BRPI0713725A2 - ésteres de dha e uso dos mesmos no tratamento e prevenção de doença cardiovascular - Google Patents
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Abstract
STERES DE DHA E USO DOS MESMOS NO TRATAMENTO E PREVENçãO DE DOENçA CARDIOVASCULAR. A presente invenção refere-se a um éster de ácido decosaexaenóico com um álcool escolhido entre as vitaminas ou pró-vitaminas do grupo B, vantajosamente compreendido por: álcool nocitnílico da seguinte fórmula. pantenol da seguinte fórmula (II), e inositol da seguinte fórmula (III), ou com isosorbida da seguinte fórmula (IV), ou mononitrato de isosorbida da seguinte fórmula (V). Também refere-se a uma preparação do mesmo, a uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo e ao uso do mesmo no tratamento ou na prevenção de uma doença cardiovascular, em particular fibrilação auricular.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESTERES DE DHA E USO DOS MESMOS NO TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DOENÇA CARDIOV ASCULAR".
A presente invenção refere-se a ésteres de ácido docosaexae- nóico (DHA) com álcoois escolhidos entre os grupos de vitaminas B e pró- vitaminas tais como álcoois nicotinílicos (B3), pantenol (B5) ou inositol (B7), ou isosorbida ou mononitrato de isosorbida, e em particular a docosaexae- noato de piridin-3-il-metila, e ao uso dos mesmos como um fármaco no tra- tamento e prevenção de doenças cardiovasculares.
Os ácidos omêga-3 poliinsaturados graxos, em particular EPA e DHA vantajosamente purificados e concentrados na forma de éster de etila, são conhecidos por seu uso potencial no tratamento de certas doenças car- diovasculares e na modulação de fatores de risco correspondentes. Em par- ticular, eles são conhecidos no tratamento de hiperlipidemia, hipercolestero- lemia e hipertensão. Experiências clínicas realizadas com as formulações contendo uma alta concentração de ésteres de etila de EPA e de DHA nos pacientes tendo sofrido um infarto do miocárdio mostraram sua eficácia na redução de mortalidade e, em particular, em morte súbita. Esses resultados foram atribuídos em parte a um efeito de estabilização nas membranas de células de cardiomiócitos ventriculares, que previnem o aparecimento de arritmia maligna na presença de miócitos isquêmicos, como visto em pacien- tes após um infarto ou em modelos experimentais que reproduzem tais con- dições.
Além disso, é também conhecido de acordo com o pedido de patente WO 2004/047835 que ésteres de etila de DHA e de EPA podem ser usados para prevenir fibrilação auricular. No entanto, surprendentemente, os inventores da presente invenção revelaram que DHA e EPA não têm o mesmo efeito na fibrilação auricular: DHA tem um efeito muito maior na fibri- lação auricular do que EPA. Assim, é mais vantajoso usar DHA sozinho do que uma mistura de DHA e EPA no tratamento de fibrilação auricular e, sem dúvida, no tratamento da maioria das doenças cardiovasculares.
As vitaminas do grupo B protegem moléculas hidrossolúveis que pertecem a classes químicas muito diferentes, mas todas têm como uma função principal a capacidade de controlar atividades enzimáticas em qual- quer lugar no metabolismo. Essas vitaminas são chamadas: tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantotênico (B5), piridoxina (B6), biotina (B8), ácido fólico (B9) e cianocobalamina (B12).
As vitaminas do pró-vitaminas e grupo B têm as vantagens rela- cionadas com suas funções. Em particular, álcool nicotinílico é o álcool deri- vado de ácido nicotínico (vitamina B3). Ele é rapidamente convertido em áci- do nicotínico no corpo humano. Ácido nicotínico, também chamado de niacina, é uma vitamina
do grupo B que pode ser sintetizada a partir de triptofano. No entanto, as doses terapêuticas eficazes para as finalidades da diminuição de colesterol e lipídios são mais altas do que as quantidades sintetizadas pelo corpo. Assim, um suplemento oral prova ser essencial no direcionamento da diminuição de colesterol e/ou triglicerídeos.
Nos termos de mecanismo de ação, é suspeito que ácido nicotí- nico iniba a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, levando a uma diminuição no fornecimento de ácido graxo para o fígado. Uma vez que menos ácidos graxos são esterificados em triglicerídeos, menos serão incor- porados em lipoproteínas de baixa densidade (LDL), assim reduzindo níveis de colesterol de LDL. Foi observado que ácido nicotínico aumenta os níveis de colesterol de HDL de modo apreciável, mais provavelmente por inibição do catabolismo dessa forma de colesterol de HDL.
Em particular, ácido nicotínico tem um forte efeito vasodilatador periférico. Assim, a injeção intravenosa do álcool nicotinílico depois de sua conversão em ácido nicotínico leva a vasodilatação favorável a uma queda na pressão arterial.
