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La présente invention concerne un procédé de fabrication d'une nou- velle classe de produits chimiques, en particulier, les composés acridinylam no - 0 - crésol, 10 - oxyder leurs sels. En particulier, 1 invention vise l'ob-
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tention des composés acriinyl-amino - 0 - crésol, 10 - oxyde représentés sous forme de base libre, par la formule 1 du tableau annexé, formule dans laquelle R1 et R représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle ou hydroxyallqyle de 1 à 10 atomes de carbone inclus ou, pris avec - N, un noyau hétérocyclique sa- turé tel qu'un noyau de pyrrolidine, piperidine, cyclohexylimine morpholine ou
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pipérazine, et Y est de l'hydrogène, ou un radical méthyle, méth@xy chloro, nitro ou phényle dans les positions 2 - ou 3 -.
Les composés acridinylamino - 0 - crésol, 10 - oxyde possèdent des propriétés antibactérielles et antiparasiteso Ils conviennent particulièrement bien dans la lutte contre le plasmodium de la malaria les helminthes intestinaux, et Endamoeba Histolytica cause de l'amibiase.
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On peut utiliser les nouveaux composés acridinylamino - 0 - crésol, 10 - oxyde ainsi obtenus sous la forme de base libre de formule ci-dessus ou sous la forme du sel d'addition d'un acide organique ou inorganiqueo En général, con- viennent les sels d'addition de tout acide organique ou inorganique relativement non toxiqueo Un certalr nombre d'exemples types de ces sels comprennent le chlor-
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hydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, 1 oxalates le sulfamateg le sulfonate, l'acétate, le lactate, le tartrate, le gluconate, le citrate, le peni- cillinate, l'arsanilate9 lgarsonatee le fumagillinate etco A titre d'exemples des sels préférés on peut citer les composés suivants :
g 5;5 - méthylène di-sali- cylate, 4'4 - méthylène bis -(3 - hydroxy - 2 - naphtoate), méthylène di - 0 - crésotinate, 8 - hydroxy - 7 - iodo - 5 - quinoline sulfonate, N - acétyl - 4 - hydroxy - m - arsanilate9 N - glycolyl arsanilate, N9N -éthylène bis - (p - arsanilate)g 2 - uréidobenzènearsonate, le benzylpenicillinate, phénoxyméthylpé- nicillinate, fumagillinate et analogueso Certains des sels précités conviennent particulièrement du fait qu'ils possèdent une action amibicide amélioré et dans certains cas des propriétés antibactérielleso
Les composés de l'invention sont obtenus par condensation d'un 9 -
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haloacridine, 10 - oxyde de formule - 7 J.
J 1 K + ¯/ n==
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avec un amïnophénol substitué ou un de ses sels d'addition dlacîdeg de formule sous forme de base libre
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où R1' R2 et Y ont la signification donnée ci-dessus et X est un atome d'halo- gène, de préférence du chlore. On a intérêt a. effectuer la condensation avec des quantités pratiquement équivalentes des réactifs en présence d'un solvant
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appropriée Les solvants appropriés à cet effet sont 10eau, les phénols, les al- cools-aliphatiques, tels 19éthanol, llisopropanol, le pentanolg et 1 octanàî, les cétones aliphatiques telles que la mêthyl éthyl cétone, la diisobutyl cétone, les éthers aliphatiques, tels que 1 éther dibutylique,
le monoalkyle éther de 1'
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éthylène glycol, les éthers cycliques tel que le dl<sxan@g les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et le xylèneo Le solvant préféré est le phénolo En
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général la réaction est favorisée par des températures supérieures à 750C. De préférence, la. réaction a lieu à une température comprise entre environ 95 et 1°5C On peut isoler le produit sous forme de base libre ou, si on le désire, sous forme
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de sel d'addition d'acide après l'introduction d'un acide approprié. A cet ef- fet on utilise de préférence l'acide chlorhydrique bien que les acides organiques et d'autres acides minéraux puissent convenir.
