 70 75 80
Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile Thr 85 90 95
Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Glu Gly Ala 100 105 110
Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe Ala 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
52/69
115
120
125
Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly Val 130 135 140
Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr 145 150 155 160
Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Ala Ser Leu Leu Thr Glu 165 170 175
Val Glu Thr Tyr Val Leu Ser Ile Ile Pro Ser Gly Pro Leu Lys Ala 180 185 190
Glu Ile Ala Gln Arg Leu Glu Asp Val Phe Ala Gly Lys Asn Thr Asp 195 200 205
Leu Glu Val Leu Met Glu Trp Leu Lys Thr Arg Pro Ile Leu Ser Pro 210 215 220
Leu Thr Lys Gly 225
Glu Arg Gly Leu
Asn Gly Asp Pro 260
Ile Leu Gly Phe 230
Gln Arg Arg Arg 245
Asn Asn Met Asp
Val Phe Thr Leu 235
Phe Val Gln Asn 250
Lys Ala Val Lys 265
Thr Val Pro Ser 240
Ala Leu Asn Gly 255
Leu Tyr Arg Lys 270
Leu Lys Arg Glu Ile Thr Phe His Gly Ala Lys Glu Ile Ala Leu Ser 275 280 285
Tyr Ser Ala Gly Ala Leu Ala Ser Cys Met Gly Leu Ile Tyr Asn Arg 290 295 300
Met Gly Ala Val Thr Thr Glu Val Ala Phe Gly Leu Val Cys Ala Thr 305 310 315 320
Cys Glu Gln Ile Ala Asp Ser Gln His Arg Ser His Arg Gln Met Val 325 330 335
Thr Thr Thr Asn Pro Leu Ile Arg His Glu Asn Arg Met Val Leu Ala 340 345 350
Ser Thr Thr Ala Lys Ala Met Glu Gln Met Ala Gly Ser Ser Glu Gln 355 360 365 η 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
53/69
Ala Ala Glu Ala Met Asp Ile Ala Ser Gln Ala Arg Gln Met Val Gln 370 375 380
Ala Met Arg Thr Ile Gly Thr His Pro Ser Ser Ser Ala Gly Leu Lys 385 390 395 400
Asp Asp Leu Leu Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Gln Lys Arg Met Gly Val 405 410 415
Gln Met Gln Arg Phe Lys Leu Glu His His His His His His
425 430
420 <210 > 24 <211> 9 <212> PRT <213 > Artificial <220> <223 > Peptídeo sintetizado <400> 24 Gly Ile Leu Gly Phe Val Phe 1 5 <210> 25 <211> 661 <212 > PRT <213 > Artificial <22 0 > <22 3 > Peptídeo sintetizado <400> 25 Met Asp Leu Val Leu Lys Arg Cys Leu Leu His Leu Ala Val Ile Gly 10 15
Ala Leu Leu Ala Val Gly Ala Thr Lys Val Pro Arg Asn Gln Asp Trp 20 25 30
Leu Gly Val Ser Arg Gln Leu Arg Thr Lys Ala Trp Asn Arg Gln Leu 35 40 45
Tyr Pro Glu Trp Thr Glu Ala Gln Arg Leu Asp Cys Trp Arg Gly Gly 50 55 60
Gln Val Ser Leu Lys Val Ser Asn Asp Gly Pro Thr Leu Ile Gly Ala 65 70 75 80 * 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
54/69
Asn Ala Ser Phe Ser Ile Ala Leu Asn Phe Pro Gly Ser Gln Lys Val 85 90 95
Leu Pro Asp Gly Gln Val Ile Trp Val Asn Asn Thr Ile Ile Asn Gly 100 105 110
Ser Gln Val Trp Gly Gly Gln Pro Val Tyr Pro Gln Glu Thr Asp Asp 115 120 125
Ala Cys Ile Phe Pro Asp Gly Gly Pro Cys Pro Ser Gly Ser Trp Ser 130 135 140
Gln Lys Arg Ser Phe Val Tyr Val Trp Lys Thr Trp Gly Gln Tyr Trp 145 150 155 160
Gln Val Leu Gly Gly Pro Val Ser Gly Leu Ser Ile Gly Thr Gly Arg 165 170 175
Ala Met Leu Gly Thr His Thr Met Glu Val Thr Val Tyr His Arg Arg 180 185 190
Gly Ser Arg Ser Tyr Val Pro Leu Ala His Ser Ser Ser Ala Phe Thr 195 200 205
Ile Thr Asp Gln Val Pro Phe Ser Val Ser Val Ser Gln Leu Arg Ala 210 215 220
Leu Asp Gly Gly Asn Lys His Phe Leu Arg Asn Gln Pro Leu Thr Phe 225 230 235 240
Ala Leu Gln Leu His Asp Pro Ser Gly Tyr Leu Ala Glu Ala Asp Leu 245 250 255
Ser Tyr Thr Trp Asp Phe Gly Asp Ser Ser Gly Thr Leu Ile Ser Arg 260 265 270
Ala Leu Val Val Thr His Thr Tyr Leu Glu Pro Gly Pro Val Thr Ala 275 280 285
Gln Val Val Leu Gln Ala Ala Ile Pro Leu Thr Ser Cys Gly Ser Ser 290 295 300