Ácido nicotínico é amplamente usado em terapias para a diminu- ição de colesterol e lipídios. Foi também mostrado que ácido nicotínico pode ser combinado com inibidores de redutase de HMG-CoA, tais como estatinas, por exemplo, nos casos em que a diminuição de colesterol por esses inibidores de reduta- se de HMG-CoA não provam ser adequados. Tal combinação pode ser be- néfica quando os benefícios oriundos dos efeitos de cada composto são pro- curados, em particular diminuição de colesterol de LDL com estatinas e ele- vação de colesterol de HDL com ácido nicotínico. Além disso, ácido nicotíni- co é adequado para o tratamento de dislipidemia mista e é assim capaz de influenciar tanto níveis de colesterol quanto níveis de triglicerídeo.
Pantenol é o derivado de álcool de ácido pantotênico, mais co- mumente conhecido como vitamina B5. No corpo, pantenol é transformado em ácido pantotênico. Ácido pantotênico então se torna uma parte significa- tiva da coenzima A de composto, que é de particular interesse no metabo- lismo celular. Entretanto, se torna parte no metabolismo de lipídios, carboi- dratos e proteínas. Pantenol também participa na formação de acetilcolina e esteróides adrenais. Ele também atua na detoxificação de corpos estranhos e em resistência à infecção. Inositol (vitamina B7) mobiliza gorduras por prevenção de seu acúmulo. Ele também tem um efeito ansiolítico, ele estimula o sistema ner- voso e o fígado e diminui nível de colesterol no sangue. Ele é implicado em um aumento na atividade de serotonina, controle de concentração de cálcio intracelular, manutenção de membrana de célula potencial e montagem de citoesqueleto.
Isosorbida, em particular mononitrato de isosorbida, é um pode- roso vasodilatador periférico.
Surpreendentemente, os inventores revelaram que ésteres de ácido docosaexaenóido (DHA) com álcoois escolhidos entre as vitaminas ou pró-vitaminas do grupo B tais como álcool nicotinílico (B3), pantenol (B5) e inositol (B7), ou com isosorbida ou mononitrato de isosorbida, em particular docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila (éster de ácido docosaexaenóico (DHA) com álcool nicotinílico), também têm atividade significativa com rela- ção a doença cardiovascular. Assim, a presente invenção refere-se a um éster de ácido docosaexaenóico com um álcool escolhido entre as vitaminas ou pró-vitaminas do grupo B, vantajosamente compreendidos por: - álcool nicotinílico da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 5</formula>
pantenol da seguinte fórmula:
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inositol da seguinte fórmula:
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ou com isosorbida da seguinte fórmula:
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ou mononitrato de isosorbida da seguinte fórmula:
Vantajosamente o éster de acordo com a presente invenção é docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila da seguinte fórmula geral (1):
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A presente invenção também refere-se a um método de prepa- ração do éster de ácido docosaexaenóico de acordo com a presente inven- ção, em particular o docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila (1) de acordo com a presente invenção, por transesterificação de éster de etila de ácido docosaexaenóico com um álcool escolhido entre o grupo constituído de ál- cool nicotinílico, pantenol, isosorbida, mononitrato de isosorbida e inositol, vantajosamente com álcool nicotinílico.
Transesterificação pode ser realizada por métodos bem conhe- cidos por aquelas pessoas versadas na técnica.
Vantajosamente, a transesterificação de acordo com a presente
invenção é realizada na presença de um catalisador.
Vantajosamente, tal catalisador é um carbonato de metal-alcalino ou carbonato alcalino-terroso, vantajosamente K2CO3. Vantajosamente, a razão molar de carbonato de metal-alcalino ou carbonato alcalino-terroso para éster de etila de DHA está na faixa de 1/1 a 6/1. Vantajosamente, a ra- zão molar álcool para éster de etila de DHA está na faixa de 1/1 a 6/1, ainda mais vantajosamente a razão molar de álcool nicotinílico para éster de etila de DHA está na faixa de 1/1 a 6/1. Vantajosamente, a reação de transesterificação é realizada em um solvente, vantajosamente escolhido entre dioxano ou THF; vantajosamente THF é escolhido. Vantajosamente, THF é desgaseificado por borbulhamento com nitrogênio. Ainda mais vantajosamente, a mistura de reação é aquecida sob refluxo, vantajosamente por pelo menos 14 horas.
Em uma outra concretização específica da invenção, o catalisa- dor do método de transesterificação de acordo com a presente invenção é uma lipase, vantajosamente a Iipase Candida antarctica. Em particular, a Iipase está em uma forma imobilizada. Vantajosamente, a lipase é Novozyme® vendida pela Novo Nordisk. Vantajosamente, a reação ocorre em um meio sem solvente, ou em um solvente tal como 2-metil-2-butanol ou acetonitrila, vantajo- samente em um meio sem solvente no caso de álcool nicotinílico e em um sol- vente no caso de pantenol. Vantajosamente, no caso de inositol, o solvente u- sado é um solvente polar iônico tal como 1 -butil-3-metilimidazólio BF4 ou 1- butil-3-metilimidazólio C(CN)2. Vantajosamente, a reação ocorre a uma tem- peratura mais alta do que a temperatura ambiente, vantajosamente a 60°C.
