JPS5967263A

JPS5967263A - ペンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコ−ルエステルおよびその製法

Info

Publication number: JPS5967263A
Application number: JP17538582A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; 若林　利生; Akio Kanazawa; 昭夫金沢; Hajime Katayama; 肇片山
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1982-10-07
Filing date: 1982-10-07
Publication date: 1984-04-16
Also published as: JPS626704B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１０発明の背景技術分野本発明は４ンタ工ン高級脂肪酸ピリノルアルコールエス
テルおよびその製法に関するものである。

本発明によって提供されるベンクエン高級脂肪酸ピリノ
ルアルコールエステルは、新規化合物であって血小板の
凝集を顕著に抑制する作用を有する。従って血小板凝集
に起因する疾病即ち血栓症の予防に有効である。また、
血小板の凝集作用はガンの転移にも関−ｔうしていると
いわれており、本発明の化合物はガン転移の予防効果も
有する。

先行技術ディアバーグ（Ｄｙｅｒｂｅｒｇ　）等は、海棲獣の肉
を多食するグリーンランドニスキモ−が急性心筋梗塞を
ほとんど患うことがなく、かつ低密度リポタンノぐり（
ＬＤＬ）が低いことを報告している〔アクタ・メゾイカ
・スカンジナビカ（Ａｃｔａ　Ｍｅｄｉｃａ　５ｃａｎ
ｄｉ−ｎａｖｉｃａ　）、１９２．８５（１９７２）］
。

海棲獣の肉には、５，８，１１，１４．１７−エイコサ
ペンタエン酸が豊富に含丑れていることから、グリーン
ランドニスキモ−とデンマーク人との血漿中に含１れる
上記酸の量を測定したところ、グリーンランドニスキモ
−の血漿中にはより多くの上記５，８，１１，１．４．
１７−エイコサペンタエン酸が含有されていることが判
明した〔アメリカン・ツヤ−ナル・オブ・クリニカル・
ニュトリション（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　）、２
８゜９５８（１９７５）］。

そこで、本発明者等は、不飽和高級脂肪酸が血小板の凝
集を抑制する作用を有するものと考え、より一層優れた
薬理作用をもつ誘導体を見い出すべく鋭意研究を重ねた
結果本発明を完成した。

■　発明の目的本発明は血栓症の予防剤として有用な新規々被ンタエン
高級脂肪酸ピリジルアルコールエステルを提供すること
を目的とする。急性心筋梗塞や脳血栓のよう々血栓症は
、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、
これを有効に予防する薬剤の出現が強く望壕れている。

本発明はさらにガン転移予防剤として有用な被ンタエン
高級脂肪酸ピリノルアルコールエステルを提供すること
を目的とする。

本発明はさらに、」二記ペンタエン高級脂肪酸ピリジル
アルコールエステルの製法を提供することを目的とする
。

■１発明の詳細な説明本発明の目的は、以下の各項に示す構成によって達成さ
れる。

（１）　　ヘンタ、Ｔ−ン高１１１　脂肪ｅ　ｌ−”）
ジルアルコールエステル。

（２）　　ベンクエン高級脂肪酸が１８乃至２４個の炭
素原子を有する上記第１項記載のエステル。

（３）　　−ｅンタエン高ｆｆ／ｉ　脂肪酸カエイコサ
ベンタエン酸である上記第２項のエステル。

（４）　　エイコサペンタエン酸が５．８，１１，１４
．１７−エイコサペンタエン酸である上記第３項記載の
エステル。

（５）　　ピリジルアルコールがピリジル低級アルコー
ルである上記第１項乃至第４項のいずれかに記載のエス
テル。

（６）　　ピリジル低級アルコールが３−ピリジル低級
アルコールである上記第５項記載のエステル。

（７）３−ピリノル低級アルコールが３−ピリジルメタ
ノールである上記第６項記載のエステル。

（８）　　”ンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコールエ
ステルが５．８，１１，１４．１７−エイコサ被ンクエ
ン酸３−ピリジルメタノールエステルである上記第１項
記載のエステル。

（９）ベンクエン高級脂肪酸とピリノルアルコールとを
縮合剤の存在下で反応させるか或いはペンタエン高級脂
肪酸の反応性誘導体とピリツルアルコールとを反応させ
ることを特徴とするペンタエン高級脂肪酸ピリノルアル
コールエステルの製法。

θ０）縮合剤がＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムｐ　−
１−ルエンスルホン醒塩’１　タＩｄ　Ｎ　、　Ｎ’　
−ノスクシンイミジル力ルバメートである上記第９項記
載の製法。

