BRPI0516761B1

BRPI0516761B1 - curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível reforçado e método para a produção do mesmo

Info

Publication number: BRPI0516761B1
Application number: BRPI0516761A
Authority: BR
Inventors: Jessica Gorman Anne; Zhang Guanghui; Nur Israel; Bar Lilliana; Medler Roberto; Manohar Pendharkar Sanyog
Original assignee: Ethicon Inc; Omrix Biopharmaceutical Inc
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2020-01-21
Also published as: BRPI0516761A; IL182564A; IL182564A0; JP2008516735A; WO2006044882A3; TWI365078B; US20060257458A1; CA2584679C; EP2052746B1; BRPI0516764B8; HK1130704A1; WO2006044879A3; BRPI0516761B8; BRPI0516764A; TW200630125A; AU2005295368A1; JP2008516736A; EP2837393A1; AU2005295368B2; US20060088589A1

Abstract

curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível reforçado e método para a produção do mesmo. a presente invenção refere-se a um curativo de múltiplas camadas absorvível reforçado que compreende um primeiro tecido não tecido absorvível, um segundo tecido absorvível ou tecido tricotado, trombina e/ou fibrinogênio, e método de produção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CURATIVO HEMOSTÁTICO DE MÚLTIPLAS CAMADAS ABSORVÍVEL REFORÇADO E MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DO MESMO.

Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório U.S. N²de série 60/620539, depositado em 20 de outubro de 2004 e Pedido Provisório U.S. N^Q de série 60/696258, depositado em 01 de julho de 2005.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível reforçado e método de produção. Antecedentes da Invenção

O controle de sangramento assim como a vedação de ar e diversos fluidos corporais é essencial e fundamental em procedimentos cirúrgicos para minimizar a perda sanguínea, para vedar o tecido e estruturas de órgãos, para reduzir as complicações pós-cirúrgicas, e para encurtar a duração da cirurgia em uma sala de operações.

Em um esforço de proporcionar curativos com propriedades hemostáticas e de cura de tecido e de adesão, agentes terapêuticos incluindo, mas não limitados a, trombina, fibrina e fibrinogênio foram combinados com veículos ou substratos de curativos, incluindo veículos à base de gelatina, veículos à base de polissacarídeo, ácido glicólico ou veículos à base de ácido láctico e uma matriz de colágeno. Exemplos dos referidos curativos são descritos na patente U.S. No. 6.762.336, patente U.S. No. 6.733.774 e publicação PCT WO 2004/064878 A1.

Em virtude de sua biodegradabilidade e suas propriedades bactericidas, de cura de tecido, de reparo de tecido, de envio de droga e hemostáticas, é desejável se utilizar celulose que já foi oxidada para conter porções de ácido carboxílico, daqui em diante referidas como celulose carboxílica oxidada, como um curativo tópico em uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo neurocirurgia, cirurgia abdominal, cirurgia cardiovascular, cirurgia torácica, cirurgia de cabeça e pescoço, cirurgia pélvica e procedimentos de pele e tecido subcutâneo.

Entretanto, quando a celulose carboxílica oxidada é utilizada em

' ...

combinação com trombina e fibrinogênio, as porções acídicas que podem estar presentes na celulose desnaturam a atividade da trombina e fibrinogênio. Portanto, é desejável se proteger a trombina e fibrinogênio a partir das porções acídicas para manter as suas atividades hemostáticas.

Como usado aqui, o termo tecido não tecido inclui, mas não são limitados a, tecidos ligados, tecidos formados, ou tecidos trabalhados por engenharia, que são fabricados pelos processos diferentes de fiação, tecimento ou tricotagem ou tricô. Mais especificamente, o termo tecido não tecido refere-se a um material poroso, similar a tecido, em geral em uma forma de folha plana, composto principal ou inteiramente de fibras de comprimento cortado montadas em uma manta, folha ou bloco de material fibroso. A estrutura do tecido não tecido é baseada na disposição, por exemplo, de fibras de comprimento cortado que são tipicamente dispostas mais ou menos aleatoriamente. As propriedades de tensão, de esforço e tácteis do tecido não tecido ordinariamente se originam da fricção criada de fibra a fibra pelo emaranhamento e reforço, por exemplo, das fibras de comprimento cortado, e/ou da ligação adesiva, química ou física. Não obstante, as matériasprimas usadas para a fabricação de tecido não tecido podem ser fios, lona, rede, ou filamentos produzidos pelos processos que incluem fiação, tecimento ou tricotagem.

Sumário da Invenção

A presente invenção está direcionada a um curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível reforçado que compreende um primeiro tecido não tecido absorvível reforçado por um segundo tecido absorvível ou tecido tricotado, e trombina e fibrinogênio, e método de produção. Mais particularmente, o primeiro tecido não tecido absorvível compreende fibras que compreendem polímeros de poliéster alifáticos, copolímeros, ou misturas dos mesmos; enquanto o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende fibras de celulose regeneradas e oxidadas.