On peut préparer de différentes manières les sels d'acridinylamino - 0 - crésol, 10 - oxyde avec divers acideso Par exemple, on peut convertir le produit sous forme de base libre, puis préparer le sel désiré par 1 introduction de l'acide approprié selon les procédés bien connus Suivant une variante, on peut convertir les sels d'acides minéraux com- me l'acide chlorhydrique en d'autres sels désirés par l'introduction d'un sel basique de l'acide approprié, comme les sels de sodium, de potassium, d'ammonium et produits analogues.
Les exemples suivants permettent d'illustrer l'invention Exemple 1.
Un mélange de 12,8g de 6,9 -dichloro - 2 - méthoxyacridine, 10 - oxy- de, de 11,7g de dichlorhydrate de 2 - diéthylaminométhyl - 4 - aminophénol, et de 25g de phénol, est porté à une température de 130 à 140 C. pendant une heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel le verse dans une solution de 5ml d'acide chlorhydrique concentré dans 200ml d'acétone, puis le laisse reposer à température ambiante pendant dix-huit heures, on dilue alors le mélange avec de l'éther anhydre ét le refroidit. On récupère le produit solide formé par fil- tration, le dissout dans l'eau puis on filtre la solution aqueuse et traite le filtrat par une solution d'hydroxyde d'ammonium en excès.
Le produit séparé est récupéré par filtration et séché ; de fusion de 168 C. avec décomposition, après recristallisation au sein d'un mélange chaud éthanol - eauo Ce produit à savoir le, 4 -(6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino) alpha - diethylami- no - 0 - crésol, 10 - oxyde possède la formule 2 du tableau annexéo
De même, on peut préparer les composés apparentés suivants à par- tir du 6,9 - dichloro - 2 - méthylate d'acridine, 10 - oxyde et d'une quantité équivalente de l'aminophénol approprié :
4 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino)-alpha- dioctyl- amino - 0 - crésol, 10 - oxyde
4 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino)- alpha - (1 - pyrolidinyl) - 0 - crésol, 10 - oxyde
4 - (6- chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino)- alpha -(1- pi- peridino) - 0 - crésol, 10- oxyde
4 - (6 - chloro- 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino)- alpha -diméthyl - amino - 0 - crésol, 10 - oxyde
4 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino)- alpha - isobu- tyl - amino - 0 - crésol, 10 - oxyde
4 - (6 - chloro 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino)- alpha - (4 - mé- thyl - 1 - piperazinyl)- 0 - crésol, 10 - oxyde.
2,2' - [5 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino) - 2 - (hydroxybenzylimino) diéthanol, 10 - oxyde
4 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino)- alpha - (1 - mor- pholino) - 0 - crésol, 10 - oxyde.
La matière première à savoir le 6,9 - dichloro - 2 - méthoxy acridine, 10 - oxyde peut être préparée de la manière suivante : une solution de 278g de 6,9 - dichloro - 2 méthoxy acridine dans 5 litres de chloroforme est traitée à température ambiante par une solution froide de 160g d'acide perbenzoique dans 3 litres de chloroforme. Après l'avoir laissée reposer à température ambiante pendant trente six heures, on ajoute une feuille de platine, on concentre le mé- lange sous vide jusqu'à un volume de 1 litre et demi et le refroidit dans un bain de glace.
Le précipité formé, est séparé par filtration et lavé à fond à l'éther;
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le point de fusion est de 226 à 228'Co Le produit ainsi obtenu est le 699 - dichloro - 2 - méthoxy acridine,, 10-oxydeo Exemple 2 :
Une solution chaude de 9,0 g de 4 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino) - alpha - diéthylamino - 0 - crésol, 10 - oxyde et de 25 ml d'é- thanol est ajoutée à une solution chaude de 12,6g d'acide N - glycolyl - n - ar- sanilique dans 150ml d'éthanol à 80%.