Vantajosamente, etanol é eliminado durante a reação, vantajo- samente sob um vácuo ou por borbulhamento com nitrogênio, ainda mais vantajosamente por borbulhamento com nitrogênio. Desse modo, a taxa de conversão é diminuída, a reação é acelerada e a reação de hidrólise parasí- tica é eliminada.
Vantajosamente, a razão molar de álcool para éster de etila de DHA está entre 1 e 5, vantajosamente entre 1,5 e 4,5.
Vantajosamente, a reação é realizada por entre 1 hora e 100 horas, vantajosamente entre 1 hora e 72 horas, vantajosamente entre 1 hora e 48 horas, ainda mais vantajosamente entre 1 hora e 3 horas.
Em uma outra concretização específica do método de acordo com a presente invenção, a reação de transesterificação ocorre em um sol- vente anidro, em um solvente não-anidro na presença de um coletor de água tal como, por exemplo, cloreto de lítio, MgCl2 ou sílica-gel, ou sem solvente em uma atmosfera seca. Desse modo, uma reação de hidrólise parasítica é eliminada.
Vantajosamente, a reação de transesterificação ocorre com éster de etila de ácido docosaexaenóico puro (pelo menos 95% de pureza, disponível comercialmente ou purificado por métodos bem conhecidos por aquelas pesso- as versadas na técnica de uma mistura de ácidos graxos de éster de etila) ou com uma mistura contendo pelo menos 70% em mol de éster de etila de DHA. No caso em que o éster de etila de DHA usado é uma mistura, é aconselhável purificar o éster obtido após a reação de transesterificação.
A presente invenção também refere-se a uma composição far- macêutica compreendendo o éster de ácido docosaexaenóico de acordo com a presente invenção, em particular o docosaexaeneoato de piridin-3- ilmetila de acordo com a presente invenção, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser formuladas para a administração em mamíferos, incluindo homem.
A dose varia de acordo com o tratamento e com a doença em questão. Essas composições são preparadas de tal modo a serem administradas por rota oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou retal. Nesse caso, o ingrediente ativo pode ser administrado em formas de dose uni- tária ou em uma mistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis a animais ou a seres humanos. Formas de administração de dose unitária adequadas incluem formas de rota oral tais como comprimidos, cápsulas de gelatina, pós, grânulos e soluções orais ou suspensões, formas de administração sublingual e oral, subcutânea, topical, intramuscular, intravenosa, intranasal ou formas de administração intra-ocular e formas de administração retal.
Quando uma composição sólida é preparada na forma de com-
primido, o ingrediente ativo primário é misturado com um veículo farmacêuti- co tais como gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica, sílica ou análogos. Comprimidos podem ser revestidos com sacaro- se ou outros materiais adequados ou eles podem ser tratados de tal modo que tinham atividade prolongada ou retardada e que eles continuamente li- beram uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo.
Uma preparação de cápsula de gelatina é obtida por misturação do ingrediente ativo com um diluente e então despejamento da mistura obti- da em cápsulas de gelatina dura ou mole. Uma preparação em forma de xarope ou elixir pode conter o in-
grediente ativo em combinação com um adoçante, um anti-séptico, bem co- mo um agente de flavorização e um agente de coloração adequado.
Pós ou grânulos que podem ser dispersos em água podem con- ter o ingrediente ativo em uma mistura com agentes de dispersão, agentes de umectação ou agentes de suspensão, bem como com corretores de gos- to ou adoçantes.
Supositórios, que são preparados com algutinantes que se fun- dem a temperatura retal, tal como manteiga de cacau ou polietileno glicol, por exemplo, são usados para a administração retal. De uso na adminstração parenteral (intravenosa, intramuscular,
etc.), intranasal ou intra-ocular são suspensões aquosas, soluções salinas isotônicas ou soluções injetáveis estéreis contendo agentes de dispersão e/a agentes de umectação farmacologicamente compatíveis.
O ingrediente ativo pode também ser formulado na forma de mi- crocápsulas, opcionalmente com um ou mais aditivos.
Vantajosamente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é para a administração por rota oral ou intravenosa, van- tajosamente por rota intravenosa no caso de tratamento pós-infarto.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode incluir outros ingredientes ativos que causam um efeito complementar ou possivelmente sinérgico. Vantajosamente, a composição farmacêutica não inclui éster de EPA.
A presente invenção também refere-se à éster de ácido docosa- exaenóico de acordo com a presente invenção, em particular o docosaexae- neoato de piridin-3-ilmetila de acordo com a presente invenção, ou a com- posição farmacêutica de acordo com a presente invenção, para o uso como um fármaco.
