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Procédé pour la préparation d'un sel de calcium cristallisé et non hygroscopique de l'acide d-pantothénique.
Le sel calcique de l'acide d-pantothénique a été décrit par Stiller, Harris, Finkelstein, Kereszstesy et Folkers (journal of the American Chemical Society vol. 62 (1940) p. 1789, paragraphe de droite et page 1790, paragraphe de gauche) comme une poudre microcristalline, ayant un pouvoir rotatoire de +24,27 à +24,9 . Ce sel se dissout très facilement dans l'alcool méthylique et peut être reprécipité par l'acétone.
Le
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sel sodique cristallisé de l'acide d-pantothénique est décrit dans le brevet 443 192 (dépose le 27 octobre 1941) sinsi que par G@tzi-Fichter, Reich et Reichstein (Helvetica Chimica Acta vol. 24 (1941) p.185). Ces auteurs indiquent qu'il est très hygroscopique, mais qu'on peut l'employer pour des buts thérapeutiques du fait qu'il cristallise.
On a maintenant trouvé, qu'on peut obtenir un sel calcique cristallisé de l'acide d-psntothénique, différent du sel calcique de Stiller et ses collaborateurs, si l'on trans- forme le d-pantothénate de sodium en sel de calcium, en évitant aussi bien l'eau comme solvant que la production intermédiaire d'acide pantothénique libre.
On peut partir du pantothénate de sodium sec et cristallisé ou de la solution de condensation, préparée à partir de 1 mol. de ss-alanine, 1 mol. d'éthylate de sodium ou de méthylate de sodium et 1 mol. de d(-)-[alpha]-oxy-ss, ss- diméthyl-[gamma]-butyrolactone. Dans les deux cas, on utilise une solution de à-pantothénate de sodium dans de l'alcool très concentré, qui donne une solution alcoolique de d-pantothénate de calcium après adjonction d'une quantité équivalente d'une solution alcoolique de chlorure de calcium et précipitation de chlorure de sodium.
On peut séparer par les méthodes usuelles le chlorure de sodium qui précipite sous une forme très fine au cours de la réaction, par exemple en ajoutant un clarifiant, en filtrant ou en séparant par centrifugation. mais, même si l'on ne sépare pas le chlorure de sodium, on obtient un produit utilisable en thérapeutique, malgré sa teneur en chlorure de sodium. Si on laisse reposer la solution alcoolique avant ou après séparation du chlorure de sodium, le sel d-pantothénique cristallise progressivement sous forme de beaux cristaux. Ce sel de calcium est plus pur que celui décrit par Stiller. Son
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pouvoir rotatoire spécifique est plus élevée. Ce produit, contrairement à la préparation de Stiller, n'est pas hygrosco- pique. Cette propriété permet de l'utiliser comme médicament.
Les propriétés de ces deux produits sont comparées dans le tableau suivant: pantothénate de pantothénate de calcium calcium crist. d'après Stiller décrit par d'après nos pro-
Stiller pres recherches aspect aiguilles poudre amorphe, maoroorist. microcrist. hygroscopique solubilité dans l'alcool méthylique très diffici- facilementfacilement lement soluble soluble soluble solubilité dans insoluble---- facilement l'alcool éthylique soluble en chauffant comportement non hygrosoo- ---- hygroscopique pique dans l'air humide ([alpha])D +27 28 +24,3 à 24,90 +24,20
Exemple 1.
24,1 parties de pantothénate de sodium cristallisé sont dissoutes dans 25 parties d'alcool méthylique et 80 parties d'alcool éthylique en chauffant à environ 50 et additionnées de 45 parties d'une solution de chlorure de calcium alcoolique, contenant 2 parties de calcium et ayant un pH de 3,2 lorsqu'on la dilue avec de l'eau. Le chlorure de calcium qui se produit lors de la réaction, précipite finement et après 5 minutes il est séparé par filtration après adjonction de 3 parties de charbon. Le pantothénate de calcium cristallise après quelques heures dans le filtrat limpide sous forme d'aiguilles. Après 12 heures environ, 11-12 parties qui ont cristallisé, sont séparées par décantation, lavées l'alcool
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et séchées.
Une nouvelle quantité de 9-10 parties précipite après un repos prolongé au bout de un à deux jours.
Le sel ainsi obtenu a une teneur en calcium de 8,45%, une teneur en azote de 5,72% etne contient tout au plus que des traces de sodium et de chlorure. Il possède un pouvoir rotatoire spécifique de ([alpha]) 22 D = +27,6 .
