CS235108B1 - Hemostatická hmota - Google Patents

Abstract

Vynález se vztahuje na hemostatickou hmotu sestávající z práškové a/nebo vlákenné oxidované celulózy stejnoměrně rozmístěné v pojivé směsi obsahující pojivo, změkčovadlo a případně další příměsi. Hemostatická hmota se vyznačuje tím, že pojivo je zvolené ze skupiny sestávající ze sodné soli monokarboxylcelulózy, sodné soli karboxymetylcelulózy, oxidovaného škrobu, polyvlnylpyrrolidonu o K = 60 až 120 dle Fikentschera a jejich směsí, a že oxidovanou celulózou je celulóza selektivně oxidovaná na monokarboxylcelulózu a obsahující 9 až 25,6 % uronových karboxylových skupin ve formě kyseliny a/nebo její soli. Hemostatická hmota je tvárná, termoplastická, vstřebatelná živou živočišnou tkání a její forma provedení je daná účelem jejího použití.

Description

Vynález se vztahuje na hemostatickou hmotu sestávající z práškové a/nebo vlákenné oxidované celulózy stejnoměrně rozmístěné v pojivé směsi obsahující pojivo, změkčovadlo a případně další příměsi. Hemostatická hmota se vyznačuje tím, že pojivo je zvolené ze skupiny sestávající ze sodné soli monokarboxylcelulózy, sodné soli karboxymetylcelulózy, oxidovaného škrobu, polyvlnylpyrrolidonu o K = 60 až 120 dle Fikentschera a jejich směsí, a že oxidovanou celulózou je celulóza selektivně oxidovaná na monokarboxylcelulózu a obsahující 9 až 25,6 % uronových karboxylových skupin ve formě kyseliny a/nebo její soli. Hemostatická hmota je tvárná, termoplastická, vstřebatelná živou živočišnou tkání a její forma provedení je daná účelem jejího použití.

Vynález se týká hemostatické hmoty, která je tvárná, zejména termoplastická, vstřebatelná živou živočišnou tkání a jejíž forma provedení je daná účelem jejího použití, například je ve formě vazelíny, pasty, tmelu, fólie, čípku nebo i nánosu na plošném podkladu, a která sestává z práškové a/nebo vlákenné oxidované celulózy stejnoměrně rozmístěné v pojivé směsi obsahující pojivo, změkčovadlo a případně i další příměsi.

V současné době se používají různé hemostatické materiály vytvořené bud zcela, nebo jen částečně z oxidované celulózy. V prvním případě je oxidovaná celulóza ve formě prášku nebo plošné textilie, kdežto v druhém případě bývá obvykle ve formě prášku tvořícího jednu z komponent plošného hemostatického materiálu. I když tyto materiály jsou účinné na stavění silného kapilárního krvácení nebo krvácení z parenchymatózních orgánů, je jejich forma provedení méně vhodná k použití při chirurgických zákrocích, amputacích apod.

Například v popisu vynálezu k čs. autorskému osvědčení č. 185 366 je popsán způsob výroby tkané celulózy oxidované selektivně na monokarboxylcelulózu, při němž se na celulózu dřevného nebo bavlněného původu působí oxidační směsí kyseliny dusičné a dusitanu sodného flegmatizovaného tepelnou expozicí při teplotě 110 až 140 °C. Potom se oxidovaná celulóza stabilizuje a/ /nebo převede na svou vápenatou, sodnou či jinou sůl, načež se odvodňuje a suší a na takto oxidačně předoxidovaný celulózový materiál se působí vysokoenergetickým ionizujícím zářením do 100 kGy. Po tomto radiačním ozáření se může oxidovaný celulózový materiál přeměnit v prášek mletím bud v suchém stavu na nožovém nebo kolíkovém mlýně, nebo v mokrém stavu ve formě suspenze na holandru nebo Jordánově mlýně apod. Přestože se jedná o velmi šetrnou technologii, zabraňující nežádoucímu odbourávání celulózového materiálu a umožňující dosáhnout rovnoměrného stupně oxidace tohoto materiálu, tak tkaná nebo prášková forma konečného výrobku omezuje do jisté míry možnost jeho použití; je méně vhodný k lokální hemostázi tělních dutin, krvácení kostní dřeně, nebo při chirurgické povrchové aplikaci vyžadující fixaci stehem.