Pro Val Pro Gly Thr Thr Asp Gly His Arg Pro Thr Ala Glu Ala Pro 305 310 315 320 20
25
30
35
40
45
50
55
60
55/69
Asn Thr Thr Ala Gly Gln Val Pro Thr Thr Glu Val Val Gly Thr Thr 325 330 335
Pro Gly Gln Ala Pro Thr Ala Glu Pro Ser Gly Thr Thr Ser Val Gln 340 345 350
Val Pro Thr Thr Glu Val Ile Ser Thr Ala Pro Val Gln Met Pro Thr 355 360 365
Ala Glu Ser Thr Gly Met Thr Pro Glu Lys Val Pro Val Ser Glu Val 370 375 380
Met Gly Thr Thr Leu Ala Glu Met Ser Thr Pro Glu Ala Thr Gly Met 385 390 395 400
Thr Pro Ala Glu Val Ser Ile Val Val Leu Ser Gly Thr Thr Ala Ala 405 410 415
Gln Val Thr Thr Thr Glu Trp Val Glu Thr Thr Ala Arg Glu Leu Pro 420 425 430
Ile Pro Glu Pro Glu Gly Pro Asp Ala Ser Ser Ile Met Ser Thr Glu 435 440 445
Ser Ile Thr Gly Ser Leu Gly Pro Leu Leu Asp Gly Thr Ala Thr Leu 450 455 460
Arg Leu Val Lys Arg Gln Val Pro Leu Asp Cys Val Leu Tyr Arg Tyr 465 470 475 480
Gly Ser Phe Ser Val Thr Leu Asp Ile Val Gln Gly Ile Glu Ser Ala 485 490 495
Glu Ile Leu Gln Ala Val Pro Ser Gly Glu Gly Asp Ala Phe Glu Leu 500 505 510
Thr Val Ser Cys Gln Gly Gly Leu Pro Lys Glu Ala Cys Met Glu Ile 515 520 525
Ser Ser Pro Gly Cys Gln Pro Pro Ala Gln Arg Leu Cys Gln Pro Val 530 535 540
Leu Pro Ser Pro Ala Cys Gln Leu Val Leu His Gln Ile Leu Lys Gly 545 550 555 560
Gly Ser Gly Thr Tyr Cys Leu Asn Val Ser Leu Ala Asp Thr Asn Ser 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
56/69
565 570 575
Leu Ala Val Val Ser Thr Gln Leu Ile Met Pro Gly Gln Glu Ala Gly 580 585 590
Leu Gly Gln Val Pro Leu Ile Val Gly Ile Leu Leu Val Leu Met Ala 595 600 605
Val Val Leu Ala Ser Leu Ile Tyr Arg Arg Arg Leu Met Lys Gln Asp 610 615 620
Phe Ser Val Pro Gln Leu Pro His Ser Ser Ser His Trp Leu Arg Leu 625 630 635 640
Pro Arg Ile Phe Cys Ser Cys Pro Ile Gly Glu Asn Ser Pro Leu Leu 645 650 655
Ser Gly Gln Gln Val 660
<210> 26
<211> 9
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente
<4 0 0 > 26
Lys Thr Trp Gly Gln Tyr Trp Gln Val I 5
<210> 27
<211> 9
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente
<400> 27
Ile Met Asp Gln Val Pro Phe Ser Val I 5
<210> 28
<211> 9
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220> 20
25
30
35
40
45
50
55
60
57/69
<223 > Peptídeo sintetizado quimicamente <400> 28
Ile Thr Asp Gln Val Pro Phe Ser Val 1 5
<210> 29
<211> 9
<212 > PRT
<213> Artificial
<22 0 >
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente
<400> 29
Tyr Leu Glu Pro Gly Pro Val Thr Val 1 5
<210> 30
<211> 9
<212 > PRT
<213> Artificial
<2 2 0>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente
<4 00 > 30
Tyr Leu Glu Pro Gly Pro Val Thr Ala 1 5
<210> 31
<211> 204
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 31
Met Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala Lys 10 15
Pro Gly Asp Thr Val Asn Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro Ser 20 25 30
Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn Val 35 40 45
Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro Asn 50 55 60 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
58/69
Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met Ile 65 70 75 80
Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile Thr 85 90 95
Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Glu Gly Ala 100 105 HO
Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe Ala 115 120 125
Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly Val 130 135 140
Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr 145 150 155 160
Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Ala Arg Ser Ala Phe Thr 165 170 175
