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PROCEDE DE PREPARATION D'UN SEL INSOLUBLE DE PENICILLINE.
La présente invention a pour objet un procédé nouveau et per- fectionné de préparation du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline,\) qui comprend la dissolution de pénicilline et de 2-chloroprocaine ou d'un sel d'addition acide de celle-ci ensemble dans un solvant de réaction dans le- quel le sel de 2-chloroprocaine de pénicilline est relativement insoluble, la pénicilline et la 2-chloroprocaine ou le sel d'addition acide de celle- ci étant en solution en quantités propres à former substantiellement plus de 2-chloroprocaine de pénicilline que le solvant de réaction n'en dissou- drag de façon à obtenir un précipitée et la récupération du précipitéo En outre,
la présente invention prévoit un procédé pour obtenir de la pé- nicilline purifiée qui comprend la précipitation de pénicilline d'une solu- tion sous la forme du sel de 2-chloroprocine, la séparation du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline et la récupération de la pénicilline dudit selo
Un but de la présente invention est de permettre la production d'un sel insoluble de la pénicilline.
Un autre but est de fournir un procédé grâce auquel l'isole- ment de la pénicilline pratiquement pure d'une solution de pénicilline brute puisse être réalisé facilement.
Un autre but de l'invention est de permettre la production d'un sel insoluble de la pénicilline capable de prolonger Inefficacité thérapeutique de la pénicilline. D'autres buts apparaîtront au cours de la description de l'invention qui va suivre.
Par la réalisation des buts précités et d'autres, il est fourni un sel de'pénicilline qui présente une faible solubilité dans 1-'eau et les
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solvants organiques ordinaires et on apporte de ce fait un moyen pratique d'isoler la pénicilline de ses solutions. En outre, le sel de pénicilline précitée quand il est administré sous une forme thérapeutique convenable comme décrit ci-après, assure dans le sang une concentration thérapeutique- ment efficace de pénicilline pour une période de 24 heures ou davantage.
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Ce sel de pénicilline est le sel de 2mchloroprocaine de péni- cilline et peut être représenté par la formule
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dans laquelle HP représente la forme acide de la pénicilline.
Ce composé chimique peut être préparé par des réactions chimiques d'addition de métathèse. Ainsipar exemple, on peut faire réagir la
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forme acide de pénicilline avec la 2-chloroprocaïne basique ou l'on peut faire réagir un sel métallique ou métalloldique de pénicilline avec un sel d'addition acide de 2chloroprocaïne les réactions étant de préférence réalisées dans un solvant dans lequel tous les composants chimiques sont solubles excepté le sel de 2-chloroprocaine de pénicilline.
Tel qu'il est employé plus haut., le terme "pénicilline" est employé dans son sens générique comprenant les différentes pénicillines produites par les processus de croissance ou culture des moisissures habituels de production de pénicilline.
Par conséquent, par le terme "pénicilline" on entend ici les différentes pénicillines particulières connues pour être produites par les méthodes habituelles de croissance des moisissures.
Des exemples typiques des produits de croissance des moisissures sont la pénicilline G (benzylpénieilline)., la pénicilline F, la pénicilline dihydro F, la pénicilline K, la pénicilline X etc.
Pour la commodité, les exemples et explications qui suivent et qui mettent en lumière les différents aspects de la présente invention
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seront donnés en général relativement à la benzylpénicilline, mais il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée à cette pénicilline particu- lière mais peut être employée pratiquement avec les mêmes résultats avec d'autres pénicillines produites normalement par des moisissures produisant de la pénicillineo
Exemple 1.
40 g de benzylpénicilline-sodium pure sont dissous dans 5 li- tres d'eau froide (5 C)o On ajoute assez d'acide sulfurique pour réduire le pH de la solution à environ 2,2 et on épuise la solution aqueuse avec
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environ 5 litres d'acétate d'amyle. A l'extrait à l'acétate d'amyle,\) qui contient de la benzylpénicilline sous sa forme acide, on ajoute lentement et en agitant vigoureusement,\),o cm3 d'une solution froide d'acétate d'amy- le dans laquelle se trouvent dissous environ 32 g de 20nchloroproeaineo Lors de l'addition de la solution de 2%hloroproeaine, des cristaux blancs du sel de 2-chloroprocaine de benzylpénicilline se séparent. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'acétone et séchés dans une chambre dans laquelle on a fait le vide.
