Procédé de préparation d'un 1-p-nitrophényl-2-acylamido-propanediol-1, 3
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du DL-pseudo-l-p nitrophényl-2-acétamido-prop anediol-1, 3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre l-p-nitrophényl-2- acylamido-propanediol-1,3, c'est-à-dire du DL rég.-l -p-nitrophényl-2 -acétamido-propanediol- 1,3 qui est une substance connue. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir une a-acétamido-p-nitro-propiophénone de formule
EMI1.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique, avec un borohydrure d'un métal alcalin dans un solvant hydroxylé, en ce que l'on hydrolyse le complexe de bore ainsi obtenu et en ce qu'on isole le DL-rég.-l-p-nitrophényl-2 acétamido-propanediol- t, 3 du mélange réactionnel.
Comme solvant hydroxylé pour la mise en oeuvre du procédé, on peut utiliser l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou des solutions aqueuses d'alcools aliphatiques. Comme alcools aliphatiques pouvant convenir, on peut mentionner le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, l'isopropanol aqueux et des composés analogues.
Pendant la réaction, on maintient d'ordinaire la température au-dessous de 500. Lorsqu'on utilise un solvant aqueux, on obtient les meilleurs résultats en maintenant la température du milieu réactionnel au-dessous d'environ 150, afin de réduire au minimum la décomposition du borohydrure alcalin due à la réaction avec le solvant. Lorsqu'on utilise un solvant anhydre, cette difficulté ne se rencontre pas et on peut utiliser des températures beaucoup plus élevées avec une quantité donnée de l'agent réducteur. Par exemple, en utilisant comme solvant de l'éthanol anhydre, on peut opérer même à 25on400 avec une très faible destruction de l'agent réducteur due à la réaction avec le solvant.
La quantité de borohydrure alcalin (borohydrure de potàssium, borohydrure de sodium) utilisée est susceptible de varier beaucoup, car un excès de réducteur ne semble pas avoir beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser de 1 à 10 équivalents de borohydrure, quoique, en pratique, on ait trouvé plus économique d'en utiliser de 1,5 à 3 équivalents par équivalent de la propiophénone de départ.
A ce sujet, il y a lieu de noter qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser une plus grande quantité d'agent réducteur (borohydrure) lorsqu'on utilise un composé jB-acyloxy-propiophénone comme matière de départ, que celle qui est utilisée avec comme matière première le dérivé , B-hydroxy-propiophénonique. On ne connaît pas le mécanisme exact d'élimination du groupe acyloxy pendant l'opération, mais il se produit probablement une réaction d'échange d'esters avec le solvant plutôt qu'un enlèvement par réduction.
La nature de cette réaction d'échange d'esters supposée est probablement très complexe, car l'utilisation des S-acyloxy-propiophénones à titre de matières premières semble favoriser la formation de la forme diastéréoisomère régulière du l-p-nitrophényl-2- acylamido-propanedio1-1,3, presque à l'exclusion de l'isomère pseudo , tandis que l'utilisation du dérivé S-hydroxy- propiophénonique comme matière première donne un mélange en quantités plus ou moins égales des deux formes diastéréoisomères de l'acylamidodiol obtenu.
La réduction terminée, le produit de la réaction se trouve sous forme d'un complexe de bore qui doit être hydrolysé pour libérer le DL-rég.-l- p-nitrophényl-2- acétamido-pro- panediol-1,3. On peut effectuer cette hydrolyse en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en chauffant dans le cas où on a utilisé un milieu anhydre. Evidemment, lorsqu'on a utilisé un milieu réactionnel aqueux, il suffit de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois, la façon préférée d'hydrolyser le complexe consiste à utiliser un acide dilué plutôt qu'à chauffer. Comme acides que l'on peut utiliser dans ce but, on peut mentionner les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, et les acides organiques ordinaires, tels que l'acide acétique.
Non seulement le complexe de bore est hydrolysé, mais l'excès de borohydrure alcalin qui peut se trouver dans le mélange réactionnel, est également décomposé par le traitement hydrolysant.
Le produit obtenu par le présent procédé est utilisable comme intermédiaire dans la préparation de composés organiques possédant une activité antibiotique.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention:
Exemple 1 :
On ajoute 0,4 g de borohydrure de sodium en solution dans 25 cm3 d'éthanol absolu, à une solution de 2,52 g d'a-acétamido-iB- hydroxy-p-nitro-propiophénone dans 25 cm3 d'éthanol absolu et on laisse reposer le mélange réactionnel limpide et jaune, à la température ambiante, pendant une heure. On acidifie le mélange réactionnel contenant un complexe de bore par addition d'acide chlorhydrique 5 N et on enlève par filtration les sels de bore insolubles. On fait évaporer la solution jaune foncé jusqu'à obtenir un sirop et on agite le résidu avec de l'éther de pétrole pour obtenir 2 g d'un produit solide fondant à 162-1800 C.
Ce produit est un mélange de
DL- rég.-l- p-nitrophényl-2-acétamido-propane- diol- 1,3 et de DL-pseudo- 1 -p-nitrophényl-2- acétamido-propanedio1-1,3 ; on sépare ce mélange en ses constituants par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle et/ou d'éthanol. Le rendement en DL- pseudo- 1 - p-nitrophényl-2- acétamido-propanediol-1,3 (point de fusion: 1650 C) est de 0,64 g (25 O/o) et celui de l'isomètre régulier correspondant recherché (point de fusion: 1950 1960 C) est de 1,2 g (47 /o).
Exemple 2:
On ajoute, par portions, 29,4 g d'a-acéta mido-fi-acétoxy-p-nitro-propiophénone, en agitant, en 10 minutes, à une solution de 3,78 g de borohydrure de sodium dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On agite la solution jaune orangé pendant environ deux heures pendant la plus grande partie desquelles la température reste à 400. On refroidit la solution à 100 et on la rend légèrement acide au moyen d'acide chlorhydrique. On concentre la solution acide jusqu'à un volume d'environ 50 cm3, on refroidit dans un bain de glace et on recueille la matière solide qui précipite.
Cette matière (12 g ou 47,6 /o) est du DL rég.-l-p-nitrophényl-2-acétamido-propanediol- 1,3 qui fond à 1850- 1900. La recristallisation du produit à partir d'acétate éthylique et d'alcool porte le point de fusion à 1950 - 1960.