BE526201A - - Google Patents

Description

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   PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES IODES. 



   Parmi les composés iodés possédant le pouvoir de se concentrer dans la vésicule biliaire et de rendre celle-ci visible au moyen des rayons X,   certainsdoivent   être administrés par injection intraveineuse, tandis que d'autres peuvent être absorbés par voie buccale. Parai ces derniers, on' connaît particulièrement ceux qui répondent 'à la formule générale 
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 où Y = une   chaine   hydrocarbonée droite ou un noyau benzénique; 
A = un groupement NH2 ou OH;
B = 2 ou 3 atomes d'iode. 



   Dans le cas   où   Y est une chaîne hydrocarbonée   draite,   les produits furent obtenus par la synthèse de Perkin qui fait réagir un aldéhyde avec un mélange, par exemple de butyrate de sodium et d'anhydride butyrique, de façon à obtenir par exemple 
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Cet acide cinnamique substitue, par réduction et ioduration de façon connue, permet d'obtenir le produit recherché de formule 
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 (Voir à ce sujet: "The préparation of some iodinated aminophényl alkanoic acids" par T.R. Lewis et S. Archer, (J. Am. chez.

   Soc. 71, (1949), 3753- 55) 
Toutefois, cette synthèse de   Perkin   ne permet pas d'obtenir des produits de la formule générale dans   laquelle   Y représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée, telle que par exemple un groupe 
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 etc. 



   La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de produits convenant comme opacifiants de la vésicule biliaire en vue de son examen aux rayons X, les dits produits répondant à la formule 
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 dans laquelle Y représente un   alcoyle   droit ou ramifié de moins de 6 atomes de carbone. 



   Elle est en outre relative à un produit nouveau qui s'est révélé apte à donner aux rayons X des images particulièrement remarquables de la vésicule   biliaire   et pour lequel Y correspond au groupe 
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   Ce nouveau, produit, l'acide 2-isopropyl-3-(2,4,6-triiodo-3-aminophényl)propionique, se presente sous forme une pondre cristalline contenant 65%   d'iode et fondant à 160-162 C. 



   Selon l'invention, en partant d'un alcoylmalonate de diéthyle, on prépare' d'abord un alcoyl-m-nitrobenzyl-malonate de diéthyle (III), en faisant réagir du bromure de   n-nitrobenzyle   soit sur le dérivé sodé (I) , soit sur le composé éthoxy-magnésien (II) de l'alcoylmalonatede   diéthyle.   

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  Le produit III est alors monodécarboxylé et en même temps saponifié en le traitant à la température de 200 à   240 C   avec du chlorhydrate de pyridine jusqu'à la fin du dégagement gazeux. 



  On obtient ainsi   l'acide     2-   alcoyl-3-(m-nitrophényl)-propionique (IV). Cet acide nitré est transformé   peu.'   réduction en l'acide aminé correspondant et, par ioduration de celui-ci, on obtient l'acide 2-alcoyl-3-(2,4,6-triiodo-   3-aminophényl)-propionique   (V). 
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    Exemple 1.     Préparation   de l'acide 2-éthyl-3-(m-aminophényl)-propionique. 



   Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique, on a chauffé à reflux 200 em3 de toluène et 17,2 g de sodium jusqu'à pulvérisation de ce dernier, puis on ajouté 141 g d'éthyl-malenate de diéthyle et on a continué à chauffer jusqu'à dissolution de sodium. On a alors arrêté le chauffage et, tout en faisant agiter, on a ajouté goutte à goutte 162 g de bromure de m-nitrobenzyle dissous dans 250   cm3   de toluène. Après l'introduction de cette solution, on a poursuivi le chauffage à reflux pendant 6 heures, on a refroidi le tout à environ 0 C et, en agitant, on a ajouté lentement 300 cm3 d'eau, décanté et évaporé la couche organique sous vide.

   Le résidu a été distillé sous vide poussé et après deux tours de distillation; on a obtenu 143 g   d'éthyl-m-nitrobenzyl-malonate   de diéthyle d'un point d'ébullition de 160 C/0,15 mm   Hg.   



   Pour la   monodécarboxylation   et la saponification du produit obtenu, on a chauffé à environ   225 C   en agitant mécaniquement, un mélange de   87,7   g d'éthyl-m-nitrobenzyl-malonate de diéthyle et de 272 g de chlorhydrate de pyridine distillé jusqu'à la fin du dégagement gazeux. 



  La masse chaude a été versée sur environ 700 g de glace pilée et extraite 3 fois au benzène. La solution benzénique a été clarifiée par filtration sur du charbon de bois et extraite 2 fois par une solution aqueuse de soude caustique à 10% (environ 750 cm3 en tout). 



  La solution alcaline décantée a été filtrée sur du charbon de bois et   chauf-   fée légèrement sous vide pour chasser les dernières traces du benzène. Puis on l'a acidifiée par de l'acide   chlorhydrique dilué   en présence de rouge Congo comme indicateur. Il s'est précipité une masse visqueuse qui se solidifiait rapidement. Après recristallisation dans l'alcool à 60%, on a obtenu   48,4   g d'acide 2-éthyl-3-(m-nitrophényl)-propionique. 



   Ce dérivé nitré a été réduit en soumettant dans un autoclave rotatif pendant deux heures, à la température de 70 C, en présence de 9 g de nickel de Raney, une solution de 48 g de ce dérivé dans 200 cm3 d'éthanol et 120 cm3 d'eau à l'action de l'hydrogène sous pression (pression initiale environ 110   kg/cm2).   Après filtration, on a évaporé l'alcool. 