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Exemple 2.
Une solution de pénicilline (consistant essentiellement en benzylpénicilline mais contenant un peu de pénicilline F, dihydro F, et K) dans l'acétate d'amyle est obtenue suivant des méthodes commerciales connues par croissance d'une moisissure produisant de la pénicilline, par épuisement
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du milieu de culture des productions de moisissure avec de l9âcétate d'amy- le et par clarification de l'extrait. A 10 litres de cette solution d'acé- tate d'amyle contenant 9 g de pénicilline sous.forme acide, on ajoute len- tement et en agitant 200 om3 dacétate d'amyle dans lesquels sont dissous
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7 g de 2-ohloroprocaîne.
Après que toute la solution de 2-ohloroprocarne a été ajoutée, on continue d'agiter pendant environ 2 heures pour assurer la précipitation pratiquement complète du sel de 2-chloroprocatne de pénicilline. Le sel cristallin est ensuite séparé par filtration et séchéo La pénicilline est récupérée de son sel de"2-chloroprocaTne insoluble comme suit s on dissout 0,5 g du sel de 2-chloroprocai ne de pé- nicilline dans environ 400 cm3 d'eau froide et l'on ajoute lentement une quantité d'acide sulfurique suffisante pour acidifier la solution à envi- ron pH = 2.
Le mélange acidifié est épuisé avec environ 100 cm3 d'acétate d'amyle, sur quoi la pénicilline.se dissout dans l'acétate d'amyle et là
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2-chloroprocalne sous la forme de son sulfate se dissout dans la phase aqueuse. La couche d'avétate d'amyle est séparée de la couche aqueuse., et la pénicilline est récupérée sous forme purifiée de l'acétate amyle par épuisement de l'acétate d'amyle par une solution aqueuse diluée d'un alca- li, ou par les autres procédés d9isolement connus. Par les procédés d'iso- lement du caractère indiqué ci-dessus ou de nature similaire, on peut effec- tuer une purification substantielle de la pénicilline, le degré de purifi- cation s'élevant à 25 pour cent ou davantage lorsqu'on emploie des prépara- tions de pénicilline relativement brute.
Exemple 30
A une solution de 5 g du sel potassique de benzylpénicilline pratiquement pure dans 100 cm3 d'eau froide, on ajoute lentement et en
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agitant, une solution de 4,5 g de chlorhydrate de 2mchloroprovaine dissous dans 100 cm3 d'eau. Le sel de 2-chloroprocaihe précipite sous forme cris- talline. Il est séparé par filtration et séché.
Exemple 4.
A 500 cm3 d'une solution aqueuse contenant environ 20 g d'un mélange des sels 'sodiques impurs des pénicillines G, F, dihydro F, et K,
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on ajoute environ 22 g de sulfate de 2-ehloroprocaîhe dissous dans 200 cm3 d'eauo Le précipité du sel de 2-ahloraproaaîne de pénicilline qui se sépare est isolé par filtration et séchéo Le sel de 2-chloroprocaTne de pénicilline, qui peut être pré- paré par la méthode ci-dessus ou d'autres méthodes similaires, présente une solubilité extrêmement faible dans' l'eau et les solvants organiques ordinaires.
Par exemple, la solubilité dans l'eau du sel de 2-chloropro- carne de benzylpénieilline est égale à environ 0925 pour cent (poids-volume)
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à 29 00 La formule empirique du sel correspond à C 29H370 6N4S01e et le poids moléculaire est de 6040 Le sel de 2-chloroproca±ne de benzylpénicilli- ne purifié fond à environ 92=94QO et les sels de 2-chloroprocalne de péni- cilline F, dihydro F, etc.. ont des points de fusion se rapprochant de la valeur ci-dessus.
