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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES, AYANT UNE
VALEUR PHARMACEUTIQUE.
La présente invention concerne des perfectionnements à la pré- paration de composés organiques ayant une valeur pharmaceutique.
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On sait que le composé l-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridino pro- pan-1-ol est un agent spasmolytique actif et un agent thérapeutique favorable dans des cas de paralysie agitante. Jusqu'à présent, on 1-la préparé par un procédé qui comprend la formation de l-phényl-3-pipéridinoprop-l-one et la réaction de ce composé avec un réactif de Grignard de cyclohexyle. Les rende- ments obtenus dans la série des opérations nécessaires sont faibles, particuliè- rement parce que les réactifs de Grignard de cyclohexyle ne sont pas très réac- tifs.
Des expériences effectuées sur l'hydrogénation catalytique de composés ayant la formule générale :
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où R représente un groupe pipéridino ou pyrrolidino, ont abouti à la découver- te que la réaction s'effectue de façon continue (sans aucune interruption in- termédiaire de la vitesse d'absorption d'hydrogène qui correspondrait à la ré- duction d'un seul des deux radicaux phényles), jusqu'à l'obtention du produit entièrement saturé de formule générale
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mais qu'il est possible, en arrêtant la réaction à un stade intermédiaire, de séparer le dérivé semi-saturé de formule générale
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sous forme pure. On a trouvé que la vitesse d'absorption de l'hydrogène dépend d'un certain nombre de facteurs.
La réaction progresse à différentes vitesses dans différents solvants; elle est par exemple plus rapide dans l'acide acéti- que glacial que dans l'acide acétique aqueux ou l'éthanol, et on a trouvé que les composés de sels d'acide chlorhydrique s'hydrogénisent plus rapidement que les bases libres. En outre, une augmentation de la quantité de catalyseur uti- lisée aboutit à une vitesse de réaction plus élevée.
On a trouvé que si l'on tient compte des facteurs ci-dessus, il est possible de choisir des conditions telles que la vitesse de réaction puis- se être réglée. En l'arrêtant après qu'un léger excès d'hydrogène au delà de 3 moles a réagi, pour assurer l'élimination complète de la matière de départ (I), on peut séparer et purifier le dérivé semi-saturé (III) ainsi produit, par exemple par cristallisation à partir d'un solvant dans lequel il est peu soluble,tel que le pétrole léger et dans lequel le produit entièrement saturé (II) est considérablement plus soluble.
Les deux composés l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéridino-propan-l- ol et le composé inconnu jusqu'à présent 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidino- propan-1-ol qu'on a également trouvé être efficace dans le traitement de la paralysie agitante, peuvent être présentés au point de vue pharmaceutique sous forme de sels d'acides qui ne sont pas toxiques aux doses auxquelles on utili- se le composé.
Suivant la présente invention,un procédé de préparation d'un composé ayant la formule générale (III) comprend le traitement d'un composé de formule générale (I) par hydrogénation catalytique, l'arrêt de la réaction quand un léger excès d'hydrogène au delà de 3 moles a été absorbé, et la sépa- ration du composé (III) ainsi formé.
L'invention est illustrée par les exemples suivants dans les- quels toutes les températures sont données en degrés centigrades.
EXEMPLE 1. -
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On dissout 5 gr de 3s1-diphênyl 3pipéridinopropan 1-01 dans 50 ml d'acide acétique glacial, auquel on ajoute 1,3 gr d'oxyde de platine (catalyseur d'Adams) et on agite dans une atmosphère d'hydrogène. Après une ab- sorption d'hydrogène équivalente à 3,4 moles par mole de composé, on sépare le catalyseur par filtration et on dilue le filtrat par 150 ml d'eau. On rend la solution fortement alcaline par de la potasse caustique aqueuse concentrée, pendant qu'on refroidit dans un bain de glace, et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré au moyen d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium an- hydre et on concentre.
On fait cristalliser le résidu de 4,96 gr deux fois à partir de pétrole léger bouillant à 80-100 , et on obtient 4,3 gr de 1-cyclo-
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hexyl-1-phényl-3-pipéridinopropan-1-ol qui fond à 112 .
