BE507032A

BE507032A -

Info

Publication number: BE507032A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  NOUVEAUX ETHERS DE PHENOLS TRIHALOGENES   SYMETRIQUES   ET LEUR PROCEDE   'DE PREPARATION.   



   L'invention se rapporte à de nouveaux éthers de phénols trihalo- génés symétriques de formule générale g 
 EMI1.1 
 . dans laquelle   "Hal"   est un atome d'iode ou de brome, n signifie 0,1,2 et 3, et R est un groupement aryl-, aralkyl-, cyclo-alkyl, ou   cycloalkényl-.   



   On a trouvé que ces composés peuvent être utilisés comme agents de contraste aux rayons X pour l'obtention d'images photographiques de la vésicule biliaire et des voies, en partie également d'images du tractus uro-   génital.   Ils se distinguent particulièrement par leur toxicité faible et leur propriété de donner des ombres nettes. Les composés peuvent être administrés sous leur forme libre par voie buccale ou bien parentéralement à l'état de sels avec des bases organiques ou inorganiques inoffensives. En particulier les sels de bases, par exemple les sels de morpholine,   diéthanolamine.,   mono- éthanolamine et dialkylamine, sont très facilement solubles dans l'eau avec une réaction pratiquement neutre. 



   Les composés, dont la partie de la molécule renfermant de l'iode est reliée par une fonction éther à la partie restante de la molécule renfer- mant le groupe carboxylique.,   n"ont   pas jusqu'à présent été renseignés comme agents de contraste aux rayons X, sauf dans le cas qui va être décrit ci- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 après. Il y a quelques temps T. C. Daniels et coll. ont revendiqué l'emploi des acides mono- et bis- 2,4,6-triliodophénoxy) acétiques comme agents de contraste aux rayons X. [J. Am. Chem. Soc. 58, p. 2646 (1936)]. Des expé- riences caractéristiques ont montré que ces composés ne 'donnent pas une om- bre   résiculaire   par voie orale et qu'ils sont au demeurant trop toxiques. 



   On est d'autant plus surpris de constater que les composés fai- sant l'objet de l'invention permettent tout d'abord d'obtenir de très bonnes ombres et qu'en second lieu ils ne provoquent pas d'action secondaire toxi- que. 



  Dans le brevet U.S. 2.503.296, on décrit des agents de contraste aux rayons X répondant   à   la formule : 
 EMI2.1 
 dans laquelle R est un groupe   hydroxyph,ényl-   iodé, R' est un radical aryl-, par exemple un radical phényl- ou naphtyl-, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et X deux atomes d'hydrogène ou une double liaison C-C-. Ces composés contiennent la partie iodée et le groupe carboxyle sur une même partie de la molécule tandis qu'un groupe aryle en est séparé par une fonc- tion éther. Les composés répondant à cette formule s'apparentent étroitement à l'acide   [alpha]   -   phényl - -   (4' - hydroxy -   3',5', -   diiodophényl ) propio- nique qui est connu.

   Tous ces composés ont en commun la fraction structurale "4 - hydroxy - 2,5   -diiodophényl"   au sujet de laquelle on admet qu'elle doit   figurer dans un agent de contraste aux rayons X ; du moins qu'elle peut ê-   tre seulement remplacée par le groupe 
 EMI2.2 
 If Nez - 0 - CDomenik Papa et coll.; J. Am. Chem. Soc. 16 p. 4906 (1050)J 1 
Eu égard aux résultats publiés par Papa (10c.   cit.).   il est de ce fait très surprenant que les composés qui contiennent les atomes d'halogène dans un ordre totalement différent de la disposition jusqu'à présent habituelle soient à même de fournir des ombres vésiculaires aussi efficaces. 



   En général on peut obtenir les composés qui sont en cause par réaction d'un composé de formule 
 EMI2.3 
 dans laquelle Me représente un atome métallique monovalent, par exemple un atome alcalin, avec un composé de formule 
 EMI2.4 
 dans laquelle X est un atome d'halogène et R a la signification mentionnée, puis on sépare ultérieurement le radical   "Alkyle"   dans leproduit de la réac- tion par rupture hydrolytique. On opère dans ce procédé de préférence dans l'éthanol. La rupture hydrolytique du radical "Alkyle" peut avoir lieu en 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 solution acide ou alcaline. En général il est très avantageux d'utiliser un alcali caustique en solution alcoolique. 