A presente invenção também refere-se ao éster de ácido doco- saexaenóico de acordo com a presente invenção, em particular o docosae- xaeneoato de piridin-3-ilmetila de acordo com a presente invenção, ou a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, para o uso como um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de doença cardiovascu- lar, vantajosamente relacionada com ritmo cardíaco (de preferência distúr- bios de ritmo ou distúrbios de condução), de preferência escolhido entre ar- ritmia auricular e/ou ventricular, taquicardia e/ou fibrilação; para a prevenção e/ou tratamento de doenças representadas pelos defeitos na condução elé- trica em células miocárdicas; para a prevenção e/ou tratamento de múltiplos fatores de risco para doença cardiovascular, vantajosamente escolhidos en- tre hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensão, hiperlipidemia, dis- lipidemia, vantajosamente dislipidemia mista, e/ou hiperatividade de fator Vll na coagulação do sangue; para o tratamento e/ou prevenção primária ou secundária de doença cardiovascular derivada de distúrbios de ritmo, tal como arritmia auricular e/ou ventricular, taquicardia, fibrilação e/ou defeitos de condução elétrica induzidos por infarto miocárdico, vantajosamente morte súbita; e/ou para o tratamento pós-infarto.
Distúrbios de ritmo compreendem em particular problemas de nódulo sinoatrial tal como taquicardia de sino; arritmia atrial tal como extra- sistoles atrial, taquicardia atrial regular ou fibrilação auricular; taquicardia juncional tal como taquicardia juncional paroxística ou síndrome de Wolff- Parkinson-White; or arritmia ventricular tal como contração ventricular pre- matura, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular.
Distúrbios de condução compreendem em particular bradicardia.
Finalmente, a presente invenção refere-se ao éster de ácido do- cosaexaenóico de acordo com a presente invenção, em particular o docosa- exaeneoato de piridin-3-ilmetila de acordo com a presente invenção, ou a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, para o uso como um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de auricular fibrilação.
Sem estar ligado pela teoria, parece que o éster de ácido doco- saexaenóico de acordo com a presente invenção, em particular o docosae- xaeneoato de piridin-3-ilmetila de acordo com a presente invenção, libera no álcool de corpo e DHA, em particular álcool nicotinílico e DHA no caso de docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila , via atividade de estearase. Assim, o éster de ácido docosaexaenóico de acordo com a presente invenção parece ter a mesma atividade que uma mistura de DHA e de álcool. Assim, se esse álcool para uma vitamina ou pró-vitamina de grupo Β, o éster de ácido doco- saexaenóico de acordo com a presente invenção terá o mesmo efeito que uma mistura de DHA e uma vitamina ou pró-vitamina de grupo B. Também parece que, no caso de docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila , álcool nico- tinílico é transformado no corpo em ácido nicotínico. Assim, o docosaexae- neoato de piridin-3-ilmetila de acordo com a presente invenção parece ter a mesma atividade que uma mistura de DHA e ácido nicotínico. A vantagem do efeito vasodilatador de ácido nicotínico é a distribuição mais satisfatória de DHA na periferia, em particular no caso de injeção intravenosa de doco- saexaeneoato de piridin-3-ilmetila, depois da conversão de álcool nicotinílico em ácido nicotínico.
A invenção será melhor entendida em referência à figura e aos exemplos que se seguem.
A figura 1 representa percentagem de consumo de DHA-EE co- mo uma função de tempo para os exemplos 3.1 (tubo aberto), 3.2 (sob vá- cuo) e 3.3 (sob borbulhamento com nitrogênio) durante a reação de transes- terificação na presença de 200 mg de Novozyme® a 60°C com uma razão de álcool para éster de 3.
A seguir são dados como exemplos não-limitantes.
Exemplo 1: Síntese de docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila usando-se K2CO3
.1 g (2,8 mmols) de docosaexaeneoato de etila (pureza mais alta do que 95%; fornecido pela Interchim) é colocado em 5 ml de THF desgasei- ficado por borbulhamento com nitrogênio na presença de 1,53 g (11 mmols) de K2CO3 moído e 1,06 ml (10,9 mmols) de álcool nicotinílico (pureza mais alta do que 98%; providos pelo Acros). A mistura de reação é aquecida sob refluxo por 7 h e então 0,76 g (5,5 mmols) de K2CO3 é adicionado e o aque- cimento é continuado por 7 h. Depois do resfriamento, a mistura de reação é colocada em água e então é extraída com acetato de etila. As fases orgâni- cas são secas sobre MgS04, são filtradas e então são concentradas até a secura. O resíduo obtido é purificado por cromatografia de sílica instantânea (CH2CI2 -> 90/10 gradiente de CH2CI2/acetato de etila por 15 min). Um óleo claro é isolado (0,84 g, rendimento 71%).
Sílica-gel TLC 60 F 254 Merck, 90/10 CH2CI2/AcOEt, Rf=O,35.
Exemplo 2: Síntese de docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila usando-se uma Iipase
Todas as reações são realizadas em um reator de misturação descontínua (misturação magnética) na temperatura ótima para cada enzi- ma. Os produtos são:
- uma mistura de ésteres de etila enriquecida com 70% em éster de etila de DHA (DHA-EE) (vendida pela Croda Chemical Ltd.) aqui em se- guida chamada de "mistura de éster de 70% de DHA-EE;"
- Novozyme®, forma imobilizada de Iipase de Candida antarctica vendida pela Novo Nordisk.