Ile Met Asp Gln Val Pro Phe Ser Val Ser Val Ser Ala Ser Arg Lys 180 185 190
Gly Ala Ala Ala Leu Glu His His His His His His 195 200
<210> 32
<211> 118
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 32
Met Pro Arg Glu Asp Ala His Phe Ile Tyr Gly Tyr Pro Lys Lys Gly 10 15
His Gly His Ser Tyr Thr Thr Ala Glu Glu Ala Ala Gly Ile Gly Ile 20 25 30
Leu Thr Val Ile Leu Gly Val Leu Leu Leu Ile Gly Cys Trp Tyr Cys 35 40 45
Arg Arg Arg Asn Gly Tyr Arg Ala Leu Met Asp Lys Ser Leu His Val 50 55 60 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
59/69
Gly Thr Gln Cys Ala Leu Thr Arg Arg Cys Pro Gln Glu Gly Phe Asp 65 70 75 80
His Arg Asp Ser Lys Val Ser Leu Gln Glu Lys Asn Cys Glu Pro Val 85 90 95
Val Pro Asn Ala Pro Pro Ala Tyr Glu Lys Leu Ser Ala Glu Gln Ser 100 105 110
Pro Pro Pro Tyr Ser Pro 115
<210> 33
<211> 9
<212 > PRT
<213 > Artificial
<22 0 >
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente
<400> 33
Ala Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val 1 5
<210> 34
<211> 10
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <4 00 > 34
Glu Ala Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val 10
<210> 35
<211> 10
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <400> 35
Glu Leu Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val 10
<210>
36 20
25
30
35
40
45
50
55
60
60/69
<211> 204 <212 > PRT <213> Artificial
<22 0 >
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 36
Met Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala Lys 10 15
Pro Gly Asp Thr Val Asn Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro Ser 20 25 30
Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn Val 35 40 45
Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro Asn 50 55 60
Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met Ile 65 70 75 80
Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile Thr 85 90 95
Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Glu Gly Ala 100 105 110
Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe Ala 115 120 125
Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly Val 130 135 140
Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr 145 150 155 160
Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Ala Arg Thr Ala Glu Glu 165 170 175
Leu Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val Ile Leu Gly Ala Ser Arg Lys 180 185 190
Gly Ala Ala Ala Leu Glu His His His His His His 195 200 <210> 37 <211> 241 <212 > PRT <213 > Artificial <220> <223 > Peptídeo sintetizado <400> 37 10
Met Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala Lys 15 10 15
Pro Gly Asp Thr Val Asn Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro Ser 20 25 30
Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn Val 35 40 45
Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro Asn 50 55 60
25
Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met Ile 65 70 75 80
30
Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile Thr 85 90 95
3 5 Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Glu Gly Ala 100 105 110
Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe Ala 40 115 120 125
Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly Val 130 135 140
45
Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr 145 150 155 160
50
Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Ala Ser Asp Thr Thr Glu 165 170 175
55 Ala Arg His Pro His Pro Pro Val Thr Thr Pro Thr Thr Asp Arg Lys 180 185 190