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A des fins thérapeutiques, le sel de 2-ohloroprocatne de péni- cilline est administré par voie intramusculaire sous la forme d'une suspen- sion finement divisée du sel dans un véhicule ou excipient liquide. Des
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véhicules propres à fournir des suspensions injectables sont, entre autres les véhicules aqueux et oléagineux, par exemple l'eau et les huiles végé- tales, telles que l'huile de coton, l'huile de sésame etc.
On comprendra facilement que la dimension des particules du sel doit être suffisamment petite pour permettre à celles-ci de passer facilement à travers le passa- ge de l'aiguille hypodermique sans s'y tasser et bloquer l'aiguille. Par exemple, une dimension de particule qui évite l'obstruction d'une aiguille du calibre 20 est celle qui passera facilement à travers un tamis à 200 mailles par pouce anglais.
A titre d'exemple, une composition médicinale aqueuse qui., par injection intramusculaire., est capable de maintenir dans le sang un niveau de pénicilline efficace au point de vue thérapeutique pendant une période d'au moins 24 heures comprend une suspension contenant environ 300 mg du sel finement divisé de 2-chloroprocaine de benzylpénicilline par cm3 d'eau.
Vu que.? comme on le sait., la pénicilline est relativement instable en présence de quantités d'humidité appréciables., les èomposi- tions aqueuses contenant le sel de 2-chloroprocaine de pénicilline doivent être employées dans un délai relativement court après leur préparationo Pour cette raison, il est souvent désirable de fournir des compositions comprenant des suspensions du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline dans des véhicules oléagineux. Une composition oléagineuse convenable est pré- parée par la mise en suspension dans la,5 cm3 d'huile de coton de 5 g du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline broyés à une grosseur des particules telle que toute la substance passe à travers un tamis de 200 mailles.
L'injection intramusculaire de 1 cm3 de cette suspension maintiendra dans le sang une concentration de pénicilline efficace thérapeutiquement pendant au moins 24 heures.
Un exemple explicatif supplémentaire d'une composition médi- cinale comprend une suspension, dans 127 cm3 d'huile de sésame., de 57 g du sel de chloroprocaine de benzylpénicilline broyé à la dimension traversant un tamis à 200 mailles. Une préparation médicinale ayant ces proportions contient environ 300.000 unités d'Oxford de pénicilline par cm3, et lors- qu'on en administre par voie intramusculaire 1 cm3, elle est capable de maintenir pendant au moins 24 heures dans le sang une concentration effica- ce de pénicilline plus grande qu'environ 0,03 unités d'Oxford par cm3 de sang, cette concentration étant considérée comme concentration efficace minimum.
Il doit être entendu que les préparations susmentionnées sont données à titre d'exemple seulement et il sera évident pour les- spécialis- tes qu'il peut être préparé de nombreuses variantes des compositions mention- nées plus haut.
La préparation de 2-chloroprocaine est indiquée ci-après.
Un mélange de 64 go d'acide 2-chloro-4-nitrobenzoique et de 40 cm3 de chlorure de thionyle est chauffé au reflux sur un bain de vapeur d'eau pendant environ 4 heures. Le mélange est ensuite distillé et le chlorure de 2-nitro-4-chlorobenzoyle qui bout à environ 1500 C sous une pression de 8 mm est recueilli.'
A une solution refluante de 28,6 g de,4 -diéthylamino étha- nol dans 500 cm3 de benzène, on ajoute lentement et en agitant, 53,5 g de chlorure de 2-chloro-4-nitrobenzoyle.
Le reflux est continué pendant une heure après que l'addition est achevée. Le mélange est refroidi et le sel chlorhydrique ou chlorhydrate du ss -diéthylaminoéthyl 2-chloro-4-nitro- benzoatequi a précipité, est séparé par filtration et purifié par recris- tallisation dans l'éthanol.
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55 g de chlorhydrate de /8 -diéthylaminoéthyl 2=chloro-4-ni- trobenzoate sont dissous dans 150 cm3 d9 eau o,5 g du catalyseur de Pt0 d9Ada2ns sont ajoutés et le mélange est hydrogéné avec de l'hydrogène"sous une pression d'environ 50 livres anglaises. Le mélange est filtré pour en- lever le catalyseur et évaporé à siccité. Le résidu consistant en chlorhy-
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drate de 2-chloroproca±ne est purifié par recristallisation dans 1J!éthanolo Le chlorhydrate de 2-ohloroprocarne fond à environ 170-171 0.