- álcool nicotinílico.
A mistura de reação é ou:
- um meio sem solvente que usa apenas os substratos; ou
- um meio orgânico usando-se vários solventes.
Os solventes usados nesse meio orgânico são: - 2-metil-2-butanol (2M2B), um solvente moderadamente polar que permite a solubilização por ligação de compostos hidrofóbicos tais como ésteres de ácido graxo poliinsaturados e compostos hidrofílicos tal como ál- cool nicotinílico; ou
- acetonitrila, pelas mesmas razões que para 2M2B. As condi- ções de reação são sumarizadas na seguinte tabela 1:
Tabela 1: Condições de reação testadas quanto à transesterificação de 70% de ésteres de DHA-EE com álcool nicotinílico.
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Cada condição foi incubada com 200 mg de Novozyme® a 60°C. Reações em 2M2B realizadas em ar aberto (sob uma capela para emana- ções) foram testadas a 60°C com 200 mg de Novozyme®.
.500 μl de amostras regulares são tiradas até que as reações estejam completas. O processo de reação é bruscamente resfriado por cen- trifugação por 5 minutos a 13.000 rpm, permitindo a remoção da enzima i- mobilizada a partir do meio. Todas as amostras são armazenadas a 4°C até se analisarem.
Reações de controle sem enzima e reações de controle sem co- substrato (álcool nicotinílico) foram realizadas em paralelo.
Análises foram realizadas por uso de dois métodos de HPLC (usando-se um aparelho em série Agilent 1100) de acordo com os seguintes parâmetros: Método 1
- Coluna de Zorbax SB-C18 (4,6 mm X 25 cm)
- Temperatura: 40°C
- Taxa de fluxo: 1 ml/min
- Eluente: 0,02% de metanol/ácido acético
- Detecção: refractometria - Duração da experiência: 15 minutos
Método 2
- Coluna Zorbax SB-C18 (4,6 mm X 25 cm)
- Temperatura: 40°C
- Taxa de fluxo: 3 ml/min
- Eluente: 50/50 acetonitrila/acetona
- Detecção: refractometria
- Duração da experiência: 15 minutos
As amostras tiradas durante as várias reações são diluídas ante- riormente para dar uma concentração menor do que 100 mM em uma mistu- ra de 0,02% de metanol/ácido acético no caso do método 1 e na acetona no caso do método 2.
Resultados e discussão:
Duas espécies aparecem durante a reação de transesterificação. A primeira é eluída a 4,15 minutos e corresponde ao produto de hidrólise de éster e a segunda é eluída a 4,85 minutos sob condições de análise. O últi- mo composto corresponde ao produto de transesterificação entre os 70% de ésteres de DHA-EE e álcool nicotinílico. Aqui, apenas um produto é espera- do, como o álcool nicotinílico tem apenas uma hidroxila primária simples.
As percentagens de conversão obtidas sob as várias condições de reação são dadas na seguinte tabela 2:
Tabela 2: Percentagem de conversão obtida durante a transesterificação de70% de ésteres de etila de DHA-EE com álcool nicotinílico (*: nesse caso, o tubo é deixado aberto para permitir evaporação do etanol produzido durante a reação). <table>table see original document page 13</column></row><table> Taxas de conversão são mais altas quando as reações são rea- lizadas em ar aberto; o etanol produzido que evapora desloca o equilíbrio da reação em relação à síntese de DHA-álcool nicotinílico. Essas reações de transesterificação são acompanhadas por escurecimento pesado da mistura de reação.
Produtos de hidrólise parecem preferencialmente quando 2M2B é usado como um solvente de reação. No entanto, uma reação de hidrólise fraca está também presente em um meio sem solvente. Assim parece que a água está também presente no álcool nicotinílico usado ou que a umidade ambiente causa essa reação parasítica.
A possibilidade de transesterificação das reações de 70% de ésteres de DHA-EE com álcool nicotinílico foi demonstrada e tais reações mostram vantajosas taxas de conversão próximas a ou maior do que 90%, em particular quando etanol produzido durante a reação é eliminado da mis- tura de reação. No entanto, uma reação de hidrólise parasítica devido à pre- sença de água nos solventes usados e/ou a umidade ambiente interfere com essas sínteses.
Assim parece de interesse experimentar para evitar a reação de hidrólise parasítica observada. Solventes totalmente anidros poderiam ser usados, por exemplo. É também possível realizar essas mesmas reações na presença de um coletor de água (cloreto de lítio, MgC^ ou sílica-gel, por e- xemplo) para eliminar qualquer possibilidade de hidrólise.
Para a reação de síntese de álcool nicotinílico-éster de DHA, o etanol produzido durante a reação parece ser um elemento que limita as re- ações. Sua eliminação desloca o equilíbrio da reação em relação à síntese dos ésteres considerados. Assim, é aconselhável otimizar essa eliminação, notavelmente quando a realização de síntese sob pressão é reduzida. Isso permite rápida evaporação de etanol e assim um aumento nas velocidades de reação.