   Les composés dans lesquels n est plus grand que 1, peuvent également être obtenus par le procédé suivant : On fait réagir un composé de formule : 
 EMI3.1 
 dans laquelle n est plus grand que 1, et X signifie un atome d'halogène, avec un composé de formule 
 EMI3.2 
 dans laquelle Me est un atome alcalin, saponifie le produit obtenu de formu-   le -    
 EMI3.3 
    pour obtenir un composé de formule :   
 EMI3.4 
 et chauffe ce dernier jusqu'à ce que la rupture d'un des groupes carboxyli- ques soit achevée. 



   Si on le désire, on peut aussi isoler les composés à l'état de sels de bases minérales ou organiques inoffensives. 



  Exemple 1. 



  Exemple On dissout   5,8g   de sodium dans 400 cm3 d'éthanol absolu et on ajoute à cette solution 118g de 2,4,6-triiodophénol. On chauffe au bain de vapeur jusqu'à obtention d'une solution claire. On introduit goutte à goutte dans celle-ci tout en agitant 49,6g d'ester éthylique   d'acide 0(     -chlorophényl.-   acétique en l'espace de 30 minutes. La solution se trouble bientôt par suite d'une séparation de cristaux. On fait bouillir pendant 15 heures sous agita- tion, refroidit ensuite vers 40 C et sépare par succion la bouillie cristal- line.

   On fait cristalliser celle-ci à partir   d'éthanol.   On obtient ainsi 110g d'ester éthylique d'acide   [alpha]     -(2,4,6-triiodophénoxy)   phénylacétique, soit un rendement de 70% de la théorie.Le nouvel ester se présente sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 91-92 C, facilement solubles dans l'éthanol et l'éther de pétrole à chaud et très peu solubles dans l'eau et dans l'éthanol à froid. 



  Analyse : C16H13O3J3 : 633,86 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 I calculé : 60,07% I trouvé   g 60,30%   Exemple 2. On dissout 60g de soude caustique anhydre dans 600 cm3 d'éthanol à 50% et introduit dans cette solution 77g d'ester éthylique d'acide   [alpha]   -(2,   4,   6-triiodophénoxy) phénylacétique. On fait bouillir 2 heures sous reflux. 



  Entretemps il se forme une solution jaune claire. On concentre celle-ci sous vide jusqu'au moment où un trouble apparait et on acidifie alors avec de 1' acide chlorhydrique concentré. Il se sépare une huile jaune qui après un cer- tain temps se prend en une masse cristalline. On sépare par succion, lave à l'eau et dissout le gâteau cristallin dans une solution diluée de bicarbona- te de sodium. Après filtration on précipite de nouveau avec de l'acide chlor- hydrique. Au lieu de ce procédé de purification on peut également faire cris- talliser à partir d'éthanol. On obtient en moyenne 50-60g d'acide   [alpha] -(2,4,   6-triiodophénoxy) phénylacétique., soit   70-80%   du rendement de la théorie ; ce composé forme des cristaux cubiques incolores fondant vers 172-173 C en se décomposant. 



   Ce nouvel acide donne un sel de sodium relativement peu soluble. 



  Les sels avec la morpholine et la diéthanolamine par contre se dissolvent dans l'eau à raison de plus de 30%. 
 EMI4.1 
 
<tb> 



  Analyse <SEP> C14H9O3J3 <SEP> : <SEP> 606.83 <SEP> poids <SEP> équivalent <SEP> /
<tb> Iode <SEP> cale. <SEP> : <SEP> 62,74% <SEP> cale.: <SEP> 606,8
<tb> 
<tb> Iode <SEP> trouvé <SEP> : <SEP> 63,00% <SEP> trouvé <SEP> : <SEP> 607,-607,5
<tb> 
 Exemple 3. On dissout 23 g de sodium dans 2500 cm3 d'alcool absolu et introduit dans la solution 331g de 2,4,6-tribromophénol. On chauffe au bain de vapeur sous agitation. Dès que la solution est devenue claire, on y introduit goutte à goutte et sous forte agitation 200g d'ester éthylique   d'acide o( -   chloro-phénylacétique en l'espace d'une heure. On fait bouillir par la suite encore pendant 18 heures sous reflux, filtre à chaud par succion le chlorure de sodium qui s'est formé et refroidit.

   Les cristaux qui se séparent sont rassemblés, lavés   à l'éthanol   refroidi par la glace et cristallisés à partir d' éthanol. On obtient ainsi 300g d'ester éthylique d'acide   [alpha]   -(2,4,6-tribromophénoxy) phénylacétique., soit un rendement de 60% de la théorie. Ce nouvel ester forme des aiguilles incolores, fondant à 78,5-79 C, qui sont peu solubles dans l'eau,l'éthanol froid, et se dissolvent facilement dans l'éther, le   dioxane,   le benzène et le chloroforme. 



