v
<EMI ID=1.1>
véhiculée usuels.
En outre, la présente invention a pour objet la préparation
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R et R. ont lea significations mentionnées ci-dessus, par un procédé qui consiste à faire réagir de manière connue un aoide oarboxylique répondant à la formule générale IV
R-COOH (IV)
dana laquelle R a la signification mentionnée ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci avec une pipérazine répondant à la formule générale V
<EMI ID=4.1>
dana laquelle R. a la signification mentionnée ci-dessus, à soumetre ensuite, le cas échéant, le produit à l'hydrogénation catalytique et/ou à l'alkylation et à convertir, le cas échéant, les produits obtenus en lea sels correspondants au moyen d'acides tolérés par
<EMI ID=5.1>
Le^ acides carboxyliques à utiliser comme matières de départ et répondant d la formule générale VI
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1> peuvent avoir la signification
suivantes
<EMI ID=8.1>
ou 2.6- ou 3.4- ou 3.5-dichloro- ou diLro�o- ou difluorobenzylid�ne, le 2.3.5- ou 2.4.5- ou 3.4.5-trichloro- ou
<EMI ID=9.1>
procédés connus, par exemple, d partir de leurs nitriles
(préparés, par exemple, selon les procédés faisant :'objet des brevets allemands 1 088 972 en date du 11 décembre 1958
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
comme solvant.
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
formule générale VII
<EMI ID=16.1>
sont substituée l'atome de carbone 5 par des rente@ phényles
qui peuvent porter dans le noyau un ou plusieurs atomes d'halogène, le groupe alkyle ou alkoxy de bas poids moléculaire, le ces échéant des groupes phényle et/ou phényloxy qui peuvent être substitués*
Aussi le reste 2-phényl-vinyle qui peut être présent en pool" tion 2 de l'acide oarboxylique de formule VII peut être substitué dana le noyau benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes alkyle et/ou alcoxy de bas poids moléculaire. Pour les sub-
<EMI ID=17.1>
peut mentionner comme atomes d'halogène tous les halogènes, en particulier le chlore, et le fluoré, des groupes alkylea de bas poids
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes alkyle et/ou alcoxy de bas poids moléculaire on mentionnera, par exemple, les restes phényle, 4-chloro- ou bromo- ou fluoro-phényle, 2.4-dichlorophényle, 4-méthoxy-phényle, phénoxy- et 4-chloro-phénoxy.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
et imidazoles d'acide carboxylique etc.
Comme deuxième composante réactionnelle selon le procède
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
par de l'halogène, des groupes hydroxy ou alcoxy de bas poids molé-
<EMI ID=25.1>
l'acide carboxylique, se fait avec séparation de 1 mole d'eau. C'est pourquoi, il est utile d'opérer en présence d'une substance fixant l'eau. A ce but, il se prête, par exemple, des carbodiimides, par exemple, le dicyclohexyl-carbodiimide, qui sont convertis en les urées correspondantes. De manière favorable, on effectue la réaction
<EMI ID=26.1>
ou aromatiques ainsi que dans des étheis aliphatiques ou aromatiques.
Cn mentionnera, par exemple, le dioxane, le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène, le diméthyl-formamide ou l'acétonitrile. La
<EMI ID=27.1>
faiblement élevée, de préférence d la température ambiante. Dans la ORIGINAL
<EMI ID=28.1>
et peut ainsi être séparée
<EMI ID=29.1>
concentration du filtrat.
Il est utile d'utiliser au lieu des acides carboxylique3 répondant aux formules VI et VII leurs dérivés réactifs, surtout les chlorures d'acide, mais aussi d'autres dérivés des acides carboxyliques comme, par exemple, les fluorures, bromures, esters, anhydrides de l'acide carboxylique, les anhydrides
<EMI ID=30.1>
ou les imidazolides de l'acide carboxylique.
O
Si l'on utilise des chlorures d'acide que l'on
peut obtenir, par exemple, de manière usuelle d partir des acides correspondants par réaction avec du chlorure de thionyle, on peut réaliser le procédé objet de l'invention de manière à
faire réagir ces chlorures d'acide avec la base de pipérazine
en présence d'un solvant. A ce but, on utilisera, par exemple,
<EMI ID=31.1>
benzine, le benzène ou le toluène, des éthers cornue, par exemple, les étheis diéthylique et diisopropylique, l'anisol,
<EMI ID=32.1>
et de l'achever par chauffage, par exemple, jusqu'au point d'ébullition du solvant.