０］）ペンタエン高級脂肪酸の反応性誘導体がペンタエ
ン高級脂肪酸の・・ロケ゛ン化物である上記第９項記載
の製法。

（ｌａ　　−”ンタエン高級脂肪酸の）・ロケゞン化物
がペンタエン高級脂肪酸の塩化物または臭化物である」
二重第１１項記載の製法。

本発明によって提供されるベンクエン高級脂肪酸ピリツ
ルアルコールエステルとは炭素鎖中に５個の二重結合を
有する高級脂肪酸とピリジン核にヒドロキシアルキル基
が結合したピリノルアルコールとのエステルを意味する
。高級脂肪酸としては１８乃至２４個の炭素原子を有す
るものが好適であり、ヒドロキシアルキル基としては１
乃至４個の炭素原子を有するものが好適である。ヒドロ
キシアルキル基はピリジン核の２乃至６位の任意の位置
に結合しうるが３−位に結合したものが最も望ましい。

このようなペンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコールエ
ステルのうち、最も好ましいものは、５，８，１１．１
４．１７−エイコサ・々ンクエン酸３−ピリジルメタノ
ールエステルであるが、他の例として７，１０．１３，
１．６．１９−ドコサペンタエン酸−３−ピリジルメタ
ノールエステルを挙げることができる。

本発明の」二重エステルは、ペンタエン高級脂肪酸とピ
リジルアルコールとを縮合剤の存在下で反応させるか、
或いはペンタエン高級脂肪酸の反応性誘導体とピリジル
アルコールとを反応させることによって得られる。縮合
剤の例としては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、２−クロロ−１−メーｒ−ル５ｆｉ　ＩＪ　ジ
ニウムｐ　−１−ルエンスルホン酸塩、２−プロモー１
−メチルピリジニウムアイオダイド、Ｎ、Ｎ’−ジスク
シンイミジル力ルバメート等が挙げられる。Ｎ　、　Ｎ
’−ジシクロヘキシルカルボジイミドは通常ジメチルア
ミノピリノンの共存下で使用され、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムｐ　−１−ルエンスルホン酸塩オＪ−
Ｄ”’　２　７”コモ−１−メチルピリジニウムアイオ
ダイドはトリエチルアミン、ｌ−リブチルアミンのよう
表第三級アミンの共存下で使用される。これらの縮合剤
を使用する場合は、塩化メチレン、１，２−ノクロルエ
タン、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の非プロトン性
溶媒が用いられる。

ペンタエン高級脂肪酸の反応性誘導体としては酸ハロケ
ゞン化物、例えば酸塩化物、酸臭化物等があげられる。

上記反応性誘導体を使用する場合は溶媒には特に制限は
なく、塩化メチレン、クロロホルム、ツメチルホルムミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエン等の有機溶媒が広く使用される。反応は
通常−２００乃至１００℃で約０５〜８時間行なわれる
。反応終了後所望の生成物は常法に従って反応混合物中
から採取される。例えば、反応混合物を濾過し、ろ液を
減圧濃縮し、残留物全カラムクロマトグラフィー処理す
ると所望のエステルが結晶として得られる。

本発明のペンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコールエス
テルは血栓症予防剤またはガン転移予防剤として使用さ
れ、投与量は活性成分として成人１日量約３０〜１５０
０ｍ９であり、必要により数回に分けて膜力する。投与
方法は経口膜島が望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は慣用の方法で製剤担体あるいは賦形剤
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
される。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯
でんぷん、砂糖、ラクト−ス、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法
に従ってコーティングしてもよい。本発明の化合物は、
上記の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロップ、エリキシ
リル剤のような液剤とすることもできる。

本発明の化合物はその分子中に５個の二重結合を有する
ので、安定化さぜる目的で製剤中にα−トコフェロール
、２，６−ジ第三ブチル−ｐ−クレゾール（ＢＨＴ　）
等を配合させることもできる。本発明の化合物をサイク
ロデキストリン等で包接して安定化させることもできる
。或いは本発明の化合嘘ル物を、塩酸、臭素酸、酒石酸等の塩として使用すること
もできる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例１５　、８　、１１　、　］、　４．　、１７−エイコサ
ペンタエン酸（１５１ｍｇ）とツメチルアミノピリノン
（６７ｍｇ）をジクロルメタン（ｌｏｒｎｌ）に溶かし
た。この溶液にＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキサカルボッ
イミド（１１，３ｍ９）、ついで３−ピリノルメタノー
ル（３−ヒドロキシメチルピリジン）　（６０ｍｇ）　
！、１加え、室温で３時間攪拌した。反応液にｎ−ペン
クン（１０ｍ７りを加え、１０分間攪拌後、反応混合物
を濾過した。Ｐ液を減圧濃縮後、残渣をシリカケ゛ル（
３０Ｆ−’）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し
、塩化メチレン−酢酸エチル（９：１）溶出部より溶媒
を留去して油状の５　、８　、１１　、１４．　、１７
−エイコサペンタエン酸３−ピリツルメタノールエステ
ル（１４，７ｍｇ、　収率７５チ）を得た。このものの
物理化学的データを下記に示す。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）νｍａｘ”−’　：１７１０，１４
２５，１１４５ＮＭＲ（ＣＤＣＡ６）δ（ｐｐｍ）　　
：０９６（３１（ＩｔＩＪ−７，６■ＩＺｌ−Ｃ■］２
−ＣＨ５）５．３７　（１０Ｈ、ｍ　、　−ＣＨ−ＣＨ
−）試験例３８係クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射器
を用いてウザギ耳介静脈より９容の血液を採取する。該
血液を９０　Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清部分
から血小板に富む血漿（ＰｌａｔｅｌｅｔＲｉｃｈ　Ｐ
ｌａｓｍａ　、以下ＰＲＰという）を得る。該上清の３
／４を採取し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、
上清部分に乏血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｐｏｏｒ
　Ｐｌａｓｍａ　。