On chauffe la solution sur un bain de va- peur pendant dix minutes, la filtre puis on chasse le solvant sous video La tri- turation du résidu avec plusieurs portions d'un mélange é-bher-acétone conduit à
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la séparation du sel de l'acide bis - (N - glycolyl - p - arsaniiique du 4 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino) alpha - diéthylamino '- 0 - crésol, 10 - oxyde,de formule 3 telle que représentée sur le tableau annexéo
De même,on peut préparer des sels de 4 - (6 - chloro 2 - méthoxy -
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9 - aoridinylamino) = alpha - diéthylamino - 0 - crésol. 10 - oxyde avec d'autres acides A titre d'illustration, on peut préparer ces sels à partir de la base libre et d'un ou deux équivalents des acides suivants ( en présence des solvants suivants) :
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fumaglilir. que (acétone) acide sulfurique (éther) 'acide bromhydrique (éthanol) , acide acétique (acétone) acide phosphorique (éthanol) Exemple 3 :
Des solutions froides, filtrées de 22,7g de dichlorydrate sesquihy=
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draté de 4 - (3 g 6 - dichloro - 9 =' aoridinylamino) = alpha. - ( 1 pyrrolidinyl) - 0 - crésol, 10 - oxyde dans 75ml d'eau et de 31g de benzyl pénicilline potas- sique dans 200m1 d'eau sont mélangées dans un bain de glace; on refroidit l'huile qui se sépare et l'amène à se solidifier en grattant les parois du récipient avec une baguette d'agitateur. On purifie le produit ainsi obtenu par dissolution dans
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l'éthanol et reprécipitation avec de l'éther.
Ce produit à savoir, le sel de bis benzyl pénicillinate de 4 = (396 - dichloro - 9 - acridinylamino) - alpha - (1 - pyrrolïdîny7 0 crésol, 10 - oxyde répond à la formule 4 du tableau annexée
De même, on peut préparer les sels de 4- (3,6 - dichloro - 9 - acri- dinylamino) - alpha - (1 - pyrrolidinyl) - 0 - crésol, 10 -.oxyde avec d'autres acides.
A titre d'exemple, on peut préparer ces sels à partir du mono - ou du
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dichlorhydrate et d'un ou de deux équivalents respectivementg des sels de métaux alcalins suivants sel de sodium d'acide 8 - hydroxy - 7 - iodo - 5 - quinoline sulfo- nique sel de potassium de phénoxyméthyl pénicilline sel monosodique d'acide n - uréidobenzénearsonique sel monosodique d'acide N - acétyl - 4 - hydroxy - m - arsanilique
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sel disodque diacide NeN' éthylène bis - (ài - arsanilique) Exemple 4 :
Un mélange de 1496g de dichlorhydrate de 4 - amino - 2 - pyrrolidi- nylméthyl-phénol et de 25g de phénol est chauffé sous-vide sur un bain de vapeur pendant une heure, on ajoute 149g de 3, 6, 9 - trichloroacridineg 10 - oxyde et l'on chauffe le mélange sous-agitation entre 125 à 135 C.pendant deux heures.
On refroidit le mélange réactionnel puis le verse dans un mélange de
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5ml d'acide chlorhydrique concentré dans 300ml d'acétone. Après une autre dilu- tion avec de l'acétone jusqu'à un litre, on récupère la matière précipitée rouge par filtration et l'épuise à l'acétone. On dissout le gâteau du filtre dans 1' eau, et l'alcalinise par l'addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium. On extrait le mélange au moyen de chloroforme, lave les extraits éthérés à l'eau, les sèche sur du carbonate de potassium anhydre puis on les filtre. On évapore le filtrat jusqu'à siocité sous-vide, on reprend le résidu dans de l'éthanol bouil lant, on décolore la solution, l'évapore à faible volume et la traite par un ex- cès d'acide chlorhydrique concentré.
On recueille le produit séparé et le cris- tallise au sein d'un mélange méthanol-acétone, point de fusion 230 Co (deco)a Le produit cristallisé à savoir le dichlorhydrate de 4 - (3,6 - dichloro - 9 - acridinylamino) alpha - (1 - pyrrolidinyl) - 0 - crésol, 10 - oxyde, possède la formule 5 du tableau annexé.