<EMI ID=33.1>
pipérazide libre. Il est aussi possible de capturer l'hydracide
halogène qui s'est formé pendant la réaction par un agent fixant l'acide. A cette fin, on utilise, par exemple, des bases minérales telles que le carbonate de sodium ou des aulnes tertiaires
<EMI ID=34.1>
cas, il se forme les pipérazides libres de l'acide carboxylique
<EMI ID=35.1>
être obtenus de la manière usuelle, par exemple, par évaporation
<EMI ID=36.1>
pour la réaction, il est utile d'ajouter l'agent fixant l'acide
<EMI ID=37.1>
pipérazine, Dans un tel cas on obtient aussi les pipérazides
<EMI ID=38.1>
conditions particulièrement protectrices et on l'applique favorablement quand il y a le danger que les chlorures diacide réagissent
<EMI ID=39.1> température ambiante. Après avoir éliminé le chlorhydrate de la
<EMI ID=40.1>
ou l'ester d'acide acétique, au moyen d'acide chlorhydrique aqueu De ceu chlorhydrates bruts on obtient les pipérazides libres par dissolution dans de l'eau et par addition d'agents alcalins, comme, par exemple, de la lessive de soude diluée, de l'ammoniaque ou
de l'hydroxyde de barium. Dans le cas de formes stéréo-
<EMI ID=41.1>
seulement par trituration avec la baguette en verre et addition
<EMI ID=42.1>
ou le benzène et, après évaporation, faire cristalliser le résidu par addition, par exemple, d'hydrocarbures satures tels que l'hexane ou un mélange de ses homologues supérieurs. En dissolvant et faisant cristalliser de nouveau le résidu, le
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
il restent, cependant, d'une consistance huileuse et ne peuvent être plus purifiés par distillation.
Selon le procédé objet de l'invention il est aus3i
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
entre 180 et 250[deg.]C. Dans quelques cas il peut être favorable d'utiliser un solvant ou diluant. A cette fin on utilise, par
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
réaction possède dans sa chaîne aliphatique une liaison double,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1> éliminer encore par hydrogénation. Dans un tel cas, il est utile d'opérer en présence d'un solvant. On mentionnera, par exemple, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
grande.
Pour cette raison, il peut être avantageux d'opter à une
<EMI ID=55.1>
beaucoup de cas, cependant, des conditions normales suffisent.
<EMI ID=56.1>
obtenu selon le procédé de l'invention n'est pas substitue, on
<EMI ID=57.1>
réagir la base selon des méthodes connues avec des agents d'alkylation coince, par exemple, des halogénures d'alkyle,
des sulfates de dialkyle, des esters alkyliques d'acides sulfoniques ou des epoxydes.
Les produits obtenus selon le procédé de 1 invention sont des substances incolores solides ou des huiles visqueuses non-
<EMI ID=58.1>
etc.
<EMI ID=59.1>
encore de noyer, spécifiquement actif contre la petite douve (dicrocoelium dendriticum). Des examens expérimentaux pouvaient âtre réalisés jusqu'ici seulement sur une petite échelle chez des moutons infectas naturellement étant donné que les résultats d'examens scientifiques obtenus jusqu'à présent sur la biologie
<EMI ID=60.1>
le cycle de dicrocoelium dendriticum dans le laboratoire. Seulement les nouvelles connaissances de Honorât et Graefe
<EMI ID=61.1>
concernant la qualification de différents animaux de laboratoire corsée hâtes finals pour dicrocoelium dendriticum rendaient
<EMI ID=62.1>
Au cours de tels examens on a trouvé l'action ex-
<EMI ID=63.1>
préparés selon le procédé de l'invention. On détermine le succès du traitement chez des hamsters dorés par un examen des excréments avant et 2 autres examens apr�s le traitement
<EMI ID=64.1>
dorés on détermine la dose suffisant pour éliminer l'infesta-
<EMI ID=65.1>
trouvées chez l'hamster doré pour plusieurs produits préparés
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
On peut appliquer les produits de l'invention par voie buccale ou parentéraie -de préférence par voie buccale- tels quels ou sous forme de sels correspondants, le cas échéant en ajoutant
<EMI ID=75.1>
peut contenir, par exemple, comme adjuvants et véhicules, par exemple,
de l'acide silicique bien réparti ou du sulfate coco-lorolique
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
substances connues comme, par exemple, l'amidon de mais,
le lactose, la pectine, en particulier l'ultra-amylopectine
(glycolate de Na-amylopectine), le talc etc. Les préparations galéniquea sont fabriquées selon des méthodes usuelles.
