BE499947A

BE499947A -

Info

Publication number: BE499947A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE POUR LA FABRICATION   D'AMINO-DIOLS.   



     Linvention   concerne des perfectionnements se rapportant à la production de composés chimiques et en particuler une méthode nouvelle pour la synthèse du dichloracétamido-2 para-   nitrophényl-1   propanediol-1,3, 
L'isomère optiquement actif de cet acylaminodiol qui est dextrogyre en solution dans l'éthanol est identique au produit dit naturel., obtenu par fermentation   d'une   culture de Streptomyces Venezuelae et connu sous le nom générique de "Chloramphénicol";

   il possède une activité antibiotique marquée et est un agent thérapeutique importante 
Selon la présente invention  on obtient le dichloracétamido-2 para-nitro-phényl-1 propanediol-1,3 en traitant par un acide dilué de préférence l'acide chlorhydrique diluée une oxazoline de formule 
 EMI1.1 
 (dans laquelle R représente un groupement   para-nîtrophényl   et R1 représente un groupement hydroxymethyl, où alternativement R représente un atome d'hy- drogène et R représente un groupement para-nitrophénylhydroxyméthyl) et en neutralisant ensuite le mélange réactionnel par une base telle que   l'ammo-     niaque.   



   On peut considérer que ces oxazolines ont soit la structure 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 soit la structure analogue : 
 EMI2.2 
 
Ces deux   oxazolines9   ainsi que   l'acylamido-diol   auquel, selon la présente invention, elles conduisent par une hydrolyse ménagée, contiennent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que d'isomères optiqueso Par analogie avec la nomenclature adoptée par Rebstock et al   (J.A.C.S.   Vol.

   71 ppo 2458- 2473) pour le chloramphenicol et ses isomères,les isomères de structure seront par la suite appelés respectivement   nérythro"   et "thréo"o 
Les deux formes érythro et thréo peuvent exister sous forme de racémates d'isomères optiquement actifs d'où il ressort que, théoriquement du moins, les composés de la présente invention peuvent exister chacun sous six formes différentes et   que,,   en conséquence, pour une formule structurale du type conventionnel utilisée dans le présent mémoire, est compris le mélange complet de toutes les six formes, les racémates des séries érythro et thréo et les 4 isomères individuels L-érythro,   D-érythro,

     L-thréo et   D-thréoo   
Il est à signaler que la représentation configurationnelle des isomères connus D et L n'a aucune relation avec le sens réel de rotation mais se réfère à la configuration concernant 1-'atome de carbone   alphao   L'isomère D-thréo de la formule II a la même configuration concernant l'atome de carbone alpha que l'isomère thérapeutiquement actif du chloramphénicol qui est désigné sous le nom de   D(-)-thréo   dichloracét-amido-2 p-nitro-   phényl-1   propanediol-1,3. 



   Pour le procédé selon la présente invention, on opère de préférence en chauffant   loxazoline   avec un acide minéral dilué   (l'acide   chlorhydrique dilué a donné des résultats très satisfaisants) jusqu'à dissolution compléter on refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le neutralise à l'ammonique. Si, comme il a été indiqué, l'ammoniaque donne des résultats particulièrement bons, d'autres bases peuvent également être utilisées, par exemple hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux et bases organiques fortes comme la triéthylamine. 



   On effectue de préférence   l'opération   de neutralisation à une température voisine de la température ambiante. Si on opère à une température supérieure à 30 , on risque d'hydroilser   le,--groupement   dichloracétamide. 



   Dans le procédé selon   1?invention   il ne se produit pas   d'épimé-   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 risationo Ainsiles DL- et D-thréo oxazolines de formule II et III don- nent respectivement les formes DL- et D- thréo du dichloracétamido-2-p- nitrophényl-1 propanediol-1,3 et sont par suite les produits de départ pré- férentiels dans ce procédé. Si on le désires on peut naturellement effec- tuer la résolution du produit racémique DL.

   Cependant les DL- et L-érythro oxazolines présentent également un certain intérêt, car les   épimères   éry- 
 EMI3.1 
 thro de l'acylamido-diol auxquels elles conduisent quand on les traite se- lon le procédé de l'invention peuvent être épimérisés en dérivés   thréoo   
On peut préparer les oxazolines en question en faisant réagir 
 EMI3.2 
 l'amino-2 para-nitrophényl-1 propanediol-ls3 de formule 
 EMI3.3 
 avec un   imino-éther   du type : 
 EMI3.4 
 (où R représente le résidu d'un alcool ROH) ou avec le sel d'addition acide d'un tel éther. Le mélange réactionnel obtenu contient les dérivés correspondants des deux types II et III que   1'on   peut   séparer.,   par exemple., par cristallisation fractionnée ou   chromatographie.   