Gly Thr Thr Ala Glu Glu Leu Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val Ile 60 195 200 205 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
62/69
Leu Gly Gly Lys Arg Thr Asn Asn Ser Thr Pro Thr Lys Gly Glu Phe 210 215 220
Cys Arg Tyr Pro Ser His Trp Arg Pro Leu Glu His His His His His 225 230 235 240
His
<210> 38
<211> 66
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 38
Ala Ser Asp Thr Thr Glu Ala Arg His Pro His Pro Pro Val Thr Thr 10 15
Pro Thr Thr Thr Asp Arg Lys Gly Thr Thr Ala Glu Glu Leu Ala Gly 20 25 30
He Gly Ile Leu Thr Val Ile Leu Gly Gly Lys Arg Thr Asn Asn Ser 35 40 45
Thr Pro Thr Lys Gly Glu Phe Cys Arg Tyr Pro Ser His Trp Arg Pro 50 55 60
Arg Leu 65
<210> 39
<211> 57
<212 > DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Oligonucleotídeo sintetizado quimicamente
<4 00 > 39
cacggtcacc gtctccaaag cttccggagc tagcgagggc ggcagcctgg ccgcgct 57
<210> 40
<211> 70
<212 > DNA
<213 > Artificial 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
63/69
<220>
<223> Oligonucleotídeo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 40
ggccggctcc tgcgaaggga gccggccggt cgcggccgct tacttcaggt cctcgcgcgg 60
cggtttgccg
70
<210 > 41
<211> 518
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Peptideo sintetizado quimicamente <4 0 0 > 41
Met Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala Lys 10 15
Pro Gly Asp Thr Val Asn Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro Ser 20 25 30
Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn Val 35 40 45
Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro Asn 50 55 60
Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met Ile 65 70 75 80
Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile Thr 85 90 95
Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Glu Gly Ala 100 105 110
Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly Phe Ala 115 120 125
Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly Val 130 135 140
Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr 145 150 155 160 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
64/69
Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Ala Ser Glu Gly Gly Ser 165 170 175
Leu Ala Ala Leu Thr Ala His Gln Ala Cys His Leu Pro Leu Glu Thr 180 185 190
Phe Thr Arg His Arg Gln Pro Arg Gly Trp Glu Gln Leu Glu Gln Cys 195 200 205
Gly Tyr Pro Val Gln Arg Leu Val Ala Leu Tyr Leu Ala Ala Arg Leu 210 215 220
Ser Trp Asn Gln Val Asp Gln Val Ile Arg Asn Ala Leu Ala Ser Pro 225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Asp Leu Gly Glu Ala Ile Arg Glu Gln Pro Glu Gln 245 250 255
Ala Arg Leu Ala Leu Thr Leu Ala Ala Ala Glu Ser Glu Arg Phe Val 260 265 270
Arg Gln Gly Thr Gly Asn Asp Glu Ala Gly Ala Ala Asn Gly Pro Ala 275 280 285
Asp Ser Gly Asp Ala Leu Leu Glu Arg Asn Tyr Pro Thr Gly Ala Glu 290 295 300
Phe Leu Gly Asp Gly Gly Asp Val Ser Phe Ser Thr Arg Gly Thr Gln 305 310 315 320
Asn Trp Thr Val Glu Arg Leu Leu Gln Ala His Arg Gln Leu Glu Glu 325 330 335
Arg Gly Tyr Val Phe Val Gly Tyr His Gly Thr Phe Leu Glu Ala Ala 340 345 350
Gln Ser Ile Val Phe Gly Gly Val Arg Ala Arg Ser Gln Asp Leu Asp 355 360 365
Ala Ile Trp Arg Gly Phe Tyr Ile Ala Gly Asp Pro Ala Leu Ala Tyr 370 375 380
Gly Tyr Ala Gln Asp Gln Glu Pro Asp Ala Arg Gly Arg Ile Arg Asn 385 390 395 400
Gly Ala Leu Leu Arg Val Tyr Val Pro Arg Ser Ser Leu Pro Gly Phe 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65/69
405 410 415
Tyr Arg Thr Ser Leu Thr Leu Ala Ala Pro Glu Ala Ala Gly Glu Val 420 425 430
Glu Arg Leu Ile Gly His Pro Leu Pro Leu Arg Leu Asp Ala Ile Thr 435 440 445
