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LES LABORATOIRES FRANCAIS DE CHIMIOTHERAPIE, résidant à PARIS.
NOUVELLE ISONICOTOYL HYDRAZONE ET SON PROCEDE DE PREPARATION.
La présente invention est relative à une nouvelle isonicotoyl hydrazone, à savoir l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfoni- que de formule
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et à son procédé de préparation.
On sait que l'isonicotoyl hydrazide possède une activité bacté- riostatique élevée sur les cultures du Mycobacterium tuberculosis et mani- feste une action¯curative sur l'infection tuberculeuse expérimentale des a- nimaux.
De nombreuses isonicotoyl hydrazones possédant le groupement :
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présentent également une activité du même ordre sans qu'on ait pu jusqu'à
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présent déterminer si celle-ci n'est pas simplement due à la libération de l'hydrazide lui-même au cours d'un processus hydrolytique survenant, soit dans le milieu de culture, soit dans l'organisme animal lui-même.
Les demandeurs ont mis en évidence le rôle important joué par l'al- déhyde à partir duquel est formée l'hydrazone en ce qui concerne l'activité de ce dernier produit et notamment sa toxicité.
Tous les composés connus de la famille sus-décri te sont en effet assez toxiques et ne peuvent, de ce fait, être utilisés aux doses qui se- raient souhaitables pour leur prescription thérapeutique.
Il a été découvert selon l'invention que l'isonicotoyl hydrazone formée à partir du benzaldéhyde métasulfoné présentait des propriétés remar- quables quant à son activité et sa non-toxicité, propriétés qu'on ne retrou- ve pas chez les corps de même famille.
Les demandeurs ont en effet préparé et expérimenté un grand nom- bre d'hydrazones de formule générale :
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dans lesquelles les groupements R et R' étaient choisis dans le but de mo- difier les propriétés pharmacologiques des corps grâce aux groupements fonc- tionnels qu'ils portaient eux-mêmes.
L'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique s'est révélé être supérieur à tous ces corps et même à ses isomères et homologues directs.
C'est ainsi que si l'on remplace le benzaldéhyde métasulfoné par un isomère dans lequel le groupe sulfonique occupe une autre position par rapport à la fonction aldéhyde, l'hydrazone obtenue présente des propriétés moins favorables que celles de l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique, dont l'activité chimiothérapique est la plus élevée des composés décrits jusqu'à ce jour contre l'infection tuberculeuse expérimen- tale.
Alors que le sel de soude de cet acide est toléré pendant 15 jours d'une façon parfaite à la dose journalière de 50 mg. par souris de 20 gr., soit 2,6 gr. par kilo per os et à la dose de 1 gr. par kilo en injection in- traveineuse rapide, il montre une activité suppressive totale vis-à-vis de l'infection expérimentale de ces mêmes animaux à la dose de 1/10 de mg. per os et par animal, durant 50 jours de traitement. Ces chiffres correspondent à un coefficient chimiothérapique ou rapport de la dose active à la dose to- lérée de 1/500, coefficient qui est le plus élevé qui ait été observé jus- qu'à ce jour.
Chez l'homme, l'administration de ce corps à la dose journalière de plusieurs grammes est tolérée sans aucun symptôme secondaire.
L'invention a donc pour objets, à titre de produits industriels nouveaux, l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique et ses sels.
Cet acide est un corps microcristallin, blanc jaunâtre, très peu soluble dans l'eau, sans point de fusion défini, se dissolvant aisément dans les solutions basiques en donnant des sels neutres bien cristallisés, modé- rément solubles dans l'eau et généralement insolubles dans l'alcool.
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En raison des fonctions acide et basique qu'il contient, l'acide hydrazone est de réaction faiblement acide et l'acide acétique en excès le déplace de ses sels. Comme l'acide sulfanilique, il est pratiquement insolu- ble dans les acides minéraux dilués.
Presque blanc au moment de sa précipitation par les acides, il jaunit faiblement par contact prolongé avec l'air.
Ses sels alcalins sont par contre inaltérables et supportent la stérilisation.
Le sel de soude cristallise en fines aiguilles blanches, coton- neuses, renfermant trois molécules d'eau de cristallisation, solubles à 1 gr. dans 33 ce. d'eau à 18 , extrêmement solubles à chaud.
Le sel d'ammonium cristallise en aiguilles blanches, solubles dans
11 parties d'eau à 18 ; le sel de lithium se dissout dans 10 parties d'eau froide.