  Analyse C16H23O3Br3 :   493,012     Br. calc. : 48,63%     Br.trouvé   :   48,79%     Exemple A.    



  EIMDle On dissout 84g de potasse caustique dans 600 cm3 d'éthanol à   50%,   mélange la solution avec 100g d'ester éthylique d'acide   [alpha]   -(2,4,6-tribromophénoxy) phénylacétique et chauffe le tout à ébullition pendant 3 heures. On concentre ensuite la solution jusqu'à ce qu'elle commence à se troubler, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et refroidit. La masse cristalline qui précipite est filtrée par succion,lavée avec de   l'éthanol   à 50 % refroidi par de la glace, et cristallisée ensuite à partir d'éthanol. On obtient 51g d'acide   [alpha]   -(2,4,6-tribromophénoxy) phénylacétique; ce qui correspond à un rendement de 54% de la théorie.

   Le nouvel acide forme une poudre cristalline incolore fondant à 178,5-179,5 C, qui est très peu soluble dans l'eau et l'éther de pétrole et facilement soluble dans   l'éther,   l'éthanol chaude 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 l'acétone, le benzène, le dioxane et le chloroformeo Les sels avec la di- éthanolamine et la morpholine se dissolvent très facilement dans l'eau, les sels avec le sodium et la   diéthylamine   se dissolvent moins bien. 
 EMI5.1 
 



  Analyse g ,C14H903Br 3 g 464996 poids équivalent Brome cale. s 51956 cale. 46/ Brome trouvé s 51, 40 % trouve 4619 8 ; 465 Exemple
On dissout 4,6g de sodium dans 350 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 
 EMI5.2 
 à cette solution 9Jg deW,4,6-trüodophénol et chauffe sous agitation jusqu' à ce que tout se soit dissous. On ajoute alors sous agitation constante 50g d'ester éthylique à'acide 01 -bromo-cyclohexylacétique et fait bouillir pen- dant 30 heures. On élimine de la solution refroidie le bromure de sodium qui s'est séparé en filtrant par succion, et réduit par évaporation la solution jusqu'à moitié de son volume. La masse cristalline qui précipite au refroi- dissement est d'abord lavée avec de l'éthanol à 50% froid puis cristallisée à partir d'éthanol absolu.

   On obtient ainsi l'ester éthylique d'acide   [alpha] -   
 EMI5.3 
 (2,/,6-trüodophénoxy)-cyeloherylacétique sous forme de fines aiguilles inco- lores fondant à   86-87 C.   Le nouveau composé est très peu soluble dans l'eau, moyennement soluble dans le méthanol et l'éthanol et très soluble dans le chloroforme, le dioxane et l'acétone. 
 EMI5.4 
 



  Analyse C16H1903I3 g 6400072 Iode   cale. !     59,48 %   Iode trouvé   60,12 -     5979 %     Exemple 6.    



  Exeml :)le On dissout 12g de potasse caustique dans 100 cm3   d'éthanol   à 50% 
 EMI5.5 
 et on ajoute à cette solution 64g d'ester éthylique d'acide d -(Zg,96-trüo- dophénoxy) cyclohexylacétique. On chauffe à 90 C pendant   4   heures sous agita- tion et évapore ensuite jusqu'à réduction du volume de moitié. Ensuite on éta-   blit un PH 1 avec de l'acide chlorhydrique (1:1) et décante le produit huileux qui se sépare. Par agitation de cette huile avec un peu d'éthanol à 50%,   celle-ci se prend en une masse cristalline. On filtre par succion et cristal- lise à partir d'éthanol en ajoutant un peu d'eau. On obtient ainsi 45g d'a- 
 EMI5.6 
 cide ex -(2j,4?6-triiodophénoxy) cyclohexylacétique fondant à 192-193 C.

   Le nouvel acide forme des lamelles incolores qui se dissolvent très facilement dans l'acétone, le benzène et le chloroforme et sont peu solubles dans l'eau et l'éthanol froid. Les sels de morpholine, éthanolamine et   diéthanolamine   de cet acide se dissolvent très facilement dans l'eau froide. 
 EMI5.7 
 



  Analyse C14Bl503I3 612,02 poids équivalent 
 EMI5.8 
 
<tb> Iode <SEP> cale. <SEP> : <SEP> 62,22 <SEP> % <SEP> cale <SEP> - <SEP> 612
<tb> 
<tb> Iode <SEP> trouvé <SEP> 62,45 <SEP> % <SEP> trouvé <SEP> g <SEP> 614,611 <SEP> 
<tb> 
   Exemple Exemple 7. On dissout 12g de sodium dans 800 cm3 d'éthanol absolu et on ajou-   te à cette solution 236g de   2,4,6-triiodophénol.   On chauffe sous agitation au bain-Marie jusqu'à obtention d'une solution claire et introduit goutte 
 EMI5.9 
 à goutte 130g d'ester éthylique d'acide < -phényl- 0 -bromo-butyrique en 2 heures de temps. On opère de la façon décrite dans les exemples précédents. 