  Deux couches se sont formées, la couche inférieure étant constituée par l' acide aminé, masse très visqueuse qui se solidifiait lentement. Après recristallisation dans le benzène-éther de pétrole, on a obtenu 37 g d'acide 2-éthyl-3-(m-amino-phényl)-propionique fondant à 76 C. 

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  Exemple 2.   Préparation   de l'acide 2-isopropyl-3-(m-aminophényl)-propionique. 



   On a préparé de manière connue, à partir de 202 g d'isopropyl-malonate de   diéthyle,   de 25 g de magnésium mouille de 2 cm3 de tétrachlorure de carbone et de 250 cm3 d'alcool absolu le dérivé   éthoxymagnésium   de 1'   isopropyl-malonate   de diéthyle. On a ajouté au mélange obtenu une solution de 220 g de bromure de   m-nitrobenzyle   dissous dans 300 cm3 d'alcool absolu et on a chauffé à reflux pendant 2 heures, puis on a enlevé par distillation la plus grande partie de l'alcool. Le résidu a été dilué par 500 cm3 de benzène et hydrolysé par addition de 1 litre d'acide sulfurique aqueux dilué à   10%.   On a décanté la solution benzénique.

   Celle-ci a été lavée successivement par 2 fois 250 cm3 d'acide sulfurique à 7%, à l'eau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement à l'eau.. Le solvant a été enlevé par distillation sous vide et on a recueilli ensuite l'isopropyl-malonate de diéthyle, non entré en réaction, par distillation à 102 C/12 mm Hg (60   grammes).   L'isopropyl-m-nitrobenzyl-malonate de diéthyle a été distillé sous vide poussé et, avec un rendement de 72% (compte tenu de l'isopropyl-malonate de diéthyle récupéré), on a obtenu 181,5 g de produit d'un point d'ébullition de 160 C/0,1 mm Hg. 



   La   monodécarboxylation   et la saponification de l'isopropyl-mnitrobnzyl-malonate de diéthyle ont été exécutées en traitant 50 g de ce produit avec 150 g de chlorhydrate de pyridine, cosse décrit dans l' exemple 1, pour obtenir après recristallisation soit dans l'alcool à 30%, soit dans l'éther de pétrole léger, 27 g d'acide 2-ixopropyl-3-(m-nitrophényl)propionique d'un point de fusion de   75-76 c.   



   La réduction du dérivé nitré a été opérée au moyen d'hydrogène sous pression selon l'exemple 1. On a utilisé 57 g de ce produit, dissous dans un mélange de 250 cm3   d'éthanol   et de 150 cm3 d'eau en présence de 10 g de nickel de Raney. L'acide 2-isopropyl-3-(m-aminophényl)-propionique brut cristallisait après quelques jours. Recristallisé dans l'alcool à 50%, on a obtenu 38 g de produit d'un point de fusion de   102-103 C.   



   La   triioduration   des acides   saines   obtenus selon les exemples 1 et 2 peut être effectuée de différentes façons. 



  A titre   d'exemple,   on décrit un procédé au moyen de chlorure   d'iode.   On dissout 0,1 M de l'acide aminé dans 240 cm3 d'acide acétique et on ajoute, en agitant, dans l'espace d'une heure et demie 70 g de chlorure d'iode dissous dans 80 cm3 d'acide acétique, en maintenant la température de la solution vers 75 C pendant toute la durée de l'opération. On poursuit l' agitation pendant 30 minutes, puis on ajoute en l'espace de 80 minutes, sans chauffer 1 litre d'eau et on élève lentement la température vers 80 C,   température   que l'on maintient pendant 30 minutes. On filtre après refroidissement, on dissout le résidu dans 1 à 1,5 litre de benzène, on enlève l'excès d'iode de la solution benzénique par une solution de bisulfite ou au moyen d'une solution aqueuse saturée de SO2.

   La solution benzénique est alors lavée à l'eau et filtrée sur du charbon de bois, on enlève le benzène par distillation et on recristallise le résidu dans du chloroforme. On peut ainsi obtenir notamment l'acide 2-isopropyl-3-(2,4,6-triiodo-3-aminophényl)propionique sous forme d'une   poudre   cristalline fondant à   160-1620C.  

Claims (1)

1. RESUME.

   1 Procédé de préparation de produits convenant comme opacifiants de la vésicule biliaire en vue de son examen aux rayons X, les dits produits correspondant à la formole EMI4.1 <Desc/Clms Page number 5> dans laquelle Y représente un alcoyle droit ou ramifié de moins de 6 atomes de carbone,caractérisé en ce qu'il comprend la suite des réactions suivantes: EMI5.1 a; on prépare d'abord un alcoyl-m-nitrobenzyl-ma1.onate de diéthyle en fai- sant réagir du bromure de a-nitrobenzyle soit sur le dérivésodé, soit sur EMI5.2 le composé éthoxymagnésien de 1-lalmoylmalonate de diéthyle;

   b. lalcayl --nitrabenzyl-aLanate de diéthyle est monodécarboxylé et en mê- me temps saponifié en le traitant à la température de 200 à 240 G avec du chlorhydrate de pyridine jusqu'à la fin du dégagement gazeux, pour obtenir EMI5.3 l'acide 2-aleoyl-3-(n-nitrophényl)-propioniqne; c. réduction de cet acide nitré en acide aminé, suivie de 1-lioduration de ce dernier pour obtenir l'acide 2-alcayl 3-(2,/,6-triiada-3-aâ.naphényl)¯ propionique.

   2 En tant que produit nouveau, l'acide 2-isopropyl-3-(2,4,6-triiodc-3amino7phà*l)-propionique, fondant à 160-1620C et contenant 65% d'iode.