EXEMPLE 2.-
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On dissout 5 gr de 1:1-diphényl-3-pipéridinopropan-1-ol dans 5 ml diacide acétique glaciale on ajoute 50 ml d'eau et 0,9 gr d'oxyde de platine (catalyseur d'Adams) et on agite dans une atmosphère d'hydrogène.
Après absorption d'une quantité d'hydrogène équivalente à 3,3 moles par mole de composée on traite le produit de réaction comme décrit dans l'exemple pré- cédente et on sépare 4 gr de l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéridinopropan-l-ol.
EXEMPLE 3.-
On met en suspension dans 125 ml d'éthanol 10 gr de 1:1-diphényl- 3-pipéridinopropan-1-ol auquel on ajoute 3,4 ml d'acide chlorhydrique concen- tré et 2,4 gr de catalyseur dAdams. On hydrogénise le mélange à une pression initiale d'hydrogène de 29 atmosphères. Quand l'hydrogène absorbé a atteint un équivalent de 31 moles, on filtre le catalyseur de la solution et on évapo- re le filtrat à se dans le vide. On dissout le résidu dans l'eau et on basifie la solution.
En opérant de la manière décrite plus haut, on obtient 8,3 gr de
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1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopropan-1-olo EXEMPLE 4.- On dissout 50 gr de 1:l-diphényl-3-pipéridinopropan-1-ol dans 250 ml d'acide acétique glacial et on traite par l'hydrogène en présence de 3,45 gr de catalyseur d'Adams, sous une pression initiale d'hydrogène de 67 atmosphères. Après absorption de 3- moles d'hydrogène, on sépare le produit comme décrit plus haut pour obtenir 42 gr de 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridi- nopropan-1-ol recristallisé à partir de pétrole léger.
EXEMPLE 5.-
On dissout 30 gr de 1:1-diphényl-3-pyrrolidino-propan-1-ol dans 120 ml diacide acétique glaciale on ajoute 6 gr de catalyseur de platine d'Adams, et on remue le mélange dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'équi- valent de 3,4 moles par mole de composé ait été absorbé. On ajoute de l'eau , on sépare le catalyseur par filtration, on ajoute un excès d'ammoniaque et on extrait la base libérée par de l'éther. On sèche l'extrait dans l'éther et on l'évapore, et on fait recristalliser le résidu à partir de pétrole léger, bouil- lant à 40-60 . Le l-cyclohexyl-l-phényl-3-pyrrolidino-propan-l-ol (19,5 gr) a un point de fusion de 85,5 - 86,5 .
Le chlorhydrate, recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d9acétate d'éthyle, fond en se décomposant à 226 - 2270.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF ORGANIC COMPOUNDS, WITH A
PHARMACEUTICAL VALUE.
The present invention relates to improvements in the preparation of organic compounds having pharmaceutical value.
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It is known that the compound 1-cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino propan-1-ol is an active spasmolytic agent and a favorable therapeutic agent in cases of agitated paralysis. Heretofore, it has been prepared by a process which comprises forming 1-phenyl-3-piperidinoprop-1-one and reacting this compound with a cyclohexyl Grignard reagent. The yields obtained in the series of necessary operations are low, particularly because the cyclohexyl Grignard reagents are not very reactive.
Experiments carried out on the catalytic hydrogenation of compounds having the general formula:
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where R represents a piperidino or pyrrolidino group, resulted in the discovery that the reaction proceeds continuously (without any intermediate interruption in the rate of hydrogen uptake which would correspond to the reduction of only one of the two phenyl radicals), until the fully saturated product of general formula is obtained
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but that it is possible, by stopping the reaction at an intermediate stage, to separate the semi-saturated derivative of general formula
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in pure form. It has been found that the rate of absorption of hydrogen depends on a number of factors.
The reaction proceeds at different rates in different solvents; it is, for example, faster in glacial acetic acid than in aqueous acetic acid or ethanol, and it has been found that hydrochloric acid salt compounds hydrogenate more rapidly than free bases. Further, an increase in the amount of catalyst used results in a higher reaction rate.