Breve Descrição do Desenho

A figura mostra a pressão necessária para romper/arrebentar a vedação formada entre o tecido e o curativo hemostático.

Descrição Detalhada da Invenção

Os curativos de múltiplas camadas aqui descritos proporcionam e mantêm uma hemóstase eficaz quando aplicados a uma lesão que requeira hemóstase. A hemóstase eficaz, como usado aqui, é a capacidade de controlar e/ou abater o sangramento capilar, venoso, ou de arteríola dentro de um tempo eficaz, como reconhecido por aqueles versados na técnica da hemóstase. Indicações adicionais de hemóstase eficaz podem ser proporcionadas pelos padrões regulamentares governamentais e similar.

Em determinadas modalidades, os curativos de múltiplas camadas da presente invenção são eficazes em proporcionar e manter a hemóstase em casos de sangramento rápido ou grave. Como usado aqui, sangramento grave inclui aqueles casos de sangramento onde um volume relativamente grande de sangue é perdido em um coeficiente relativamente alto. Exemplos de sangramento grave incluem sem limitação, sangramento em virtude de punção arterial, corte do fígado, trauma cego do fígado, trauma cego do baço, aneurisma aórtico, sangramento de pacientes com sobre- anticoagulação, ou sangramento de paciente com coagulopatias, tais como hemofilia.

O curativo de múltiplas camadas absorvível reforçado em geral compreende um tecido não tecido e um tecido de reforço. O tecido de reforço proporciona um apoio ao qual o tecido não tecido pode ser fixado, seja direta ou indiretamente, onde a trombina e fibrinogênlo são substancialmente homogeneamente dispersos através do tecido não tecido e/ou são dispostos na superfície do tecido não tecido. O tecido de reforço proporciona resistência ao curativo suficiente para permitir que o usuário do curativo coloque e manipule o curativo em ou dentro da lesão ou diretamente sobre o tecido do paciente que necessite de hemóstase, ou vedação e adesão de tecido.

Além de servir como um veículo para trombina e fibrinogênio, o tecido não tecido funciona também para proteger a trombina e fibrinogênio a partir de porções acídicas que possam estar presentes no tecido de reforço, que é o caso onde a celulose oxidada carboxílica é usada como o tecido de reforço.

O tecido não tecido funciona como o primeiro tecido não tecido absorvível do curativo de múltiplas camadas absorvível reforçado aqui descrito. O primeiro tecido não tecido absorvível é compreendido de fibras que compreendem polímeros de poliéster alifático, copolímeros, ou misturas dos mesmos. Os poliésteres alifáticos são tipicamente sintetizados em uma polimerização de abertura de anel de monômeros que incluem, mas não são limitados a, ácido láctico, lactida (incluindo L-, D-, meso e misturas de D, L), ácido glicólico, glicolida, ε-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), e carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona).

De forma preferida, o primeiro tecido não tecido absorvível compreende um copolímero de glicolida e lactida, em uma quantidade que varia de cerca de 70% a cerca de 95% por base molar de glicolida e o restante é lactida,

De forma preferida, o tecido não tecido é produzido por um processo diferente de fiação, tecimento ou tricotagem. Por exemplo, o tecido não tecido pode ser preparado a partir de fios, lonas, rede ou filamentos que tenham sido produzidos por processos que incluem fiação, tecimento ou tricotagem. Os fios, lonas, rede e/ou filamentos são encrespados para aumentar o emaranhamento uns com os outros e a fixação ao segundo tecido absorvível ou tecido ou tricotado. Os referidos fios, lonas, rede e/ou filamentos encrespados podem então ser cortados em fibras de comprimento cortado que sejam suficientemente longos para emaranhar. A fibra pode ser entre cerca de 0,254 centímetros (0,1 polegada) e 6,35 centímetros (2,5 polegadas) de comprimento, de forma preferida entre cerca de 1,27 centímetros (0,5 polegadas) e 4,44 centímetros (1,75 polegadas) e de forma ainda mais preferida entre cerca de 2,54 centímetros (1,0 polegada) e 3,50 centímetros (1,3 polegadas). A fibra pode ser cardada para criar um bloco fibroso não tecido, que pode ser então perfurado a agulha ou calandrado para formar o primeiro tecido não tecido absorvível. Ademais, a fibra pode ser dobrada ou empilhada.