Z patentového spisu USA č. 3 122 479 je známý krví smáčitelný a krev absorbující tuhý hemostatický chirurgický obvaz obsahující křehkou práškovou celulózu, která je oxidována kysličníkem dusičitým a degradovaná součinností času a teploty, a v níž je stejnoměrně dispergované pojivo, které je poměrně nerozpustné ve vodě, vstřebatelné živou živočišnou tkání a zvolené ze skupiny sestávající z karboxymetylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a jejich směsí. Tato oxidovaná celulóza vykazuje poměrně kyselou hodnotu pH, tj. mezi 2,0 až 6,5. Právě popsaný hemostatický chirurgický obvaz má několik nevýhod vyplývajících z použitého druhu hemostatika a pojivá. Poměrně kyselá hodnota pH může být příčinou dráždivých pocitů pacienta. Degradace oxycelulózy, prováděna pouze součinností času a tepla, je nedostačující a je příčinou prodloužení doby vstřebatelnostl hemostatika živou živočišnou tkání přibližně na dva týdny. Použitá pojivá jsou poměrně nerozpustná ve vodě, což se nepříznivě projevuje při aplikaci obvazu, protože se tím oddaluje styk práškové oxidované celulózy s krvácejícím místem. Další nevýhodou uvedených pojiv je jejich jednoúčelovost, tj. pouze pojivost; pojivo zajišťuje jen soudržnost komponent vytvářejících obvaz, ale neúčastní se na hojivém účinku obvazu.

Právě uvedené nevýhody si klade za úkol alespoň převážně odstranit hemostatická hmota, která je tvárná, zejména termoplastická, vstřebatelná živou živočišnou tkání a jejíž forma provedení je daná účelem jejího použití, například je ve formě vazelíny, pasty, tmelu, fólie, čípku nebo i nánosu na plošném podkladu, a která sestává z práškové a/nebo vlákenné oxidované celulózy stejnoměrně-rozmístěné v pojivé směsi obsahující pojivo, změkčovadlo a případně další příměsi a její podstata spočívá podle vynálezu v tom, že pojivo obsažené v pojivé směsi je zvolené ze skupiny sodné soli karboxymetylcelulózy, sodné soli monokarboxylcelulózy a/nebo oxidovaného škrobu a sodné soli monokarboxylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidonu o Fikentscherově konstantě K = 60 až 120, přičemž oxidovanou celulózou je celulóza selektivně oxidovaná na monokarboxylcelulózu, obsahující 9 až 25,6 % uronových karboxylových skupin ve formě kyseliny a/nebo její soli, s hodnotou pH v rozmezí 6,5 až 7,5. Solí oxidované celulózy může být zejména vápenatá nebo sodná železnatá sůl monokarboxylcelulózy. Oxidovaná celulóza je degradovaná nejen účinkem času a tepla, ale i vysokoenergetického ionizujícího záření, které zajišťuje rovnoměrné rozrušení oxidované celulózy a tím se příznivě ovlivňuje hemostatický účinek.

Většina navržených pojiv plní funkci pojivá i hemostatika; zejména sodná sůl monokarboxylcelulózy je výborné a lehce vstřebatelné hemostatikum. Oxidovaný škrob, který je rozpustný ve vodě, také částečně účinkuje jako hemostatikum.

Totéž platí o sodné soli karboxymetylcelulózy po jejím vystavení účinku vysokoenergetického ionizujícího záření, kterého se u vynálezu využívá. Navržená hemostatická hmota nevykazuje nežádoucí změny své barvy a zůstává trvale soudržná i tvárná, což je důležité z hlediska jejího použití při různých lékařských zákrocích. Dvojstupňovou oxidací, tj. chemickou a radiační, se výrob235108 ku dodává rovnoměrný stupeň oxidace, který pak zajišťuje rovnoměrné vstřebávání hemostatické hmoty, Hemostatický účinek je bezprostřední, do 2 minut se dosáhne dokonalé hemostázy, přičemž se hmota vstřebá beze stop v organismu během 48 až 72 hodin.

Vzorky hemostátické hmoty podle vynálezu byly odzkoušeny předklinicky s dobrým výsledkem. K pokusům bylo použito ovcí ve stáří 1,5 až 2 roky. K odzkoušení účinků preparátu byly použity kosti z končetin, do kterých byly vyvrtány otvory. Pravá přední a zadní končetina zvířete byly použity jako kontrolní, levá přední a zadní byly určeny pro sledování vlivu hemostatické hmoty. Utrácení zvířat bylo prováděno po 24 a 48 hodinách, dále pak po 7, 14 a 21 dnech. K histologickému vyšetření byly odebrány všechny končetiny a parenchymatózní orgány. Kosti po utracení zvířete byly vypreparovány, provedena fixace 10% formaldehydem a následovalo odvápnění v Chelatonu III, které trvalo 1 až 3 měsíce.

