Procédé de préparation d'un sel d'ammonium quaternaire
Dans le brevet principal on a décrit la préparation. de sels d'ammonium quaternaires correspondant à la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle X est un radical alcoylène infé- rieur ; NRR, est un radical amino tertiaire ;
R2 est un radical alcoyle inférieur ; R3 est un radical alcoyle inférieur ou un radical benzyle ; enfin, An est un anion non toxique. Ces composés ont des propriétés pharmacologiques utiles, par exemple ils arrtent l'évolution des ganglions.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'isopropobromure de 4-amino 2- d'éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 4-nitro 2- (ss-diméthylamino-éthoxy)-benzoate d'éthyle, avec du bromure d'isopropyle et qu'on transforme le groupe nitro de l'isopropobromure de 4-nitro-2- (, B-diméthylamino-éthoxy)-benzoate d'éthyle ainsi obtenu en groupe amino par traitement avec un agent réducteur.
L'isopropobromure de 4-amino-2-(p-dimé- thylamino-éthoxy)-benzoate d'éthyle ainsi obtenu est une substance nouvelle, cristallisée, et qui fond à 190,0-192,20 C. Il sert en théra- peutique.
Exemple : Le 4-nitro-2-(, B-diméthylamino- éthoxy)-benzoate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, peut tre préparé de la manière suivante :
on ajoute une solution de 13,8 g de sodium dans 500 cm3 d'éthanol absolu à une solution de 126,6 g de 4-nitro-2-hydroxybenzoate d'éthyle dans 1000 cm3 d'éthanol absolu.
On élimine ensuite l'éthanol par distillation tout en ajoutant simultanément du toluène (1000 cm3). A la suspension résultante, rouge vif, du sel de sodium du 4-nitro-2-hydroxybenzoate d'éthyle dans du toluène, on ajoute 66,3 g de chlorure de B-diméthylamino-éthyle et on chauffe le mélange à reflux tout en agitant pendant 48 heures. On filtre le mélange à chaud et on lave le gâteau de filtration avec du toluène chaud. On évapore le filtrat et les liquides de lavage réunis in vacuo, ce qui laisse un rendement quantitatif de 4-nitro-2-(ss-dimé- thylamino-éthoxy)-benzote d'éthyle, sous forme d'une huile.
Le chlorydrate purifié de
ce compose fond à 202,2-202,60 C (corrigé),
et donne les résultats suivants à l'analyse :
calculé pour CigHigNgOg-HC1 :
azote total = 8,79 ; Cl = 11,12
trouvé : azote total selon Dumas
ND= 8,56 ; Cul = 11, 10
La réaction avec le bromure d'isopropyle
est effectuée de la manière suivante :
Une solution de 10 g de 4-nitro-2-(ss-dimé-
thylamino-éthoxy)-benzoate d'éthyle et de 10
cm3 de bromure d'isoprophyle dans 150
cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à reflux
pendant vingt heures.
Il ne précipite pas de
solide, et la solution est alors concentrée sous pression réduite, diluée avec de l'éther absolu
(toujours sans précipitation de solide), filtrée
et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux. Ce résidu est dissous dans 125 cm3
d'acétonitrile, on ajoute 10 cm3 de bromure
d'isopropyle et la solution obtenue est chauffée à reflux pendant 41 heures. Le mélange
réactionnel est concentré sous pression pour
donner une matière solide jaune. Ce solide est
mis en suspension dans de l'éther absolu et
séparé par filtration.
On recristallise ce solide trois fois au sein d'isopropanol pour obtenir
alors un produit couleur crème qui est l'isopro- bromure de 4-nitro-2-(ss-diméthylamino-
éthoxy)-benzoate d'éthyle, et fond à 180,1
182,40 C (corrigé).
Analyse :
calculé pour C, 8HI8N203 C3HIBr :
Br = 19,71 ; NN02 = 3, 46
trouvé : Br = 19,75 ; NN02 = 3,49 (Nvf désigne l'azote du groupe nitro, déterminé par titration avec une solution normale de chlorure titaneux dans de l'acide acétique glacial).
La réduction du groupe nitro de ce composé est effectuée de la manière suivante :
on mélange 1,6 g d'isoprobromure de 4-nitro-2 (ss-diméthylamino-éthoxy)-benzoate d'éthyle avec 200 mg d'oxyde de platine mo nohydraté et avec assez d'éthanol absolu pour porter le volume total à 150 cm3, on traite ensuite ce mélange avec de l'hydrogène, sous pression et à température ambiante, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. On filtre le catalyseur et on le lave avec de l'étha- nol absolu. On évapore sous vide le filtrat et les liquides de lavage jusqu'à siccité ; on traite le résidu avec un mélange benzène-éthanol, et on chasse ce dernier par distillation sous vide.
On répète deux fois le traitement avec un mélange benzène-éthanol, et recristallise ensuite le résidu deux fois au sein d'éthanol absolu, la deuxième fois en décolorant avec du charbon.