De même, les composés apparentés suivants peuvent se préparer à par- tir du 3, 6, 9 - trichloroacridine, 10 - oxyde et d'une quantité correspondante de l'aminophénol approprié :
4 - (3,6 - dichloro - 9 - acridinylamino) - alpha - diéthylamino - 0 - crésol, 10 - oxyde
4 - (3,6 - dichloro - 9 - acridinylamino) - alpha - (1 - pipéridino) - 0 - crésol, 10 - oxyde
4 - (3,6 - dichloro - 9 - acridinylamino) - alpha - décylamino- 0 - crésol, 10 - oxyde 2 -1 [5 (3,6 - dichloro - 9 - acridinylamino) - 2 - hydroxy - benzyléthylamino]} éthanol, 10 - oxyde
4 - (3,6 - dichloro - 9 - acridinylamino) alpha - pipérazinyl - 0 - crésol, 10 - oxyde 2 -[5 - (3,6 - dichloro - 9 - acridinylamino) - 2 - hydroxy - benzyl] éthylamino éthanol, 10 - oxyde
4 - (3,
6 - dichloro - 9 - acridinylamino) - alpha - (1 - cyclo - he- xylimino) - 0 - crésol, 10 - oxydeo
Le 3, 6, 9 - richloroacridine, 10 - oxyde de point de fusion de 236 à 238 Co utilisé comme matière première dans le procédé ci-dessus peut être préparé à partir de la 3,6,9 - trichloroacridine et de l'acide perbenzoique selon le procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus, pour la préparation du 3,9 - dichlo- ro - 2 - méthoxy acridine, 10 - oxyde.
Le dichlorhydrate de 4 - amino - 2 - pyrrolidinylméthylphénol pris comme matière première, peut,être préparé de la manière suivante : 71g de pyrro- lidine, 30g de paraformaldéhyde et 100ml d'éthanol sont chauffés sur un bain de vapeur pendant trente minuteso On ajoute la solution résultante à une solution de 151g de 4 - acétylaminophényle dans 500m1 d'éthanol et on chauffe au reflux le mélange pendant une heure et quarto Après traitement au charbon de bois, le solvant est éliminé sous-vide et on chauffe le résidu sur un bain de vapeur avec 660m1 d'acide chlorhydrique 1 : 1, pendant trois heures.
On évapore sous-vide le mélange jusqu'à, l'obtention d'une huile on ajoute plusieurs portions d'étha- nol et de benzène et les élimine sous-vide, on dissout le résidu dans l'éthanol et le repréeipie par de l'éther anhydre. Après de nombreuses triturations avec l'éther et / ou l'acétone, le résidu huileux cristallise; point de fusion 210 à 215 C. (avec décomposition)o Exemple 5 :
Un mélange de 16,7g de dichlorhydrate de 2 - - décylaminométhyl - 4 - amino-phénol et de 30g de phénol est chauffé sur un bain de vapeur sous-vi- de pendant une heure.
Puis on ajoute 14g de 6,9 - diohloro - 2 - méthoxy acri-
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dine, 10 - oxyde et agite le mélange entre 130 et 140 C. pendant deux heureso On refroidit le mélange réactionnel;, le verse dans 1 litre de solution normale d'hydroxyde de sodium, et l'extrait au chloroformée Les extraits chloroformés réunis sont totalement épuisés à l'eau, séchés sur du carbonate de potassium an- hydre, filtrés, puis 1 on concentre le filtrat par évaporation sous-video On re-
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prend le résidu dans de 1méthanol, et le traite avec un excès d'acide chlorhydri- que alcoolique.