Nejzřetelnější makroskopické a mikroskopické rozdíly byly nalezeny do 7. dne po provedení operačního výkonu, mikroskopické rozdíly byly pozorovány až do 21. dne, i když se jejich rozsah zřetelně snižoval. Hlavní rozdíly spočívaly ve výplni otvorů hematomem a prokrvácení periostu i měkkých tkání u kontrolních končetin. U zvířat po aplikaci hemostátické hmoty podle vynálezu byly zaznamenány pouze mikroskopické zbytky hematomu, fibrinu a později počínající proliferace mladých kostních lamel na vnitřním obvodu kostních otvorů.

U všech utracených zvířat byly k hisíologickému vyšetření standardně odebírány tyto orgány: parenchym jaterní, slezina, ledvina a plíce. V žádném z těchto orgánů nebylo nalezeno výraznějších patologických změn, mikroskopicky nebyly nalezeny zbytky hemostatického preparátu.

Ze shora uvedeného srovnání vyplynulo, že hemostatická hmota je biologicky tolerantní pro organismus, nenarušuje hojivé procesy, nevyvolává nežádoucí imunobiologickou reakci, je nedráždivá v místě a okolí aplikace a u pacienta nevyvolává sensibilitu; k této okolnosti přispívá i neutrální hodnota pH oxidované celulózy ve formě solí. Dobu vstřebatelnosti hemostátické hmoty v organismu lze zkrátit přidáním směsi dialyzovaných a lyofilizovaných proteolytických enzymů trypsinu a chymotrypsinu.

Další výhody vynálezu vyniknou z popisu příkladů jeho provedení, které však nevyčerpávají všechny možnosti využití předmětu vynálezu.

Příklad 1

Hemostatická hmota ve formě tmelu, vhodného k zastavení kostního krvácení, se vyrobí takto:

Připraví se směs o hmotnosti 1785 g, jež sestává z 1100 g destilované vody, 650 g glycerolu a 35 g polyvinylpyrrolidonu o K = = 90, který lze nahradit stejným množstvím sodné soli monokarboxylcelulózy.

Pak se směs rozdělí na dva díly, z nichž první představuje 75 % hmotnostních, tj. 1340 g, a druhý 25 % hmotnostních, tj. 445 gramů směsi. Na to se do prvního dílu směsi postupně přidává 1000 g vápenaté soli monokarboxylcelulózy a směs se homogenizuje v malaxéru po dobu kolem 20 minut. Potom se do homogenizované směsi přidává výše uvedený druhý díl o hmotnosti 445 gramů a směs se opět homogenizuje po dobu kolem 10 minut, čímž se přemění v dokonale želatinovanou hmotu.

Následuje tvarování želatinované hmoty do požadovaného tvaru, například kuliček, válečků, kuželů, čípků. Takto vyrobená hemostatická hmota, nahrazující známé, tzv. kostní vosky, se zabalí do hermetického vhodného obalu a sterilizuje se, zde gama zářením.

Příklad 2

Hemostatická hmota ve formě tmelu vhodného na výrobu čípků se vyrobí takto:

Na nožovém a kolíkovém rotačním mlýně se několikanásobným mletím připraví prášková vápenatá sůl monokarboxylcelulózy o velikosti částic kolem 100 μΐη.

Pak se v malaxéru smíchá a zhomogenizuje směs sestávající z 50 % hmotnostních práškové vápenaté soli monokarboxylcelulózy se 46 % hmotnostními glycerolu a 4 % hmotnostními polyvinylpyrrolidonu o K= — 90, čímž vznikne tvárná hmota.

Z této hmoty, zahřáté na 50 až 80 °C, se vytvarují čípky požadovaného tvaru a rozměru. Pak se čípky vloží do obalu, který se hermeticky uzavře a se svým obsahem se sterilizuje pomocí gama záření. Sterilizaci lze však provést jiným způsobem.

Čípky jsou vhodné k použití ve stomatochirurgii, k lokální hemostázi tělních dutin, k výplni krvácející kostní dřeně apod.

Příklad 3

Hemostatická hmota ve formě tmelu, vhodného na výrobu čípků a podobných trojrozměrných materiálů, se vyrobí takto:

hmotnostní díl vápenaté soli monokarboxylcelulózy ve formě vláken o délce pod 4 mm, připravených hrubým mletím v rotačním nožovém mlýně, se zhomogenizuje v malaxéru s 1 dílem hmotnostním 2% roztoku sodné soli monokarboxylcelulózy a oxidovaného škrobu v glycerolu a vodě v hmotnostním poměru 8: 2, kde obě látky jsou obsaženy ve stejném množství, a s 0,5 dílu hmotnostního 96% etanolu na tvárnou hmotu.