On peut le recristalliser en le dissolvant dans un peu d'eau et en ajoutant de l'alcool, ce qui n'est toutefois pas nécessaire lorsqu'on l'emploie comme médicament. Le sel est très difficilement soluble dans les alcools méthylique et éthylique à froid et àchaud. Il n'est pas hygroscopique.
Exemple 2.
On condense 89 parties de -alanine dans la quantité calculée de méthylate de sodium avec 130 parties de d(-)-[alpha]-oxy-
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, µ-âi,i.éthyl-j*-butyrolactone et on évapore en grande partie l'alcool méthylique par le vide. Le résidu huileux de d-panto- thénate de sodium est dilué en chauffant dans 1000 parties d'alcool absolu et on ajoute 450 parties d'une solution alcoo- lique de chlorure de calcium, contenant 20 parties de calcium.
On continue à chauffer jusqu'à 500, c'est dire jusqu'à ce que le chlorure de sodium précipite et que la cristallisation du sel de calcium commence. Lorsque la précipitation du sel de calcium est terminée, en sépare par décantation le mélange de pantothé- nate de calcium etde chlorure de sodium, on le lave avec de l'alcool et on le sèche. Le rendement est presque quantitatif.
Le pantothénate de calcium ainsi obtenu estmélangé avec le chlorure de sodium dans un rapport de 1:1 mol. et peut être utilisé tel quel en thérapeutique. Il est facilement soluble dans l'eau, mais non hygroscopique. Pour éliminer le chlorure de sodium, on dilue le sel dans une quantité d'eau aussi petite
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que possible et on ajoute de l'alcool, ce qui fait,précipiter une grande partie du chlorure de sodium. Avant que'la cristalli- sation du sel de calcium commence, on sépare le chlorure de calcium par filtration et on laisse reposer le filtrat pendant un temps prolongé. On peut éventuellement répéter cette opération.
On obtient ainsi le d-pantothénate de calcium décrit dans l'exemple 1.
Exemple 3.
On condense 8,9 parties de -alanine dans la quantité calculée d'éthylate de sodium avec 13 parties de d(-)-o(-oxy-
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-dïrnéthyl- T-butyrolacto-ae et on ajoute une solution alcoo- lique de chlorure de calcium, contenant2 parties de calcium.
On obtient dans un rapport équimoléculaire un mélange non hygroscopique et utilisable en thérapeutique' de d-pantothénate de calcium et de chlorure de sodium décrit dans l'exemple 2.
Revendications.
1. Procédé pour-la préparation d'un sel de calcium cristallisé et non hygroscopique de l'acide d-pantothénique ayant un pouvoir rotatoire ([alpha])D = +27 +28 , difficilement soluble dans l'alcool, facilement soluble dans l'eau, consistant à faire réagir du pantothénate de sodium avec du chlorure de calcium en solution alcoolique.
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Process for the preparation of a crystallized and non-hygroscopic calcium salt of d-pantothenic acid.
The calcium salt of d-pantothenic acid has been described by Stiller, Harris, Finkelstein, Kereszstesy and Folkers (journal of the American Chemical Society vol. 62 (1940) p. 1789, right paragraph and page 1790, left paragraph ) as a microcrystalline powder, having a rotatory power of +24.27 to +24.9. This salt dissolves very easily in methyl alcohol and can be reprecipitated by acetone.
The
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crystallized sodium salt of d-pantothenic acid is described in patent 443,192 (filed October 27, 1941) as well as by G @ tzi-Fichter, Reich and Reichstein (Helvetica Chimica Acta vol. 24 (1941) p.185) . These authors indicate that it is very hygroscopic, but that it can be used for therapeutic purposes because it crystallizes.
It has now been found that a crystallized calcium salt of d-psntothenic acid, different from the calcium salt of Stiller et al., Can be obtained if sodium d-pantothenate is converted to a calcium salt, avoiding both water as a solvent and the intermediate production of free pantothenic acid.
It is possible to start from dry and crystallized sodium pantothenate or from the condensation solution, prepared from 1 mol. of ss-alanine, 1 mol. of sodium ethoxide or sodium methoxide and 1 mol. of d (-) - [alpha] -oxy-ss, ss-dimethyl- [gamma] -butyrolactone. In both cases, a solution of sodium α-pantothenate in highly concentrated alcohol is used, which gives an alcoholic solution of calcium d-pantothenate after addition of an equivalent amount of an alcoholic solution of calcium chloride. and precipitation of sodium chloride.