以下ＰＰＰという）を得る。血小板凝集能の測定には、
ＰＲＰ　ｋ　ＰＰＰで希釈し、血小板数を約５０万個／
μｔに調整したものを用いた。２５０μｔの該調整ＰＲ
Ｐをキーペットに入れ３７℃恒温槽で３分間加温し、５
，８．１１，１４．１７−エイコサペンタエン酸３−ピ
リジルメタノールエステルの溶液（１，２Ｘ１０−２Ｍ
エタノール溶液−ｉｏ、０５Ｍ＋−リス緩衝液で希釈）
２５μｔ−ｑ加えて５分間インキュベートした後、凝集
誘起剤であるアラキドン酸の溶液（３，２Ｘ１０’Ｍエ
タノール溶液をトリス緩衝等張食塩水溶液で希釈）２５
μＬを加え、血小板凝集の抑制率を測定した。アラキド
ン酸（３Ｘ１０’Ｍ）によって誘起される血小板凝集に
対する５、８，１１．１４．．１７−ニイコサヘンタエ
ン３−ピリジルメタノールエステルの抑制率は、該エス
テル５Ｘ１０　　Ｍ用量で１９４係、１×１０　Ｍ用量
で３８．５％であった。これに対して、５　、８　、１
１　、１４．　、１７−エイコサペンタエン酸の抑制率
はｌＸ１０’Ｍ用量で４．９％であった。

■０発明の作用効果本発明によれば、血栓症予防効果およびガン転移予防効
果を有するペンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコールエ
ステルが提（１；ｈる。

本発明の上記化合物は、アラキドン酸によって誘起され
る血小板凝集作用を顕著に抑制するので、心筋梗塞、脳
血栓等血液の凝固に起因する種々の血栓症の予防剤とし
て使用することができる。また、ガンの転移には血小板
の凝集が関与しているので、本発明の上記化合物はガン
転移予防剤としても使用することができる。

さらに、本発明によれば、上記ペンタエン高級脂肪酸ピ
リジルアルコールエステルの製造方法が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ベンクエン高級脂肪酸ピリジルアルコールエステ
ル。
（２）　　ペンタエン高級脂肪酸が１８乃至２４個の炭
素原子を有する特許請求の範囲第１項記載のエステル。
（３）　　−！！ンタエン高級脂肪酸がエイコサベンク
エン酸である特許請求の範囲第２項記載のエステル。
（４）　　エイコサベンクエン酸が５．８．１１．１４
゜１７−エイコサ４ンクエン酸である特許請求の範囲第
３項記載のエステル。
（５）　　ビリノルアルコールがピリジル低級アルコー
ルである特許請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに
記載のエステル。
（６）ビリノル低級アルコールが３−ビリノル低級アル
コールである特許請求の範囲第５項記載のエステル。
（７）３−ピリジル低級アルコールが３−ピリジルメタ
ノールである特許請求の範囲第６項記載のエステル。
（８）　　ベンクエン高級脂肪酸ビリノルアルコールエ
ステルが５．８，１１．１４−．１７−エイコサ波ンク
エン酸３−ヒ＋Ｊ　シルメタノールエステルである特許
請求の範囲第１項記載のエステル。
（９）　　ベンクエン高級脂肪酸とビリノルアルコール
とを縮合剤の存在下で反応させるか或いはベンクエン高
級脂肪酸の反応性誘導体とピリジルアルコールとを反応
させることを特徴とするペンタエン高級脂肪酸ピリジル
アルコールエステルの製法。００　　縮合剤がＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキンルカル
ボノイミド、２−クロロ−１−メチルビリソニウム　ｐ
−トルエンスルホン酸塩−ｉ　タＩｔｉ　Ｎ　、　Ｎ′
−ノスクシンイミソル力ルパメートである特許請求の範
囲第９項記載の製法。０］）　　ペンタエン高級脂肪酸の反応性誘導体がペン
タエン高級脂肪酸のハロケゝン化物である特許請求の範
囲第９項記載の製法。 αつ　ペンタエン高級脂肪酸のハロヶ８ン化物がペンタ
エン高級脂肪酸の塩化物または臭化物である特許請求の
範囲第１１項記載の製法。