On obtient la base de 2-ohloroprocaine en dissolvant le oblorhydrate de 2-chloroprocatne dans l'eau en alcalinisant la solution avec de l'hydroxyde de sodium, en extrayant à l'éther la 2-chlorôproea±ne qui se sépare sous la forme d'une huile et en évaporant l'éthero
REVENDICATIONS.
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1. Un procédé de préparation du sel de 2chlox oprocaine de pé- nicilline qui comprend la dissolution de pénicilline et de 2-chloroprocaine ou d'un sel d'addition acide de celle-ci ensemble dans un solvant de
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réaction dans lequel le sel de 2-ohloroprocaine de pénicilline est relati- vement insoluble, la pénicilline et la 2-chloroprocaTne ou le sel d'addi- tion acide étant présents dans la solution en quantités propres à former
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une quantité du sel de 2=Ghloroprocai'ne de pénicilline sensiblement plus grande que la quantité qui peut se dissoudre dans le solvant de réaction., de manière à obtenir un précipité, et la récupération de ce précipitéo
2o Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant de réaction est de l'eau.
3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant de réaction est un acétate alcoylique.
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PROCESS FOR PREPARING AN INSOLUBLE PENICILLIN SALT.
The present invention relates to a new and improved process for the preparation of the 2-chloroprocaine salt of penicillin, which comprises dissolving penicillin and 2-chloroprocaine or an acid addition salt thereof. together in a reaction solvent in which the 2-chloroprocaine salt of penicillin is relatively insoluble, the penicillin and 2-chloroprocaine or the acid addition salt thereof being in solution in amounts such as to form substantially more of penicillin 2-chloroprocaine that the reaction solvent does not dissolve so as to obtain a precipitate and recovery of the precipitate.
the present invention provides a process for obtaining purified penicillin which comprises precipitating penicillin from a solution in the form of the 2-chloroprocin salt, separating the 2-chloroprocaine salt from penicillin and recovering the 2-chloroprocaine salt from penicillin. the penicillin of said selo
An object of the present invention is to allow the production of an insoluble salt of penicillin.
Another object is to provide a method by which the isolation of substantially pure penicillin from a crude penicillin solution can be easily accomplished.
Another object of the invention is to allow the production of an insoluble salt of penicillin capable of prolonging the therapeutic efficacy of penicillin. Other objects will become apparent from the description of the invention which follows.
By accomplishing the above and other objects, there is provided a salt of penicillin which exhibits low solubility in water and water.
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ordinary organic solvents and thereby provides a practical means of isolating penicillin from its solutions. Further, the above-mentioned penicillin salt when administered in a suitable therapeutic form as described below, provides in the blood a therapeutically effective concentration of penicillin for a period of 24 hours or more.
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This penicillin salt is the 2mchloroprocaine salt of penicillin and can be represented by the formula
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where HP represents the acid form of penicillin.
This chemical compound can be prepared by chemical metathesis addition reactions. For example, we can make the
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acidic form of penicillin with basic 2-chloroprocaine or a metal or metalloldic salt of penicillin can be reacted with an acid addition salt of 2chloroprocaine, the reactions preferably being carried out in a solvent in which all the chemical components are soluble except penicillin 2-chloroprocaine salt.
As used above, the term "penicillin" is used in its generic sense including the various penicillins produced by the usual mold growth or cultivation processes of penicillin production.
Therefore, by the term "penicillin" herein is meant the various particular penicillins known to be produced by the usual methods of mold growth.
Typical examples of the mold growth products are penicillin G (benzylpenillin), penicillin F, penicillin dihydro F, penicillin K, penicillin X etc.
For convenience, the examples and explanations which follow and which highlight the various aspects of the present invention
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will generally be given in relation to benzylpenicillin, but it should be understood that the invention is not limited to that particular penicillin but can be employed with substantially the same results with other penicillins normally produced by mold producing molds. penicillin
Example 1.