  On obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide 0 -(2g4,6-trüodophénoxy) - o( -phénylbutyrique sous forme de cristaux incolores fondant à 180-181C. Lorsqu'on hydrolyse comme décrit dans les exemples précédents, on obtient   l'acide )     -(2,4,6-triiodophénoxy)-     [alpha] -   phénylbutyrique fondant à 165- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   167 C.   Les sels de cet acide montrent des solubilités analogues à celles des acides décrits précédemment. 



  D'une manière analogue on obtient A partir de l'ester éthylique   d'acide 0{   -phényl- ss -bromo-propionique et de 2,4,6-triiodophénolate de sodium puis saponification alcaline subséquente du produit de réaction   1'acide [alpha]-     phényl-   -(2,4,6-triiodophénoxy) pro- pionique. 



  A partir de l'ester éthylique de l'acide   [alpha]   -bromo- 0( -(   #   1,2-cyclohe- xényl) acétique et de 2,4,6-triiodophénolate de sodium puis saponification subséquente du produit de réaction l'acide   [alpha]   -(2,4,6-triiodophénoxy)-   [alpha] -     (# 1,2-cyclohexényl) acétique   
REVENDICATIONS. 



   1. Composés chimiques de formule générale : 
 EMI6.1 
 dans laquelle "Hal" est un atome d'iode ou de brome,n est égal à 0,1,2 et 3, et R est un radical aryl-, aralkyl-, cyclo-alkyl, ou cycloalkényl-, et des sels de tels composés à bases minérales et organiques inoffensives. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2. Compose chimique de formule EMI6.2 3. Composé chimique de formule : EMI6.3 4. Composé chimique de formule - EMI6.4 5. uompose onimique ne formule : : EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> 6. Procédé de fabrication de nouveaux éthers trihalogénophénoliques symétri- ques, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé deformule EMI7.1 dans laquelle "Hal" sont des atomes d'iode ou de brome et "Me" est un atome de métalalcalin, avec un composé de formule EMI7.2 dans laquelle X est un atome d'halogène et n signifie 0,1,2 et 3, R est un radical aryl-, aralkyl-, cycloalkyl- ou cycloalkényl- , et "Alkyl" est un radical alkyle inférieur,et en ce qu'on sépare alors par hydrolyse le radi- cal "Alkyl" dans le produit de réaction.

7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on chauffe l'ester éthylique de l'acide [alpha] -chlorophénylacétique avec le 2,4, 6-triiodophénolate de sodium dans de l'éthanol et en ce qu'on convertit par hydrolyse alcaline l'ester éthylique de l'acide 0( -(2,4,6-triiodophénoxy) phénylacétique résultant en acide [alpha] -(2,4,6-triiodophénoxy) phénylacétique.

8. Procédé suivant la revendication 6,caractérisé en ce qu'on chauffe l'ester éthylique de l'acide [alpha] -chlorophénylacétique avec le 2,4, 6-tribromophénolate de sodium dans de l'éthanol et en ce qu'on convertit par hydrolyse alcaline l'ester éthylique de l'acide [alpha] -(2,4,6-tribromophénoxy) phénylacétique résultant ,en acide [alpha] -(2,4,6-tribromophénoxy) phénylacé- tique. , 9.

Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester éthylique de l'acide [alpha] -bromocyclohexyl-acétique avec le 2,4,6-triiodophénolate de sodium dans l'éthanol et en ce qu'on convertit par hydrolyse alcaline l'ester éthylique de l'acide. [alpha] -(triiodophénoxy) cyclohexylacétique résultant, en acide [alpha] -(2,4,6-triiodophénoxy) cyclohe- xylacétique.

10. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester éthylique de l'acide [alpha]-phényl- [gamma]-bromobutyrique avec le 2,4,6-triiodophénolate de sodium dans l'éthanol et en ce qu'on convertit par hydrolyse alcaline l'ester éthylique de l'acide [alpha] -phényl- [gamma] -(2,4,6- triiodophénoxy) butyrique résultant en acide o -phényl- [gamma] -(2,4,6-triio- dophénoxy) butyrique. @