Outros métodos conhecidos para a produção de tecidos não tecidos podem ser utilizados e incluem os processos tais como deposição a ar, formação a úmido e ligação por costura. Os referidos procedimentos são em geral discutidos na Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Vol. 10, pp. 204 - 253 (1987) e Introduction to Nonwovens by Albin Turbank (Tappi Press, Atlanta GA 1999), ambas as quais se encontram aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

A espessura do tecido não tecido pode variar de cerca de 0,25 mm a cerca de 2 mm. A base ponderal do tecido não tecido varia de cerca de 15,62 a 312,5 g/m² (0,01 a 0,2 g/pol²; de forma preferida de cerca de 46,87 a 156,25 g/m² (0,03 a 0,1 g/pol²) ; e de forma ainda mais preferida de cerca de 62,5 a 125 g/m² (0,04 a 0,08 g/pol²). O percentual em peso do primeiro tecido não tecido absorvível pode variar de cerca de 5% a 50%, com base no peso total do curativo de múltiplas camadas absorvível reforçado dotado de trombina e fibrinogênio.

O segundo tecido absorvível ou tecido tricotado funciona como um tecido de reforço e compreende polissacarídeos oxidados, em particular celulose oxidada e os derivados neutralizados do mesmo. Por exemplo, a celulose pode ser celulose oxidada carboxílica ou celulose oxidada aldeído. De forma preferida, os polissacarídeos regenerados oxidados incluem, mas não são limitados a, celulose regenerada oxidada pode ser usado para preparar o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado. A celulose regenerada é preferida por seu alto grau de uniformidade com relação à celulose que não foi regenerada. A celulose regenerada e uma descrição detalhada de como produzir a celulose regenerada oxidadas são descritas nas patentes U.S. N°^s USP 3.364.200, 5.180.398 e USP 4.626.253, o conteúdo das quais encontra aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Exemplos dos tecidos que podem ser utilizados como o tecido de reforço incluem, mas não são limitados a barreira de adesão absorvível Interceed®, hemostato absorvível Surgicel®; hemostato absorvível Surgicel Nu-Knit®; e hemostato absorvível Surgicel® Fibrillar; cada um dos quais oferecido pela Johnson & Johnson Wound Management Worldwide ou Gynecare Worldwide, cada uma das quais uma divisão da Ethicon, Inc., Somerville, New Jersey.

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O tecido de reforço utilizado na presente invenção pode ser tecido ou tricotado, desde que o tecido possua as propriedades físicas necessárias para uso nas aplicações contempladas. Os referidos tecidos, por exemplo, são descritos nas patentes U.S. Nos. 4.626.253; 5.002.551 e 5.007.916, o conteúdo das quais encontra aqui incorporado por referência em sua totalidade. Nas modalidades preferidas, o tecido de reforço é um tecido de tricô trançado construído a partir de um fio de raiom brilhoso que é subseqüentemente oxidado para incluir porções carboxila ou aldeído em quantidades eficazes para proporcionar os tecidos com capacidade biodegradável.

Em uma modalidade alternativa, o tecido de reforço compreende fibras de polissacarídeos oxidados em combinação com fibras compreendidas de polímeros de poliéster alifático, copolímeros ou misturas dos mesmos.

O segundo tecido tecido absorvível ou tecido tricotado de forma preferida compreende celulose regenerada oxidada e pode ser dotado de uma base ponderal que varia de cerca de 1,56 a 312,5 g/m² (0,001 a 0,2 g/pol²), de forma preferida na faixa de 15,62 a 156,25 g/m² (0,01 a 0,1 g/pol²), e de forma mais preferida na faixa de cerca de 62,5 a 109,37 g/m²(0,04 a 0,07 g/pol²).

O primeiro tecido não tecido absorvível é fixado ao segundo tecido absorvível ou tecido tricotado, seja direta ou indiretamente. Por exemplo, o tecido não tecido pode ser incorporado em um segundo tecido absorvível ou tecido tricotado por meio de puncionamento de agulha, calandragem, gravação em relevo ou hidro emaranhamento, ou ligação química ou térmica. A fibra do primeiro tecido não tecido absorvível pode ser emaranhada uma com a outra e embutida no segundo tecido absorvível tricotado. Mais particularmente, para os métodos diferentes da ligação química ou térmica, o primeiro tecido não tecido absorvível pode ser fixado ao segundo tecido abosrvível ou tecido tricotado de modo que pelo menos cerca de 1% das fibras do primeiro tecido não tecido absorvível é exposta no outro lado do segundo tecido absorvível ou tecido tricotado, de forma preferida cerca de

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10% a cerca de 20% e de forma preferida não mais que cerca de 50%. Isto garante que o primeiro tecido não tecido absorvível e o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado permaneçam unidos e não delaminem sob condições normais de manipulação. O tecido de múltiplas camadas absorvível reforçado é uniforme de modo que substancialmente nenhum do segundo tecido absorvível ou tecido tricotado seja visivelmente desprovido de cobertura pelo primeiro tecido não tecido absorvível.