Le sel de diéthylaminoéthanol, par suite de son extrême solubili- té, convient particulièrement pour l'administration parentérale.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique et de ses sels, consistant à condenser l'isonicotoyl hydrazide avec l'acide benzaldéhyde métasulfonique, et à salifier éventuellement le groupe sulfonique du produit obtenu.
La condensation..est effectuée en milieu aqueux, neutre ou acide.
On peut également préparer au préalable l'acide benzaldéhyde méta- sulfonique par sulfonation du benzaldéhyde et ajouter directement l'isonico- toyl hydrazide au milieu réactionnel dilué pour diminuer son acidité.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1 -
Dans un ballon de 3 litres, muni d'un agitateur et d'un thermomè- tre, on place 1 kg. d'oléum à 35% de SO3. En agitant bien, on introduit, sans refroidir et goutte à goutte, 212 gr. (2 mol. ) de benzaldéhyde frai- chement distillée. A la fin de la réaction, la température est d'environ 60-65 .
La masse réactionnelle est alors chauffée, pendant 10 minutes, au bain-marie bouillant.
Après refroidissement, on verse lentement la masse dans un réci- pient contenant 3 kg. de glace pilée.
La petite quantité de benzaldéhyde n'ayant pas réagi est éliminée par distillation de la solution aqueuse (environ 400 ce de distillât).
La solution refroidie est diluée avec son volume d'eau, (vol. fi- nal : 8 litres), ce qui correspond à une solution acide trois fois normale.
A cette solution, on ajoute 200 gr. d'isonicotoyl hydrazide préalablement dissous dans un litre d'eau tiède.
L'hydrazone se sépare immédiatement, on la filtre, la lave abon- damment à l'eau jusqu'à élimination complète de l'acide sulfurique, puis une dernière fois avec 500 ce d'alcool à 90 .
Le produit séché au bain-marie représente un rendement pratique- ment théorique par rapport à 1 'hydrazide employé.
EXEMPLE 2 -
Pour préparer le sel de sodium, on traite une molécule d'acide hydrazone, soit 305 gr., par un litre d'eau + 500 ce de soude 2N. On chauffe
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jusqu'à dissolution et laisse le sel cristalliser par 24 heures de séjour à la glacière. Le sel est filtré, lavé avec 400 ce d'alcool absolu et séché à l'air. On obtient ainsi 315 gr. du sel de soude blanc neige, cristallisé avec 3 molécules d'eau.
A partir des eaux mères, on récupère une petite quantité d'acide hydrazone par acidification.
On peut opérer de la même manière pour obtenir les autres sels de l'acide.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits qui n'ont été cités qu'à titre d'exemples.
REVENDICATIONS.
1. L'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique de f ormule :
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et ses sels, à titre de produits industriels nouveaux.
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LES LABORATOIRES FRANCAIS DE CHIMIOTHERAPIE, residing in PARIS.
NEW ISONICOTOYL HYDRAZONE AND ITS PREPARATION PROCESS.
The present invention relates to a novel isonicotoyl hydrazone, namely benzylidene isonicotoyl hydrazone metasulfonic acid of formula
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and its method of preparation.
It is known that isonicotoyl hydrazide has a high bacteriostatic activity against cultures of Mycobacterium tuberculosis and shows a curative action on experimental tuberculosis infection in animals.
Many isonicotoyl hydrazones having the group:
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also present an activity of the same order without having been able to
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present to determine whether this is not simply due to the release of the hydrazide itself during a hydrolytic process occurring either in the culture medium or in the animal organism itself.
The applicants have demonstrated the important role played by the aldehyde from which the hydrazone is formed with regard to the activity of the latter product and in particular its toxicity.
All of the known compounds of the above-described family are in fact quite toxic and cannot, therefore, be used at the doses which would be desirable for their therapeutic prescription.
It was discovered according to the invention that the isonicotoyl hydrazone formed from metasulfonated benzaldehyde exhibited remarkable properties with regard to its activity and its non-toxicity, properties which are not found in bodies of the same family. .
Applicants have in fact prepared and tested a large number of hydrazones of general formula:
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in which the R and R 'groups were chosen with the aim of modifying the pharmacological properties of the bodies by virtue of the functional groups which they themselves carried.
Benzylidene isonicotoyl hydrazone metasulfonic acid has been shown to be superior to all of these bodies and even to its direct isomers and homologues.