Si l'on utilise les produits objet de l'invention sous forme de poudres capables d'être formées en suspensions, cellesci peuvent contenir, par exemple, environ 5 à 90%, de préférence
<EMI ID=78.1>
La teneur en substance active de comprimés dont on peut former,'le cas échéant, des suspensions, se situe, par exemple,
<EMI ID=79.1>
les substances actives aussi sous forme de leurs solutions ou suspensions, la teneur en substance active de ces préparations
<EMI ID=80.1>
aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
il se forme la dicyclohexyl-urée qui se précipite. On l'essore à la trompe et on évapore le filtrat à sitcité. On dissout le résidu dans de l'éther, on le lave avec de l'eau et on le sèche au dessus de sulfate de sodium. Après évaporation répétée on reprend la base restante dans de l'alcool, on la neutralise au moyen d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et on fait cristalliser le chlor-
<EMI ID=84.1>
acétique par addition d'éther jusqu'au trouble. On peut le dissoudra
<EMI ID=85.1>
incolores
<EMI ID=86.1>
méthyl-pipérazide de l'acide bis-(3.4-dichlorobenzyl)-acétique libre
cristallise dans de la benzine et fond à 114-116[deg.] c.
EXEMPLE 2
<EMI ID=87.1>
A une solution de 32.8 grammes de chlorure de bis-(4-chloro-benzyl)acétyle (préparé à partir d'acide bis-(4-chlorobenzyl)-acétique d'un point de fusion de 124 - 126[deg.]C) dans 40 cm<3> d'acétone on ajoute goutte à goutte 11 grammes de N-méthyl-pipérazine par quoi la
<EMI ID=88.1>
sans chauffage, on concentre la solution par évaporation et on dissout le résidu huileux dans de l'eau. De cette solution on libère la base par addition de solution d'hydroxyde de sodium 2 foie normale et on la reprend dans de l'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau et séchage au dessus de sulfate de sodium on chasse le
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
�e manière analogue on obtient!
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
Le maléate (dans de l'éthanol) fond à 208-210[deg.]C. EXEMPLE 3
<EMI ID=93.1>
lque Dana 90 cm d'acétone on dissout 50.2 grammes (0.1 mole de chlorure
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
diluer
<EMI ID=97.1>
après avoir été reoristallieée dana de l'acétate d'éthyle fond à
<EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
;i
i;..
<EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
pipérazine..
EXEMPLE 4
<EMI ID=104.1> On dissout 60 grammes de chlorure d'acide B.B-bis-(4-chloro-
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
refluxe, on le traite avec de la solution d'hydroxyde de sodium diluée ou de la solution de carbonate de sodium et on lave
la couche de benzine séparée avec de l'eau. La base libre
obtenu après concentration de la phase benzénique fond à
157-158[deg.]C après avoir été recristallisée dans de l'éthanol.
Au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique et d'éther on obtient
<EMI ID=108.1>
MAI
<EMI ID=109.1>
f
<EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1>
on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux ,jusqu' ce que
faiblement
<EMI ID=112.1> pour 2 heures avec reflux, après refroidissement on ajoute de l'eau et de la lessive de soude, on lave la phase benzénique séparée avec de l'eau, on sèche au dessus de sulfate de sodium et on la concentre. Au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique on obtient
<EMI ID=113.1>
piperazine.
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
refroidissement du mélange on ajoute de l'eau et on rend la substance alcaline au moyen de solution d'hydroxyde de sodium deux fois normale, on sépare la couche benzénique. On lave la solution benzénique avec de l'eau, on la sèche au dessus de sulfate de
<EMI ID=116.1>
De manière analogue on obtient:
<EMI ID=117.1>
on concentre le filtrat et on libère la base au moyen de solution
d'hydroxyde de sodium. On ajoute à la base de l'éther et de l'acide <EMI ID=118.1>
De manière analogue on obtient:
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
bia-(4-chlorophényl)-B-phényl-propionique d'un point de
<EMI ID=121.1>
phényl-propionique et de N-benzyl-pipérazine. On en obtient
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
0
de 169-170 C (dans un mélange d'alcool et d'éther).