Um método de produção do tecido de múltiplas camadas aqui descrito é pelo processo a seguir. As fibras de polímero absorvível, dotadas de um denier por fibra de cerca de 1 a 4, podem ser consolidadas em um fio de múltiplos filamentos de cerca 80 a 120 denier e então em fios de múltiplos filamentos de cerca de 800 a 1200 denier, termicamente encrespados e então cortados em uma fibra dotada de um comprimento entre cerca de 1,90 cm (0,75 polegada) a cerca de 3,81 cm (1,5 polegadas). A fibra pode ser alimentada em uma máquina de cardagem de camada seca de múltiplos rolos, uma ou mais vezes e cardada em um bloco fibroso uniforme não tecido, enquanto a umidade é controlada entre cerca de 40% - 60% em uma temperatura ambiente de 16 a 24°C (60°C a 751³). Po r exemplo, o bloco fibroso não tecido uniforme pode ser produzido pelo uso de uma carda de rolo superior de cilindro único, dotada de um cilindro principal coberto por rolos alternados e rolos separadores, onde o bloco fibroso é removido da superfície do cilindro por um cilindro removedor e depositado no cilindro coletor. O bloco fibroso pode ser adicionalmente processado por meio de punção de agulha ou por qualquer outro meio tal como por calandragem. Após, o primeiro tecido não tecido absorvível pode ser fixado ao segundo tecido absorvível ou tecido tricotado por diversas técnicas tais como por puncionamento de agulha. O tecido de múltiplas camadas absorvível reforçado pode então ser limpo por meio de lavagem em um solvente apropriado e seco sob condições suaves por aproximadamente 30 minutos.

É desejável se controlar os parâmetros do processo tais como o comprimento da fibra, a abertura da fibra, coeficiente de alimentação da fibra, e umidade relativa. Por exemplo, os fios consolidados podem ser dotaPetição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 10/26 dos de cerca de 5 a 50 encrespamentos por centímetro (polegada) e de forma preferida de cerca de 10 a 30 encrespamentos por centímetro (polegada). O corte eficiente dos fios encrespados é desejável, no sentido de que qualquer fibra incompletamente cortada ou longa tende a se aderir na máquina de cardagem e causar empilhamento. Uma faixa preferida de comprimento de fibra é de cerca de 19,05 mm (0,75 polegada) a cerca de 38,1 mm (1,5 polegadas), e de forma preferida de cerca de 25,4 mm (1,0 polegada) a cerca de 33,02 mm (1,3 polegadas).

De modo a se otimizar e minimizar o incremento de eletricidade estática, a umidade relativa pode ser controlada durante o processo de formação de bloco fibroso, de forma preferida durante a cardagem para formar um bloco fibroso não tecido e uniforme. De forma preferida, o bloco fibroso não tecido é processado usando um processo de cardagem de camada seca em uma umidade relativa de pelo menos cerca de 20% em uma temperatura ambiente de cerca de 16 a 24°C (60°C a 75Έ). Mais preferivelmente, um bloco fibroso não tecido é processado em uma umidade relativa de cerca de 50% a 60%.

O tecido de múltiplas camadas é limpo por meio da utilização de solventes adequados para dissolver qualquer acabamento por rotação. O solvente inclui, mas não são limitados a, álcool isopropílico, hexano, acetato de etila, e cloreto de metileno. O tecido de múltiplas camadas é então seco sob condições para proporcionar a secagem suficiente enquanto minimiza a retração.

O tecido de múltiplas camadas absorvível reforçado pode ser dotado de uma espessura média entre cerca de 0,7 mm e 3,0 mm, de forma preferida entre cerca de 1,00 mm e 2,5 mm, e de forma ainda mais preferida entre cerca de 1,2 mm e 2,0 mm. A base ponderal do tecido de múltiplas camadas absorvível reforçado está entre cerca de 78,12 e 390,62 g/m² (0,05 e 0,25 g/pol²), de forma preferida entre cerca de 125 e 312,5 g/m² (0,08 e 0,2 g/pol²), e de forma ainda mais preferida entre cerca de 156,25 e 281,25 g/m² (0,1 e 0,18 g/pol²). O tecido de múltiplas camadas absorvível reforçado é uniforme de modo que não há mais do que cerca de 10% de variação

Petição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 11/26 (desvio padrão relativo à média) na base ponderai ou espessura através de cada polegada quadrada.

A trombina e fibrinogênio podem ser derivados de animal, de forma preferida de ser humano, ou podem ser recombinantes. A atividade de trombina no curativo de múltiplas camadas pode estar na faixa de cerca de 20 IU/cm²a 500 IU/cm², de forma preferida cerca de 20 IU/cm²a 200 IU/cm², e de forma ainda mais preferida de cerca de 50 IU/cm²a 200 IU/cm². A atividade de fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas está na faixa de cerca de 2 mg/cm² a 15 mg/cm², de forma preferida de cerca de 3 mg/cm²a 10 mg/cm², e de forma ainda mais preferida de cerca de 4 mg/cm² a 7 mg/cm².