   L'amino-diol répondant à la formule IV contient bien entendu deux atomes de carbone asymétriques et peut exister sous les formes érythro et thréo, dont chacune peut se présenter sous forme du racémate ou des isomères D ou Lo Dans le processus ci-dessus décrit de transformation de 
 EMI3.5 
 l'amino-diol en oxazolines il n'y a pas d'inversion d9érythro en thréo ou   inversemento   Il y a toutefois une nette différence entre les séries érythro et thréo en ce qui concerne les proportions des isomères des types II et III produiteso Dans la série thréo la proportion est sensiblement 2:3 tandis que dans la série érythro, le produit est sensiblement constitué en totalité du composé érythro du type II avec un faible pourcentage du composé érythro du type III. 



   La présente invention comprend le procédé global de préparation 
 EMI3.6 
 du dichloracétamido-2 pMa-nitrophényl-1 propanediol-ls3 (en particulier les formes DL et D thréo) à partir de 1-lamino-2 Batn-nitrophényl-1 propane- diol-1,3 qui comporte la réaction de l'amino diol (de préférence sous les formes DL- ou D- thréo) avec un dichloracétimino éther ou un sel d'addition acide d'un tel étherla séparation du mélange réactionnel soit de la di- 
 EMI3.7 
 chloracétamido-2 para-ni trophénylhydroxyméthyl-4 Â 2-oxazolîne soit de la dichloracétamido-2 ax anitrophényl 5 hydroxyméthy7.

   /.,, 2-oxazolines, le traitement de l'oxazoline avec un acide dilué et ensuite la neutralisation du mélange réactionnel avec une base comme il a été décrit plus   hauto   
Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants EXEMPLE 1.- 
On prépare comme suit la DL-thréo   dichlorométhyl-2-p-nitrophé-   
 EMI3.8 
 nyl hydroVméthyl-4 A 2-oxazoline 1 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 On dissout à chaud 6,7 g de DL-thréo   amino-2-p-nitro-phényl-l   
 EMI4.1 
 propanediolm,3 préparé d'après la méthode décrite par Rebstock et àl (J.A.C.S. 



  Vole 71 pp. 2458-2473) dans   40   cm3 de pyridine sèche et on traitepar 6,7 g de chlorhydrate de dichloracétiminoéthyl éther. On laisse reposer le mélan- ge à la température ambiante pendant quelques heures, et on élimine le chlorhydrate de pyridine par filtration. Par évaporation du solvant et cristallisation du résidu dans le méthanol on obtient la DL-thréo dichloro- 
 EMI4.2 
 méthyl-2 p-ni traphény1-hydroxyméthyl-4 b 2-oxazoline,, Plfo 163-164osa Trouvé à 0, 4302 ; Hg 393 ; Ne 9e3 ; Cl, 23go* Calculé pour CHl00N2G12 C, 43e25 ; He 3,18 ; N, 991 ci, 23yvo 
On traite 0,6 g de cette oxazoline par 3 cm3 d'acide chlorhy- drique dilué et on chauffe légèrement pour avoir une solution limpide. 



  Par   refroidissement  puis neutralisation à l'ammoniaque, on précipite le 
 EMI4.3 
 DL-thréo p-nitrophényl-1 dichloracétamido-2 propanediol1a38 P.F. 153-154  après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyl-éther de pétrole   ou-   dans l'eau contenant un peu- de méthanol. 
 EMI4.4 
 



  La D-thréo oxazoline optiquement pure.. P.F. 1.43-144 , préparée à partir du D(-)-thréo amino-2 p ar a-ni trophényl-1 propanediol-13 de la même manière que le racémique DL, et hydrolysée de fagon analogue donne le D(-)-thréo dichloracétamido-2 p-nitrophényl-1 propanediol-1$3e PoFo 152- 153 . 



    EXEMPLE   2.- 
 EMI4.5 
 On prépare comme suit la dichlorométhyl-2 p nitrophényl hydroxyméthyl-4 A 2-oxazoline On dissout 1993 g du chlorhydrate de l'avino-2-p-nitrophényl-1 propanediol-193 racémique de PeFo 206-208  dans 15 cm3 de pyridine anhydre. 



  On ajoute à cette solution   la$   g de chlorhydrate du dichloracétiminoéthyl éther P.F. 80 . On laisse réposer la solution à la température ambiante pendant 2 heures et le chlorhydrate de pyridine précipite. Le mélange est alors versé dans 100 cm3   d'eauo   Il cristallise rapidement un produite que l'on   filtre,   lave à l'eau et sèche à   100 o     C'est   l'érythro dichlorométhyl- 
 EMI4.6 
 2 E-nitrophénylhydroxyméthyl-4 A 2-oxazoline racémique, P.F. 167-1680. 