<EMI ID=124.1>
triphényl-propionique d'un point de fusion de 229-231[deg.]C
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
nation on en obtient le chlorhydrate de pipérazide d'acide
<EMI ID=127.1>
(dans de l'alcool). EXEMEE 10 <EMI ID=128.1>
d'un point de fusion de 125-126[deg.]C) d 60 cm<3> d'acétone.
<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1> On la reprend avec de l'éther, on lave la solution avec de l'eau et on la concentre par évaporation. Le résidu de la solution d'éther cristallise dans du cyclohexane. On obtient <EMI ID=132.1>
On dissout 21.5 grammes de N'-benzyl-pipérazide d'acide bis-(4-
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
visqueuse (15'grades). L'oxalate (dans de l'alcool) se décompose
<EMI ID=135.1> <EMI ID=136.1>
après évaporation est dissous et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique. On obtient le chlorhydrate
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
été recristallisée dans un mélange d'alcool et d'éther la substance
<EMI ID=139.1>
b) On chauffe pour 4 heures avec reflux et tout en agitant <EMI ID=140.1>
propionique avec 2 grammes de chlorhydrine d'éthylène, 1.4 gramme d'hydroxyde de potassium et 50 cm de benzène. Après refroidissement, on lave avec de l'eau, on sèche au dessus de sulfate de sodium et
+) dan
<EMI ID=141.1>
on concentre la solution. De la ba3e obtenue sous forme huileuse,
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=144.1>
de benzène et on maintient le mélange réactionnel 'encore pour 3 heures à 75[deg.]C.
Après refroidissement on essore à la trompe, on concentre le solvant
<EMI ID=145.1>
avec de l'eau on extrait le pipérazide de la solution d'éther
au coyen d'acide acétique deux fois normale. On le libère de nouveau au moyen de solution d'hydroxyde de aodium diluée on le reprend avec de l'éther at on le convertit en maléate. Il e forme
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
on ajoute goutte à goutte une solution de 2.2 grades de N-
<EMI ID=148.1>
heures a 1 'ébullition, on chasse le benzène par distillation.
On traite le résidu avec de la solution d'hydroxyde de sodium
2 fois normale et avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche
<EMI ID=149.1> recristallise dans 200 millilitres d'un mélange se
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
foncé, et il solidifie finalement. Après refroidissement on
<EMI ID=154.1>
impuretés restantes et on fait précipiter l'acide libre en ajoutant un excès d'acide acétique. On essore 1 la trompe, on lave avec de l'eau et on fait cristalliser le produit brut obtenu
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1> bien. On poursuit l'agitation pour 10 minutes. Ensuite on ajoute
en
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
le mélange pour 1 heure à 0[deg.]C et pour encore 3 heures à la température ambiante. Ensuite on essore à la trompe le chlorhydrate de tribthylamine qui s'est précipité, on concentre le filtrat
pur évaporation sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'éther au résidu huileux et on secoue la couche d'éther séparée au moyen d'acide chlorhydrique dilué. Par addition de solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que la massa contre une réaction alcaline, on libère la base et on la reprend avec de l'éther.
Après élimination de l'éther par évaporation et au traitement du
<EMI ID=170.1>
l'éther de pétrole). Le chlorhydrate préparé selon l'exemple 1 fond d 206[deg.]C est est très facilement soluble dans l'eau,
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
EXEMPLE 57
<EMI ID=183.1>
de dioxane on ajoute 5 grammes de N-méthyl-pipérazine et ensuite, en agitant, 10.2 grammes de cyclohexylamine-carbodiimide.
On agite le mélange réactionnel encore pour 4 heures à 25[deg.] C.
On élimine l'urée qui s'est formée, par essorage à la trompe,
on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'éther au résidu huileux et on secoue la couche d'éther séparée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Par addition de solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que
la réaction soit alcaline on libère la base et on la reprend avec de l'éther. Après élimination de l�ther par évaporation
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>