BE569618A - - Google Patents

Description

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  La présente invention concerne un nouveaux procédé de préparation 
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 dlacjlaminocarboxylamides par une réaction de transposition. 



   Dans le brevet N  549274, du 4 juillet   1956,   de la demanderesse, ayant pour titre   ' Procédé   de préparation de   peptides",   on a décrit.un nouveau procédé de préparation de peptides. Suivant ce procédé, on traite par exemple des composés de formule 
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 dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre, R et R' les restes divalents d'acides aminés, et Y le reste d'un acide aminé ou d'un peptide, par des agents basiques, ce qui fait qu'il se produit une transposition en un composé de formule 
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 En scindant le reste aromatique, on obtient un peptide de formule FI NRCONHR' COY. 



  Comme agent basique, on utilise dans ce cas avantageusement'la triétÔylaDline. 



   En outre, dans le brevet ? 5610693 déposé en Belgique par la demanderesse le   17   octobre 1957 et ayant pour titre "Procédé de préparation d'amides 
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 d'acides aaylaminocanboxyliques", on a décrit la transposition d'esters a-amino- carboxylique de (3-hydroy ou de (3-mercapto-oarboxyl-amides aliphatiques en fi- hydroxy- ou p-mercapto-aoyi-cx-amino-carboxylamides correspondants. 



  La présente invention concerne un procédé permettant de transposer de manière analogue, d'une façon surprenantes les esters 3-aminooarboxyliques d'a- hydroxy- ou d'a-mercapto-carboxylamides aliphatiques comportant au moins un atome d'hydrogène amidique et un atome d'hydrogène libre au groupe aminogène, en a-hydroxy- ou marcaptomaoyl=(3aa,rinooarbo,y1amides correspondantso Cette réaction peut être représentée schématiquement comme suit : 
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 Dans ces formules, X représente de l'oxygène ou du soufre, R le reste divalent 
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 d'un acide (3-aminoearboxylique et R' de l'hydrogène ou un reste organique, notamment le reste d'un acide aminé ou d'un peptide. Si R' est de l'hydrogène, on obtient alors de simples a-hydroxy- ou tmercapto-acyl--am5.nocar'boylamides. 



  Si R' est toutefois le reste d'un acide aminé ou d'un peptide, il en résulte alors un a-hydroxy- ou un tx-areroapto-acyl-pep-tïde a7 zm. a-hya.roxy.:- ;Ol un- à-merçapt'o-acy}:pEpt:i1e parme unité d'acide P-aminé. En estérifiant le groupe hydroxy ou le groupe mercapto avec un autre acide ss-aminé et en répétant la transposition, on peut agrandir la chaîne peptidique d'un nombre quelconque de restes d'acides ss-aminés identiques ou différents, d'une façon très   simpleo   
La réaction de transposition décrite est effectuée avec des agents de condensation basiques.

   Comme on l'a trouvée il est nécessaires, lors de la trans- 
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 position d'esters -aminc0arboxyliques d'utiliser des a-carboxylamides alipha- tiques et des agents fortement basiques, et de travailler avantageusement dans un milieu où il ne se produit pas de saponification notable du groupe ester. 

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  Des agents de condensation fortement basiques appropriés pour la réaction sont de préférence ceux qui sont capables de ioniser un groupe   amidique.   Dans ce cas, il y a lieu de citer en premier lieu les composés hydrocarbonés, les   amidures   et les alcoolates tertiaires de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme par exemple l'amidure de sodium, le butylate tertiaire de   assium,   le phényl-sodium et le phényl-lithium. On utilise avantageusement les amidures de métaux dans de l'ammoniaque liquide comme milieu, tandis que les alcoolates tertiaires sont utilisés dans l'alcool correspondante Dans ce cas, on peut faire varier la tem- pérature réactionnelle dans de larges limites. En effectuant la réaction au des- sous de 30  0, on a obtenu des résultats particulièrement bons. 



   En résumé, le nouveau procédé de préparation d'amides d'acides acylaminocarboxyliques peut être caractérisé par le fait qu'on transpose en acyl- ss-aminocarboxylamides correspondant des esters ss-amino-carboxyliques   d'[alpha]-hydroxy-   ou   d'a-mercapto-carboxylamides   comportant au moins chacun un atome d'hydrogène amidique libre et un atome d'hydrogène libre au groupe aminogène, ou les sels de ces composés, par traitement avec des agents basiques de préférence ceux capables de ioniser un groupe amidique. 