The sodium chloride which precipitates in a very fine form during the reaction can be separated by the usual methods, for example by adding a clarifier, by filtering or by separating by centrifugation. but, even if the sodium chloride is not separated, a product is obtained which can be used in therapy, despite its sodium chloride content. If the alcoholic solution is allowed to stand before or after separation of the sodium chloride, the d-pantothenic salt gradually crystallizes in the form of beautiful crystals. This calcium salt is purer than that described by Stiller. His
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specific optical rotation is higher. This product, unlike the Stiller preparation, is not hygroscopic. This property allows it to be used as a medicine.
The properties of these two products are compared in the following table: calcium pantothenate pantothenate calcium crist. after Stiller described by according to our pro-
Stiller pres researches aspect needles amorphous powder, maoroorist. microcryst. hygroscopic solubility in methyl alcohol very difficult easily easily soluble soluble soluble solubility in insoluble ---- readily ethyl alcohol soluble on heating non-hygroscopic behavior ---- hygroscopic stinging in humid air ([alpha]) D +27 28 +24.3 to 24.90 +24.20
Example 1.
24.1 parts of crystallized sodium pantothenate are dissolved in 25 parts of methyl alcohol and 80 parts of ethyl alcohol by heating to about 50 and added with 45 parts of an alcoholic calcium chloride solution, containing 2 parts of calcium and having a pH of 3.2 when diluted with water. The calcium chloride which is produced during the reaction precipitates finely and after 5 minutes it is separated by filtration after adding 3 parts of carbon. The calcium pantothenate crystallizes after a few hours in the clear filtrate in the form of needles. After about 12 hours, 11-12 parts which have crystallized, are separated by decantation, washed with alcohol
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and dried.
A further 9-10 parts precipitates after prolonged standing after one to two days.
The salt thus obtained has a calcium content of 8.45%, a nitrogen content of 5.72% and contains at most only traces of sodium and chloride. It has a specific optical rotation power of ([alpha]) 22 D = +27.6.
It can be recrystallized by dissolving it in a little water and adding alcohol, which, however, is not necessary when used as a medicine. The salt is very hardly soluble in cold and hot methyl and ethyl alcohols. It is not hygroscopic.
Example 2.
Condensed 89 parts of -alanine in the calculated amount of sodium methoxide with 130 parts of d (-) - [alpha] -oxy-
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, µ-ai, i.ethyl-j * -butyrolactone and the methyl alcohol is largely evaporated off in vacuo. The oily residue of sodium d-pantothenate is diluted by heating in 1000 parts of absolute alcohol and 450 parts of an alcoholic solution of calcium chloride, containing 20 parts of calcium, is added.
We continue to heat up to 500, that is, until the sodium chloride precipitates and the crystallization of the calcium salt begins. When the precipitation of the calcium salt is complete, the mixture of calcium pantothenate and sodium chloride is separated therefrom by decantation, washed with alcohol and dried. The yield is almost quantitative.
The calcium pantothenate thus obtained is mixed with sodium chloride in a ratio of 1: 1 mol. and can be used as such in therapy. It is easily soluble in water, but not hygroscopic. To remove sodium chloride, dilute the salt in such a small amount of water
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as possible and alcohol is added, which precipitates much of the sodium chloride. Before crystallization of the calcium salt begins, the calcium chloride is filtered off and the filtrate is allowed to stand for an extended time. This operation can optionally be repeated.
In this way the calcium d-pantothenate described in Example 1 is obtained.
Example 3.
Condensed 8.9 parts of -alanine in the calculated amount of sodium ethoxide with 13 parts of d (-) - o (-oxy-
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-dirnethyl-T-butyrolacto-ae and an alcoholic solution of calcium chloride, containing 2 parts of calcium, is added.
A non-hygroscopic mixture which can be used in therapy of calcium d-pantothenate and of sodium chloride described in Example 2 is obtained in an equimolecular ratio.
Claims.
1. Process for the preparation of a crystallized and non-hygroscopic calcium salt of d-pantothenic acid having a rotatory power ([alpha]) D = +27 +28, sparingly soluble in alcohol, easily soluble in water, consisting in reacting sodium pantothenate with calcium chloride in alcoholic solution.