It has been found that taking into account the above factors, it is possible to choose conditions such that the reaction rate can be controlled. By stopping it after a slight excess of hydrogen beyond 3 moles has reacted, to ensure the complete removal of the starting material (I), the semi-saturated derivative (III) can be separated and purified as well. produced, for example by crystallization from a solvent in which it is poorly soluble, such as light petroleum, and in which the fully saturated product (II) is considerably more soluble.
The two compounds 1-cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino-propan-1-ol and the hitherto unknown compound 1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidino-propan-1-ol that we also have found to be effective in the treatment of agitation paralysis, can be presented pharmaceutically as salts of acids which are not toxic at the doses at which the compound is used.
According to the present invention, a process for preparing a compound having the general formula (III) comprises treating a compound of the general formula (I) by catalytic hydrogenation, stopping the reaction when a slight excess of hydrogen above 3 moles was absorbed, and the separation of the compound (III) thus formed.
The invention is illustrated by the following examples in which all temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE 1. -
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5 g of 3s1-diphenyl 3piperidinopropan 1-01 are dissolved in 50 ml of glacial acetic acid, to which 1.3 g of platinum oxide (Adams catalyst) are added and the mixture is stirred in a hydrogen atmosphere. After absorbing hydrogen equivalent to 3.4 moles per mole of compound, the catalyst is filtered off and the filtrate is diluted with 150 ml of water. The solution is made strongly alkaline with concentrated aqueous caustic potassium hydroxide, while it is cooled in an ice bath, and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The residue of 4.96 g is crystallized twice from light petroleum boiling at 80-100, and 4.3 g of 1-cyclo are obtained.
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hexyl-1-phenyl-3-piperidinopropan-1-ol which melts at 112.
EXAMPLE 2.-
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5 g of 1: 1-diphenyl-3-piperidinopropan-1-ol are dissolved in 5 ml of glacial acetic diacid, 50 ml of water and 0.9 g of platinum oxide (Adams catalyst) are added and the mixture is stirred. in a hydrogen atmosphere.
After absorption of a quantity of hydrogen equivalent to 3.3 moles per mole of compound, the reaction product is treated as described in the preceding example and 4 g of 1-cyclohexyl-1-phenyl-3- are separated. piperidinopropan-1-ol.
EXAMPLE 3.-
10 g of 1: 1-diphenyl-3-piperidinopropan-1-ol are suspended in 125 ml of ethanol, to which 3.4 ml of concentrated hydrochloric acid and 2.4 g of Adams catalyst are added. The mixture is hydrogenated at an initial hydrogen pressure of 29 atmospheres. When the hydrogen absorbed has reached an equivalent of 31 moles, the catalyst is filtered from solution and the filtrate is evaporated to ss in vacuo. The residue is dissolved in water and the solution is basified.
By operating in the manner described above, 8.3 g of
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1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidinopropan-1-olo EXAMPLE 4.- 50 g of 1: 1-diphenyl-3-piperidinopropan-1-ol are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and treated with l hydrogen in the presence of 3.45 g of Adams catalyst, under an initial hydrogen pressure of 67 atmospheres. After absorption of 3 moles of hydrogen, the product is separated as described above to obtain 42 g of 1-cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidinopropan-1-ol recrystallized from light petroleum.
EXAMPLE 5.-
30 g of 1: 1-diphenyl-3-pyrrolidino-propan-1-ol are dissolved in 120 ml of glacial acetic diacid, 6 g of Adams platinum catalyst are added, and the mixture is stirred in a hydrogen atmosphere until that the equivalent of 3.4 moles per mole of compound has been absorbed. Water is added, the catalyst is separated by filtration, an excess of ammonia is added and the liberated base is extracted with ether. The ether extract was dried and evaporated, and the residue recrystallized from light petroleum, boiling 40-60. 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidino-propan-1-ol (19.5 gr) has a melting point of 85.5 - 86.5.
The hydrochloride, recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate, melts and decomposes at 226 - 2270.
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