   Les esters d'acides   -amino-carboxyliques   avec des   [alpha]-hydroxy-   ou des   [alpha]-mercapto-acyl-compeses   qui sont utilisés comme substance de départ peuvent encore présenter d'autres substituants. 



   Des groupes réactifs fonctionnels présents dans la matière de départ comme par exemple des groupes hydroxy, des groupes thioliques, des groupes carboxy- liques libres ou des 'groupes aminogène ne participant pas à la transposition: sont de   préférence,   protégés d'une manière usuelle. 



   Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des procédés connus ou le cas échéant suivant le procédé de la demande. 



   L'invention est décrite plus en détail dans l'exemple non limitatif qui suit, dans lequel les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple. 



  Glycoloyl-S-alanine-amide à partir de l'amide de l'acide O-(ss-alanyl)-glycolique. 



   A une solution d'amide de l'acide O-(ss-alanyl)- glycolique dans un mélange de dioxane et de butanol tertiaire qui a été obtenue par hydrogénolyse   de 560 mg (2momols) d'amide de l'acide O-(Cbzo-ss-alanyl)-glycolique en présence de 300 mg de charbon à 10% de palladium, de 15 cm de dioxane et de 15 cm de butanol tertiaire et par filtration subséquente, on ajoute une solution de 156 mg (4 momols) de potassium dans 25 cm de butanol tertiaire. Après avoir secoué   pendant deux heures à la température ambiantes on verse dans 50 cm d'eau et ajoute environ 2 g   d'Amberlite   IR 120 (sous forme hydrogénée).  Au.   bout de 15 minutes, la solution est neutre. On l'évapore sous vide.

   Par cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le   glycoloyl--alanine-amide   d'un point de fusion de   116-117 .   



   L'amide de l'acide O-(Cbzo-ss-alanyl)-glycolique peut être obtenu de la façon suivante : 
Dans 50 cm3 de tétrahydrofurane, on dissout   6,5   g (30   momols)   de   Cbzo--alanine   et, après addition de 4,6 cm3 (33 m.mols) de triéthylamine, on refroidit à -70 . On ajoute une solution de 33   momols   de phosgène dans du tolu-    ène, laisse reposer pendant 20 minutes à -70 , ajoute une solution préalablement refroidie de 2, 25 g (30 m.mols) d'amide de l'acide glycolique dans 20 cm de py-   ridine absolue et laisse reposer le mélange pendant 14 heures à 0 .

   Après avoir éliminé le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu dans de l'aci- de chlorhydrique binormal et de l'acétate d'éthyle, le lave avec de l'acide chlorhydrique   binormal,   avec une solution à   10%   de bicarbonate de potassium et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide. Il reste un résidu cristallin (5 g =   60%)   d'un point de fusion de 92 à 100 . Par recristallisation 

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 dans un mélange de chloroforme et d'éther (1:1),on obtient une préparation présentant un point de fusion double de   92-93 /101   les bâtonnets prismatiques se transformant en aiguilles à 92.

Claims (1)

1. REVENDICATION EMI3.1 1) Un procédé de préparation d'amides d'acides acyl-aminocarboxyliquesq caractérisé par le fait que par traitement avec des agents basiques on transpose en aoyI-P-amino-oarboxylamides correspondant des esters -ami:nooarboxyliques d'a-hydroxy- ou d'#-mercapto-carooxylamides comportant au moins chacun un atome d'hydrogène amidique et .Il# atome d'hydrogène libre au groupe aminogène, ou les sels de ces composés.

   Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points sui- vants 1) On traite par des agents fortement basiques des esters ss-amino-car- EMI3.2 boxyliques d',a-hyÓ.1.'oxy-carbor,rlaroides comportant chacun au moins un atome d'hydro- gène amidique et un atome d'hydrogène libre au groupe aminogène.

   2) On utilise comme agent fortement basique un alcoolate tertiaire de EMI3.3 métal alcalin ou aIl -1 ->o-terreux ou un amidure de métal alcalin ou alcalino"':1ier,:':-" r.eux dans de l'ammoniaque =liquide, @ 3) On utilise comme substances de départ des esters d'acides -aminés avec des amides de l'acide glycolique.

   II) A titre de produits industriels nouveaux : 4) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci- dessus EMI3.4 5) Les esters p-amino-carboxyliques d'a-hydroxy- ou d'ammercaptocarboxylamide s$ et leurs sels.

   6) Les composés tels que ceux définis sous 59 dans lesquels le reste a hydroxy-acylique est un reste de l'acide glycoliquêo 7) Le glycloy3a.anineaa3cle