Thus, if one replaces the metasulfonated benzaldehyde by an isomer in which the sulfonic group occupies another position relative to the aldehyde function, the hydrazone obtained exhibits less favorable properties than those of benzylidene isonicotoyl hydrazone acid. metasulfonate, the chemotherapeutic activity of which is the highest of the compounds described to date against experimental tuberculosis infection.
While the soda salt of this acid is perfectly tolerated for 15 days at a daily dose of 50 mg. per mouse of 20 gr., ie 2.6 gr. per kilo per os and at a dose of 1 gr. per kilogram by rapid intravenous injection, it shows total suppressive activity vis-à-vis the experimental infection of these same animals at a dose of 1/10 mg. per os and per animal, for 50 days of treatment. These figures correspond to a chemotherapeutic coefficient or ratio of the active dose to the sustained dose of 1/500, which coefficient is the highest which has been observed to date.
In humans, the administration of this body at a daily dose of several grams is tolerated without any secondary symptoms.
A subject of the invention is therefore, as new industrial products, benzylidene isonicotoyl hydrazone metasulfonic acid and its salts.
This acid is a microcrystalline body, yellowish white, very slightly soluble in water, without a defined melting point, easily dissolving in basic solutions giving neutral salts which are well crystallized, moderately soluble in water and generally insoluble. in alcohol.
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Due to the acid and basic functions that it contains, hydrazone acid reacts weakly and excess acetic acid displaces it from its salts. Like sulfanilic acid, it is practically insoluble in dilute mineral acids.
Almost white when precipitated by acids, it turns slightly yellow on prolonged contact with air.
On the other hand, its alkaline salts are unalterable and support sterilization.
The soda salt crystallizes in fine white cottony needles, containing three molecules of water of crystallization, soluble in 1 gr. in 33 this. water at 18, extremely hot soluble.
Ammonium salt crystallizes in white needles, soluble in
11 parts of water to 18; the lithium salt dissolves in 10 parts of cold water.
The diethylaminoethanol salt, due to its extreme solubility, is particularly suitable for parenteral administration.
A subject of the invention is also a process for the preparation of metasulfonic benzylidene isonicotoyl hydrazone acid and its salts, consisting in condensing the isonicotoyl hydrazide with metasulfonic benzaldehyde acid, and optionally in salifying the sulfonic group of the product obtained.
The condensation is carried out in an aqueous, neutral or acidic medium.
Benzaldehyde metasulfonic acid can also be prepared beforehand by sulfonation of benzaldehyde and the isonicotyl hydrazide directly added to the dilute reaction medium to reduce its acidity.
The examples below illustrate the invention without limiting it.
EXAMPLE 1 -
In a 3-liter flask fitted with a stirrer and a thermometer, 1 kg is placed. oleum at 35% SO3. While stirring well, we introduce, without cooling and drop by drop, 212 gr. (2 mol.) Of freshly distilled benzaldehyde. At the end of the reaction, the temperature is about 60-65.
The reaction mass is then heated for 10 minutes in a boiling water bath.
After cooling, the mass is slowly poured into a container containing 3 kg. of crushed ice.
The small amount of unreacted benzaldehyde is removed by distillation from the aqueous solution (about 400 cc of distillate).
The cooled solution is diluted with its volume of water (final volume: 8 liters), which corresponds to a three times normal acid solution.
To this solution is added 200 gr. of isonicotoyl hydrazide previously dissolved in a liter of lukewarm water.
The hydrazone separates immediately, it is filtered, washed with copious amounts of water until the sulfuric acid has been completely eliminated, then a final time with 500 cc of 90% alcohol.
The product dried in a water bath represents a practically theoretical yield based on the hydrazide employed.
EXAMPLE 2 -
To prepare the sodium salt, one molecule of hydrazone acid, ie 305 gr., Is treated with one liter of water + 500 cc of 2N soda. We heat
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until dissolved and let the salt crystallize after 24 hours in the cooler. The salt is filtered, washed with 400 cc of absolute alcohol and air dried. We thus obtain 315 gr. snow-white soda salt, crystallized with 3 water molecules.
From the mother liquors, a small amount of hydrazone acid is recovered by acidification.
We can operate in the same way to obtain the other salts of the acid.
Of course, the invention is not limited to the embodiments described which have been cited only as examples.
CLAIMS.
1. Benzylidene isonicotoyl hydrazone metasulfonic acid in the form of:
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and its salts, as new industrial products.