On ajoute de l'acétone et de l'éther anhydre et recueille la matière précipitée sous forme solide sur un filtre le lave à l'éther et le sèche sous-vide; point de fusion 175 C. avec décomposition. Le produite à savoir le
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dichlorhydrate de 4 - (6 - chloro - 2 - méthoxy - 9 - acridinylamino) , alpha - décylamino - 0 - crésols) 10 - oxyde, à pour formule, la formule 6 du tableau an- nexéo
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Le dichlorhydrate de 2 - n - décylaminométhyl - 4 - aminophényleg de point de fusion de 100 à l10Co, utilisé comme matière première pour la prépara- tion ci-dessus, peut être obtenu, en faisant réagir 5198g de n - décylamtne, 9g, de paraformaldéhyde, et 45,3 él de 4 - acétyl-aminophénol selon le procède indi-,
qué ci-dessus à l'exemple 4 pour la préparation du dichlorhydrate de 2 -'pyrroli- dinylméthyl - 4 - aminophénolo Exemple 6
Un mélange de 25g de phénol, 7,0g de dichlorhydrate de 4 - amino - alpha - diéthylamino - 0 - crésol, et 6,8g d'hémihydrate de 6,9 - di-chloroacri- dine, 10 - oxyde est agité et chauffé sur un bain de métal entre 125 et 135 C.
pendant deux heureso Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec plusieurs volumes d'éther et d'acétone. On recueille le produit brut par filtra-
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tion le dissout dans de 1 eau tiède, l'alcalinise avec de l'hydroxyde aUammoniUID 1 extrait au chloroforme, puis on lave les extraits au chloroforme soigneusement à 1 eau et les sèche sur du carbonate de potassium anhydreo On évapore le
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chloroforme sous-vîde, puis on traite le résidu goudronneux par un excès d'acide chlorhydrique alcooliqueo Plusieurs cristallisations de ce résidu au sein d'un mélange éthanol - acétone - éther donnent le dichlorhydrate de 4 - (6 - chloro -
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9,-'acridinylamino) - alpha - diéthylamino - 0 - crésol, 10 - oxyde;
point de fu- sion entre 135 et 140 C. avec décomposition. Ce produit possède la formule 7 du: tableau annexé
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L'hémihydrate de 699 - diohloroacridine9 10 - oxyde;, point de fusion 164 à 166C o pris comme matière premièie, peut être préparé à partir de la 6,9 - dichloroacridine et de l'acide perbenzoique selon le procédé indiqué à l'exem- ple 1 ci-dessus pour la préparation du 6a9 dichloro - 2 - méthoxy acridine, 10 - oxyde.
Exemple '
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Un mélange de °8g de dichlorhydrate de 2 - diéthylam,noâthyl 4 - amino-phénol de 20g de phénols, de 5g de 6,9 - dichloro - 3 - méthylacridine, 10 - oxyde est chauffé et agité entre 120 et 125 C. pendant deux heures. Après re- froidissement on verse le mélange dans une solution de 5ml d'acide chlorhydrique concentré dans 500ml d'acétone. On dilue le mélange avec de l'étherg récupère le produit brut par filtration, et le lave à l'éther.
On dissout dans l'eau le sel ainsi obtenu, filtre la solution filtrée et précipite la base par l'addi- tion d'un excès d'une solution d'hydroxyde d'ammoniumo On recueille le précipité par filtration et le sécheo La recristallisation au sein d'un mélange chaud
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éthanol - eau donne la 4 - (6 - chloro - 3 - méthyle - 9 - aoridinylamiho) - al- pha - diéthylamino - 0 - crésol, 10 - oxyde,, Ce produit répond à la formule 8 du tableau annexéo
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Le 699 - dichloro - 3 - méthylacridine, 10 - oxyde, de point de fu- sion de 172 à 174@Cy utilisé comme matière première, peut être préparé à partir de la 6,
9 - dichloro m 3 = méthylacridine et de l'acide perbenzoique selon le
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procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus pour la préparation du 6,9 - diehloro - 2 - méthoxy acridine, 10 - oxyde. La 6,9 - dichloro - 3,- méthylacridine, à son tour, peut se préparer de la manière suivante : 191g d'acide 2,4 - dichlorobenzoi- que, 134g de m - toluidine, 138g de carbonate de potassium anhydre, 5g de poudre de cuivre et 750ml d'alcool amylique sec sont mis sous agitation et chauffés au reflux pendant cinq heures. On refroidit le mélange, le traite avec 70g d'hy- droxyde de potassium dans 100ml d'eau, et le distille à la vapeurs Le résidu aqueux est filtré à chaud, légèrement acidifié avec de l'acide chlorhydrique con- centré et refroidi.