Gly Pro Glu Glu Glu Gly Gly Arg Leu Glu Thr Ile Leu Gly Trp Pro 450 455 460
Leu Ala Glu Arg Thr Val Val Ile Pro Ser Ala Ile Pro Thr Asp Pro 465 470 475 480
Arg Asn Val Gly Gly Asp Leu Asp Pro Ser Ser Ile Pro Asp Lys Glu 485 490 495
Gln Ala Ile Ser Ala Leu Pro Asp Tyr Ala Ser Gln Pro Gly Lys Pro 500 505 510
Pro Arg Glu Asp Leu Lys 515
<210 > 42 <211> 614 <212 > PRT <213 > Artificial <22 0 > <223> Peptideo sintetizado quimicamente <4 00 > 42 Gln Ile ! Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu 1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
66/69
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Asp Phe Arg Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110
Thr Thr Leu Thr Gly Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
67/69
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser 435 440 445
Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr Thr Pro Thr Thr 450 455 460
Thr Asp Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn Ala 465 470 475 480
Lys Pro Gly Asp Thr Val Asn Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile Pro 485 490 495
Ser Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro Asn 500 505 510
Val Leu Glu Ile Ile Glu Ile Lys Pro Gly Glu Leu Ile Val Asp Pro 515 520 525
Asn Pro Thr Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys Met 530 535 540
Ile Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala Ile 545 550 555 560
Thr Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Glu Gly 565 570 575 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
68/69
Ala Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly 580 585 590 Ala Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly 595 600 605 Val Asn Val Gly Asp Thr 610 <210> 43 <211> 308 <212 > PRT <213 > Artificial <220> Peptideo sintetizado quimicamente <223 > <400> 43 Leu Asp Asp Leu Asp Ala Val Arg Ile Lys Val Asp Thr Val Asn 1 5 10 15 Lys Pro Gly Asp Thr Val Arg Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ile 20 25 30 Ser Lys Gly Ile Ala Asn Cys Asp Phe Val Tyr Ser Tyr Asp Pro 35 40 45 Val Leu Glu Ile Ile Glu Ile Glu Pro Gly Asp Ile Ile Val Asp 50 55 60 Asn Pro Asp Lys Ser Phe Asp Thr Ala Val Tyr Pro Asp Arg Lys 65 70 75 Ile Val Phe Leu Phe Ala Glu Asp Ser Gly Thr Gly Ala Tyr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Gly Val Phe Ala Thr Ile Val Ala Lys Val Lys Glu 100 105 110 Ala Pro Asn Gly Leu Ser Val Ile Lys Phe Val Glu Val Gly Gly 115 120 125 80
Ala Asn Asn Asp Leu Val Glu Gln Lys Thr Gln Phe Phe Asp Gly Gly 130 135 140
Val Asn Val Gly Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val 145 150 155 160
Thr Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Leu Glu Ala Asp Gln 165 170 175
Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val 180 185 190
10
Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro 195 200 205
15
Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys 210 215 220
2 0 Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg 225 230 235 240
Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr 245 250 255
Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp 260 265 270
30
Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser 275 280 285
35
Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly 290 295 300
4 0 Ser Glu Asp Ser 305
Claims (38)
1. Veículo de rAb modular caracterizado por compreender um domínio de ligação específico para antígeno ligado a um ou mais domínios de veículo de antígeno que compreendem metade de um par de ligação de coesina- doquerina.
2. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o domínio de ligação específico para antígeno compreende pelo menos uma porção de um anticorpo.
3. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o domínio de ligação específico para antígeno compreende pelo menos uma porção de um anticorpo em uma proteína de fusão com a metade do par de ligação de coesina-doquerina.
4. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por também compreender uma metade complementar do par de ligação de coesina-doquerina ligado a um antígeno que forma um complexo com o veículo de rAb modular.
5. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por também compreender uma metade complementar do par de ligação de coesina-doquerina que é uma proteína de fusão com um antígeno.
6. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o domínio específico para antígeno compreende um anticorpo de comprimento total, um domínio de região variável de anticorpo, um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab)2, e um fragmento Fv, e um fragmento Fabc e/ou um fragmento Fab com porções do domínio Fe.
7. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a coesina- doquerina são selecionadas de Clostridium thermocellum, Clostridium josui, Clostridium cellulolyticum e Bacteroides cellulosolvens e combinações desses.
8. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o domínio de ligação específico para antígeno se liga a um marcador de superfície celular selecionado de MHC classe I, MHC classe II, CDl, CD2, CD3, CD4, CD8, CDllb, CD14, CD15, CDl6, CD 19, CD20, CD29, CD31, CD40,CD43, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC- ASPGR, CLEC-6, CD40, BDCA-2, MARCO, DEC-205, receptor de manose, Langerina, DECTINA-1, B7-1, B7-2, receptor de IFN-γ e receptor de IL-2, ICAM-1, receptor Fcy ou outro receptor relativamente e especificamente expresso por células que apresentam antígeno.
9. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o rAb é também definido como: um rAb.Doc; um rAb.Coh; um rAb. (Coh)x; um rAb. (Doc)x; um rAb. (Coh.Doc)x; ou um rAb. (Coh) x(Doc)x; em que xél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 .
10. Veículo de rAb modular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o rAb é também definido como sendo parte de um complexo: um rAb.Doc:Coh.antígeno; um rAb.Coh:Doc.antígeno; um rAb. (Coh)x: (Doc.antígeno)x; um rAb. (Doc)x: (Coh.antígeno)x; um rAb. (Coh.Doc)x: (Doc.antígeno1) (Coh.antígeno2) ; ou um rAb. (Coh) x (Doc) x: (Doe . antígeno1) x (Coh. antígeno2) x; em que xél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
11. Vacina caracterizada por compreender um veículo de rAb modular que compreende um domínio específico para antígeno ligado a um ou mais domínios que compreendem metade do par de ligação de coesina-doquerina ligado a uma metade complementar do par de ligação de coesina-doquerina ligado a um antígeno.
12. Vacina, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o domínio específico para antígeno é específico para uma proteína de superfície celular imune selecionada de MHC classe I, MHC classe II, CDl, CD2, CD3, CD4, CD8, CDllb, CD14, CD15, CD16, CD 19, CD2 0, CD29, CD31, CD40,CD43, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD8 3, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC-ASPGR, CLEC-6, CD40, BDCA-2, MARCO, DEC-205, receptor de manose, Langerina, DECTINA-1, B7-1, B7-2, receptor de IFN-γ e receptor de IL-2, ICAM-1, receptor Fcy ou outro receptor relativamente e especificamente expresso por células que apresentam antígeno.
13. Vacina, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que ol antígeno compreende ma proteína bacteriana, viral, fúngica, de protozoário ou câncer.
