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rooédé pour la préparation de dérivée de la. &-méthyl-4-éthoxy- méthyl-6-oxypyriàine.
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Pour obtenir la -.méthyl-4thoxymêthyl-5-cyan.o-6- oxylpyridien. on fait réagir de l'éthoxyacétylacétone avec de la
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cyanacetamide à chand, en présence d'un condensateur (Journal of the Amexican Chemical Sooiety 61 [1939] p. 1242).
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On a alors trouvé qu'on peut obtenir des combinai- sons ayant la formule générale
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dans laquelle R représente un groupe nitrile on un nitrile modifié, en faisant réagir des dérivés de ltacide malonique ou de l'acide cyanacétique sur le 2-amino-4-oxo-5-éthoxy- pentène-(2). Dans ce cas, ces réactions s'opèrent en partie sans aucun condensateur à froid, selon les dérivés de l'acide malonique ou de l'acide cyanacétique. Dans d'autres cas, il est indiqué de chauffer, afin d'obtenir rapidement une réaction. On travaille de préférence dans un solvant.
Il n'est pas nécessaire, dans chaque cas, d'isoler le 2-amino-4- oxo-5-éthoxy-penténe-(2), car on est surpris de constater que la réaction s'opère, selon le dérivé de l'acide malonique ou de l'acide cyanacétique, en solution aqueuse aussi bien que dans d'autres solvants. Dans ce cas, lorsqu'on utilise le malonitrile, il ne se forme pas le dérivé de la 6-iminopyridine, auquel on pourrait s'attendre en raison des autres cyclisations de nitriles avec des dérivés amino (Annalen der Chemie 340 [1905] p.316), mais la réaction du 2-amino-4-oxo-5-éthoxy- pentène-(2) avec du malonitrile conduit directement à la 2-
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méthyl-4-éthop,yméthyl-5-cyano- 6-ox,gpyr idïne .
Les 2-méthyl-4-éthoxyméthyl-6-oxy-pyridines, qui possèdent en position-5 un groupe nitrile ou un groupe nitrile modifié, sont utilisées pour la synthèse de l'ader- mine.
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Exemple 1.
A une solution de 143 parties en poids de 2-amino-4-oxo-5-éthoxy-pentène-(2) dans 600 parties en poids d'eau, on ajoute en agitant soigneusement 66 parties en poids de dinitrile malonique. On porte la température à 45-50 c en chauffant. La réaction s'accomplit par propre dégagement de chaleur. On main- tient cette température à 50 et 60 0 par un refroidissement approprié. Le liquide se colore en jaune et la solution devient légèrement homogène. Puis le produit de réaction se sépare bientôt sous forme d'un liquide huileux. Plus la réaction progresse, plus il se forme de cristaux. Après 4 heures, on refroidit, sépare et on lave à l'eau..
La 2-méthyl-
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4-éthoxyméthyl-5-oyano-6 oxy-pyridine obtenue possède les propriétés décrites dans la littérature (Journal of the American Chemioal Sooiety 61 [1939] p.1243). Après redisso- lution, elle fond à 2100 C.
On peut parvenir au même résultat, lorsqu'on emploie à la place de l'eau, de l'alcool éthylique à 95% comme solvant. La réaction se produit également avec n'importe quel solvant, même sans apport extérieur de chaleur après un certain temps.
Exemple 2.
On dissout 23 parties en poids de sodium dans 255 parties en poids d'alcool éthylique absolu. On ajoute à cette solution en une seule fois 143 parties en poids
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de 8-amino-4-oxy-5-éÛics!y-pentene-(8) et 160 parties en poids
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d'éther-sel diéthylique de l'acide malonique et on chauffe le tout pendant 4 à 5 heures au réfrigérant à reflux.
L'éther-sel éthylique de l'acide 2-méthyl-4-éthoxy-méthyl- 6-oxy-pyridine-5-caxbonique subsiste en solution sous forme de sel sodique. En distillant l'alcool tout d'abord à la pression ordinaire, puis dans le vide, le sel sodique demeure sous forme d'un liquide sirupeux, jaunâtre et vis- queux. On le solubilise en agitant avec 150 parties en poids d'eau. Par refroidissement, le sel sodique de l'éther- sel éthylique de l'acide 2-méthyl-4-éthoxyméthyl-6-oxy- pyridine-5-carbonique cirstallise sous forme de plaquettes incolores et brillantes. Celles-ci sont isolées. On dissout le sel sodique en chauffant légèrement dans 300 parties en poids d'eau et on neutralise aveo de l'acide chlorhydrique- 3 n.
L'éther-sel éthylique de l'acide 2-méthyl-4-éthoxy-
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méth,yl-6-oxy-pyridine-5-carbanïque précipite sous forme de cristaux incolores. Ceux-ci sont alors séparés des eaux mère et lavés avec un peu d'eau glacée. Leur point de fusion est situé à 117-1180. Il sont assez difficilement solubles dans l'eau froide, facilement dans l'eau chaude.
Ces corps forment des sels solubles dans l'eau avec des acides et des bases. Par saponification, on obtient l'acide libre fondant à 182-183 .