A base ponderal do curativo de múltiplas camadas dotada de pós de trombina e fibrinogênio está entre cerca de 156,25 e 1562,5 g/m² (0,1 e 1,0 g/pol²), de forma preferida entre cerca de 156,25 e 781,25 g/m² (0,1 e 0,5 g/pol²), e de forma ainda mais preferida entre cerca de 156,25 e 468,75 g/m² (0,1 e 0,3 g/pol²). O curativo de múltiplas camadas dotado de trombina e fibrinogênio pode ser esterilizado, por exemplo, por radiação, de forma preferida por radiação de raio de elétron.

A porosidade a ar do curativo de múltiplas camadas dotado de pós de trombina e fibrinogênio varia de cerca de 50 cm³/seg/cm² - 250 cm³/seg/cm², de forma preferida entre 50 cm³/seg/cm² - 150 cm³/seg/cm², e de forma mais preferida entre 50 cm³/seg/cm² - 100 cm³/seg/cm².

Quando o curativo de múltiplas camadas absorvível reforçado é usado internamente, cerca de 50% a 75% da massa do mesmo é absorvida após cerca de 2 semanas. O percentual de perda de massa pode ser medido pelo uso de um modelo de implantação em rato. Aqui, o curativo é inserido em um rato ao primeiro se fazer uma incisão na linha média (aproximadamente 4 cm) na pele sobre a coluna vertebral lombossacral de um rato. A pele é então separada a partir do tecido conectivo subjacente, bilateralmente, para expor os músculos glúteos superficiais. Uma incisão é então realizada na fáscia dorso-lateral, que está localizada acima dos músculos glúteos e diretamente adjacentes à coluna vertebral. Por meio de utilização de uma dissecção cega, um pequeno bolso é criado entre a fáscia e o músculo glúPetição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 12/26 teo lateral à incisão. O curativo de múltiplas camadas é disposto no bolso glúteo. A fáscia é então suturada no lugar. Após duas semanas, o rato é eutanaziado e o revestimento de múltiplas camadas é explantado para determinar o percentual de perda de massa sobre o período de duas semanas.

O primeiro tecido não tecido absorvível retém pó de trombina sólida e pó de fibrinogênio sólido sem a separação e com um mínimo de perda do pó a partir de sua superfície. As soluções que contêm trombina e fibrinogênio são separadamente liofilizadas. Os materiais liofilizados são então triturados em pós usando um moinho superfino ou um moinho de lâmina resfriada. Os pós são pesados e suspensos juntos em um veículo fluido no qual as proteínas não são solúveis. Um veículo fluido preferido é um hidrocarboneto perfluorado, incluindo mas não são limitados a, HFE-7000, HFE-7100, HFE-7300 e PF50/60 (comercialmente disponíveis pela 3M de Minnesota). Qualquer outro veículo fluido no qual as proteínas não se dissolvem podem ser usados, tais como álcoois, éteres, ou outros fluidos orgânicos. A suspensão é vigorosamente misturada e aplicada ao primeiro tecido não tecido absorvível por meio convencional tal como pulverização úmida, seca ou eletrostática, revestimento por imersão, pintura ou borrifos, e ainda mantendo à temperatura ambiente de cerca de 15,56°C (601³) a c erca de 23,89°C (75°F) e umidade relativa de cerca de 10% a 45%. O curativo de múltiplas camadas é então seco a temperatura ambiente e embalado em um recipiente de barreira de umidade adequado. O curativo de múltiplas camadas dotado de trombina e fibrinogênio contém não mais de 25% de umidade, de forma preferida não mais de 15% de umidade, e de forma ainda mais preferida não mais de 5% de umidade.

A quantidade de pó de trombina e fibrinogênio aplicada ao tecido não tecido é suficiente para cobrir a sua superfície de modo que nenhuma área seja visivelmente desprovida de cobertura. O pó pode se consolidar em sua maior parte no tecido não tecido ou pode penetrar no tecido não tecido até a superfície do segundo tecido absorvível ou tecido tricotado. Entretanto, o volume do pó não entra em contato com o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado, e não mais do que quantidades de traços dos pós penePetição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 13/26 tram no lado de baixo do segundo tecido absorvível ou tecido tricotado.

Como um curativo cirúrgico, o curativo de múltiplas camadas aqui descrito pode ser usado como um adjunto aos dispositivos de fechamento de lesão primários, tais como os dispositivos de fechamento de artérias, prendedores, e suturas, para vedar os vazamentos potenciais de gases, líquidos, ou sólidos assim como proporcionar hemóstase. Por exemplo, o curativo de múltiplas camadas pode ser utilizado para vedar ar a partir do tecido ou fluidos a partir dos órgãos e tecidos, incluindo mas não são limitados a, bile, linfa, fluidos cérebro-espinhais, fluidos gastrointestinais, fluidos intersticiais e urina.