Na 100 dílů hmotnostních takto připravené směsi se přidá 1,0 až 6,0 dílů hmotnost7 nich směsi dialyzovaných a lyofilizovaných proteolytických enzymů trypsinu a chymotripsinu, čímž se reguluje doba resorbovatelnosti konečného výrobku.

Takto zhotovená hemostatická hmota se zabalí do vhodného, hermeticky uzavřeného obalu a pak se sterilizuje. Výrobek je určen k použití jako hemostatikum v kostní chirurgii, stomatologii apod.

Příklad 4

Hemostatická hmota ve formě fólie, určené pro rychlou aplikaci na krvácející povrch, se vyrobí takto:

V holandru se rozemele na krátká vlákna gázovina z oxidované bavlny, kterou je zde vápenatá sůl monokarboxylcelulózy, a která byla před mletím vystavena účinku vysokoenergetického ionizujícího záření do 100 kGy. Mletí se provádí ve vodném prostředí, popřípadě ve směsi izopropylalkohol-voda v objemovém poměru 1 : 1. Po odvodnění na obsah sušiny 60 až 70 % se rozemletá vlákna, v množství 9 dílů hmotnostních, smíchají v malaxéru s 1 dílem hmotnostním pojivá, kterým je zde sodná sůl monokarboxylcelulózy, 2 díly hmotnostními glycerolu, sloužícího jako změkčovadlo, a 8 díly hmotnostními destilované vody použité jako vlhčidlo.

Tato homogenizovaná směs se pak kalandruje dvěma proti sobě se otáčejícími válci, čímž vzniká fólie zvolené tloušťky. Fólie se mírně suší při teplotě okolí, pak se balí do vhodného hermetického obalu a nakonec se sterilizuje, zde pomocí gama záření.

V této hemostatické hmotě účinkuje sodná sůl monokarboxylcelulózy jako aktivní pojivo, tzvn. že vykazuje jak pojivý, tak i hemostatický účinek.

P ř í k 1 a d 5

Hemostatická hmota ve formě lepivé vazelíny nanesené na nosný plošný podklad, určená pro rychlou povrchovou aplikaci s možností fixace stehen, se vyrobí takto:

% hmotnostních práškové vápenaté soli monokarboxylcelulózy, připravené mletím v kulovém mlýně, se smíchá a zhomogenizuje se 40 % hmotnostními sodné soli monokarboxylcelulózy a 40 % hmotnosti glycerolu. Je možné nahradit v této směsi sodnou sůl monokarboxylcelulózy buď stejným množstvím polyvinylpyrrolidonu o K*-= 90, nebo směsí sodné soli monokarboxylcelulózy a polyvinylpyrrolidonu o K = 90 v hmotnostním poměru 1 : 1.

Takto vytvořená hemostatická hmota se nanese na běžném tříválcovém nanášecím stroji na plošný nosný podklad, kterým je zde plošná textilie, tkanina nebo pletenina z oxidované celulózy. Výrobek se zabalí do vhodného obalu, který se hermeticky uzavře a pak se s obsahem sterilizuje gama zá8 řením; lez však zvolit i jiný vhodný způsob sterilizace.

P ř í k 1 a d 6

Hemostatická hmota ve formě plastické fólie, která je vhodná pro rychlou aplikaci na krvácející povrch, se vyrobí takto:

Nejprve se připraví základní roztok sestávající z 65 dílů hmotnostních glycerolu, 35 dílů hmotnostních polyvinylpyrrolidonu o K = 90 nebo sodné soli karboxymetylcelulózy a 600 dílů hmotnostních 85% čistého etanolu.

Potom se ke 100 dílům hmotnostním základního roztoku přidá 50 dílů hmotnostních vápenaté soli monokarboxylcelulózy ve formě prášku o velikosti částic okolo 100 μιη, čímž se vytvoří vlastní natírací směs.

Tato natírací směs se nanese na teflonovou či polyetylénovou podložku pomocí licí vaničky se stavitelnou štěrbinou. Výška štěrbiny se volí podle požadované tloušťky výsledné fólie, která po 4 až 6 hodinách sušení fólie při teplotě 34 až 45 °C odpovídá asi polovině výšky štěrbiny; například při výšce štěrbiny 1 mm se získá fólie o tloušťce 0,5 mm. Plasticita fólie závisí na stupni vysušení. Hotová fólie se sejme s podložky a uloží do hermetického obalu, například do hliníkové fólie opatřené polyetylénovým povlakem, a sterilizuje se.