Exemple 3.
On chauffe un mélange de 143 parties en poids de
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2-amino-4-oxo-5-éthoxy-penténe-(2) et de 84 parties en poids de oyanacetamide. A 1200 commence lentement un développement
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d'ammoniaque et la solution devient homogène. La- température monte lentement à 140-150 . Le dégagement d'ammoniaque devient toujours plus intensif. Apres un certain temps,
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la 2-méthyl¯4-éthorpméthyl--5-cyano-6-oxy-pyridine commence à cristalliser. La réaction est.terminée lorsque la. tempé- rature reste constante (140-150 ) et le dégagement d'ammoniaque cesse ce qui se produit après 3/2 à 2 heures.
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La 2-méthyl-4-éthoxyméthyl-5-oyano-6-oxy-pyridine se prend complètement en une masse par refroidissement.
On peut la purifier en la dissolvant dans de la lessive de soude diluée et en la précipitant avec des acides ou en la recristallisant dans l'alcool éthylique. Elle fond vers 2100.
La réaction réussit de la même façon, lorsqu'on emploie l'anisol comme solvant.
Exemple 4.
On mélange 143 parties en poids de 2-amino-4-oxo- 5-éthoxy-pentène-(2) avec 102 parties en poids de diamide malonique et on chauffe le mélange sur un bain d'huile. La diamide malonique se dissout lentement. A 180-1850 commence un fort dégagement d'ammoniaque. Il est terminé après en- viron 3 heures. Le produit de réaction liquide est versé encore à chaud dans 300 parties en poids d'eau. L'amide de l'acide 2-méthyl-4-éthoxyméthyl-6-oxy-pyxidine-5-carbonique précipite sous forme de cristaux. On la purifie en la dissolvant dans de la lessive de soude normale et on la de reprécipite dans la solution par l'acide acétique 3 n.
Une autre méthode de purification consiste dissoudre l'amide de l'acide 2-méthyl-4-éthoxyméthyl-6-oxy-
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pyridine-5-carbonique dans environ 4 fois son volume d'acide acétique chaud, puis de diluer avec de l'eau, jusqu'à ce qu'un trouble apparaisse, ce qui provoque immédiatement une cristalli- sation. Les cristaux séparées après refroidissement, fondent à 266-267 .
Exemple 5.
166 parties en poids de sel sodique brut d'éthoxy- acétylacétone (obtenu d'après la description de Sommelet, Bulletin de la Société Chimique de France [4] 1, 382) sont dissoutes dans 350 parties en poids d'eau et additionnées en agitant de 55 parties en poids de chlorure d'ammonium.
En chauffant jusqu'à 45-50 C, le 2-amino-4-oxo-5-éthoxy- pentène-(2) précipite en grande partie sous forme d'huile à la surface. Après avoir chauffé pendant une heure, on ajoute, sans avoir isolé l'amine et en continuant à agiter, en une seule fois 66 parties en poids de dinitrile malonique, de telle sorte que la réaction est immédiatement amorcée par son propre dégagement de chaleur. La température est maintenue pendant environ 2 heures à environ 60 C. On obtient après refroidissement la 2-méthyl-4-éthoxyméthyl-5-cyano-6-oxy- pyridine selon l'exemple 1.
On peut obtenir le même corps, si l'on transforme l'éthoxyacétylacétone en le 2-amino-4-oxo-5-éthoxy-penténe-(2) avec la quantité calculée d'ammoniaque aqueuse en chauffant peu de temps et en ajoutant ensuite du dinitrile malonique à la solution aqueuse.
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rooédé for the preparation of derivative of. & -methyl-4-ethoxy-methyl-6-oxypyriaine.
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To obtain -.methyl-4thoxymethyl-5-cyan.o-6-oxylpyridien. ethoxyacetylacetone is reacted with
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cyanacetamide in chand, in the presence of a condenser (Journal of the Amexican Chemical Sooiety 61 [1939] p. 1242).
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We have then found that it is possible to obtain combinations having the general formula
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wherein R represents a nitrile group or a modified nitrile, by reacting derivatives of malonic acid or cyanacetic acid with 2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2). In this case, these reactions take place in part without any cold condenser, depending on the derivatives of malonic acid or cyanacetic acid. In other cases, it is advisable to heat, in order to obtain a rapid reaction. It is preferably worked in a solvent.
It is not necessary, in each case, to isolate 2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2), since it is surprising to find that the reaction takes place, depending on the derivative of malonic acid or cyanacetic acid, in aqueous solution as well as in other solvents. In this case, when malonitrile is used, the 6-iminopyridine derivative does not form, which one would expect due to other cyclizations of nitriles with amino derivatives (Annalen der Chemie 340 [1905] p .316), but the reaction of 2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2) with malonitrile leads directly to 2-
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methyl-4-ethop, ymethyl-5-cyano-6-ox, gpyridine.
The 2-methyl-4-ethoxymethyl-6-oxy-pyridines, which have in position-5 a nitrile group or a modified nitrile group, are used for the synthesis of adermine.