O curativo de múltiplas camadas descrito aqui apresenta aplicações médicas adicionais e pode ser usado para uma variedade de funções clínicas, incluindo mas não são limitados a reforço de tecido e suporte, isto é, para anastomose gastrointestinal ou vascular, de aproximação, isto é, para ligar anastomoses que são difíceis para executar (isto é, sob tensão), e liberação de tensão. O curativo pode adicionalmente promover e possivelmente aumentar o processo de cura natural do tecido em todos os eventos acima. O referido curativo pode ser usado internamente em muitos tipos de cirurgia incluindo mas não são limitados a, cirurgia cardiovascular, periféricavascular, cardio-torácica, ginecológica, neurológica e geral. Os curativos podem também ser usados para ligar os dispositivos médicos (por exemplo, malhas, prendedores e filmes) a tecidos, tecido a tecido, ou dispositivo médico a dispositivo médico.

Exemplo 1

Poli (glicolida-co-lactida) (PGL, 90/10 mol/mol) foi fiada por fusão em fibra. Um fio de múltiplos filamentos de 80 denier foi consolidado em um fio consolidado de 800 denier. O fio consolidado foi encrespado em aproximadamente 110°C. O fio encrespado foi cortado em uma fibra dotada de um comprimento de cerca de 3,17 cm (1,25 polegadas) de comprimento. 20 g da fibra encrespada foram precisamente pesadas e depositadas uniformemente na correia transportadora de alimentação de uma máquina de cardagem de múltiplos rolos. As condições ambientais (temperatura 21°C

Petição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 14/26 (701³) /55% de RH) foram controladas. A fibra foi então cardada para criar um bloco fibroso não tecido. O bloco fibroso foi removido do cilindro de captação e cortado em quatro partes iguais. Os referidos foram realimentados em uma carda perpendicular à direção de coleção. Após a referida segunda passagem o bloco fibroso foi pesado (19,8 g:99% de rendimento de tecido) e então compactado em um feltro. O feltro compactado foi precisamente depositado em um tecido ORC e firmemente fixado por meio de 2 passos no equipamento de puncionamento de agulha. O tecido de múltiplas camadas foi aparado e cortado em 3 lotes de álcool isopropílico distintos para remover o acabamento de rotação e quaisquer óleos de máquina. O tecido de múltiplas camadas cortado foi seco em um forno a 70°C po r 30 minutos, resfriado e pesado.

18,93 g de BAC-2 [(Omrix Biopharmaceuticals, Inc.) atividade específica (por Clauss) 0,3 g/g] e 1,89 g de trombina foram misturados vigorosamente com cerca de 420 mL de HFE7000. A pasta foi pulverizada através de um bocal sobre o tecido de múltiplas camadas pesando cerca de 12 g e dimensionado a 20,32 cm (8 polegadas) x 30,48 cm (12 polegadas). O curativo hemostático de múltiplas camadas foi seco a ar por cerca de 30 minutos. As condições ambientais foram mantidas a 24°C/ (75°F) 45% de RH através do processo. O curativo hemostático de múltiplas camadas foi cortado em tamanhos apropriados e embalados em uma bandeja. A bandeja é especificamente projetada de modo que o espaço entre o topo e o fundo da bandeja é relativamente menor do que a espessura geral do curativo para garantir o movimento minimizado do curativo durante o transporte e manipulação. A bandeja é adicionalmente embalada em um bolso de folha, que é termicamente selado com dessecantes conforme necessário. O curativo foi armazenado a 2 - 8°C até quando necessário.

A espessura do tecido/curativo de múltiplas camadas foi medida como aqui descrito. As ferramentas de medição foram:

(1) Calibre Mitutoyo Absolute modelo número ID-C125EB [número código—543-452 B]. O pé de 2,54 cm de diâmetro (1 polegada) foi usado no calibre.

Petição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 15/26 (2) suporte magnético foi usado para travar no lugar e ajustar o calibre até a placa de matriz.

(3) Duas placas de metal ~ 6,99 cm (2,75 polegadas) x 5,08 cm (2 polegadas) x 1,52 cm (0,60 polegada), pesando entre 40,8 g a 41,5 g [combinado total de ~82,18 g].

O tecido/curativo de múltiplas camadas foi disposto em uma superfície plana que é uma superfície lisa e usinada. As duas placas de metal foram dispostas em cima uma da outra no tecido/curativo de múltiplas camadas e gentilmente pressionadas em seus cantos para se garantir que o tecido/curativo de múltiplas camadas estivesse plano. O pé de calibre foi disposto em cima das placas de metal e foi então reerguido e reposto, em cujo momento uma leitura foi realizada.