Exemplo 3: Síntese de docosaexaeneoato de piridin-3-ilmetila
usando a lipase; otimização por transesterificação; evaporação de etanol produzido durante a reação e eliminação de cor marom oxidativo. Uma reação de síntese similar àquela do exemplo 2 foi realiza- da usando-se os mesmos produtos de partida (álcool nicotinílico, 70% de mistura de éster de DHA-EE1 Novozyme(R)) em um meio sem solvente a 60°C na presença de 200 mg de Novozyme(R) em uma razão de álcool para éster de 3. O reator usado é o mesmo que aquele do exemplo 2 e os méto- dos de análise são os mesmos. Exemplo 3.1:
A única diferença em comparação com o exemplo 2 é que a rea- ção foi realizada em um receptáculo aberto (tubo aberto).
Resultados (figura 1):
A reação de transesterificação é "lenta, " levando quase 80 ho- ras no total. A cor marrom oxidativo está presente. "Forte" hidrólise parasíti- ca está presente. Exemplo 3.2:
A única diferença em comparação com o exemplo 2 é que a rea- ção foi realizada sob vácuo.
Resultados (figura 1):
Há aceleração da reação em comparação com o exemplo 3.1 mas ela permanece "lenta," levando quase 48 horas no total.
Adicionalmente, a cor marrom oxidativo e a hidrólise parasítica
persistem. Exemplo 3.3:
A única diferença em comparação com o exemplo 2 é que a rea- ção foi realizada sob borbulhamento com nitrogênio.
Resultados (figura 1):
Há aceleração muito significativa da reação, que se torna total em menos do que 3 horas por causa da eliminação instântanea do etanol produzido durante a reação e uma mistura aperfeiçoada.
A ausência da cor marrom oxidativo é observada.
hidrólise parasítica é fortemente diminuída. Exemplo 4: Síntese de éster de DHA com pantenol usando uma Iipase
As condições experimentais e analíticas são as mesmas que no exemplo 2 exceto quanto as seguintes diferenças:
Condições de reação são sumarizadas na seguinte tabela 3:
Tabela 3: Condições de reação testadas quanto à transesterificação de 70% de ésteres de DHA-EE com pantenol.
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Resultados e discussão:
Duas espécies são eluídas a 3,9 minutos e 4,14 minutos sob condições de análise. Pantenol tem dois álcoois primários. Assim a produção de vários produtos (três no máximo) poderiam ser considerados. No entanto, para o controle sem co-substrato (pantenol), o pico a 4,14 minutos aparece. O dito pico assim corresponderia à hidrólise de éster de etila relacionada com a presença de água no solvente usado. Essa reação é observada ape- nas na presença de enzima.
Conseqüentemente, apenas o primeiro pico corresponde à sín- tese de pantenol-éster de DHA. As percentagens de conversão obtidas sob as várias condições
de reação são sumarizadas na seguinte tabela 4:
Tabela 4: Percentagem de conversão obtida durante a transesterificação de70% de ésteres de etila de DHA-EE com pantenol (*: nesse caso, o tubo é deixado aberto para permitir evaporação do etanol produzido durante a rea- ção).
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Parece que a percentagem de conversão de 70% de ésteres de
DHA-EE aumenta quando a reação é realizada em ar aberto. De fato, sob essa condição, o etanol produzido durante a reação evapora. O equilíbrio da reação é assim deslocado em relação à síntese de pantenol-ésteres de DHA. Além do mais, esses valores de conversão são certamente sob-esti- mados devido à evaporação por ligação de solvente de 2M2B (efeito de con- centração de meio). Essas reações de transesterificação são também reali- zadas por escurecimento pesado da mistura de reação.
A possibilidade de reações de transesterificação de 70% de és- teres de DHA-EE com pantenol foi demonstrada e tais reações mostram vantajosas taxas de conversão próximas a ou maior do que 90%, em particu- lar quando o etanol produzido durante a reação é eliminado da mistura de reação. No entanto, uma reação de hidrólise parasítica devido à presença de água nos solventes usados e/ou a umidade ambiente interfere com essas sínteses.
Assim parece de interesse experimentar para evitar a reação de hidrólise parasítica observada. Solventes totalmente anidros poderiam ser usados, por exemplo. É também possível realizar essas mesmas reações na presença de um coletor de água (cloreto de lítio, MgCb ou sílica-gel, por e- xemplo) para eliminar qualquer possibilidade de hidrólise.
Para a reação de síntese de pantenol-éster de DHA, o etanol produzido durante a reação parece ser um elemento que limita as reações. Sua eliminação desloca o equilíbrio da reação em relação à síntese dos és- teres considerados. Assim, é aconselhável otimizar essa eliminação, nota- velmente quando da realização de síntese sob pressão reduzida. Isso permi- te rápida evaporação de etanol e assim um aumento nas velocidades de re- ação.
Exemplo 5: Resultados comparativos da ação de EPA e DHA na corrente de potássio ultra-rápida e assim na fibrilação auricular.