On recueille l'acide précipité par.filtration, le lave à 1' eau, puis à l'éther de pétrole (point d'ébullition 30 à 60 C.). On fait bouillir le gâteau du filtre avec 300ml d'éthanol, le refroidit, le récupère sur un filtre, et le lave à l'éther de pétrole (point d'ébullition de 30 à 60 C.). La recristal- lisation au sein d'un mélange monochlorobenzène - ligroine (point d'ébullition 60 à 8000.) donne après traitement au charbon de bois l'acide 4 - chloro,- N - (m - totyl) anthranilique, de point de fusion 197 à 199 Co, sous forme d'aiguil- les presqu'incolores.
Un mélange de 64 g de cet acide et de 200ml d'oxychlorure de phosphore est tiédi modérément jusqu'à la fin de la réaction exothermique; on le chauffe ultérieurement au reflux pendant deux heures. On élimine sous- vide une portion de l'oxychlorure de phosphore en excès, on dissout le résidu, dans du chloroforme sec, et on verse lentement la solution chloroformée sous a- gitation dans un excès de solution d'hydroxyde d'ammonium et de glace.
On ajoute une seconde portion de chloroforme et sèche les solutions chloroformées réunies, sur du carbonate de potassium anhydreo On distille sous-vide le chloroforme, on cristallise par fraction le résidu au sein de benzène et d'acétone et l'on ob- tient la 6,9 - dichloro - 3 - méthylacridine de point de fusion de 206 Ce Exemple 8 :
Un mélange de 11,7g de dichlorhydrate de 2 - diéthylaminométhyl - 4 - amino-phénol, de 30g de phénol et de 13,6g de 6,9 - dichloro - 3 - nitroacridi- ne, 10 - oxyde est chauffé entre 130 et 140 C. pendant deux heures sous agitation mécanique. Après refroidissement, on verse le mélange sous-agitation dans un mé- lange de 5ml d'acide chlorhydrique concentré et de 500ml d'acétone.
On dilue en- suite le mélange à l'éther, on recueille le produit par filtration et le lave à l'éther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est dissous dans de l'eau, filtré, et la base libre précipitée par 1 addition d'un excès de solution d'hydroxyde d'ammonium; On récupère le précipité par filtration, le séche sous-vide, le cristallise au sein d'un mélange méthanol - eau pour obtenir le 4 - (6 - chloro - 3 - nitro - 9 - acridinylamino) - alpha - diéthylamino - 0 - crésol, 10 -'-oxyde, Ce pro- duit possède la formule 9 représentée au tableau annexé.
La matière première à savoir le, 6, 9 - dichloro - 3 - nitroacridine, 10 - oxyde, appliquée dans le procédé ci- dessus, peut s'obtenir à partir d'aci- de 2,4 - dichlorobenzoique et de m- nitroaniline.selon le procédé indiqué à 1' exemple 7 ci-dessus pour la préparation du 6,9 - dichloro - 3 - méthylacridine, 10 - oxyde.
Exemple 9 :
Un mélange de 11,7g de dichlorhydrate de 2 - diéthylaminométhyl - 4 - amino - phénol, de 30g de phénol et de 15g de 6,9 - dichloro - 2 - phényl acri- dine, 10 - oxyde, est chauffé entre 125 et 135 0. pendant deux heures sous agita- tion mécanique. Après refroidissement, on verse le mélange dans une solution de 5ml d'acide chlorhydrique concentré dans 500ml d'acétone. On dilue le mélange avec 500ml d'éther et l'on recueille le produit par filtration. Le chlorhydrate ainsi obtenu est dissous dans de l'eau, et la base précipitée avec un excès de solution d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le précipité par filtration, et le séche sous-vide.