Exemplo 2

Em geral, porcos anestesiados foram dissecados para expor a aorta abdominal. Um socador de biopsia foi usado para remover uma seção de 4 mm de aorta. O sangue foi permitido fluir livremente, e o curativo a ser testado foi rapidamente aplicado no campo da lesão enquanto se aspirava qualquer excesso de sangue que estivesse acumulando. A pressão manual foi aplicada para manter o curativo no campo de lesão por 3 minutos. No final do período de três minutos, a pressão foi removida. O teste foi considerado que passou se o curativo aderiu bem à lesão e alcançou uma completa hemóstase sem nenhum sangramento.

Amostra ID	Atividade de trombina (IU/cm²)	Atividade de fibrinogênio(mg/cm²)	Desempenho hemostático- Perfuração aórtica em porcino
1	~ 50	4,86	Passou
2	~ 50	6,23	Passou
3	~ 50	5,36	Passou
4	~ 50	5,49	Passou
5	~ 50	6,19	Passou
6	~ 50	7,80	Passou
7	~ 50	7,90	Passou
8	~ 50	6,77	Passou

Petição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 16/26

Amostra ID	Atividade de trombina (IU/cm²)	Atividade de fibrinogênio(mg/cm²)	Desempenho hemostático- Perfuração aórtica em porcino
9	~ 50	6,97	Passou
10	~ 50	3,31	Falha
11	~ 50	5,99	Passou
12	~ 50	5,89	Passou
13	~ 50	8,52	Passou
14	~ 50	7,11	Passou
15	~ 50	11,07	Falha
16	~ 50	12,47	Passou
17	~ 50	8,43	Passou
18	~ 50	11,77	Falha
19	~ 50	8,61	Falha
20	~ 50	8,70	Passou
21	~ 50	8,52	Falha
22	~ 50	6,50	Passou
23	~ 50	6,68	Passou
24	~ 50	9,13	Falha
25	~ 50	7,68	Passou
26	~ 50	6,59	Passou
27	~ 50	7,03	Passou
28	~ 50	7,55	Passou
29	~ 50	6,85	Passou
30	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
31	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
32	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
33	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
34	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
35	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
36	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
37	~ 50	5,0 - 10,0***	falha*
38	~ 50	5,0 - 10,0***	falha*
39	~ 50	5,0 - 10,0***	passou

Petição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 17/26

Amostra ID	Atividade de trombina (IU/cm²)	Atividade de fibrinogênio(mg/cm²)	Desempenho hemostático- Perfuração aórtica em porcino
40	~ 50	5,0 - 10,0***	passou
41	~ 50	5,5 - 7,5	passou
42	~ 50	5,5 - 7,5	passou
43	~ 50	5,5 - 7,5	falha*
44	~ 50	5,5 - 7,5	falha*
45	~ 50	5,5 - 7,5	falha**
46	~ 50	5,5 - 7,5	passou
47	~ 50	5,5 - 7,5	passou
48	~ 50	5,5 - 7,5	passou

* a falha ocorreu em virtude de aspiração inadequada do sangue que se acumulava no campo de punção.

** a falha ocorreu em virtude de aspiração inadequada do sangue que se acumulava no campo de punção em conseqüência de falha da mangueira de sucção.

*** Faixa alvo durante a produção.

Todos os animais foram eutanaziados após a conclusão do teste, exceto para a amostra ID 46 e 47, que sobreviveram por pelo menos 2 semanas pós cirurgia.

Exemplo 3

Tecido PGL não tecido com tecido de reforço ORC

Poli (glicolida-co-lactida) (PGL, 90/10 mol/mol) foi fiada por fusão em fibra. A fibra foi cortada em pequenas fibras e então cardada para criar um tecido não tecido muito fino de cerca de 1,25 mm de espessura e apresenta uma densidade de cerca de 98,1 mg/cm³ O tecido não tecido foi então puncionado a agulha em um tecido de celulose regenerada oxidada carboxílico partricotado, disponível da Ethicom, Inc., sob a marca registrada Interceed^®, para prender o tecido não tecido ao tecido ORC. A construção final compreendeu cerca de 60% em peso das fibras não tecidas.

Exemplo 4

Análise das propriedades adesivas/selantes das amostras rePetição 870160050665, de 12/09/2016, pág. 18/26 vestidas com fibrinogênio e trombina

O material descrito no exemplo 3 foi revestido com partículas secas que consistiam em sua maioria de fibrinogênio (7 mg/cm² a 8 mg/cm²) e trombina (50 IU/cm²), e então testado usando um Hydraulic Burst Leak 5 Test (HBLT). Amostras foram cortadas em peças circulares de 19,05 mm (3/4 de polegada) de diâmetro. As amostras foram dispostas em um substrato de tecido derivado de pericárdio bovino com um orifício no centro do tecido. O substrato de tecido perfurado foi disposto sobre uma câmara hermética a ar dentro da qual solução salina foi bombeada. A pressão necessária 10 para romper/estourar a vedação formada entre o tecido e a amostra foi medida (ver figura 1). Amostras sem revestimento de proteína não aderiram ao tecido.