A ação cardíaca potencial é a unidade elétrica básica de células cardíacas excitáveis e representa a atividade de vários tipos de canais de íons responsáveis pelas várias fases da ação potencial. Diferentes tipos de ação potenciais correspondem a diferentes regiões cardíacas, assim permi- tindo atividade seqüencial e coordenada nessas regiões. Por essa razão, Kv .1.5 canais de potássio, codificados pelo gene de KCNA5, são expressos a- penas em tecido da aurícula e são responsáveis pela corrente de potássio ultra-rápida (Ikur) que age na repolarização do potencial de ação auricular. Essa expressão altamente localizada de Kv 1.5 é o fato de que um alvo de escolha no tratamento de fibrilação auricular, uma patologia em que mudan- ças em potenciais de ação auricular são observados.
Assim, os efeitos de DHA e EPA sobre lKur foram estudados. Pa- ra essa finalidade, a isoforma humana do canal de Kv 1.5 (hKv 1.5) foi trans- fectada de um modo estável nas células de HEK 293 (rim embriônico huma- no) e a corrente que resulta da atividade desses canais foi estudada usando- se uma técnica de grampo de emplastro de célula inteira. Materials e métodos
Manutenção da linha de célula.
Células de HEK 293-hKv 1.5 são desenvolvidas sob condições- padrão (37°C, incubadora a 95% de O2 e 5% de CO2) em placas de Falcon até 80% confluência. Elas são então removidas e são cultivadas em placas de petri de 35 mm contendo a seguir meio de cultura: DMEM (Invitrogen);10% de soro de bovino fetal (Invitrogen); uma mistura de 100 U/ml de penici- lina, 100 μg/ml de estreptomicina e 0,25 mg/ml de glutamina (Invitrogen); e 1,25 mg/ml de Geneticin® como um antibiótico seletivo.
Eletrofisiologia.
IKur é estudado usando-se a técnica de grampo de emplastro de célula inteira à temperatura ambiente (de 19-22°C). O meio de pipeta con- tém: aspartato de K a 125 mM, KCI a 20 mM, EGTA a 10 mM, HEPES a 5 mM, Mg-ATP a 5 mM, MgCI2 a 1 mM, pH 7,3 (KOH). O meio extracelular contém: NaCI a 140 mM, HEPES a 20 mM, D(+)-glicose a 5 mM, KCI a 5 mM, CaCI2 a 2 mM, MgCI2 a 1 mM, pH 7,4 (NaOH).
IKur é induzido a cada 15 segundos por 300 ms, pulsos de despo- larização de +60 mV de um potencial de sustentação -80 mV, seguido por repolarização de -50 mV. A amplitude do pico de corrente é estabelecida a partir da corrente máxima obtida durante uns primeiros 100 ms do pulso de despolarização. A amplitude da corrente no fim do pulso é determinada du- rante os últimos 20 ms do pulso de despolarização.
Reagentes.
DHA e EPA são fornecidos pela Sigma. Soluções de estoque (10 mM) são preparados em etanol e a concentração final de solvente é de 0,25%.
Resultados:
Resultados são sumarizados na seguinte tabela 5.
Tabela 5: Inibição de percentagem de l«ur por DHA e EPA a várias concen- trações.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
<table>table see original document page 19</column></row><table>
EPA diminui levemente a amplitude de pico l«Ur (inibição máxima de 17,5±6,4%, n=10, p<0,05 a 10 μΜ) e de amplitude de corrente de fim de pulso (61,617,3%, n=5, p<0,05 a 25 μΜ).
HA inibe amplitude de pico lKur por um máximo de 58,1 ±13,6% (n=5, p<0,005) e que de amplitude de corrente de fim de pulso por 86,5±3,4% (n=5, p<0,005) a 25 μΜ. Conclusão:
sses resultados mostram que a aplicação de DHA inibe, mais fortemente do que EPA e de um modo dependente de concentração, a cor- rente de potássio ultra-rápida (IKur) de canais de Kv 1.5 humanos transfecta- dos em célula de HEK 293. DHA age de preferência na corrente de fim de pulso, sugerindo um efeito na inativação de canais de Kv 1.5. Além do mais, esse efeito é acompanhado por uma diminuição no pico l«ur (contrário àquele observado para EPA), potencialização de inibição de l«ur por DHA.
sses efeitos em lKur indicam uma ação benéfica de DHA na fibri- lação auricular.
Claims (10)
1. Éster de ácido docosaexaenóico com um álcool escolhido en- tre o grupo que consiste em: - pantenol da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 21</formula> * CHj o - inositol da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 21</formula> ou com isosorbida da seguinte fórmula: ou mononitrato de isosorbida da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 21</formula> to H ONOi
2. Método de preparação de éster de ácido docosaexaenóico como definido na reivindicação 1, por transesterificação de éster de etila de ácido docosaexaenóico com um álcool escolhido entre o grupo que consiste em pantenol, isosorbida, mononitrato de isosorbida e inositol.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o dito méto- do é realizado na presença de um catalisador.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o catalisa- dor é uma lipase, vantajosamente Iipase de Candida antarctica.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o etanol é eliminado durante a reação, vantajosamente por borbulhamento com nitro- gênio.