La recristallisation au sein d'un mélange chaud éthanol-eau donne le 4 - (6 - chloro - 2 - phényl - 9 - acridinylamino) - alpha - diéthylami- no - 0 - crésol, 10 - oxyde. Ce produit a pour formule, la formule 10 du tableau
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annexé.
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La 699 - dichloro - 2 - phénylacridine, 10 - oxyde point de fusion 209 à 211 C., pris comme matière premièrepeut être obtenu à partir de la 699 - dichloro - 2 - phénylacridine et d'acide perbenzoique selon le procédé indiqué à 1 exemple 1 ci-dessus pour la préparation du 6,9 - dichloro - 2 - méthoxy acri-
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dine, 10 - oxydeo La 6p9 - dichloro - 2 - phénylacrîdinee à son tour, peut être préparé de la manière suivante :
un mélange de 111,5g de 4 - aminodiphényle, de
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1146g d'acide 294 - dichlorobenzoïque de 82$g de carbonate de potassium anhy- dre, de 3g de poudre de cuivre et de 800ml d'alcool n - amylique sec est chauf- fé au reflux pendant six heures avec agitation mécaniques On retire de 1 eau par un collecteur d'eau "Dean - Stark" à mesure de dévolution de la réaction= On
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ajoute une solution de 70g dehydroxyde de potassium dans 100ml d'eau, puis on en- traîne à la vapeur le mélange, le dilue avec de 1 eau et le filtreo On précipite l'acide brut au moyen d'acide chlorhydrique dilué, le recueille par filtration et l'épuisé totalement à, l'eau. On fait digérer le gâteau du filtre humide avec 1,
5 litre d'éthanol à l'ébullitions on refroidit le mélange, le filtre, on lave le gateau du filtre avec de l'éther de .pétrole (point d'ébullition 30 à 60 C.) et le sécheo Le produit à savoir l'acide 4 - ohloro - N - (4 - diphényl) - an- thraniliques, est recristallisé au sein de monochloro benzène; point de fusion
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246 00 Un mélange ':.8 .,30g d'acide 4 - chloro - N - (4 - diphényl) - anthranili- que et de 400ml d'oxychlorure de phosphore est chauffé modérément jusqu'à la fin de la réaction exothermique;
on-chauffe ultérieurement le mélange au reflux pen-
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dant deux heures et l'on chasse spus-tvide l'excès d'oxychlorure de phosphore.
On dissout le résidu dans du chloroforme sec et le verse lentement sous agitation, dans un excès de solution d'hydroxyde d'ammonium et de glaceo On ajoute une seconde portion de chloroforme, et sèche les solutions de chloroforme réunies sur du carbonate de potassium anhydreo On chasse le chloroforme sous-vide, et on cristallise au sein du benzène le produit résiduel, à savoir la 6,9 - dichloro - 2 phénylacridine; point de fusion 240 C.
REVENDICATIONS
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10- Composés acridinylamino - 0 - crésol, 10-oxyde de formule :
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où R et R représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle ou hydro-
EMI7.9
xyaléyle de 1 à 10 atomes de carbone inclus ou, pris avec -NI---,forment un noygii. hétérocyclique saturé tel que pyrralidine, piperidine, cyclohexylimîne, morpho- line ou pipérazine et Y est de l'hydrogène ou un radical méthyleg méthoxy, chlo- ro, nitro ou phényle en position 2 ou 3 du noyau acridine;
et les sels d'addition
EMI7.10
d'acide de clefs composés acridinylamino - 0 -Gtésolp 10 - oxyde
2 - Le 4- (6 -chlore-- 2 - méthoxy- 9 - acridinylamino) alpha - diéthyl - amino - 0 - crésol, 10 - oxyde et ses sels d'addition d'acide.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.