Le produit obtenu, qui est l'isopropobromure de 4-amino-2- (ss-diméthylamino-éthoxy)-ben- zoate d'éthyle se présente sous forme de rosettes d'aiguilles blanches et fond à 190,0192,20 C (corrigé) après séchage à l'air, puis séchage à 100 C sous vide.
Process for preparing a quaternary ammonium salt
In the main patent the preparation has been described. of quaternary ammonium salts corresponding to the following general formula:
EMI1.1
wherein X is a lower alkylene radical; NRR, is a tertiary amino radical;
R2 is a lower alkyl radical; R3 is a lower alkyl radical or a benzyl radical; finally, An is a non-toxic anion. These compounds have useful pharmacological properties, for example they stop the growth of lymph nodes.
The present patent relates to a process for the preparation of 4-amino 2- ethyl isopropobromide, characterized in that the 4-nitro 2- (ss-dimethylamino-ethoxy) -benzoate is reacted, with isopropyl bromide and converting the nitro group of ethyl 4-nitro-2- (, B-dimethylamino-ethoxy) -benzoate isopropobromide thus obtained to an amino group by treatment with a reducing agent.
The ethyl 4-amino-2- (p-dimethylamino-ethoxy) -benzoate isopropobromide thus obtained is a new substance, crystallized, and which melts at 190.0-192.20 C. It is used in therapy. - maybe.
Example: Ethyl 4-nitro-2- (, B-dimethylaminoethoxy) -benzoate, used as starting product, can be prepared as follows:
a solution of 13.8 g of sodium in 500 cm3 of absolute ethanol is added to a solution of 126.6 g of ethyl 4-nitro-2-hydroxybenzoate in 1000 cm3 of absolute ethanol.
Ethanol is then removed by distillation while simultaneously adding toluene (1000 cm3). To the resulting bright red suspension of the sodium salt of ethyl 4-nitro-2-hydroxybenzoate in toluene, 66.3 g of β-dimethylamino-ethyl chloride is added and the mixture is heated to reflux while stirring for 48 hours. The mixture is filtered hot and the filter cake washed with hot toluene. The filtrate and the combined washings are evaporated off in vacuo to leave a quantitative yield of ethyl 4-nitro-2- (ss-dimethylamino-ethoxy) -benzote as an oil.
The purified hydrochloride of
this compound melts at 202.2-202.60 C (corrected),
and gives the following results on analysis:
calculated for CigHigNgOg-HC1:
total nitrogen = 8.79; Cl = 11.12
found: total nitrogen according to Dumas
ND = 8.56; Ass = 11, 10
Reaction with isopropyl bromide
is carried out as follows:
A solution of 10 g of 4-nitro-2- (ss-dim-
ethyl 10 thylaminoethoxy) -benzoate
cm3 of isoprophyl bromide in 150
cm3 of ethyl acetate is heated to reflux
for twenty hours.
He does not rush to
solid, and the solution is then concentrated under reduced pressure, diluted with absolute ether
(still without precipitation of solid), filtered
and evaporated in vacuo to give an oily residue. This residue is dissolved in 125 cm3
of acetonitrile, 10 cm3 of bromide are added
of isopropyl and the resulting solution is heated under reflux for 41 hours. The mixture
reaction is concentrated under pressure to
give a yellow solid. This solid is
suspended in absolute ether and
separated by filtration.
This solid is recrystallized three times from isopropanol to obtain
then a cream-colored product which is 4-nitro-2- isoprobromide (ss-dimethylamino-
ethyl ethoxy) -benzoate, and melts at 180.1
182.40 C (corrected).
Analysis:
calculated for C, 8HI8N203 C3HIBr:
Br = 19.71; NN02 = 3.46
found: Br = 19.75; NNO2 = 3.49 (Nvf denotes nitrogen of the nitro group, determined by titration with a normal solution of titanous chloride in glacial acetic acid).
The reduction of the nitro group of this compound is carried out as follows:
1.6 g of ethyl 4-nitro-2 (ss-dimethylamino-ethoxy) -benzoate isoprobromide are mixed with 200 mg of platinum oxide mo nohydrate and with enough absolute ethanol to bring the total volume to 150 cm3, this mixture is then treated with hydrogen, under pressure and at room temperature, until the absorption of hydrogen has ceased. The catalyst is filtered off and washed with absolute ethanol. The filtrate and the washings are evaporated in vacuo to dryness; the residue is treated with a benzene-ethanol mixture, and the latter is removed by vacuum distillation.
The treatment is repeated twice with a benzene-ethanol mixture, and the residue then recrystallized twice from absolute ethanol, the second time by decolorizing with charcoal.
The product obtained, which is ethyl 4-amino-2- (ss-dimethylamino-ethoxy) -benzoate isopropobromide, is in the form of rosettes of white needles and melts at 190.0192.20 C ( corrected) after air drying, then drying at 100 C under vacuum.