6. Método de acordo com a reivindicação 4 ou a reivindicação 5, em que a reação ocorre em um solvente anidro ou sem solvente em uma atmosfera seca.
7. Composição farmacêutica compreendendo éster de ácido do- cosaexaenóico como definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipien- te farmaceuticamente aceitável.
8. Éster de ácido docosaexaenóico de acordo com a reivindica- ção 1, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, para o uso como um fármaco.
9. Éster de ácido docosaexaenóico de acordo com a reivindica- ção 1, ou piridin-3-ilmetil docosaexaenoato ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, para o uso como um fármaco para a pre- venção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares relacionadas com rit- mo cardíaco, de preferência escolhidas entre arritmia auricular e/ou ventricu- lar, taquicardia e/ou fibrilação; para a prevenção e/ou tratamento de doenças representadas por defeitos na condução elétrica nas células miocárdicas; para prevenção e/ou tratamento de múltiplos fatores de risco para doença cardiovascular, escolhida entre hipertrigliceridemia, dislipidemia, vantajosa- mente dislipidemia mista; para o tratamento e/ou prevenção primária ou se- cundária de doença cardiovascular derivada de distúrbios de ritmo cardíaco, tais como arritmia auricular e/ou ventricular, taquicardia, fibrilação e/ou defei- tos de condução elétrica induzidos por infarto miocárdico, vantajosamente morte súbita; e/ou para o tratamento pós-infarto.
10. Éster de ácido docosaexaenóico de acordo com a reivindica- ção 1, ou piridin-3-ilmetil docosaexaenoato ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, para o uso como um fármaco para a pre- venção e/ou tratamento de fibrilação auricular.
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Families Citing this family (13)
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|---|---|---|---|---|
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| US9724409B2 (en) | 2011-04-01 | 2017-08-08 | Xbiotech, Inc. | Treatment of inflammatory skin disease |
| CN102757444B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-02-10 | 南京信诺泰医药有限公司 | 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物 |
| FR2998479B1 (fr) * | 2012-11-27 | 2017-04-28 | Pf Medicament | Utilisation d'un ester de dha pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drepanocytose |
| WO2016024283A1 (en) * | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Praj Industries Limited | Process for the preparation of triglycerides of epa and dha |
| US10441087B2 (en) | 2015-02-24 | 2019-10-15 | Sleep Number Corporation | Mattress with adjustable firmness |
| WO2018150265A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Xbiotech, Inc. | Treatment of hidradenitis suppurativa |
| CA3052206A1 (en) * | 2017-02-20 | 2018-08-23 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Hydrogen sulfide and/or nitrite in the treatment and prevention of atrial fibrillation |
| CN110950881A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-04-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类三环类似物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL133049C (pt) | 1966-02-24 | |||
| JPS5967263A (ja) | 1982-10-07 | 1984-04-16 | Terumo Corp | ペンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコ−ルエステルおよびその製法 |
| JPS5967264A (ja) | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Terumo Corp | 血小板凝集抑制剤 |
| EP0125252A1 (de) | 1982-11-16 | 1984-11-21 | MOTSCHAN, Georges | Neue verwendung eines einzelnen vitamins oder einer kombination verschiedener vitamine |
| JPS6034947A (ja) * | 1983-08-05 | 1985-02-22 | Terumo Corp | ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
| GB9300125D0 (en) * | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Scotia Holdings Plc | Compositions containing esters of unsaturated fatty acids |
| US5760081A (en) | 1994-05-10 | 1998-06-02 | The General Hospital Corporation | Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation |
| US6015821A (en) | 1995-05-01 | 2000-01-18 | Horrobin; David Frederick | Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them |
| IL118092A0 (en) | 1995-05-03 | 1996-09-12 | Smithkline Beecham Plc | Antibacterial compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US5919815A (en) | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| AUPQ480399A0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-03 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Unsaturated fatty acids and their uses in therapy |
| EP1157692B1 (en) | 2000-05-22 | 2005-10-05 | Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda | Composition of fatty acids containing at least 80% by weight of EPA and DHA or their derivatives and its pharmaceutical use |
| ITMI20010129A1 (it) | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
| US7704542B2 (en) * | 2001-09-12 | 2010-04-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Vitamin/mineral compositions with DHA |
| US8729124B2 (en) | 2002-03-05 | 2014-05-20 | Pronova Biopharma Norge As | Use of EPA and DHA in secondary prevention |
| ITMI20022511A1 (it) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Victorix Assets Ltd | Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale. |
| EP1466597A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-13 | Clinigenetics | Use of dha esters to control or prevent cardiovascular diseases |
| WO2004091603A1 (fr) * | 2003-04-07 | 2004-10-28 | Clinigenetics | Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires |
| EP1617734A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-01-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Multi-vitamin and mineral supplement for pregnant women |
-
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-
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