40 g of pure benzylpenicillin-sodium are dissolved in 5 liters of cold water (5 C) o Sufficient sulfuric acid is added to reduce the pH of the solution to about 2.2 and the aqueous solution is exhausted with
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about 5 liters of amyl acetate. To the extract with amyl acetate, \) which contains benzylpenicillin in its acid form, is added slowly and with vigorous stirring, \), o cm3 of a cold solution of amyl acetate in which about 32 g of 20nchloroproeaineo are dissolved. Upon addition of the 2% hloroproeaine solution, white crystals of the 2-chloroprocaine salt of benzylpenicillin separate. The crystals are separated by filtration, washed with acetone and dried in a chamber in which a vacuum has been made.
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Example 2.
A solution of penicillin (consisting essentially of benzylpenicillin but containing some penicillin F, dihydro F, and K) in amyl acetate is obtained according to known commercial methods by growth of a mold producing penicillin, by exhaustion
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of the culture medium of the mold productions with amyl acetate and by clarification of the extract. To 10 liters of this amyl acetate solution containing 9 g of penicillin in acid form, is added slowly and with stirring 200 µm3 of amyl acetate in which are dissolved.
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7 g of 2-ohloroprocaine.
After all of the 2-ohloroprocarne solution has been added, stirring is continued for about 2 hours to ensure substantially complete precipitation of the 2-chloroprocatne salt of penicillin. The crystalline salt is then filtered off and dried. Penicillin is recovered from its insoluble "2-chloroprocaine salt as follows: 0.5 g of the 2-chloroprocaine salt of penicillin is dissolved in about 400 cm3 of water. cold and slowly add a quantity of sulfuric acid sufficient to acidify the solution to approximately pH = 2.
The acidified mixture is exhausted with about 100 cm3 of amyl acetate, whereupon the penicillin dissolves in the amyl acetate and there
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2-Chloroprocalne in the form of its sulfate dissolves in the aqueous phase. The amyl avetate layer is separated from the aqueous layer, and the penicillin is recovered in purified form from the amyl acetate by depleting the amyl acetate with a dilute aqueous solution of an alkali, or by other known isolation methods. By the isolation methods of the above-mentioned character or of a similar nature, substantial purification of penicillin can be effected, the degree of purification being 25 percent or more when employed. relatively crude penicillin preparations.
Example 30
To a solution of 5 g of practically pure benzylpenicillin potassium salt in 100 cm3 of cold water is added slowly and in
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stirring, a solution of 4.5 g of 2mchloroprovaine hydrochloride dissolved in 100 cm3 of water. The 2-chloroprocaihe salt precipitates in crystalline form. It is separated by filtration and dried.
Example 4.
To 500 cm3 of an aqueous solution containing about 20 g of a mixture of the impure sodium salts of penicillins G, F, dihydro F, and K,
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about 22 g of 2-chloroprocaïhe sulphate dissolved in 200 cm3 of water is added o The precipitate of the 2-ahloraproaaine salt of penicillin which separates is isolated by filtration and dried o The 2-chloroprocaine salt of penicillin, which can be - prepared by the above method or other similar methods, exhibits extremely low solubility in water and ordinary organic solvents.
For example, the water solubility of the 2-chloroprocarne salt of benzylpenillin is about 0925 percent (weight-to-volume)
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at 29 00 The empirical salt formula is C 29H370 6N4S01e and the molecular weight is 6040 The purified 2-chloroprocalne salt of benzylpenicilline melts at about 92 = 94QO and the 2-chloroprocalne salts of penicillin F, dihydro F, etc. have melting points approaching the above value.
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For therapeutic purposes, the 2-ohloroprocatne salt of penicillin is administered intramuscularly as a finely divided suspension of the salt in a liquid vehicle or excipient. Of
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vehicles suitable for providing injectable suspensions are, inter alia, aqueous and oleaginous vehicles, for example water and vegetable oils, such as cottonseed oil, sesame oil etc.