14. Vacina, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o veículo de rAb modular é também definido: um rAb.Doc:Coh.antígeno; um rAb.Coh:Doc.antígeno; um rAb.(Coh)x:(Doc.antígeno)x; um rAb.(Doe)x:(Coh.antígeno)x; um rAb. (Coh.Doe)x: (Doe.antígeno1) (Coh.antígeno2) ; ou um rAb. (Coh) x (Doe) x: (Doe . antígeno1) x (Coh. antígeno2) x; em que xél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
15. Ácido nucleico isolado caracterizado por compreender um segmento de codificação para um domínio específico de alvo e um ou mais domínios e metade de um par de ligação de coesina-doquerina.
16. Ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o alvo é um antígeno e o domínio específico codifica pelo menos uma porção de um anticorpo.
17. Ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que um ou mais domínios codificam um ou mais domínios de coesina, um ou mais domínios de doquerina ou uma combinação de um ou mais domínios de coesina e doquerina.
18. Ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o domínio específico para alvo compreende um rAb também definido como: um rAb.Doc; um rAb. Coh; um rAb. (Coh) x; um rAb. (Doc) x; um rAb. (Coh. Doe) x; ou um rAb. (Coh) x (Doc) x; em que xél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 OU 10.
19. Vetor caracterizado por compreender um ácido nucleico que codifica um domínio específico para antígeno e um ou mais domínios que compreendem metade de um par de ligação de coesina-doquerina, a metade de um par de ligação de coesina-doquerina com uma molécula de proteína a ser carregada e combinações desses.
20. Vetor, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a metade de um par de ligação de coesina-doquerina, a metade de um par de ligação de coesina-doquerina com uma molécula de proteína a ser carregada e combinações desses estão sob o controle do mesmo promotor, diferentes promotores, transcritos em linha, transcritos em direções opostas.
21. Célula hospedeira caracterizada por compreender um vetor que compreende um ácido nucleico que codifica um domínio específico para antígeno e um ou mais domínios e metade de um par de ligação de coesina-doquerina.
22. Método de confecção de um veículo de rAb modular caracterizado por compreender: a combinação de um domínio específico para antígeno ligado a um ou mais domínios que compreendem metade de um par de ligação de coesina-doquerina.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o rAb é também definido como: um rAb.Doc; um rAb.Coh; um rAb.(Coh)x; um rAb.(Doc)x; um rAb.(Coh.Doc)x; ou um rAb.(Coh)x(Doc)x; em que xél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o rAb forma complexo com uma metade complementar de um par coesina:doquerina ligado a um antígeno e é selecionado de: um rAb.Doc:Coh.antígeno; um rAb.Coh:Doc.ant ígeno; um rAb. (Coh)x: (Doc.antígeno)x; um rAb. (Doc)x: (Coh.antígeno)x; um rAb. (Coh.Doc)x: (Doc.antígeno1) (Coh.antígeno2) ; ou um rAb. (Coh) x (Doc) x: (Doc . antígeno1) x (Coh. antígeno2) x; em que xél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
25. Imunotoxina caracterizada por compreender um conjugado auto montado rAb.Doc:Coh.toxina, em que o rAb é específico para um alvo celular.
26. Imunotoxina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a toxina é selecionada do grupo que consiste em um isótopo radioativo, metal, enzima, botulina, tétano, ricina, cólera, difteria, aflatoxinas, toxina perfringens, micotoxinas, shigatoxina, enterotoxina estafilocócica B, T2, seguitoxina, saxitoxina, abrina, cianoginosina, alfatoxina, tetrodotoxina, aconotoxina, veneno de cobra e veneno de aranha.