Embora os exemplos demonstrem determinadas modalidades da invenção, os mesmos não devem ser interpretados como limitantes do âmbi15 to da invenção, mas em vez disto como contribuindo para completar a descrição da invenção. Todos os tecidos de reforço descritos nos exemplos acima são materiais não estéreis dos produtos comerciais correspondentes referidos pelas suas marcas registradas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Curativo de múltiplas camadas, caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira camada de um primeiro tecido não tecido absorvível compreendendo fibras que compreendem polímeros de poliéster alifático ou copolímeros de um ou mais monômeros selecionados dentre o grupo consistindo em ácido láctico, lactida (incluindo L-, D-, meso e misturas de D, L), ácido glicólico, glicolida, ε-caprolactona, p-dioxanona e carbonato de trimetileno; e uma segunda camada de um segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreendendo celulose oxidada, em que o referido primeiro tecido não tecido absorvível contém trombina e fibrinogênio.
2. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende um copolímero de glicolida/lactida.
3. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende celulose regenerada oxidada.
4. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado é um tecido tricotado absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada.
5. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida e o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende celulose regenerada oxidada.
6. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação

5, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende fibra apresentando um comprimento de 19 mm a 38 mm (0,75 a

1,5 polegadas).
7. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação

6, caracterizado pelo fato de que a fibra é encrespada.
8. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende

Petição 870170001850, de 10/01/2017, pág. 6/14

2 fibra apresentando um comprimento de 25 mm a 33 mm (1,0 a 1,3 polegadas).
9. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a fibra é encrespada.
10. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende de 70% a 95% em base molar de poliglicolida e o restante é polilactida, e o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende celulose regenerada oxidada.
11. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível apresenta uma base ponderal de 16 a 310 g/m² (0,01 a 0,2 g/pol²); o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado apresenta uma base ponderal de

1,6 a 310 g/m² (0,001 a 0,2 g/pol²); e o curativo de múltiplas camadas apresentando trombina e fibrinogênio apresenta uma base ponderal de 155 a 1550 g/m² (0,1 a 1,0 g/pol²).
12. Curativo de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a atividade de trombina nos curativos varia de 20 IU/cm² a 500 IU/cm², e a atividade de fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de 2 mg/cm² a 15 mg/cm².
13. Método para a produção de um curativo de múltiplas camadas como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) encrespar fibras ou filamentos de polímero absorvível em uma faixa de 10 a 30 encrespamentos por 2,54 cm (1 polegada);

(b) cortar as fibras ou filamentos encrespados em um comprimento de fibra entre 0,25 cm (0,1 polegada) a 6,35 cm (2,5 polegadas);

(c) cardar a fibra para formar um primeiro tecido não tecido absorvível e ainda manter a umidade em 40% a 60% à temperatura ambiente de 16°C a 24°C;

(d) fixar o primeiro tecido não tecido absorvível ao segundo tecido absorvível ou tecido tricotado;

Petição 870170001850, de 10/01/2017, pág. 7/14 (e) aplicar trombina e/ou fibrinogênio ao primeiro tecido não tecido absorvível.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende um copolímero de glicolida/lactida.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende celulose oxidada.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende celulose regenerada oxidada.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado é um tecido tricotado absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada.
18. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida e o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende celulose regenerada oxidada.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende fibra apresentado um comprimento de 19 mm a 38 mm (0,75 a 1,5 polegadas).
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende fibra apresentando um comprimento de 25 mm a 33 mm (1,0 a 1,3 polegadas).
21. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível compreende um copolímero de glicolida e lactida em uma quantidade variando de 70% a 95% em base molar de poliglicolida e o restante é polilactida, e o segundo tecido absorvível ou tecido tricotado compreende celulose regenerada oxidada.
22. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não tecido absorvível apresenta uma base ponderal de 16 a 310 g/m² (0,01 a 0,2 g/pol²); o segundo tecido absorvível

Petição 870170001850, de 10/01/2017, pág. 8/14 ou tecido tricotado apresenta uma base ponderai de 1,6 a 310 g/m² (0,001 a 0,2 g/pol²); e o curativo de múltiplas camadas apresentando trombina e fibrinogênio apresenta uma base ponderal de 155 a 1550 g/m² (0,1 a 1,0 g/pol²).
23. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe-

5 lo fato de que a atividade de trombina nos curativos varia de 20 IU/cm² a 500 IU/cm², e a atividade de fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de 2 mg/cm² a 15 mg/cm²