  On dissout 0,5 g de cette oxazoline racémique à environ 50  
 EMI4.7 
 dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique N/100 On refroidit, on ajoute 2 cm3- d'am- moniaque et on précipite ainsi le DL-érythro dzchloracétaïn.do 2 p-nitrophé- nyl-1 prop anediolml$3 fondant (après recristallisation) à l'0 72 a EXEMPLE 3.- On prépare comme suit la D-thréo dichloracétamido 2 para-nitro- phényl-5 hydroxyméthyl-4 Ô 2-oxazoline s On dissout à chaud 1,65 g de D(-) thréo amino-2 p- nitrophényl-1 propanedÉol-1,3 préparé selon la méthode décrite par Rebstock et al (J.A.C.S. 



  Vol. 71 pp. 2458-2473) dans 10 cm de pyridine sèche et on traite par 158 g de chlorhydrate de   dichloracétiminoéthyl   éther. On laisse le mélange repo- ser à la température ambiante pendant quelques heures et on élimine par filtration le chlorhydrate de pyridineo Par évaporation du solvant et trai- tement au méthanol on obtient un précipité que l'on filtre. On évapore le filtrat à sec et on soumet le résidu à une cristallisation fractionnée dans le benzèneo On obtient la D-thrêo dichlorométhyl-2   p-nitrophényl-5   
 EMI4.8 
 hydroxyméthyl-4 A 2-oxazoline, P.F. 132-133  et [0( J 20 - = 1365 D (C = 6,5 % dans l'acétate d'éthyle).

   Trouvé : s GS bzz H, z18 ; N915 CI, 2392 Calculé pour : CH1004N2C12 Co9 43,25 ; He 3el8 ; Ne 9,17 ; C1, 23,2%. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 On traite 095 g de cette oxazoline par l$acide chlorhydrique dilué à température suffisamment élevée pour qu'il y ait dissolution com-   plète.   Par refroidissement rapide, puis addition d'ammoniaque concentrée 
 EMI5.2 
 jusqu2à neutralité, on obtient le D-thréo-dichloracétamido-2 nm-nitrophényl-1 propanediol-1.3o Par recristallisation dans un mélange acétate deéthyle et éther de pétrole on obtient le produit purp PaFo 151Q g [0{) bzz - -250 (dans l'acétate d'éthyle)..

   D   EXEMPLE 40-    
 EMI5.3 
 On traite Oe75 g de 1Lthréod.ichloracétatn.do 2 bara-ni traphé- nyl-5 hydroxyméthyl-4 6 2-oxazoline P.F. 128-12,9'De préparée de la même façon que   l'isomère   D de 1-9 exemple 3 avec 12 cm3   diacide   chlorhydrique di- lué et on chauffe légèrement le mélange pour obtenir une solution limpideo Par traitement à l'ammoniaque comme décrit dans l'exemple 3, on-obtient avec 
 EMI5.4 
 un rendement presque théorique le DL-thréod.ichloracétamido-2 para-ni tra- phényl-1 propmediol-lp3 PoFo 150 g après recristallisation dans un mélan-

Claims

ge acétate d'éthyl et éther de pétroleo RESUME. Linvention concerne . 1 ) Un procédé pour la préparation de dichloracétamido-2 para- EMI5.5 nitrophényl-1 propanediol-l3 caractérisé en ce qu'on traite par un acide dilué une oxazoline de formule , EMI5.6 EMI5.7 (dans laquelle R représente un groupement ara-nitrophényl et IL représente un groupement hydraxyméthy1$1 ou alternativement R représente un atome dehydrogène et R 1 représente un groupement parani trophény1 hydroxyméthyl) puis qu'on neutralise le mélange réactionnel par une base.

2 ) Des modes de réalisation du procédé selon 1 caractérisé par les points suivants pris ensemble ou séparément a) L'oxazoline est une DL- ou D- thréo dichloracétamido-2 po nitrophénylhydroxyméthyl-4 à 2-oxazoline. b) L'oxazoline est une DL- ou D- thréo dichloracétamido-2 po EMI5.8 nitrophényl-5 hydroxyméthyl-4 2-oxazoline. c) L'oxazoline est dissoute dans de l'acide chlorhydrique dilué à chaud la solution refroidie puis neutralisée par addition d'ammoniaque. d) L'oxazoline est préparée par réaction entre l'amino-2 po EMI5.9 nitrophényl-1 propanedîol-1,3 et un dichloracétiminoéther ou un sel de ce- lui-ci.

e) L'oxazoline est préparée par réaction entre le DL- ou D- EMI5.10 thréo dichloracétamido-2 ponitraphényl-l propanediol-1,3 et un dichloracé- timino éther ou un sel de celui-ci et séparation par cristallisation frac- <Desc/Clms Page number 6> tionnée ou chromatographie., de l'oxasoline désirée du milieu réactionnel et de l'oxazoline de structure différente qui se forme simultanément.

N.R. L'intitulé de l'invention doit se lire : " Procédé pour la fabrication de dichloracétamido para- nitrophényl propanediols" au lieu de : " Procédé pour la fabrication d'aminediols" au littera e) du point 2 du Résumé, lire : " D-thréo amino-2..." au lieu de : " D-thréo dichloracétamido-2"