27. Imunotoxina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o alvo celular compreende uma célula de câncer selecionado de cânceres hematológicos, leucemias, Iinfomas, tumores neurológicos, astrocitomas ou glioblastomas, melanoma, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer da cabeça e pescoço, tumores gastrointestinais como câncer gástrico ou de cólon, câncer hepático, câncer pancreático, tumores geniturinários como do colo do útero, útero, câncer ovariano, câncer vaginal, câncer testicular, câncer da próstata ou câncer do pênis, tumores ósseos, tumores vasculares, ou cânceres do lábio, nasofaringe, faringe e cavidade oral, esôfago, reto, da vesícula biliar, da árvore biliar, laringe, pulmão e brônquio, bexiga, rim, cérebro e outras partes do sistema nervoso, tireóide, doença de Hodgkin, Iinfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia.
28. Imunotoxina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o alvo celular compreende um patógeno selecionado de uma bactéria, um protozoário, um helminto, uma célula infectada por vírus ou um fungo.
29. Método para purificação de proteína, caracterizado por compreender: a separação de uma proteína de fusão de coesina ou doquerina por interação da proteína de fusão com um rAb q eu é conjugado à coesina ou doquerina complementar ligada a um substrato.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por também compreender a etapa de administração da proteína em uma aplicação terapêutica que compreende transplante, doença autoimune, doença infecciosa ou câncer.
31. Uso da coesina como um parceiro de fusão para toxinas caracterizado para conferir propriedades bioquímicas benéficas que favorecem a purificação da proteína de fusão coesina.toxina ativa.
32. Uso de anti-DC rAb.Doc caracterizado para direcionar DC para aplicações terapêuticas com remoção de DC.
33. Anticorpo anti-DC-SIGN/L caracterizado por ser fornecido em uma quantidade que é suficiente para aumentar a sobrevivência de células dendríticas, em que o anticorpo amadurece e ativa as células dendríticas para imunização.
34. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é direcionado in vivo a células dendríticas como um adjuvante em vacinas.
35. Conjugados bivalentes e multivalentes de (rAbl.Doc:Coh.rAb2) auto-montados caracterizados pelo fato de serem como agentes terapêuticos, diagnósticos e industriais.
36. Conjugados bivalentes e multivalentes de (rAb.Doc:Coh.eitocina), (rAb.Coh:Doc.citocina) ou (citocinal.Coh:citocina2.Doc) auto-montados caracterizados pelo fato de serem como agentes terapêuticos, de proliferação celular ou de maturação.
37. Método caracterizado para a confecção de rAb modular que compreende: O rastreamento de uma ou mais combinações multivalentes rAb e/ou rAb.citocina e/ou citocina.citocina que são capazes de se ligar especificamente a uma célula alvo e liberar a citocina de modo que ela exerça seu efeito na célula alvo.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a citocina compreende interleucinas, fatores de crescimento transformantes (TGFs), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGFs), fatores de crescimento epidérmicos (EGFs), peptídeos ativados de tecido conjuntivo (CTAPs), fatores osteogênicos, e análogos biologicamente ativos, fragmentos, e derivados de tais fatores de crescimento, fatores de diferenciação de célula B/T, fatores de crescimento de célula B/T, citocinas mitogênicas, citocinas quimiotáticas, fatores estimulantes de colônia, fatores de angiogênese, IFN-a, IFN- β, IFN-γ, ILl, IL2, IL3, IL4 , IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, ILlO, IL11, IL12, IL13, IL14, IL15, IL16, IL17, IL18 etc., leptina, miostatina, proteína estimulante de macrófagos, fator de crescimento derivado de plaquetas, TNF-a, TNF-β, NGF, CD40L, CDl37L/4 -IBBL, Iinfotoxina-β humana, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF, IL-la, ILl-β, IP-10, PF4, GRO, 9E3, eritropoietina, endostatina, angiostatina, VEGF, fator de crescimento transformante (TGF) família de supergene inclui os fatores de crescimento transformante beta (por exemplo TGF-βΙ, TGF^2, TGF^3); proteínas morfogenéticas ósseas (por exemplo, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); fatores de crescimento de ligação de heparina (fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)); Inibinas (por exemplo, Inibina A, Inibina B); fatores de diferenciação de crescimento (por exemplo, GDF-1); e Activinas (por exemplo, Activina A, Activina B, Activina AB).
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