BE523407A

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Publication number: BE523407A
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Description

AMERICAN CYANAMID COMPANY, résidant à NEW YORK.

PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A L'ANHYDROTETRACYCLINE ET AUX SELS D'ADDITION DE
CE COMPOSE AVEC DES ACIDES.

La présente invention est relative à l'anhydrotétracycline et aux sels d'addition de ce composé avec des acides, ainsi qu'à des procédés pour la préparation de ses composés.

L'anhydrotétracycline constitue un nouveau composé que l'on suppose être le mieux représenté par la formule de structure suivante :
EMI1.1

Comme le montre la formule donnée ci-dessus, l'anhydrotétracy- cline est une base aminée et forme, dès lors, des sels d'addition avec des acides, comme toutes les bases aminées. Ainsi, l'anhydrotétracycline peut être isolée sous la forme de ses sels d'addition avec l'acide chlorhydri- que, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide acétique et d'autres acides de ce type.

L'anhydrotétracycline et ses sels d'addition avec des acides présentent de l'intérêt dans de nombreux domaines chimiques. Ainsi, ces com- posés intéressants comme germicides. On a, en effet, constaté que ces com- posés exercent une activité germicide vis-à-vis d'un grand nombre de bacté- ries à Gram positif et à Gram négatif. Toutefois, ces composés sont particu-

lièreemnt intéressants comme intermédiaires dans la préparation de composés présentant une activité antibiotique élevée.

Suivant la présente invention, l'anhydrotétracycline et des sels d'addition de ce composé avec des acides peuvent être préparés en traitant de la chlortétracycline ou de l'anhydrochlortétracycline ou des sels d'addi- tion de ces composés avec des acides,à l'aide d'acide iodhydrique. La réac- tion avec l'anhydrochlortétracycline peut être illustrée le mieux par l'équa- tion suivante :
EMI2.1

Avec la chlortétracycline, la réaction peut être illustrée par l'équation suivante
EMI2.2

Ces réactions montrent qu'avec l'anhydrochlortétracycline l'aci- de iodhydrique agit comme agent de déchloruration et qu'avec la chlortétra- cycline cet acide agit à la fois comme agent de déchloruration et comme agent de déshydratation.

La chlortétracycline et ses sels d'addition avec des acides sont des composés bien connus et peuvent être préparés par des procédés bien con- nus des spécialistes. Quant à l'anhydrochlortétracycline, elle constitue un nouveau composé, dont la préparation est décrite dans la demande de brevet belge n 410. 180 déposée le 10 octobre 1953 au nom de la demanderesse.

Avec la chlortétracycline comme avec l'anhydrochlortétracycline, les conditions de réaction appropriées pour le nouveau procédé suivant l'in- vention sont essentiellement les mêmes. L'acide iodhydrique peut être employé en solution contenant jusqu'à 57 % environ de HI, bien que, pour des raisons de commodité, on emploie ordinairement de l'acide iodhydrique à 48 %. La réaction peut être exécutée à n'importe quelle température convenable, par

exemple à température ambiante. Cependant, des températures plus élevées, par exemple de 60 à 80 C ou même de 10000, sont ordinairement employées, car la réaction est plus rapide à ces températures.

A température ambiante, la réaction est raisonnablement complète en environ 48 heures et à 80 C .environ la réaction est raisonnablement complète en une demi à une heure.

Si la réaction doit être conduite à une température relativement élevée ou pendant une période prolongée, il est quelquefois avantageux d'ajouter une petite quantité de phosphore rouge, pour éliminer l'iode libre, formé par la réaction.

Des exemples spécifiques suivants serviront à illustrer plus particulièrement l'invention ;
EXEMPLE I
20 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline sont chauffés à 75-80 C avec 300 ce d'acide iodhydrique à 48 %. Après une demi-heure de chauffage, un volume équivalent d'eau est ajouté et la solution est refroidie au bain de glace pendant 2 heures. Le précipité d'iodhydrate d'anhydrotétracycline brut, qui s'est formé, est recueilli, lavé avec une petite quantité d'eau et mis en suspension dans 500 ce d'eau.

On ajoute alors, en agitant, 1 litre d'acétate d'éthyle, en l'espace de dix minutes, une quantité suffisante de NaOH étant ajoutée, pendant ce temps, pour main- tenir le pH de la phase aqueuse à 4,5 La phase d'acétate d'éthyle est alors séparée et la phase aqueuse restante est extraite, tout en maintenant le pH à 4,5, à l'aide d'un litre supplémentaire d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont combinés, concentrés jusqu'à siccité et le résidu obtenu est dissous dans une quantité minimum d'alcool bouillant (approxima- tivement 2 litres). Par refroidissement, on obtient 12,5 grammes d'anhydro- tétracycline, sous forme d'un précipité cristallin. Cette matière fond à environ 224-226 C avec dégagement de gaz, [#] 25 = + 24 (dans le cellosolve).

D
EXEMPLE II
15 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline sont dissous dans 50 cc d'acide chlorhydrique concentré et la solution obtenue est chauffée au bain devapeur pendant 10 minutes. On ajoute alors 150 ce d'eau et il se sépare un volumineux précipité. Ce précipité est séparé, par cen- trifugation, de la solution et dissous dans 1,5 litres d'eau. Le pH de la solution aqueuse est ajusté à environ 5 à l'aide de NaOH 6N et la solution est extraite à six reprises à l'aide de volumes équivalents d'éther éthy- lique. Les extraits éthérés combinés sont séchés par congélation de l'eau et la solution éthérée anhydre est ensuite concentrée jusqu'à un faible volume. Il se forme ainsi des aiguilles longues de couleur orange, qui sont recueillies par filtration.

On obtient ainsi 10,5 grammes d'anhydro- chlortétracycline à environ 205-210 C en se décomposant.

On répète le mode opératoire de l'exemple I, si ce n'est qu'on utilise une quantité molaire équivalente d'anhydrochlortétracycline au lieu de la chlortétracycline de l'exemple I. On obtient ainsi de l'anhydrotétra- cycline avec un rendement sensiblement équivalent.

REVENDICATIONS
1. Anhydrotétracycline et sels d'addition de ce composé avec des acides.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2. Procédé de préparation d'anhydrotétracycline et de sels d'addition de ce composé avec des acides, dans lequel procédé on traite de la chlortétracycline ou de l'anhydrochlortétracycline ou des sels d' addition de ces composés avec des acides, à l'aide d'acide iodhydrique. <Desc/Clms Page number 4>

3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel l'acide iodhydrique est employé en concentration allant jusqu'à 57 % de HI.

4. Procédé de préparation d'anhydrotétracycline et de sels d'addition de ce composé avec des acides, en substance, tel que décrit plus haut.

5. Anhydrotétracycline et sels d'addition de ce composé avec des acides, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'au- tre des revendications 2à 4.