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Example 1.
To a solution of 143 parts by weight of 2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2) in 600 parts by weight of water, 66 parts by weight of malonic dinitrile are added with careful stirring. The temperature is brought to 45-50 c while heating. The reaction is accomplished by its own release of heat. This temperature is maintained at 50 and 60 0 by suitable cooling. The liquid turns yellow and the solution becomes slightly homogeneous. Then the reaction product soon separates out as an oily liquid. The more the reaction progresses, the more crystals will form. After 4 hours, it is cooled, separated and washed with water.
2-methyl-
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4-ethoxymethyl-5-oyano-6 oxy-pyridine obtained has the properties described in the literature (Journal of the American Chemioal Sooiety 61 [1939] p.1243). After redissolving, it melts at 2100 C.
The same result can be achieved when 95% ethyl alcohol is used as a solvent instead of water. The reaction also takes place with any solvent, even without external heat input after some time.
Example 2.
23 parts by weight of sodium are dissolved in 255 parts by weight of absolute ethyl alcohol. 143 parts by weight are added to this solution all at once.
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of 8-amino-4-oxy-5-compounds! y-pentene- (8) and 160 parts by weight
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ether-diethyl salt of malonic acid and heated for 4 to 5 hours in a reflux condenser.
2-Methyl-4-ethoxy-methyl-6-oxy-pyridin-5-caxbonic acid ether-ethyl salt remains in solution as the sodium salt. By distilling the alcohol first at ordinary pressure, then in a vacuum, the sodium salt remains as a syrupy, yellowish, viscous liquid. It is dissolved by stirring with 150 parts by weight of water. On cooling, the sodium salt of 2-methyl-4-ethoxymethyl-6-oxy-pyridin-5-carbonic acid ether-ethyl salt crystallizes into colorless, shiny platelets. These are isolated. The sodium salt is dissolved with slight heating in 300 parts by weight of water and neutralized with 3N hydrochloric acid.
2-Methyl-4-ethoxy- ether-ethyl salt
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meth, yl-6-oxy-pyridin-5-carbanic acid precipitates in the form of colorless crystals. These are then separated from the mother liquors and washed with a little ice water. Their melting point is located at 117-1180. They are rather difficult to dissolve in cold water, easily in hot water.
These bodies form water soluble salts with acids and bases. By saponification, the free acid is obtained, melting at 182-183.
Example 3.
A mixture of 143 parts by weight of
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2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2) and 84 parts by weight of oyanacetamide. At 1200 slowly begins a development
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ammonia and the solution becomes homogeneous. The temperature slowly rises to 140-150. The release of ammonia becomes more and more intensive. After a while,
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2-methyl¯4-ethorpmethyl - 5-cyano-6-oxy-pyridine begins to crystallize. The reaction is complete when the. The temperature remains constant (140-150) and the evolution of ammonia ceases which occurs after 3/2 to 2 hours.
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2-Methyl-4-ethoxymethyl-5-oyano-6-oxy-pyridine sets completely as a mass on cooling.
It can be purified by dissolving it in dilute sodium hydroxide solution and precipitating it with acids or by recrystallizing it from ethyl alcohol. It melts around 2100.
The reaction is similarly successful when anisol is used as the solvent.
Example 4.
143 parts by weight of 2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2) are mixed with 102 parts by weight of malonic diamide and the mixture is heated on an oil bath. The malonic diamide dissolves slowly. At 180-1850 a strong release of ammonia begins. It is finished after about 3 hours. The liquid reaction product is poured while still hot into 300 parts by weight of water. 2-Methyl-4-ethoxymethyl-6-oxy-pyxidin-5-carbonic acid amide precipitates as crystals. It is purified by dissolving it in normal sodium hydroxide solution and it is reprecipitated in the solution with 3 n acetic acid.
Another method of purification is to dissolve the amide of 2-methyl-4-ethoxymethyl-6-oxy-
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pyridin-5-carbonic acid in about 4 times its volume of hot acetic acid, then dilute with water, until cloudiness appears, which immediately crystallizes. Crystals separated after cooling melt at 266-267.
Example 5.
166 parts by weight of crude ethoxyacetylacetone sodium salt (obtained from the description by Sommelet, Bulletin de la Société Chimique de France [4] 1, 382) are dissolved in 350 parts by weight of water and added in stirring 55 parts by weight of ammonium chloride.
On heating to 45-50 C, 2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2) mostly precipitates as an oil on the surface. After heating for one hour, without isolating the amine and continuing to stir, 66 parts by weight of malonic dinitrile are added all at once, so that the reaction is immediately initiated by its own evolution of heat. The temperature is maintained for about 2 hours at about 60 ° C. After cooling, 2-methyl-4-ethoxymethyl-5-cyano-6-oxy-pyridine is obtained according to Example 1.
The same body can be obtained if the ethoxyacetylacetone is converted into 2-amino-4-oxo-5-ethoxy-pentene- (2) with the calculated amount of aqueous ammonia by heating for a short time and adding then from malonic dinitrile to the aqueous solution.