It will easily be understood that the size of the salt particles should be small enough to allow them to pass easily through the passage of the hypodermic needle without settling therein and blocking the needle. For example, one particle size that avoids clogging of a 20 gauge needle is one that will easily pass through a 200 mesh per English inch screen.
By way of example, an aqueous medicinal composition which, by intramuscular injection, is capable of maintaining a therapeutically effective level of penicillin in the blood for a period of at least 24 hours comprises a suspension containing about 300 mg of the finely divided 2-chloroprocaine salt of benzylpenicillin per cm3 of water.
Saw that.? As is known, penicillin is relatively unstable in the presence of appreciable amounts of moisture. Aqueous compositions containing the 2-chloroprocaine salt of penicillin should be used within a relatively short period of time after preparation. For this reason, it is often desirable to provide compositions comprising suspensions of the 2-chloroprocaine salt of penicillin in oleaginous vehicles. A suitable oleaginous composition is prepared by suspending in .5 cc of cottonseed oil 5 g of the 2-chloroprocaine salt of penicillin crushed to a particle size such that all of the substance passes through a sieve. of 200 meshes.
Intramuscular injection of 1 cm3 of this suspension will maintain a therapeutically effective concentration of penicillin in the blood for at least 24 hours.
A further explanatory example of a medicinal composition comprises a suspension in 127 cc of sesame oil of 57 g of the chloroprocaine salt of benzylpenicillin crushed to size through a 200 mesh sieve. A medicinal preparation in these proportions contains about 300,000 Oxford units of penicillin per cm3, and when administered intramuscularly 1 cm3 it is capable of maintaining an effective concentration in the blood for at least 24 hours. of penicillin greater than about 0.03 Oxford units per cm3 of blood, this concentration being considered the minimum effective concentration.
It should be understood that the above preparations are given by way of example only and it will be obvious to those skilled in the art that many variations of the compositions mentioned above can be prepared.
The preparation of 2-chloroprocaine is shown below.
A mixture of 64 gb of 2-chloro-4-nitrobenzoic acid and 40 cm3 of thionyl chloride is heated under reflux on a steam bath for approximately 4 hours. The mixture is then distilled and the 2-nitro-4-chlorobenzoyl chloride which boils at about 1500 ° C. under a pressure of 8 mm is collected.
To a refluxing solution of 28.6 g of, 4 -diethylamino ethanol in 500 cm3 of benzene is added slowly and with stirring, 53.5 g of 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride.
Reflux is continued for one hour after the addition is complete. The mixture is cooled and the hydrochloric acid or hydrochloride salt of ss -diethylaminoethyl 2-chloro-4-nitro-benzoate which has precipitated is filtered off and purified by recrystallization from ethanol.
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55 g of / 8 -diethylaminoethyl 2 = chloro-4-ni-trobenzoate hydrochloride is dissolved in 150 cm3 of water o, 5 g of the Pt0 d9Ada2ns catalyst are added and the mixture is hydrogenated with hydrogen "under pressure. about 50 English pounds. The mixture is filtered to remove the catalyst and evaporated to dryness. The residue consisting of hydrochloride.
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2-chloroprocarne hydrochloride is purified by recrystallization from 1J! ethanol. 2-ohloroprocarne hydrochloride melts at about 170-171 0.
The base of 2-ohloroprocaine is obtained by dissolving 2-chloroprocatne oblorhydrate in water, basifying the solution with sodium hydroxide, extracting with ether the 2-chlorôproea ± ne which separates in the form an oil and evaporating the ether
CLAIMS.
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1. A process for preparing the 2chlox oprocaine salt of penicillin which comprises dissolving penicillin and 2-chloroprocaine or an acid addition salt thereof together in a solvent of.
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reaction in which the 2-ohloroprocaine salt of penicillin is relatively insoluble, the penicillin and the 2-chloroprocaine or the acid addition salt being present in the solution in amounts capable of forming
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an amount of the salt of 2 = Ghloroprocaine of penicillin substantially greater than the amount which can be dissolved in the reaction solvent., so as to obtain a precipitate, and the recovery of this precipitate
2o A method according to claim 1, wherein the reaction solvent is water.
3. A process according to claim 1, wherein the reaction solvent is an alkyl acetate.