Příklad 7

Hemostatická hmota ve formě lepivé disperze, nanesené na plošný nosný podklad a určené pro stavění kapilárního krvácení z větší plochy, s možností fixace stehem, se vyrobí takto:

Postupuje se podle příkladu 6 s tím rozdílem, že vytvořená natírací směs se nanáší na tkanou nebo pletenou plošku textilie sestávající z oxidované celulózy.

Příklad 8

Hemostatická hmota ve formě plastické fólie kombinované s plošnou textilií z oxidované celulózy se vyrobí takto:

Postupuje se podle příkladu 6 s tím rozdílem, že se do výsledné fólie, vzniklé litím natírací směsi na teflonovou nebo polyetylénovou podložku, po částečném jejím vysušení zamačkuje tkaná nebo pletená ploška textilie z oxidované celulózy tak, aby došlo ke slepení textilie s fólií.

P ř í k 1 a d 9

Hemostatická hmota ve formě čípku se vyrobí takto:

až 40 g modifikovaného škrobu, zde oxidovaného škrobu bramborového, se vnese do 100 ml destilované vody, kde se při teplotě 65 °C nechá zmazovatět, načež se k mazu přidá 5 až 20 ml glycerinu a 60 až 80 g práškové oxycelulózy. Vše se důkladně homogenizuje v malaxéru po dobu kolem 20 minut.

Získaná hmota se vytvaruje lisováním do požadovaného tvaru čípků, které se pak vymrazí. Po vyjmuti z mrazicího zařízeni se čípky nechají rozmrazit, pak se mírně vysuší, aby neztratily tvárlivost, a balí do hermetických obalů, v nichž se sterilizují, zde gama zářením. Vymrazením se v čípcích vytvoří škrobová houba, jež přijímá kapalinu v množství rovnajícím se 2- až 8násobku její hmotnosti.

Tvárlivost čípkové hmoty lze zvýšit přidáním 2 až 10 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu nebo karboxymetylcelulózy. Takto zhotovený čípek se vyznačuje tím, že po vložení do krvácející dutiny nasává škrobová houba krev, čímž čípek zvětšuje svůj objem a tím dokonale vyplní dutinu a čípková hmota přilne ke stěnám dutiny, takže se zvětší hemostatický účinek čípku; lze říci, že zde dochází k samočinnému tvarování čípku podle tvaru krvácející dutiny.

Z popisu příkladů vyplývá, že všechny formy provedení hemostatické hmoty vycházejí v podstatě ze stejných komponent a že se liší tvárlivostí, přilnavostí k různým povrchům, obsahem oxidované celulózy, druhem pojivá a vhodností použití při chirurgické praxi. Lze říci, že hemostatická hmota podle vynálezu vykazuje toto obecné složení:

až 85 % hmotnostních hemostatika výše uvedeného složení, až 50 % hmotnostních pojivá zvoleného z uvedené skupiny, až 35 % hmotnostních změkčovadla a až 40 % hmotnostních vlhčidla.

Všechny komponenty hemostatické hmoty jsou fyziologicky nezávadné, netoxické, rozpustné v tělních tekutinách a chemicky stálé. Vzorky hemostatické hmoty byly předklinicky a částečně i klinicky vyzkoušeny s dobrým výsledkem.

Claims (1)

1. Hemostatická hmota, která je tvárná, zejména termoplastická, vstřebatelná živou živočišnou tkání, například ve formě vazelíny, pasty, tmelu, fólie, čípku nebo i nánosu na plošném nosném podkladu, a která sestává z práškové a/nebo vlákenné oxidované celulózy stejnoměrně rozmístěné v pojivé směsi obsahující pojivo, změkčovadlo a popřípadě další příměsi, vyznačující se tím, že pojivo obsažené v pojivé směsi je zvolené ze skupiny sodná sůl karboxymeynAlezu tylcelulózy, sodná sůl monokarboxylcelulózy a/nebo oxidovaný škrob a sodná sůl monokarboxylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidon o Fikentscherově konstantě K = 60 až 120, přičemž oxidovanou celulózou je celulóza selektivně oxidovaná na monokarboxylcelulózu, obsahující 9 až 25,6 % uranových karboxylových skupin ve formě kyseliny a/nebo její soli, s hodnotou pH v rozmezí 6,5 až 7,5.